Помощь по Теле2, тарифы, вопросы

Злокачественные новообразования - не редкость в природе: опухолеподобные разрастания тканей (корончатые галлы) описаны у растений, животные - от беспозвоночных (членистоногие, моллюски) и рыб и кончая птицами и млекопитающими - поражаются лейкозами и различными опухолями.

Считается, что неоплазии чаще бывают у домашних и содержащихся в неволе животных, чем в дикой природе, но это оспаривается, так как может быть следствием более внимательного ветеринарного надзора за животными в неволе.

Имеются интересные видовые различия в распространенности злокачественных опухолей: у человека, утратившего такие защитные производные покровов тела, как шерсть, и перешедшего к питанию кулинарно обработанной пищей, чаще встречаются эпителиальные опухоли, в то время как у животных доминируют гемобластозы и саркомы.

Ни для одного новообразования человека не доказана прямая заразность, в то время как некоторые неоплазии животных (болезнь Марека у кур, инфекционная саркома наружных половых органов у собак, рак молочной железы у мышей) - контагиозны.

Изложение основ этиологии и патогенеза опухолевого роста является необходимым и важным разделом общей онкологии. В настоящее время, благодаря успехам молекулярной биологии, механизмы канцерогенеза, в основном, изучены. Знакомство с его основами составляет важную часть профессиональной эрудиции врача любой специальности.

История идей, касающихся причин и природы новообразований, корнями уходит в глубокую древность. Опухоль - это, практически всегда, «плюс-ткань», что не могло укрыться от внимания первых медиков. Еще древнеегипетские бальзамировщики, изготавливая мумии, отметили у некоторых умерших легко извлекаемые из тела опухоли, а у других опухоли прорастают в окружающие ткани и извлекаются только en bloc.

Вероятно, именно так были впервые обнаружены макроскопические различия между доброкачественными и злокачественными опухолями. Последние стали обозначаться в античной медицине как «рак» - в связи с клешнеподобным врастанием в окружающую ткань. Постепенное накопление фактического материала о причинах рака влекло за собой появление новых и видоизменение уже существовавших концепций канцерогенеза.

Интересно отметить, что почти все изложенные ниже основы различных ранее предложенных теорий органически вписываются в рамки современной синтетической теории этиологии и патогенеза рака и, принципиально, не противоречат друг другу.

Теория эмбриональной дистопии

Теория эмбриональной дистопии [Конгейм, 1882] стала первой научной теорией опухолевого роста. По ее версии, злокачественная опухоль - результат своеобразной формы дизэмбриогенеза.

В организме сохраняются дистопированные дремлющие клетки эмбриональных зачатков, которые могут под воздействием различных экзогенных и эндогенных стимулов переходят в активное пролиферирующее состояние, ведущее к развитию опухоли.

Данная теория имеет множество очевидных подтверждений. Это и эмбриоподобный вид многих неопластических клеток с выраженной степенью их анаплазии, и эмбриоподобный тип биохимических аномалий (энергетический обмен), и частая локализация рака (например, базальнокпеточного) у мест контакта производных различных эмбриональных зачатков и листков.

С позиций данной теории признается большое значение не только пренатальных, но и постнатапьных дистопий зародышевых клеток, то есть решающей роли высвобождения группы клеток зачатка из-под физиологических ростоингибирующих влияний, что иллюстрируется, например, возникновением невусов и меланом.

Важным в теории является положение, что существует необходимость экспрессии (активации) протоонкогенов, как в эмбриогенезе, так и при развитии рака, что хорошо встраивается в современную теорию опухолевого роста.

Ценное наследие теории Конгейма - представление о том, что опухоль растет только «из себя», что впоследствии послужило основой формирования концепции о клональном характере злокачественных опухолей [Бернет, 1958].

Теория хронического неспецифического раздражения

Теория хронического неспецифического раздражения [Вирхов, 1885] постулирует: там, где клетки повторно повреждаются и регенерируют - возникает повышенный риск рака. По данной теории повреждающими факторами могут быть механическое раздражение (Вирхов) и признанные в настоящее время химические и иные немеханические агенты (канцерогены).

Принципиально важно, что теория Вирхова вводит представление о полиэтиологичности рака. Как и предсказывал Вирхов, роль хронических пролиферативных воспалительных процессов, как фактора риска рака, достаточно велика. В ходе воспаления при повреждении ядра и клетки стимулируется экспрессия протоонкогенов.

Повреждение может иметь разные последствия (рак или гиперплазия и регенерация), в зависимости от генетического состояния клеток-мишеней и/или индуцированных в них генетических изменений.

Многочисленные доказательства теории Вирхова включают данные по эпидемиологии профессиональных форм рака (рак кожи мошонки у трубочистов, кожи рук у рентгенологов и др.). Теория раздражения легла в основу представлений, ставящих на первое место в этиологии неоплазии действие тех или иных конкретных канцерогенных факторов.

В настоящее время, по оценке ВОЗ, в основе 90% случаев рака лежит тот или иной внешний повреждающий фактор. Уже сам этот факт свидетельствует о ценности прародительницы современных концепций - теории неспецифического раздражения.

Теория трансплацентарного канцерогенеза

Теория трансплацентарного канцерогенеза, т.е. индукции опухолей у потомков в результате действия канцерогенных веществ на их матерей в период беременности, является общепризнанным фактом.

Действительно, через плаценту проходят почти все лекарственные препараты, применяемые в акушерской практике. Известно более 60 соединений, вызывающих трансплацентарный канцерогенный эффект в опытах на животных.

Есть работы, основанные на большом статистическом материале, указывающие на трансппацентарное воздействие табака, алкоголя на потомство. Так, у курящих женщин дети заболевали в два раза чаще, чем у некурящих.

Трансплацентарно действуют некоторые применяемые в сельском хозяйстве пестициды. Имеются данные о трансплацентарной индукции опухолей у цетей под влиянием противоэпилептического препарата дифенина.

Трагический эксперимент был поставлен жизнью. В США в 70-е годы было зарегистрировано более 500 случаев рака влагалища у девочек и девушек (15-20 лет), матери которых во время беременности принимали синтетические эстрогены (стильбестроп, диэтилс-тильбестроп). В связи с этим, очевидна необходимость тщательной проверки всех веществ и препаратов, с которыми контактирует беременная женщина.

Полевая теория опухолевого роста

Полевая теория опухолевого роста [Уиллис, 1951] развилась на основных идеях теории Вирхова и формально противостоит теории моноклонального возникновения опухолей, которая в настоящее время стала доминирующей.

В основе полевой теории лежит положение, что хронические пропиферативные воспалительные процессы, как факторы риска, формируют поле (зону) в органе, где и происходит развитие опухоли. При этом на опухолевом поле могут сосуществовать опухолевые зачатки, находящиеся одномоментно на разных стадиях онкогенеза и дающие начало мупьтицентрическому развитию рака.

Сейчас предлагается объяснение, основанное на том, что в ткани, испытывающей канцерогенные влияния, «возможно параллельное (и не всегда одновременное) возникновение нескольких трансформированных клеток - источников возникновения нескольких опухолевых клонов.

Таким образом, каждый центр неоплазии в пределах опухолевого поля может быть представлен отдельным клоном с различным биологическим потенциалом и асинхронностью развития. Концепция опухолевого поля дала теоретическое объяснение развитию рецидивов рака при экономном его удалении и оставлении в органе очагов опухолевого роста и обоснование выражению «малый рак - большая операция».

