Помощь по Теле2, тарифы, вопросы

Цитотоксические средства нарушают жизнедеятельность любых клеток, но в первую очередь поражаются клетки с быстрым делением: клетки опухолей, клетки костного мозга, половых желез, эпителий желудочно-кишечного тракта. В связи с этим цитотоксические вещества, подавляя рост опухолей, одновременно оказывают угнетающее влияние на костный мозг, половые железы, желудочно-кишечный тракт. В качестве противобластомных средств цитотоксические вещества вводят чаще всего внутривенно.

Алкилирующие средства нарушают структуру ДНК, образуя ко-валентные алкильные связи между нитями ДНК, и таким образом препятствуют делению опухолевых клеток.

К алкилирующим средствам относятся:

хлорэтиламины - циклофосфамид;

этиленимины - тиотепа;

производные нитрозомочевины - кармустин, ломустин;

соединения платины ~ цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин.

Циклофосфамид (циклофосфан) эффективен при раке молочной железы, легкого, яичников, при лимфоцитарных лейкозах, лимфогранулематозе.

Кроме того, циклофосфамид используют в качестве иммуносупрессорного средства при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, нефротическом синдроме.

Тиотепа (тиофосфамид) применяют при раке яичников, молочной железы, мочевого пузыря.

Кармустин и ломустин хорошо проникают в ЦНС и применяются при опухолях мозга.

Цисплатин эффективен при раке легкого, желудка, толстого кишечника, мочевого пузыря, молочной железы, яичников, матки. Препарат чаще, чем другие цитостатики, вызывает рвоту; возможны артериальная гипотензия, нарушения кроветворения, ототок-сическое действие, нейропатии, судорожные реакции.

Карбоплатин и оксалиплатин лучше переносятся больными.

Антиметаболиты сходны по химической структуре с некоторыми метаболитами, необходимыми для опухолевых клеток. Вмешиваясь в обмен метаболитов, эти противобластомные средства нарушают синтез нуклеиновых кислот и рост опухолей.

К антиметаболитам относятся:

1) средства, влияющие на обмен фолиевой кислоты - метотрексат;

2) аналоги пурина - меркаптопурин;

3) анталоги пиримидина - флуороурацил, цитарабин, капецитабин.

Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу и таким образом нарушает обмен фолиевой кислоты и соответственно образование пуриновых и пиримидиновых оснований и синтез ДНК.

Применяют при остром лимфоцитарном лейкозе, раке легкого, молочной железы.

В относительно низких дозах метотрексат оказывает противовоспалительное действие и применяется при ревматоидном артрите.

Меркаптопурин назначают при острых лейкозах.

Флуороурацил (5-фторурацил) в клетках опухоли превращается в 5-фтор-2-дезоксиуридин-5-фосфат, который ингибирует тимидин-синтетазу и таким образом нарушает синтез ДНК. Кроме того, ин-гибируется РНК-полимераза и нарушается синтез белков опухолевых клеток.

Флуороурацил - один из основных препаратов для лечения рака желудка, толстого кишечника, молочной железы, яичников, предстательной железы.

Цитарабин применяют при лейкозах, лимфогранулематозе; капецитабин - при раке молочной железы.

Противоопухолевые антибиотики нарушают структуру ДНК.Например, доксорубицин, блеомицин вызывают фpaгмeнтиpoвaние («разрывы») нитей ДНК и таким образом препятствуют делению опухолевых клеток.

К этой группе относятся доксорубицин, даунорубицин, блеомицин, митомицин и др.

Доксорубицин применяют при раке легкого, желудка, мочевого пузыря, молочной железы, яичников, при острых лейкозах; даунорубицин - при остром миелоидном лейкозе; блеомицин - при раке легкого, почки; митомицин - при раке толстого кишечника.

К веществам растительного происхождения относятся:

1) алкалоиды барвинка розового (Vinca rosea) - винкристин, вин-бластин, винорелбин;

2) таксаны (полусинтетические соединения из продуктов обработки тиса) - паклитаксел, доцетаксел;

3) производные подофиллотоксина (алкалоид подофилла щитовидного) - этопозид;

4) алкалоиды безвременника - колхамин.

Алкалоиды барвинка - винкристин и винбластин нарушают полимеризацию тубулина и образование микротрубок и таким образом препятствуют делению опухолевых клеток. Применяются при лимфогранулематозе, раке легкого, почки, мочевого пузыря, при саркоме Капоши. Винорелбин эффективен при раке легкого, молочной железы.

Паклитаксел (таксол) и доцетаксел (таксотер), наоборот, препятствуют деполимеризации тубулина и также нарушают деление опухолевых клеток. Применяются при раке легкого, молочной железы, яичников.

Этопозид нарушает структуру ДНК, вызывая фрагментацию ее нитей. Показания к применению: рак легкого, молочной железы, яичников, лимфогранулематоз.

Алкалоид безвременника колхамин применяют в виде мази при раке кожи. Препарат вызывает разрушение раковых клеток, не влияя на здоровые клетки кожи.

Цитотоксические средства нарушают жизнедеятельность любых клеток, но в первую очередь поражаются клетки с быстрым делением: клетки опухолей, клетки костного мозга, половых желез, эпителий желудочно-кишечного тракта.

В связи с этим цитотоксические вещества, подавляя рост опухолей, одновременно оказывают угнетающее влияние на костный мозг, половые железы, желудочно-кишечный тракт. В качестве противобластомных средств цитотоксические вещества вводят чаще всего внутривенно.

Алкилирующие средства нарушают структуру ДНК, образуя ко-валентные алкильные связи между нитями ДНК, и таким образом препятствуют делению опухолевых клеток.

К алкилирующим средствам относятся:

хлорэтиламины - циклофосфамид;

этиленимины - тиотепа;

производные нитрозомочевины - кармустин, ломустин;

соединения платины ~ цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин.

Циклофосфамид (циклофосфан) эффективен при раке молочной железы, легкого, яичников, при лимфоцитарных лейкозах, лимфогранулематозе.

Кроме того, циклофосфамид используют в качестве иммуносупрессорного средства при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, нефротическом синдроме.

Тиотепа (тиофосфамид) применяют при раке яичников, молочной железы, мочевого пузыря.

Кармустин и ломустин хорошо проникают в ЦНС и применяются при опухолях мозга.

Цисплатин эффективен при раке легкого, желудка, толстого кишечника, мочевого пузыря, молочной железы, яичников, матки. Препарат чаще, чем другие цитостатики, вызывает рвоту; возможны артериальная гипотензия, нарушения кроветворения, ототок-сическое действие, нейропатии, судорожные реакции.

Карбоплатин и оксалиплатин лучше переносятся больными.

Антиметаболиты сходны по химической структуре с некоторыми метаболитами, необходимыми для опухолевых клеток. Вмешиваясь в обмен метаболитов, эти противобластомные средства нарушают синтез нуклеиновых кислот и рост опухолей.

К антиметаболитам относятся:

1) средства, влияющие на обмен фолиевой кислоты - метотрексат;

2) аналоги пурина - меркаптопурин;

3) анталоги пиримидина - флуороурацил, цитарабин, капецитабин.

Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу и таким образом нарушает обмен фолиевой кислоты и соответственно образование пуриновых и пиримидиновых оснований и синтез ДНК.

Применяют при остром лимфоцитарном лейкозе, раке легкого, молочной железы.

В относительно низких дозах метотрексат оказывает противовоспалительное действие и применяется при ревматоидном артрите.

Меркаптопурин назначают при острых лейкозах.

Флуороурацил (5-фторурацил) в клетках опухоли превращается в 5-фтор-2-дезоксиуридин-5-фосфат, который ингибирует тимидин-синтетазу и таким образом нарушает синтез ДНК. Кроме того, ин-гибируется РНК-полимераза и нарушается синтез белков опухолевых клеток.

Флуороурацил - один из основных препаратов для лечения рака желудка, толстого кишечника, молочной железы, яичников, предстательной железы.

Цитарабин применяют при лейкозах, лимфогранулематозе; капецитабин - при раке молочной железы.

Противоопухолевые антибиотики нарушают структуру ДНК.Например, доксорубицин, блеомицин вызывают фpaгмeнтиpoвaние («разрывы») нитей ДНК и таким образом препятствуют делению опухолевых клеток.

К этой группе относятся доксорубицин, даунорубицин, блеомицин, митомицин и др.

Доксорубицин применяют при раке легкого, желудка, мочевого пузыря, молочной железы, яичников, при острых лейкозах; даунорубицин - при остром миелоидном лейкозе; блеомицин - при раке легкого, почки; митомицин - при раке толстого кишечника.