Теория химического канцерогенеза

Теория химического канцерогенеза также сформировалась, по мере развития индустриального общества, в русле вирховской концепции.

Теория начала развиваться с 1775 года, когда английский врач P. Pott описал опухоли мошонки у трубочистов. Развитие профессиональной гигиены и индустрии дало много новых тревожных свидетельств в пользу теории химического канцерогенеза. Но решающую роль в признании вклада данной теории в онкологию имело создание химической экспериментальной модели злокачественной опухоли.

В 1918 году японские исследователи Ямагива и Ишикава получили рак кожи у мышей и кроликов, которым в течение нескольких месяцев наносили на кожу угольный деготь. С этого момента начинаются систематические исследования в области химического канцерогенеза.

Зерно истины, внесенное теорией химического канцерогенеза в современную концепцию опухолевого роста, состоит в том, что многие вещества, взаимодействуя с ДНК, могут вызывать соматические мутации, причем некоторые из них не летальны для клеток, а провоцируют активацию протоонкогенов или инактивацию антионкогенов, что и обусловливает канцерогенный эффект.

Теория физического канцерогенеза

Основу ее формируют положения, отводящие этиологическую роль в развитии рака различным физическим воздействиям на ткани. Исторически наиболее ранними являются наблюдения о роли механических повреждений в канцерогенезе (например, рак кожи большого пальца у закройщиков и др.).

Огромное значение в развитии вирусной теории онкогене за имели работы выдающегося российского вирусолога Г.Ш. Зильбера, превратившие ее инфекционный вариант в вирусо-генетический, делающий упор на интегративном взаимодействии опухолеродногo вируса с определенными участками генома клеток-мишеней.

Современная теория канцерогенеза может быть названа синтетической, поскольку на роль этиологических факторов, вызывающих генетические повреждения (мутации), как единой основы канцерогенеза, могут претендовать все факторы, выдвигавшиеся различными ранними теориями как исключительная причина рака.

Таким образом, и химическая, и лучевая, и вирусная, и другие теории этиологии рака имеют право на существование, как частные случаи современной концепции, т.е. злокачественные новообразования рассматриваются сейчас как истинно полиэтиологические заболевания.

При всем широком разнообразии макро- и микроскопических признаков, ультраструктурных, биохимических, иммунологических и генетических параметров, характеризующих новообразования, последние развиваются по определенным общим законам возникновения и роста.

Прежде чем обратиться к анализу причин и механизма развития злокачественных новообразований, представляется целесообразным изложить главные концептуальные принципы современной онкогенно-антиокогенной теории канцерогенеза.

Концептуальные принципы современной онкогенно-антиокогенной теории канцерогенеза

1. В основе современной модели канцерогенеза лежит концепция онкогенов (протоонкогенов) и антионкогенов (генов-супрессоров), что стало переломным этапом в понимании механизмов развития рака.

Установлено, что ведущую роль в формировании опухоли играют два класса нормальных регупяторных генов: протоонкогены - активаторы пролиферации и дифференцировки клеток и супрессорные гены (антионкогены) - ингибиторы этих процессов. В последнее время выделяют третий класс онкоассоциированных генов, к которым относят мутаторные гены.

2. Пусковым и обязательным событием в канцерогенезе являются нелетальные повреждения протоонкогенов и генов-супрессоров в виде их структурных изменений. Последствиями таких генетических повреждений (мутаций) является активация онкогенов и инактивация генов-супрессоров и мутаторных генов.

В результате мутаций возникают нарушения баланса между ними, происходит утрата контроля за нормальным клеточным ростом, дифференцировкой и пролиферацией, которые, в конечном счете, приводят к злокачественной трансформации клетки и развитию новообразования.

3. Малигнизированный клон, как таковой, не возникает путем однократного мутационного собьпия. Активации одного онкогена или, наоборот, потери функции одного антионкогена, недостаточно для превращения нормальной клетки в опухолевую.

На основании математического моделирования предполагается, что для превращения нормальной клетки в опухолевую требуется от 5 до 7 независимых случайных мутаций как минимум в 4-5 генах (протоонкогенах. генах-супрессорах) тогда как доброкачественные onyxоли могут развиваться в результате мутации 1-2 генов.

Условие состоит в том, чтобы оба события совпали в одной и той же клетке. Только при этом нормальная клетка становится раковой. На деле, при возникновении конкретного опухолевого клона для реализации конечного результата необходимо гораздо большее количество мутационных шагов. Каждая опухоль, таким образом, имеет свой генетический портрет, который и определяет ее свойства.

4. Происхождение мутантных генов, участвующих в канцерогенезе может быть различным. Повреждения онкогенов и генов-супрессоров в соматических клетках организма могут быть следствием воздействия на человека различных экзогенных и эндогенных факторов.

В этом случае они не наследуются, но определяют трансформацию именно той клетки, которая их приобретает. Большинство известных раков относится к данному типу. Повреждения, затрагивающие потенциальные онкогены (антионкогены), могут быть в половых клетках.

В этом случае они наследуются через половинный набор хромосом одного из родителей, создавая предпосылки для реализации наследуемых семейных форм рака (наследственной предрасположенности к раку).

5. Раковая клетка передает свою аномальность по наследству своим дочерним клеткам через механизмы генетического классического наследования. Поэтому, с позиций молекулярной генетики, рак является генетическим заболеванием (заболеванием генома клетки!), вызванным изменениями в протоонкогенах (или генах-супрессорах).

В связи с этим, часто обсуждаемый вопрос канцерогенеза - эпидемиологический. Очевидно, поскольку опухоль - генетическая болезнь - она незаразна.

6. Пролиферация является необходимым компонентом процесса канцерогенеза. Она может быть результатом генетических изменений в клетке, или связана с другими физиологическими или патологическими процессами и предшествовать изменению в геноме.

Репликация ДНК в пролиферирующих клетках делает их более чувствительными к мутациям. В активно делящихся клетках увеличивается также вероятность спонтанных мутаций, поэтому пролиферация может быть охарактеризована как ранняя стадия канцерогенеза. Не делящаяся, дифференцированная клетка не озлокачествляется.

7. Генетическая концепция канцерогенеза подразумевает, что популяция опухолевых клеток - это результат размножения, начавшийся от одной клетки - родоначальницы клона, претерпевшей опухолевую трансформацию. В этом состоит смысл представления о моноклональном развитии злокачественных опухолей.

8. В настоящее вреин канцерогенез понимается как стадийный, ступенчатый процесс, в основе которого лежит концепция инициации, промоции и прогрессии. Согласно этой концепции, в результате инициации клетка претерпевает необратимые изменения генотипа, которых, однако, недостаточно для ее превращения в опухолевую.

На стадии промоции в клетке происходят процессы, приводящие к формированию опухолевого фенотипа, т.е. превращению инициированной клетки в злокачественную. В основе прогрессии опухоли (теория Foulds) лежит процесс наращивания злокачественных свойств опухолевых клеток путем отбора соответствующих клонов.

Переход от одной стадии канцерогенеза к другой (последующей или предыдущей) происходит в результате воздействия экзогенных и эндогенных факторов, которые могут, как способствовать, так и противодействовать этому процессу.

9. Важную роль в реализации мутаций и канцерогенеза играют также факторы риска и антириска. Имеется в виду роль возраста, попа, питания, вредных привычек, наследственности, социально-географических и природно-этнических факторов.

Почему у человека появляется рак? Каков механизм его появления, и почему его так сложно вылечить? Не разрешив эти вопросы,…

Почему у человека появляется рак? Каков механизм его появления, и почему его так сложно вылечить? Не разрешив эти вопросы, мы не сможем победить эту смертельно опасную болезнь, несмотря на все успехи современной медицины. Заболеваемость раком неумолимо растет год от года во всех странах мира. Неумолимый рост заболеваемости связывают с такими факторами, как постарение населения, загрязнение окружающей среды и др. В раздел загрязнение окружающей среды входит и так называемое электромагнитное загрязнение, а также увеличение уровня медицинского облучения населения, в том числе из-за все более широкого распространенного использования компьютерной томографии с контрастным усилением, о чем я уже писал на Снобе.

Канцерогенез (лат. Сancerogenesis; Сancer - рак, гр. Genesis - зарождение, развитие) - сложный процесс зарождения и развития рака. Опухолевый процесс относится к группе полиэтиологическим заболеваний, то есть нет одной основной причины, которая бы способствовал появлению и развитию опухоли. Болезнь возникает при сочетании множественных условий и факторов, а также имеет значение наследственная предрасположенность и естественная сопротивляемость организма. На поздних стадиях заболевания рак является неизлечимой болезнью.

Предположений о причинах рака высказывалась множество. Однако подлинно научных гипотез, построенных на строгом анализе достоверных фактов, сравнительно немного.

В работе английского врача П.Потта «О раке кожи мошонки у трубочистов», опубликованной еще в 1775 году, рак рассматривался как профессиональное заболевание. Во время очищения дымоходов сажа втиралась в кожу трубочистов и через 10-15 лет они заболевали раком кожи. Было выяснено два основных фактора, вызывающих развитие рака: 1) постоянное раздражение и повреждение; 2) действие определенных веществ, которые назвали канцерогенами. Объяснения механизмов развития этой формы рака стало началом новой эры в исследовании опухолевого процесса. Немецкий ученый Р.Вирхов в 1853 году выдвинул «теорию раздражения», объясняющую причину появления рака в повторении механических или химических травм тканей. Таким образом у курильщиков способствуют развитию рака легких следующие факторы: высокая температура, которая появляется во время курения, хронические бронхиты, вызывающие активную пролиферацию эпителия легких, наличие в табаке канцерогенов.

Общепризнанным сегодня является положение, что курение, алкоголизм, химические вещества (канцерогены), действие токсических продуктов на производстве, хронические заболевания, вирусы, простейшие, грибы, ухудшение экологической ситуации, радиация, наследственные факторы способствуют развитию злокачественных опухолей. Всего в мире описано более 1000 канцерогенных веществ экзогенной (внешней) и эндогенной (внутренней) природы. Но вскоре после возникновения в теории Вирхова возникли трудности: раздражение и канцерогенные эффекты не всегда коррелировали друг с другом. Кроме того, простое раздражение не всегда вело к развитию рака. Например, 3,4-бензпирен и 1,2-бензпирен имеют практически одинаковое раздражающее действие, но только первое соединение является канцерогенным.

Конец XIX века - время расцвета микробиологии и зарождения вирусологии. Во многих лабораториях мира искали «возбудителя рака», и в 1911 году американскому доктору П.Раусу удалось доказать вирусную природу некоторых опухолей кур. Он получил из куриной саркомы экстракт, который не содержал никаких клеток. Введение экстракта здоровым курам приводило к развитию опухоли в месте введения. За эти опыты П.Раус получил Нобелевскую премию 1966г. Вирус встраивается в клеточный геном, внося дополнительную информацию в клетку, вызывает нарушение генома и нарушение жизнедеятельности клеток. Вирусы также могут длительно персистировать в клетках, находясь в латентном состоянии, а под действием канцерогенов, физических факторов, происходит их активация. Однако, с помощью вирусной теории мы не можем объяснить, почему рак не имеет признаков инфекционной болезни, и почему у близких людей встречаются злокачественные опухоли разных морфологических типов, например, у жены был рак губы, а у мужа - рак желудка.

В 1946 году советский микробиолог Л.А.Зильбер сформулировал вирусно-генетическую теорию канцерогенеза, которая снимала ряд трудностей вирусной теории, в частности феномен незаразности рака. Эта теория, дополненная более поздними идеями, стала базой современной концепции канцерогенеза. В основе этой концепции лежит теория экспрессии онкогенов. Онкогены - это гены, которые способствуют развитию опухолевого процесса. Онкогены были открыты в вирусах (вирусные онкогены), и в клетках (клеточные онкогены). Онкогены - это структурные гены, кодирующие белки. В норме они неактивны, репрессированы, поэтому их называют протонкогенами. При определенных условиях происходит активация или экспрессия онкогенов, синтезируются онкобелки, осуществляющие процесс превращения нормальной клетки в злокачественную. Преобразование протоонкогена в онкоген является одним из механизмов возникновения злокачественных клеток. Однако, в таком случае, не найдено объяснение феномену исчезновения опухолевого вируса из раковой клетки.

В тридцатые годы XX века в исследованиях немецкого биохимика Отто Варбурга показано, что в раковых клетках в 10-30 раз увеличена интенсивность брожения. О.Варбург показал, что опухолевые клетки получают необходимую им энергию в результате гликолиза и потребляют меньше кислорода, чем нормальные ткани. Поэтому О.Варбург предположил, что процесс перерождения клетки в раковую вызывается повреждением митохондрий - аппарата дыхания клеток. Переход на безкислородный способ энергетики, согласно теории О.Варбурга приводит к автономному бесконтрольному делению клетки: она начинает вести себя как самостоятельный организм, который стремится к воспроизводству. Идеи О.Варбурга получили подтверждение в 1953 году, когда другие исследователи смогли превратить нормальные клетки в раковые с помощью того, что периодически, в течение длительного периода лишали их кислорода. В дальнейшем было выяснено, что в раковых клетках вместе с интенсивным брожением осуществляется дыхание, то есть эти клетки черпают энергию из двух, как правило, взаимоисключающих источников. Это подорвало основы раковой теории Варбурга.

Теория эмбриональных зачатков опухолевого роста предложена немецким патологом Ю.Ф. Конгейма, согласно которой в раннем эмбриональном периоде закладывается большое количество клеток, которые расселяются по организму и при неблагоприятных условиях (травма, иммуносупрессия, длительное механическое раздражение) могут дать начало опухолевому росту. Эта теория в разные периоды времени то вызвала к себе интерес, то переживала периоды забвения. Пониманию онкогенеза, как особой формы эмбриогенеза, способствовало открытие онкомаркера - альфа-фетопротеина - белка, характерного для эмбриональных и опухолевых клеток. Теория Конгейма хорошо объясняет развитие дисонтогенетических эбриональных опухолей (тератомы, дермоидные опухоли). Однако индукция экспериментальных опухолей имплантацией эмбриональной ткани не дала убедительных результатов.

Большое значение для развития учения о причинах опухолевого роста имели работы немецкого ученого Хансельмана, который дал свою характеристику опухолевой клетке. Он считал, что это клетка организма отличается особым образом от материнской клетки. Такие особые свойства морфологически проявляются в пониженной дифференциации, а физиологически - в большей самостоятельности данных клеток. Разную степень дифференциации вместе со способностью к самостоятельному существованию Хансельман обозначил термином «анаплазия». Этот термин сохранил свое значение до сих пор.