К веществам растительного происхождения относятся:

1) алкалоиды барвинка розового (Vinca rosea) - винкристин, вин-бластин, винорелбин;

2) таксаны (полусинтетические соединения из продуктов обработки тиса) - паклитаксел, доцетаксел;

3) производные подофиллотоксина (алкалоид подофилла щитовидного) - этопозид;

4) алкалоиды безвременника - колхамин.

Алкалоиды барвинка - винкристин и винбластин нарушают полимеризацию тубулина и образование микротрубок и таким образом препятствуют делению опухолевых клеток. Применяются при лимфогранулематозе, раке легкого, почки, мочевого пузыря, при саркоме Капоши. Винорелбин эффективен при раке легкого, молочной железы.

Паклитаксел (таксол) и доцетаксел (таксотер), наоборот, препятствуют деполимеризации тубулина и также нарушают деление опухолевых клеток. Применяются при раке легкого, молочной железы, яичников.

Этопозид нарушает структуру ДНК, вызывая фрагментацию ее нитей. Показания к применению: рак легкого, молочной железы, яичников, лимфогранулематоз.

Алкалоид безвременника колхамин применяют в виде мази при раке кожи. Препарат вызывает разрушение раковых клеток, не влияя на здоровые клетки кожи.

Цитотоксическое действие — это повреждающее воздействие на организм, в результате которого формируются глубокие функциональные и структурные изменения в клетках, приводящие к их лизису. Такой эффект способны оказывать цитотоксические Т-клетки, или Т-киллеры, а также медикаментозные цитотоксические препараты.

Механизм действия цитотоксических Т-клеток

Многие болезнетворные микроорганизмы расположены внутри пораженных клеток и недосягаемы для гуморальных факторов иммунного ответа. Для ликвидации данных возбудителей сформирована система приобретенного иммунитета, в основе которой лежит функционирование цитотоксических клеток. Такие клетки обладают уникальной способностью выявлять определенный антиген и разрушать клетки исключительно с данным чужеродным агентом. Существует огромное множество клонов Т-клеток, каждая из которых «нацелена» на конкретный антиген.

В случае проникновения внутрь организма соответствующего антигена под влиянием Т-хелперов активизируются Т-киллеры и начинается деление клеток клона. Т-клетки способны выявить антиген лишь при условии его экспрессии на поверхности пораженной клетки. Т-киллеры выявляют антиген вместе с маркером клетки - молекулами МНС (главный комплекс гистосовместимости) класса I. Во время распознавания чужеродного агента цитотоксическая клетка взаимодействует с клеткой-мишенью и разрушает ее до редупликации. Помимо этого, Т-лимфоцит вырабатывает гамма-интерферон, благодаря этому веществу болезнетворный вирус не способен проникнуть в соседние клетки.

Мишенями Т-киллеров являются клетки, пораженные вирусами, бактериями, а также раковые клетки.

Цитотоксические антитела, способные вызывать необратимые нарушения цитоплазматической оболочки клетки-мишени, являются главным элементом антивирусного иммунитета.

Большинство Т-киллеров являются частью субпопуляции CD8+ и выявляют антиген в комплексе с молекулами МНС класса I. Примерно 10% цитотоксических клеток относятся к субпопуляции CD4+ и различают антиген в комплексе с молекулами МНС класса II. Раковые клетки, лишенные молекул МНС, Т-киллеры не распознают.

Лизис клеток с чужеродным антигеном осуществляется Т-лимфоцитами посредством внедрения в их оболочки специальных белков перфоринов и впрыскивания внутрь токсических веществ.

Формирование Т-киллеров

Развитие цитотоксических клеток осуществляется в вилочковой железе. Предшественники Т-киллеров активируются комплексом антиген-молекула МНС класса I, их размножение и созревание происходит при участии интерлейкина-2 и плохо идентифицированных факторов дифференцировки, вырабатываемых Т-хелперами.

Сформированные цитотоксические клетки свободно циркулируют по организму, периодически они могут возвращаться в лимфоузлы, селезенку и другие лимфоидные органы. После получения активирующего сигнала от Т-хелперов начинается размножение определенных Т-лимфоцитов.

По цитотоксическому типу развиваются такие патологии как аутоиммунный тиреоидит, анемия, лекарственная аллергия. Также вследствие внутриклеточных метаболических поражений возможен цитотоксический отек мозга.

Цитотоксические медикаментозные средства

Цитотоксический эффект способны оказывать определенные медицинские препараты. Цитотоксики повреждают или разрушают клетки организма. При этом наиболее чувствительны к воздействию таких препаратов быстро размножающиеся клетки. Поэтому данные лекарства применяются, как правило, для терапии раковых заболеваний. Также подобные средства могут использоваться в качестве иммунодепрессантов. Производители выпускают данные лекарства в таблетированной и инъекционной формах. Возможно комбинированное применение некоторых препаратов с различным типом воздействия на организм.

Цитотоксическому воздействию подвержены и здоровые клетки организма, особенно клетки костного мозга.

Цитотоксики оказывают негативное влияние на выработку кровяных клеток, вследствие чего развивается повышенная восприимчивость к инфекционным заболеваниям, анемия, кровотечения.

К цитотоксикам относятся:

• алкилирующие средства (Хлорбутин, Допан, Миелосан, Оксалиплатин, Ломустин);
• антиметаболиты (Цитабарин, Фторурацил);
• антибиотики, оказывающие противоопухолевое действие (Карминомицин, Митомицин, Дактиномицин, Идарубицин);
• препараты природного происхождения (Винбластин, Таксол, Этопозид, Кохамин, Таксотер);
• гормоны и их антагонисты (Тетрастерон, Тамоксифен, Трипторелин, Летрозол, Преднизолон);
• моноклональные антитела (Герцептин);
• цитокины (Интерферон);
• ферменты (L-аспарагиназа);
• антитубулины;
• интеркаланты;
• ингибиторы топоизомеразы I (Иринотекан), топоизомеразы II (Этопозид), тирозинкиназ (Тайверб).

Цитотоксические препараты отличаются от других лекарственных средств способностью вызывать необратимое повреждение клеток. Несмотря на то что цитотоксики, как правило, обладают и иммуносупрессивной активностью, термин "цитотоксик" не является синонимом термина "иммунодепрессант". Иммуносупрессивной активностью обладает целый ряд фармакологических препаратов (например, ГК), не являющихся цитотоксиками.

Цитотоксические препараты имеют общие механизмы действия на иммуновоспалительные процессы, связанные с элиминацией или подавлением функциональной активности сенсибилизированных и несенсибилизированных лимфоцидных клеток (A. S. Fauci и R. Young, 1993).

Для лечения ревматических заболеваний используются цитотоксические препараты 3 основных классов: алкилирующие агенты (циклофосфамид, хлорамбуцил), пуриновые аналоги (азатиоприн) и антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат). Как уже отмечалось, последний в низких дозах не обладает явной цитотоксической активностью.

Алкилирующие агенты

ЦФ и ХБ являются производными азотистого иприта (nitroge mustard). Нативные молекулы этих веществ не обладают какой-либо биологической активностью; образование активных метаболитов происходит в печени за счет окисления в гладком эндоплазматическом ретикулуме. Активные формы обоих препаратов имеют 2 полифункциональные хлорэтиловые группы, образующие реактивные ионы, посредством которых вещества связываются с сульфгидрильными, амино-, фосфатными, гидроксильными и карбоксильными группами различных молекул. Эта реакция определяет способность алкилирующих агентов вызывать перекрестное связывание ДНК, РНК и некоторых белков. Например, перекрестное связывание двух цепей молекулы ДНК происходит между близлежащими парами гуаниновых оснований, что приводит к нарушению репликации и трансляции ДНК и гибели клетки.

Циклофосфамид

Фармакологические свойства

ЦФ хорошо адсорбируется в ЖКТ, обладает минимальной белково-связывающей способностью. Активные и неактивные метаболиты ЦФ элиминируются почками. Период полувыведения препарата составляет около 7 ч, пик концентрации в сыворотке достигается в течение 1 ч после введения. Нарушение функции почек может привести к нарастанию иммуносупрессивной и токсической активности препарата.

Механизм действия

Активные метаболиты ЦФ дают общий эффект на все быстро делящиеся клетки, особенно находящиеся в S-фазе клеточного цикла. Одним из важных метаболитов ЦФ — акролеин, образование которого является причиной токсического повреждения мочевого пузыря. ЦФ обладает способностью влиять на различные этапы клеточного и гуморального иммунного ответа (A. S. Fauci и K. R. Young, 1993).