Таким образом, все эти теории имеют свои недостатки. Изложение инволюционной теории начнем с перечисления известных фактов.

Опухолевая трансформация клетки получила название малигнизации. Общие признаки малигнизации:

1. Клетка способна к бесконтрольному безудержному делению и размножению.

2. Наблюдается нарушение дифференцировки клетки, она остается незрелой, молодой.

3. Ей присуща автономность, независимость от контролирующих и регулирурующих их воздействий организма. Чем быстрее растет опухоль, тем менее дифференцированы клетки.

4. Способность к метастазированию. Метастазы - это клетки, которые могут гематогенным, лимфогенним или иным путем разноситься по всему организму и образовывать очаги опухолевого процесса.

5. Злокачественная клетка характеризуется морфологическим и биохимическим атипизмом. Это означает, что в опухолевых клетках уменьшается площадь поверхности соприкосновения, уменьшается количество нексусов - контактов, обеспечивающих адгезивность клеточных мембран, меняется состав мембранных гликопротеинов - укорачиваются углеводные цепи. В клетке начинают синтезироваться несвойственные зрелым клеткам эмбриональные белки, повышается количество фосфотирозина. Всё это приводит к нарушению свойств контактного торможения, повышается лабильность мембраны. В норме клетки, вступая в контакт друг с другом, прекращают деление. В опухолевых клетках отсутствие контактного торможения приводит к безудержной пролиферации.

Атипизм энергетического обмена проявляется в преобладании гликолиза - древнего вида метаболизма. В опухолевых клетках наблюдается отрицательный эффект Пастера, то есть интенсивный анаэробный гликолиз при смене анаэробных условий на аэробные не снижается, а сохраняется (усиление гликолиза в опухолевых клетках обусловливает их высокое выживание в условиях гипоксии). Опухоль активно поглощает питательные вещества. Наблюдается феномен субстратных ловушек, который заключается в повышении сродства фермента к субстрату (глюкозе), в опухолевых клетках в 1000 раз повышается активность гексокиназы. Клетки опухоли являются также ловушкой для белка, что приводит к кахексии больного. Преобладание гликолиза вызывает повышение концентрации молочной кислоты в клетках опухоли. Характерный ацидоз, что ведет к нарушению жизнедеятельности самой клетки (зона некроза расположена обычно в центре опухоли). Таким образом, опухоль оказывает негативное влияние на организм в целом,возникает интоксикация, вызванная продуктами метаболизма и распада опухоли. Кроме того, опухоль лишает организм необходимых питательных веществ и энергетических субстратов.

Инволюционные изменения в организме человека с возрастом происходят на всех уровнях: молекулярном, клеточном, органном и на уровне всего организма. Примером молекулярных инволюционных изменений является наличие так называемых теломерных счетчиков - небольших последовательностей нуклеотидов на концах хромосом, которые при каждом делении укорачиваются на определенную величину. Поэтому клетки многоклеточного организма могут делиться только ограниченное число раз, около 50. В злокачественных клетках найдены именно короткие теломеры. На органном уровне, с возрастом происходит увеличение количества стромальных элементов, обычно происходит уменьшение размеров органа и ухудшение его функции. На организменном уровне наблюдается уменьшение роста, остроты зрения, силы мышц, скорости реакции и др., что мы наблюдаем у людей преклонного возраста.

Инволюция на клеточном уровне, особенно в неблагоприятных условиях, например при гипоксии и ухудшении кровоснабжения, может сопровождаться появлением у клеток некоторых признаков простейших одноклеточных организмов, в первую очередь - анаэробного типа дыхания. В отдельных случаях возможно и приобретение способности к неограниченному делению - тогда возникает рак.

Гипоксия рассматривается сегодня как ключевой фактор патогенеза злокачественных новообразований. Существуют экспериментальные и клинические доказательства того, что гипоксия опухолевых клеток влияет на их рост, усиливает злокачественную прогрессию, в частности метастатический потенциал, а также уменьшает чувствительность к химиотерапевтическим препаратам и ионизирующему излучению.

Неблагоприятные условия для клеток организма в виде снижения интенсивности обмена веществ, изменения ионного баланса организма, сдвига pH среды в кислую сторону усиливаются у людей пожилого возраста. Эти факторы и общие инволюционные изменения на других уровнях организма человека способствуют инволюции на клеточном уровне. Таким образом, инволютиционная теория канцерогенеза отвечает на вопрос, почему заболеваемость раком увеличивается с возрастом.

Конечно, бывают случаи заболевания отдельными видами рака и в молодом возрасте, например, саркомой Юинга, лимфогранулематозом. Однако, это скорее исключение из правила, и не исключает общей тенденции увеличения онкозаболеваемости с возрастом. Детскую онкозаболеваемость можно объяснить тем, что случаи инволюции в раннем возрасте встречаются и на других уровнях организма. Например, инволюция вилочковой железы начинается уже с подросткового возраста. Кроме того, у детей также часто встречается анемия, вызывающая гипоксию тканей.

То, что механизм злокачественного превращения генетический, и изменения касаются наследственного аппарата клетки, не вызывает сомнений, несмотря на то, что следующие поколения раковых клеток сохраняют все основные свойства предыдущего поколения. Вероятно генетический механизм перехода клетки к более примитивному существованию сохранен в многоклеточном организме для возможности выживания каждой отдельной клетки во время наступления для нее неблагоприятных условий. Основным среди таких неблагоприятных факторов является гипоксия. При этом клетка временно переходит на анаэробный тип питания. Для такого перехода к более или менее автономному существованию в неблагоприятных условиях в геноме клетки сохраняются так называемые протоонкогены. После улучшения состояния окружающей среды происходит обратное преобразование клетки и возвращение её в нормальное состояние. Это происходит в норме с подавляющим большинством таких трансформаций. Однако, если не произошло обратного развития клетки после улучшения внешних условий её существования, это может быть причиной формирования доброкачественных и злокачественных опухолей. Онкогены, согласно этой теории, должны входить в состав генома простейших и клеток как нормальные гены, кодирующие белки, которые обеспечивают клетке способность анаэробного дыхания, ускоренного деления, автономной жизнедеятельности в неблагоприятной среде.

Общее число генов в геноме человека - около 100 000. Среди них есть около 100 настоящих протоонкогенов, то есть клеточных генов, нарушения нормальной функции которых может привести к их преобразованию в онкогены и к опухолевой трансформации клетки. Преобразование протоонкогена в онкоген приводит к синтезу онкобелка. Под влиянием онкобелка нарушается регуляция клеточного роста, пролиферации и дифференциации, создаются условия для ускоренной репликации ДНК и непрерывного деления клетки.

Таким образом, генетическая трансформация отдельных клеток организма в одноклеточный простейший организм помогает индивидуальному выживанию клетки, однако приводит к постепенной гибели макроорганизма. Вероятно, такой механизм выживания клеток многоклеточных организмов в условиях гипоксии и ухудшения условий окружающей среды является универсальным в животном и растительном мире и является заложенным генетически. В подавляющем большинстве случаев он помогает преодолеть длительное ухудшение условий существования. После улучшения этих условиях происходит восстановление нормальной структуры клетки. Однако та грань, за которой происходит бесконтрольное деление трансформированной клетки, с чем не может справиться собственная иммунная система, очень тонкая. В исключительных случаях, при преодолении этой грани происходит гибель индивидуума. Однако существование такого механизма дает преимущества в выживании большинства организмов определенного биологического вида. Гибель относительно незначительного количества организмов, у которого происходят поломки этого механизма, не сказывается на выживании всего вида этих организмов в целом.