Он вызывает:
1) абсолютную Т- и В-лимфопению с преимущественной элиминацией В-лимфоцитов;
2) подавление бласттрансформации лимфоцитов в ответ на антигенные, но не митогенные стимулы;
3) подавление синтеза антител и кожной замедленной гиперчувствительности;
4) снижение уровня иммуноглобулинов, развитие гипогаммглобулинемии;
5) подавление функциональной активности В-лимфоцитов in vitro.

Однако, наряду с иммуносупрессией, описано иммуностимулирующее действие ЦФ, связанное, как полагают, с разной чувствительностью Т- и В-лимфоцитов к воздействию препарата. Эффекты ЦФ на систему иммунитета в определенной степени зависят от особенностей терапии. Например, имеются данные о том, что длительный постоянный прием низких доз ЦФ в большей степени вызывает депрессию клеточного иммунитета, а интермиттирующее введение высоких доз ассоциируется в первую очередь с подавлением гуморального иммунитета.

В недавних экспериментальных исследованиях, выполненных на трансгенных мышах, по спонтанно развивающимся аутоиммунным заболеваниям было показано, что ЦФ в неодинаковой степени влияет на различные субпопуляции Т-лимфоцитов, контролирующих синтез антител и аутоантител. Установлено, что ЦФ в большей степени подавляет Тh2-засисимые, чем Тh1-зависимые иммунные реакции, что объясняет причины более выраженного подавления синтеза аутоантител на фоне лечения ЦФ аутоиммунных заболеваний (S. J. Schulman и D. Lo, 1994).

Клиническое применение

ЦФ широко применяется в лечении различных ревматических заболеваний:
1. СКВ: гломерулонефриты, тромбоцитопения, пневмонит, цереброваскулит, миозит
2. Системные васкулиты: гранулематоз Вегенера, узелковый периартериит, болезнь Такаясу, синдром Чарга—Строc, эссенциальная смешанная криоглобулинемия, болезнь Бехчета, геморрагический васкулит, ревматоидный васкулит
3. PA
4. ПМ/ДМ
5. Синдром Гудпасчера
6. ССД

Существуют 2 принципиальные схемы лечения ЦФ: пероральный прием в дозе 1-2 мг/кг/день и болюсное интермиттирующее внутривенное введение высоких доз (пульс-терапия) препарата (500-1000 мг/м2) в течение первых 3-6 мес. ежемесячно, а затем 1 раз в 3 мес. в течение 2 лет и более. При обеих схемах лечения стремятся поддерживать уровень лейкоцитов у больных в пределах 4000мм3. Обычно лечение ЦФ (за исключением РА) сочетают с назначением умеренных или высоких доз ГК, включая пульс-терапию.

Превалирует мнение, что обе схемы лечения примерно одинаково эффективны, но на фоне интермиттирующего внутривенного введения частота токсических реакций меньше, чем при постоянном пероральном приеме (H. A. Austin и соавт., 1986), однако последнее доказано только при волчаночном нефрите, В то же время имеются данные о том, что у больных гранулематозом Вегенера пульс-терапия и пероральный прием ЦФ в равной степени эффективны только в отношении ближайших результатов, но длительную ремиссию удается достигнуть только при длительном пероральном ежедневном приеме препарата (G. S. Hoffman и соавт., 1991).

Таким образом, пульс-терапия и длительный прием низких доз ЦФ имеют разный терапевтический профиль (T. R. Cupps, 1991). По мнению T. R. Cupps (1990), в некоторых случаях пероральный прием низких доз ЦФ имеет преимущества перед интермиттирующим введением высоких доз. Например, в фазу индукции риск супрессии костного мозга выше у больных, леченных с помощью пульс-терапии, чем у больных, получающих низкие дозы ЦФ.

Поскольку истинное изменение количества лейкоцитов в периферической крови после пульс-терапии становится очевидным через 10-20 дней, дозу ЦФ можно модифицировать только через месяц, в то время как при ежедневном приеме препарата дозу ЦФ можно подбирать на основе постоянного мониторинга уровня лейкоцитов в периферической крови и изменения функции почек. По мнению автора, опасность токсических реакций в ранние сроки лечения высокими дозами ЦФ особенно велика у больных с нарушениями функции многих органов, быстрым прогрессированием почечной недостаточности, ишемией кишечника, а также у больных, получающих высокие дозы ГК.