После инволютивной злокачественной трансформации клетка обычно может выполнять свои функции, присущие ей до перестройки, хотя и в не полном объёме. Например, клетки меланомы продуцируют пигмент меланин, клетки остеогенной саркомы - костную ткань, клетки рака щитовидной железы - тиреоидные гормоны и т.д. Эта функция злокачественных клеток обычно патологически измененная (костная ткань производится клетками остеогенной саркомы беспорядочно), но её наличие часто помогает в диагностике (выявление гиперпродукции специфических белков и гормонов) и лечении, например, при избирательном методе лучевой терапии радиоактивным йодом рака щитовидной железы) .

2. Автономный, неограниченный рост количества опухолевых клеток, в результате которого возникают опухоли. Колониальный способ существования является особенностью некоторых простейших. Например, вольвокс формирует колонию, как результат незавершенного размножения. Колония является более жизнестойкой, чем единичные клетки.

3. Снижение потребности злокачественных клеток в наружных пролиферативных сигналах - это так называемая независимость от субстрата (anchorage-independence). В то время, как большинство типов нормальных клеток способны размножаться только при условии их прикрепления к определенному неклеточному матриксу. Простейшие способны размножаться без субстрата, в жидких питательных средах.

4. Пролиферация большинства опухолевых клеток осуществляется в виде асимметричного митотического деления, тогда как для нормальных клеток характерен митоз. Размножаются простейшие половым и бесполым способами. Самый распространенный неполовой способ - это разделение пополам (амитоз).

5. По строению опухолевые клетки отличаются от нормальных по размерам, по соотношению объема ядра и цитоплазмы, возможно периферийное положение ядра, наличие одного или более ядер, отсутствие ядра и ядрышка, возможен разный набор хромосом в пределах одной опухоли. Полиморфизм простейших объясняется бесполым размножением. Разное количество хроматина - это результат пролиферации и отшнуровки от материнской нескольких дочерних клеток, в которых оказывается произвольное количество хроматина. Ядро может быть различной формы, часто смещено на периферию.

6. Способность опухолевых клеток к метастазированию включает в себя способность отрываться от общей массы опухоли, способность двигаться и секретировать протеолитические ферменты. Выселение из состава колоний отдельных клеток и начала ими новых колоний - это свойство колониальных простейших.

8. Усиленный анаэробный гликолиз опухолевыми клетками, даже при наличии кислорода, является их основным отличием от нормальных клеток. Анаэробный гликолиз - отголосок той давней эпохи, когда в атмосфере Земли не было кислорода и одноклеточные организмы существовали за счет гликолиза. Современные простейшие до сих пор сохранили это свойство своих предков.

Исходя из предложенной инволюционной теории канцерогенеза, увеличение вероятности метастазирования опухоли после её биопсии, нерадикальной операции, нерадикальной химио- или лучевой терапии можно объяснить попыткой автономных опухолевых клеток, имеющих признаки простейших, найти себе безопасное место в организме человека - в костях, легких, печени, головном мозге. А то, что после курса лучевой терапии радиологии у злокачественных клеток появляется радиорезистентность и увеличение пролиферативной активности, можно объяснить появлением после облучения новых генераций опухолевых клеток, которые приобрели большую устойчивость к ионизирующему излучению и усилили свою пролиферативную активность.

Существующие сегодня основные способы лечения злокачественных клеток не являются достаточно эффективными, так как направлены только на уничтожение опухолевых элементов и не учитывают условия, в которых существует опухоль и организм во время лечения. Химиотерапевтический, радиологический и хирургический способы лечения рака ухудшают общее состояние больного - появляется анемия, лейкопения, интоксикация химическими препаратами и радиоактивными веществами (хемолучевое лечение), происходит травматизация больного (хирургическое лечение). Это основные способы лечения рака, которые применяются в клиниках всех стран. Всего пару дней назад американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) одобрило использование совершенно нового направления в онкологии - генной терапии для пациентов в возрасте от 3 до 25 лет, страдающих острым лимфобластным лейкозом.

Новые направления в улучшении и лечения онкологических заболеваний, необходимо искать в новых методах лечения, в так называемой адъювантной терапии, в средствах физического и химического воздействия, улучшающих общее состояние больного и ухудшающие условия существования опухоли.

В лучевой терапии средства, усиливающие чувствительность злокачественных клеток к ионизирующему излучению, называются радиомодифицирующими. Причем ряд методов усиления радиочувствительности опухолей основан на использовании кислородного эффекта (Медична радіологія , стор. 326). В связи с тем, что гипоксия рассматривается как ключевой фактор инволютивного развития злокачественных клеток, необходимо улучшать различными методами оксигенацию опухоли и организма в целом. Восстановление нормального состояния периферической крови и предотвращения анемиии (как одного из факторов, который препятствует поступлению кислорода в ткани) является еще одним обязательным элементом терапии больных раком.

Новые медицинские методы лечения рака, без сомнения, еще будут появлятся, учитывая новые теории и экспериментальные открытия в этом направлении. Но уже сейчас ясно, что в профилактике и лечении рака целесообразно применять средства, устраняющие анемию, улучшающие оксигенацию и кровоснабжение тканей организма человека. При этом оказывается, что широко всем известные рекомендации, укрепляющие здоровье, также полезны и для профилактики рака. Например, физические упражнения и прогулки на свежем воздухе улучшают оксигенацию и кровоснабжение тканей. Полезны также всевозможные древние дыхательные практики, например пранаяма, хатха-йога, цигун. Для людей, не владеющих такими практиками, необходимо хотя бы регулярно выполнять простые дыхательные упражнения, например, делать 10 глубоких вдохов 3 раза в день (только так свежий воздух достигает альвеол, что может быть приравнено к короткой прогулке на свежем воздухе). Возникающее при этом легкое головокружение, так называемое «кислородное опьянение», означает, что вы достигли результата - насыщения организма кислородом.

На фото - деление раковой клетки

Существует несколько теорий возникновения новообразований; сущность их сводится к сле­дующему:

1). Теория раздражения (выдвинутая в 1863 г. Р. Вирховым): опухоли возникают вследствие длительного хронического раздражения (механического, химического, термического, эндокринного, нейрогенного и т. д.); примеры: развитие рака верхней челюсти под влиянием зубных протезов и их кламмеров или хрониче­ского гайморита; развитие рака челюсти на поч­ве длительно протекающего хронического ба­нального остеомиелита или гранулирующего пе­риодонтита, актиномикоза, туберкулеза и т. д.

2). Эмбриональная теория Конгейма: опухоли возникают из зародышевых клеток или их скоп­ления, которые могут развиваться (в различных участках эмбриона) в избыточном количестве, в большем, чем нужно для постройки части органа. Некоторые оставшиеся неупотребленными клетки могут со временем превратиться в ис­точник опухолевого роста. Происходит это под влиянием внутренних или внешних раздражаю­щих факторов. Примеры: развитие рака из слюнной железы, расположенной случайно в толще одной из миндалин; развитие рака челюсти из эпителиальных клеток Маляссэ.

3). Инфекционно-вирусогенетическая теория. Она поэтапно разрабатывалась П. И. Кубасовым (1889), Д. И. Ивановским (1892), К. Rous (1911), R. Shope (1933), F. Bitther (1936) и др. К на­стоящему времени описано уже свыше ста виру­сов, являющихся бесспорно онкогенными (способными вызвать опухоли у различных жи­вотных). Они делятся на две группы: со­держащие РНК и содержащие ДНК.

Особенности онковирусов:

1) способны стиму­лировать рост клеток, в которых они размно­жаются;

2) обладают некоторым тропизмом к определенным тканям, например - эпителию;

3) оставаясь в латентном состоянии, действуют синергически (совместно) с канцерогенными веществами, вызывая наиболее злокачественные опухоли;

4) внедряясь в клетку, онковирус из­меняет ее генетически, чем и обусловливается его онкогенность.

Каждая из перечисленных теорий в опреде­ленной мере объясняет этиологию и патогенез онкообразований; однако, эта проблема еще окончательно не решена. Вероятнее всего онко­логический процесс полиэтиологичен и поэтому нуждается в дальнейшем изучении.

Канцерогенные вещества

Химические и биологические вещества, спо­собные вызвать злокачественное новообразова­ние, называют канцерогенными. Канцерогены можно разде­лить на химические, физические, биологиче­ские; к числу химических канцерогенов относят вещества органического происхождения (поли­циклические углеводороды), неорганического происхождения (мышьяк, хроматы), а также эн­догенные вещества (желчные кислоты, гормо­ны). К серии физических канцерогенных факто­ров относят: все виды лучей ионизирующего из­лучения, ультрафиолетовые лучи (например, солнечная радиация), хроническую и однократ­ную травму (ушибы, отморожения, ожоги). К биологическим канцерогенам относятся различ­ного рода вирусы.

Канцерогены, воздействуя на органы и ткани человека, способны вы­звать доброкачественные и злокачественные опухоли спустя определенный латентный период, продолжи­тельность которого зависит от химического строения канцерогена, способов его введения, чувствительности и др. факторов.

Механизм действия канцерогенов изучен не­достаточно, однако есть основания предпола­гать, что они, соединяясь с белками, нарушают обмен веществ в зоне приложения и во всем организме; особенно страдают структуры РНК и ДНК. Доказательством их общетоксического действия является то, что опухоль может воз­никнуть не только в месте приложения канце­рогена, но и в отдаленных участках организма.

Люди, работающие с радиоактивными веществами и не соблюдающие правил охраны их труда, заболевают лейкозом в 10 раз чаще, чем люди других специальностей. Длительное травмирование слизистой полости рта (плохо или давно изготовленными съемными протеза­ми с «присосами», протяжными кламмерами, нависающими пломбами или острыми краями разрушенных зубов) способно спровоцировать рак полости рта.

Значительную роль играют эндогенные (вырабатываемые в организме) канцерогены - стероидные гормоны, витамины группы Д, желчные кислоты, близко примыкающие по своему химическому строению к полицикличе­ским углеводородам. Циркулирующие в организме различные гормоны обладают одним общим свойст­вом: они могут возбуждать пролиферативные реакции во всех тканях; например, при раке внутренних органон и молочной железы в эн­докринных органах происходит ряд морфологи­ческих нарушений (в щитовидной и половых железах, в гипофизе, поджелудочной железе, надпочечниках). Это влечет за собой нарушение внутритканевого обмена, усиление регенератор­ных процессов и в итоге - возникновение рака, в том числе рака полости рта, лица, челюстей.

Наиболее обобщенной, полной и систематизированной классификацией предраков слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ является классификация, предложенная А. Л. Машкиллейсоном (1970):

КЛАССИФИКАЦИЯ ИЗМЕНЕНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ РТА И КРАСНОЙ КАЙМЫ ГУБ.

Облигатные предраковые заболевания.

Болезнь Боуэна.

Бородавчатый предрак красной каймы губ.

Абразивный преканцерозный хейлит Манганотти.

Ограниченный предраковый гиперкератоз красной каймы губ.

Хронические язвы слизистой оболочки и красной каймы губ.

Факультативные предраковые заболевания с большей потенциальной злокачественностью.

Лейкоплакия эрозивная и веррукозная.

Папиллома и папилломатоз неба.

Кожный рог.

Кератоакантома.

Факультативные предраковые заболевания с меньшей потенциальной злокачественностью.

1. Лейкоплакия плоская.

   Хронические язвы слизистой оболочки рта.

   Эрозивная и гиперкератотическая формы красной волчанки и красного плоского лишая.

   Пострентгеновский хейлит и стоматит.

   Метеорологический хейлит.

К облигатным предракам относят патологические изменения в тканях, которые рано или поздно переходят в рак. Следовательно, требуют хирургического лечения в момент диагностики.

Факультативные предраки разделены на две группы. К первой группе относят те формы, которые необходимо незамедлительно удалять хирургическим путем, подвергая удаленную ткань патогистологическому исследованию. Ко второй группе относят заболевания, которые следует лечить консервативным путем и только при подозрении на озлокачествление прибегать к биопсии с последующим морфологическим исследованием.

ОБЛИГАТНЫЕ ПРЕДРАКОВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Одним из основных вопросов канцерогенеза является вопрос о том, подвергаются ли онкотрансформации одиночные клетки или первоначальный канцерогенный фактор(ы) воздействует(ют) на большое количество сходных клеток?

Моноклональное происхождение новообразований из клона (потомства) одной перерожденной клетки было показано на примере опухолей, происходящих из B-лимфоцитов (B-клеточные лимфомы и плазмоклеточные миеломы), клетки которых синтезируют определенные иммуноглобулины, а также на некоторых других типах опухолей. При этом по мере прогрессирования опухоли из начального клона опухолевых клеток могут развиваться субклоны в результате дополнительных продолжающихся генетических изменений, так называемые "многократные толчки".

Согласно теории "опухолевого поля", сначала поле образуется потенциально неопластических клеток, а затем, в результате размножения одной или большего количества таких клеток может развиться опухоль. При этом от отдельных клональных предшественников может возникнуть несколько обособленных новообразований. Эта теория объясняет происхождение некоторых новообразований в коже, эпителии мочевыводящих путей, печени, молочной железе и кишечнике. Признание факта существования опухолевого поля имеет практическое значение, так как наличие одного новообразования в любом из этих органов должно насторожить клинициста в отношении возможности наличия других подобных новообразований. Например, развитие рака в одной из молочных желез повышает риск возникновения рака в другой приблизительно в 10 раз.

Для объяснения механизмов возникновения как опухолевого моноклона, так и "опухолевого поля" в настоящее время предложен ряд взаимосвязанных концепций:

Мутационная теория рака;

Эпигенетическая теория рака;

Хромосомная теория рака;

Теория раковых стволовых клеток;

Вирусная теория рака;

Иммунная теория рака;

Теория химического канцерогенеза;

Эволюционная теория рака.

Мутационная теория рака

Согласно мутационной теории, возникновение злокачественных опухолей связано с изменением (мутацией) генома клетки, и в большинстве случаев злокачественное новообразование имеет моноклональное происхождение, т.е. развивается из одной мутировавшей половой или чаще соматической клетки. Доказательством мутационной природы рака является обнаружение мутаций в протоонкогенах и генах-супрессоров опухолей, вызывающих злокачественную трансформацию клеток. Основные классы генов и их белковых продуктов, которые могут выступить в роли онкогенов или генов-супрессоров опухолей представлены в таблице 2.