В процессе лечения ЦФ крайне необходимо тщательно контролировать лабораторные показатели. В начале лечения общий анализ крови, определение уровня тромбоцитов и мочевого осадка следует проводить каждые 7-14 дней, а при стабилизации процесса и дозы препарата — каждые 2-3 мес. (P. J. Clements и Davis J.,
1986).

СКВ

Эффективность ЦФ при тяжелой СКВ доказана в серии открытых и контролируемых исследований (D. T. Boumpas и соавт., 1990, 1992; W. J. McCune и D. T. Fox, 1989). По данным длительных наблюдений (10 лет и более) частота развития почечной недостаточности и степень прогрессирования волчаночного нефрита достоверно ниже у больных, получавших комбинированное лечение ЦФ и ГК, чем у больных, леченных только ГК (A. D. Steinberg и S. Steinberg, 1991). Так, ХПН развилась у 75% больных, получавших только преднизолон, в то время как в группе леченных ЦФ прогрессирование в ХПН наблюдалось в 10% случаев.

Однако в отличие от ГК ЦФ плохо контролирует многие внепочечные проявления СКВ, которые обычно сопутствуют активности заболевания. Поэтому в подавляющем большинстве случаев ЦФ применяют вместе с ГК. Имеется несколько сообщений об эффективности внутривенного введения ЦФ (в высоких или низких дозах) при тромбоцитопении, резистентной к ГК, и спленоэктомии (D. T. Boumpas и соавт., 1990; B. A. Roach и G. J. Hutchison, 1993), системном васкулите (T. J. Liang и соавт., 1988), интерстициальном поражении легких (A. Eiser и H. M. Shanies, 1994), тяжелых нейропсихических проявлениях заболевания (D. T. Boumpas и соавт., 1991), резистентном к ГК миозите (D. Kono и соавт., 1990).

Согласно рекомендациям B. Hahn, ежемесячное внутривенное лечение ЦФ в максимально переносимой дозе (без тошноты и выраженной лейкопении) следует продолжать до тех пор, пока не будет достигнут очевидный клинический и лабораторный эффект, а затем увеличивать интервал между введениями препарата до 4-6, 8, 12 нед., а затем продолжить лечение в течение 2 лет. При плохой переносимости целесообразно заменить ЦФ на AC.

По данным F. A. Houssiau и соавт. (1991), достаточно эффективным методом лечения (по крайней мере в отношении краткосрочного прогноза) больных с тяжелым волчаночным нефритом является еженедельное внутривенное введение ЦФ в низких дозах (500 мг) в течение 2-4 нед. в сочетании с преднизолоном в умеренных дозах (0.5 мг/кг/день). Преимуществом этого метода лечения является низкая частота инфекционных осложнений и возможность быстрого уменьшения дозы ГК.

Системные васкулиты

ЦФ является эффективным средством лечения гранулематоза Вегенера (A. S. Fauci и соавт., 1983; G. S. Hoffman и соавт., 1991.), узелкового периартериита и синдрома Чарга—Стросс (C. C. Chow и соавт., 1989; L. Guillevin и соавт., 1991; S. DeVita и соавт., 1991; W. J. McCune и A. W. Friedman, 1992).

РА

В нескольких открытых и контролируемых исследованиях была доказана эффективность ЦФ (1.5 мг/кг/день) при PA (M. B. Yunus, 1988). Однако доза ЦФ, подавляющая образование эрозий, довольно высока (150 мг/день) и часто ассоциируется с развитием побочных реакций. Максимальный эффект достигается к 16-й неделе лечения. По клинической эффективности при РА ЦФ не уступает AC и несколько превосходит парентерально вводимые препараты золота. Интермиттирующая пульс-терапия ЦФ рассматривается как наиболее эффективный метод лечения системного ревматоидного васкулита (D. G. L. Scott и Р. А. Васоn, 1984).

ССД

ЦФ в дозе 2.0-2.5 мг/кг/день перорально в сочетании с низкими дозами преднизолона вызывает достоверное улучшение функционального состояния легких у больных ССД с легочным фиброзом (A. Akesson и соавт., 1994; R. M. Silver и соавт., 1993).