Что это такое? Молекулярно-биологическими методами было установлено, что ДНК нормальных эукариотических клеток содержит последовательности, гомологичные вирусным онкогенам, которые получили название протоонкогенов. Протоонкогены являются нормальными клеточными генами. Более того, они участвуют в регуляции важнейших клеточных процессов - клеточного деления, клеточной смерти, репарации ДНК, и их повреждение в результате мутации приводит к неконтролируемому делению клеток и их повышенной устойчивости к апоптозу. Они обладают высокой эволюционной консервативностью, что также подтверждает их важную роль в жизнедеятельности клеток.

Таблица 2. Основные классы онкогенов и генов-супрессоров опухолей

Природа гена / белка	Ген / белок (примеры)	Локализация опухоли (примеры)
Факторы роста		Глиомы, саркомы
	Многие опухоли
Рецепторы		Глиобластомы, рак груди
	Рак груди, яичников, слюнных желез
Передача сигнала		Рак легких, яичников, кишечника и другие лейкемии
Факторы активации		Лейкемии, рак груди, желудка, легких
Факторы транскрипции		Нейробластомы, глиобластомы
Факторы блока		Рак кишечника
Передатчики и блокаторы передачи		Рак поджелудочной железы
	Лейкемии, рак периферической нервной системы
Контроль клеточного цикла		Рак груди
	Разные опухоли
	Меланома
	Ретинобластома, остеосаркома (наследств.)
		Многие опухоли (1/2 всех) (наследств.)
	Разные опухоли
Бессмертие	Теломераза	Разные опухоли
Другие гены-супрессоры опухолей		Рак кишечника (наследств.)
	Рак груди (наследств.)
Репарация ДНК	Гены репарации	Рак кишечника, ксеродерма (наследств.)
	Рак груди (наследств.)

Можно выделить несколько основных типов мутаций, приводящих к превращению протоонкогена в онкоген.

· Мутация протоонкогена с изменением структуры специфического продукта экспрессии гена приводит к образованию изменённого белка.

Рассмотрим, например, мутации в гене-супрессоре опухолей TP53, кодирующем белок р53. Молекулы белка р53 могут находиться в различных конформационных состояниях (рис.3), выполняя разные физиологические функции.

Рисунок 3. Схематическое изображение различных конформационных состояний р53 (эпитопов), распознаваемых специфическими антителами. Онкогенные мутации вызывают необратимый переход молекулы в денатурированное состояние, при котором открывается ранее недоступный эпитоп и, наоборот, исчезают некоторые ранее доступные эпитопы (по: Б.П. Копнин Опухолевые супрессоры и мутаторные гены (avpivnik.ru/works/new/newinf05_doc).

В обычных условиях белок р53 находится в латентной форме со слабой транскрипционной активностью. При этом он связывает белки, участвующие в репарации ДНК, обладает активностью 3"-5"-экзонуклеазы и стимулирует рекомбинацию и репарацию ДНК. При различных стрессах и внутриклеточных повреждениях могут происходить пост-трансляционные модификации р53, в частности, фосфорилирование и ацетилирование определенных аминокислот, что определяет его переход в так называемую стрессовую конформацию. Такой белок значительно более стабилен, резко увеличивается его количество в клетке, и как фактор транскрипции, он эффективно активирует и/или подавляет экспрессию специфических генов-мишеней, следствием чего являются остановка клеточного цикла и апоптоз. Кроме того, активация белка р53 ведет к изменению экспрессии генов некоторых секретируемых факторов, в результате чего может изменяться размножение и миграция не только поврежденной, но и окружающих клеток. При этом, в стрессовой конформации, способность р53 стимулировать рекомбинацию и/или репарацию ДНК в значительной степени снижается. Основные функции активного белка р53 представлены на рисунке 4.

В белке р53 центральный домен (аминокислоты 120-290) непосредственно узнает и связывает специфические последовательности ДНК регулируемых генов, так называемые р53-реактивные элементы, состоящие из расположенных друг за другом последовательностей с общей структурой типа PuPuC(A/T)(A/T)GPyPyPy (Pu - пурин, Py - пиримидин). Именно в этом ДНК-связывающем домене локализуется большинство точечных мутаций, обнаруживаемых в различных опухолях человека.

Характерные для опухолевых клеток бессмысленные мутации приводят к резкому изменению конформации молекулы белка р53, в результате чего происходит потеря или ослабление способности связывать и активировать гены с р53-реактивными элементами, репрессировать другие специфические гены-мишени, ингибировать репликацию ДНК и стимулировать репарацию ДНК. Причем, так как р53 образует тетрамерные комплексы, мутации в одном аллеле гена ТР53 вызывают инактивацию и продукта второго, неповрежденного аллеля.

Мутации в гене TР53, приводящие к инактивации белка р53, являются наиболее универсальными молекулярными изменениями в различных новообразованиях человека.

Более чем в половине всех опухолей человека (50-60% новообразований более чем 50 различных типов) обнаруживаются мутации гена TР53. В отличие от других опухолевых супрессоров, для которых характерны мутации, прекращающие синтез белка (делеции, образование стоп-кодонов, сдвиг рамки считывания, нарушения сплайсинга мРНК), подавляющее большинство (более 90%) мутаций TР53 представляет собой бессмысленные мутации, ведущие к замене одной из аминокислот в белковой молекуле на другую.

Рисунок 4. Охранные функции р53. Факторы, вызывающие транскрипционную активацию р53 и биологические эффекты, вызываемые изменениями их экспрессии.

· Другим типом мутаций, приводящих к онкотрансформации клеток, являются точечные мутации регуляторной последовательности протоонкогенов, вызывающие повышение уровня их экспрессии.

Ярким примером таких мутаций является активация протоокогенов семейств ras и raf. Эти гены участвуют в управлении клеточным циклом и являются центральными регуляторами пролиферации и выживания клеток. Точечные мутации этих генов в онкотрансформированных клетках приводят к постоянной стимуляции пролиферации клеток, что способствует росту и инвазии опухоли и развитию метастазов. Мутации одного из генов семейства ras: H-ras, K-ras или N-ras обнаруживаются примерно в 15% случаев злокачественных новообразований у человека. У 30% клеток аденокарцином лёгкого и у 80% клеток опухолей поджелудочной железы обнаруживается мутация в онкогене ras, что ассоциируется с плохим прогнозом протекания заболевания. Мутации генов ras и raf , например, наблюдаются в более 90% клинических случаев меланомы человека. Существуют 3 основные формы мутаций в гене raf: A-raf, B-raf, C-raf. Формирование B-raf мутации играет ключевую роль в патогенезе меланомы. Мутантный белок BRAF постоянно активирует митоген-активируемые протеинкиназы ERK, которые регулируют клеточный цикл. Это стимулирует пролиферацию клеток. Подобные мутации наблюдаются приблизительно в 60-70% первичных меланом и в 40-70% случаев метастатических меланом. При этом B-raf мутации вовлечены в инициирование, но не в прогрессию меланом. Мутация V600E, при которой глутамат в положении 600 заменяет валин, найдена в 80-90% всех B-raf мутаций в меланоме; тогда как мутации в A-raf и C-raf при меланоме наблюдаются редко. Мутации в генах N-ras и B-raf также регулируют экспрессию субъединиц интегринов, что приводит к повышению инвазии клеток меланомы и васкуляризации опухоли, т.е. развитие в ней капиллярной сети.