ПМ/ДМ

По данным M. E. Cronin и соавт. (1989), болюсное введение 7 больным ЦФ (0.75-1.375 г/м2 в мес.) в сочетании с ГК-терапией сопровождалось клиническим улучшением только в 1 случае, у 3 больных развились тяжелые осложнения (1 больной погиб от сердечной недостаточности). В то же время S. Bombardieri и соавт. (1989) достигли определенного клинического эффекта у всех 10 больных с резистентным к ГК ПМ/ДМ на фоне лечения ЦФ в дозе 500 мг в 3 нед. Имеются единичные наблюдения, свидетельствующие об эффективности перорального приема ЦФ как при ДМ у детей, так и у взрослых.
Все цитостатические средства по их происхождению и механизму можно подразделить на: Алкилирующие соединения. Антиметаболиты.
,3. Противоопухолевые антибиотики.
> 4. Препараты растительного происхождения.
Алкилирующие соединения получили свое название в связи с их способностью образовывать ковалентные связи своих алкильных радикалов с гетероциклическими атомами пуринов и пиримидинов и, особенно, азотом гуанина в положении 7. Алкилирование молекул ДНК, образование сшивок и разрывов приводит к нарушениям ее матричных функций в процессе репликации и транскрипции и, в конечном итоге, к митотическим блокам и гибели опухолевых клеток. Все алкилирующие средства являются циклонеспецифичными, т.е. способны повреждать опухолевые клетки в различные фазы из жизненного цикла. Особенно выраженным повреждающим действием они обладают по отношению к быстро делящимся клеткам. Большинство алкилирующих средств хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, но из-за сильного местнораздражающего действия многие из них вводятся внутривенно.
В зависимости от химической структуры выделяют несколько групп алкилирующих веществ: Производные хлорэтиламина
Сарколизин (Мелфалан), циклофосфамид (Циклофосфан), хлорамбуцил
(Лейкеран). Производные этиленимина
Тиофосфамид. Производные метансульфоновой кислоты
Бусульфан (Миелосан).
Производные нитрозомочевины
Кармустин, ломустин. Металлоорганические соединения
Цисплатин, карбоплатин. Производные триазена и гидразина
Прокарбазин, дакарбазин.
Несмотря на общий механизм действия, большинство препаратов этой группы отличаются между собой по спектру противоопухолевого действия. Среди алкилирующих веществ имеются препараты (циклофосфан, тиофосфамид), эффективные как при гемобластозах, так и при некоторых видах истинных опухолей, например, при раке молочной железы и яичников. Вместе с тем имеются алкилирующие вещества с более узким спектром противобластомного действия (производные нитрозомочевины и метансульфоновой кислоты). Производные нитрозомочевины за счет высокой растворимости в липидах проникают через гематоэнцефалический барьер, что обуславливает их применение в лечении первичных злокачественных опухолей головного мозга и метастазов в мозг других новообразований. Препараты платины являются базисными во многих схемах химиотерапии истинных опухолей, но являются высокоэметогенными и нефроток- сичными препаратами.
Все алкилирующие соединения обладают высокой токсичностью, подавляют кроветворение (нейтропения, тромбоцитопения), вызывают тошноту и рвоту, изъязвление слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта.
Антиметаболиты - вещества, имеющие структурные сходства с природными продуктами обмена веществ (метаболитами), но не идентичные им. Механизм йк действия в общем виде можно представить следующим образом: видоизмененные молекулы пуринов, пиримидинов, фолиевой кислоты вступают в конкуренцию с нормальными метаболитами, замещают их в биохимических реакциях, но выполнять их функцию не могут. Процессы синтеза нуклеиновых оснований ДНК и РНК блокируются. В отличие от алкилирующих агентов, они действуют только на делящиеся раковые клетки, т.е. являются циклоспецифичными препаратами.
Антиметаболиты, применяемые при злокачественных новообразованиях, представлены тремя группами: Антагонисты фолиевой кислоты Метотрексат. Антагонисты пуринов Меркаптопурин. Антагонисты пиримидинов
Фторурацил (Флуороурацил), цитарабин (Цитозар).
Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот. Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу и тимидилсинтетазу, что приводит к нарушению образования пуринов и тимидила и, соответственно, угнетению синтеза ДНК. Меркаптопурин препятствует включению пуринов в полинуклеотиды. Фторурацил в опухолевых клетках превращается в 5-фтор-2-дезоксиури- диловую кислоту, которая ингибирует тимидилсинтетазу. Уменьшение образования тимидиловой кислоты приводит к нарушению синтеза ДНК. Цитарабин ингибирует ДНК-полимеразу, что также приводит к нарушению синтеза ДНК. Применяют метотрексат, меркаптопурин и цитарабин при острых лейкозах, фторурацил - при истинных опухолях (рак желудка, поджелудочной железы, толстого кишечника).
Осложнения, вызываемые антиметаболитами, в общем, такие же, как и у препаратов предыдущей группы.
Большую группу противоопухолевых препаратов составляют антибиотики - продукты жизнедеятельности грибов, которые делят на 3 группы, исходя из их химической структуры: Антибиотики-актиномицины Дактиномицин, митомицин. Антибиотики-антрациклины
Доксорубицин (Адриамицин), рубомицин (даунорубицин). Антибиотики-флеомицины Блеомицин.
Механизм цитотоксического действия противоопухолевых антибиотиков включает ряд компонентов. Во-первых, молекулы антибиотика вклиниваются (интеркалируют) в ДНК между соседними парами оснований, что препятствует расплетению цепей ДНК с последующим нарушением процессов репликации и транскрипции. Во-вторых, антибиотики (группа антрациклинов) генерируют токсические кислородные радикалы, которые повреждают макромолекулы и клеточные мембраны опухолевых и нормальных клеток (в том числе и миакардиальных, что приводит к развитию кардиотоксического действия). В третьих, некоторые антибиотики (в частности, блеомицин) подавляют синтез ДНК, вызывая образование ее одиночных разрывов.
Большинство противоопухолевых антибиотиков являются циклоспецифичными препаратами. Как и антиметаболиты, антибиотики проявляют некоторую тропность к определенным типам опухолей. Побочные эффекты: тошнота, рвота, сильная лихорадка с дегидратацией, артериальная гипотензия, аллергические реакции, угнетение кроветворения и иммунитета (кроме блеомицина), кардиотоксичность.
В лечении онкологических заболеваний используют цитостатики растительного происхождения, которые классифицируют по источникам получения. Алкалоиды барвинка розового (винкаалкалоиды)
Винбластин, винкристин, винорельбин. Алкалоиды безвременника великолепного Колхамин. Подофиллотоксины (комплекс веществ из корневищ с корнями подофилла щитовидного) Природные Подофиллин. Полусинтетические
Этопозид (Вепезид), тенипозид (Вумон). Терпеноиды тисового дерева (таксозиды)
Паклитаксел (таксол), доцетаксел. Полусинтетические аналоги камптотецина Иринотекан (КАМПТО), топотекан.
Механизм цитостатического действия винкаалкалоидов сводится к денатурации тубулина - белка микротрубочек, что приводит к остановке митоза. Винкаалкалоиды отличаются спектром противоопухолевого действия и побочными эффектами. Винбластин применяется, главным образом, при лимфогранулематозе, а винкристин - при лимфомах и ряде солидных опухолей в качестве компонента комбинированной химиотерапии. Токсическое действие винбласти- на характеризуется, в первую очередь, миелодепрессией, авинкристина - неврологическими нарушениями и поражением почек. К новым винкаалкалои- дам относится винорельбин.
Колхамин применяется местно (в виде мази) для лечения рака кожи.
К препаратам растительного происхождения относится также подофиллин, применяемый местно при папилломатозе гортани и мочевого пузыря. В настоящее время используют полусинтетические производные подофиллина - эпи- подофиллотоксины. К ним относятся этопозид (вепезид) и тенипозид (вумон). Этопозид эффективен при мелкоклеточном раке легкого, атенипозид - при гемобластозах.
В последние годы при лечении многих солидных опухолей стали широко использовать таксоиды -паклитаксел, доцетаксел, получаемые из тихо-океанского и европейского тиса. Препараты применяют при раке легких, реже молочных желез, злокачественных опухолях головы и шеи, опухолях пищевода. Лимитирующим моментом в их применении является выраженная нейтропения.
Полусинтетические аналоги камптотецина -иринотекан, топоте- к а н - представляют принципиально новую группу цитостатиков - ингибиторов топоизомеразы, отвечающих за топологию ДНК, ее пространственную структуру, репликацию и транскрипцию. Препараты, ингибируя топоизомеразу I типа, блокируют транскрипцию в опухолевых клетках, что приводит к торможению роста злокачественных новообразований. Иринотекан применяют при раке толстого кишечника, а топотекан - при мелкоклеточном раке легкого и раке яичников. Побочные эффекты этой группы средств, в общем, такие же, как и у других цитостатических средств.