· Перенос гена в активно транскрибируемую область хромосомы (хромосомные аберрации).

Потеря участка хромосомы, содержащего гены-супрессоры, ведет к развитию таких заболеваний, как ретинобластома, опухоль Вильмса и др.

Функции генов-супрессоров противоположны функциям протоонкогенов. Гены-супрессоры тормозят процессы клеточного деления и выхода из дифференцировки, а также регулируют апоптоз. В отличие от онкогенов, мутантные аллели генов-супрессоров рецессивны. Отсутствие одного из них, при условии, что второй нормален, не приводит к снятию ингибирования образования опухоли, и в ряде случаев инактивация генов-супрессоров ведет к развитию онкологических заболеваний.

Таким образом, система протоонкогенов и генов-супрессоров формирует сложный механизм контроля темпов клеточного деления, роста, дифференцировки и программируемой гибели.

В настоящее время получены многочисленные подтверждения мутационной (генетической) теории рака. Однако, известно, что частота спонтанных мутаций отдельных генов человека в расчете на один ген крайне низка и составляет около 10-5, т.е. одна мутация на 100 тысяч генов. Суммарно частота доминантных мутаций в популяциях человека равна 1%, рецессивных - 0,25% и мутаций хромосом - 0,34%. Доля людей с врожденными дефектами, которые могут проявляться в разных возрастах, составляет около 11%. При этом для возникновения и дальнейшего развития опухоли недостаточно одной мутации, необходимо несколько разных мутаций.

В большинстве случаев для полного превращения нормальной клетки в опухолевую в ней должно накопиться порядка 5-10 мутаций. Последние исследования показывают, что прогрессия опухоли определяется не только генетическими, но и эпигенетическими изменениями, которые возникают значительно чаще, чем истинные мутации.

Оказалось, что именно ряд эпигенетических изменений во многом способствует дестабилизации генома и большей вероятности возникновения мутаций в генах.

ОБЩАЯ ТЕОРИЯ РАКА (А.Е.Черезов) - 1997 год

П Р Е Д И С Л О В И Е

Борьба со злокачественными новообразованиями является не только одной из наиболее актуальных проблем в медицине и био-логии, но и затрагивает многие аспекты социальной жизни обще-ства. Среди причин смерти людей в большинстве промышленно развитых стран злокачественные новообразования занимают 2 - 3-е место. В мире ежегодно заболевает злокачественными новооб- разованиями 6 млн. человек, а в 2000 г. лечения потребуют

10 млн. страдающих этими заболеваниями (Parkin et al., 1984; Muir, 1986). Динамика смертности от злокачественных опухолей за два десятилетия также неутешительна: результаты анализа по-казали, что число мужчин, погибших от рака в промышленно развитых странах, реально возросло на 40% (WHO. Cancer incidences..., 1985).

Отвечая на вопрос критиков: стоит ли бороться за жизнь, ко-торую ценой больших усилий может даровать врач больному, ес- ли жизнь бывает так мрачна, - известный французский онколог Ж.Матэ (Mathe, 1977) ответил, что больные раком спрашивают себя не как они будут жить, а может ли врач дать им надежду на жизнь.

Людям нужна информация, которая была бы в состоянии удовлетворить их потребности, на основе которой можно найти более эффективный способ лечения рака. Новый подход к опухо-леобразованию - это реальная возможность сделать шаг вперед в лечении рака, достичь заветной цели, тем более что речь идет о новой теории рака, изменяющей традиционные взгляды.

Каково современное понимание природы и механизма рака в теории онкогена? Согласно авторам монографии по молекуляр-ным основам канцерогенеза (Киселев и др., 1990, с.268), «пол-ная и последовательная картина генетических процессов, приво-дящих клетку к опухолевой трансформации, пока отсутствует...

Природа этих изменений, факторы, стимулирующие эти измене-ния... пока еще остаются (в большинстве случаев) загадкой... ка-ковы же конкретные молекулярные механизмы превращения нормальной клетки в опухолевую? Авторы вынуждены констати-ровать, что прямого ответа, естественно, они дать не могут». Как видим, картина не столь оптимистична. Но, несмотря на неяс-ность по ряду вопросов, большинство ученых считают, что в ос-нове образования любой опухоли лежат необратимые изменения онкогенов ДНК в определенной популяции клеток.

Суть концепции онкогенов (Сейц, 1990) сводится к утвержде-нию, что источник злокачественного роста заключен в нормальной клетке, в ее геноме, однако инициирующий импульс приходит из-вне. В качестве причины трансформации рассматривается актива-ция под влиянием химических, физических, биологических факто-ров собственных генов (протоонкогенов), которые в норме контро-лируют пролиферацию, дифференцировку, созревание.

Активация протоонкогенов состоит в количественном или каче-ственном изменении их и кодируемых ими белков. С этим связаны молекулярно-генетические события: генная амплификация (умно-жение количества копий гена), транслокация (подставка под мощ-ный промотор) протоонкогенов, точковые мутации, реаранжиров-ка, инсерции в нуклеотидных последовательностях этих генов.

Однако порой экспериментаторы и теоретики занимаются сво-им делом, а клиницисты своим, отсутствует состыковка между теорией и экспериментальными данными. По признанию ряда ав-торов, в клиническом плане теория онкогена слабо работает либо недостаточна для осмысления всего накопленного материала.

Эта противоречивая ситуация, когда, с одной стороны, про-возглашается почти полная победа молекулярно-генетической те-ории, а с другой стороны, признается ее слабость в практическом плане, неспособность объяснить клиническую картину опухолеоб-разования, заставила автора данной монографии искать тайну механизма трансформации в совершенно другом направлении, что привело в результате к построению тканевой теории рака (Черезов, 1987, 1990, 1993).

Для построения общей теории канцерогенеза необходимо было выявить механизм «общего знаменателя», который унифицирует действие различных канцерогенов, нивелирует разнообразие фак-торов и приводит к единому конечному результату. Как оказалось, этот механизм общего знаменателя находится не в клетке, как пред-полагалось ранее, а связан с тканевым гомеостазом, его неспецифи-ческой реакцией в виде компенсаторной пролиферации.

Сложившееся воззрение, что механизм рака обусловлен необ-ратимой патологией генома клетки, мутацией онкогенов, - раз-рушено, а вместе с ним разрушен и теоретический фундамент ба-

зовых представлений онкологии, ее основного доминирующего направления.

Как можно обосновать идею нового подхода, тканевой тео-рии? Краеугольный камень тканевой теории состоит в решении вопроса о механизме контроля, пролиферации и уровне, на кото-ром она контролируется. Общепризнано, что причиной опухоле-образования является нарушение контроля пролиферации. В тра-диционном молекулярно-генетическом подходе предполагается, что нарушение контроля пролиферации обусловлено повреждени-ем генома клетки, например мутациями в 3 - 4 онкогенах или иными необратимыми изменениями генома. Однако из факта на-рушения контроля пролиферации не следует с необходимостью и однозначно, что оно обусловлено нарушением генетического кон-троля. Дело в том, что контроль пролиферации в ткани осущест-вляется двумя различными механизмами: на генетическом уровне и на уровне тканевого гомеостаза. Однако синхронизировать и коррелировать митотическую активность разных групп клеток от-носительно друг друга на уровне генетического контроля отдель-ной клетки невозможно, поскольку необходима регуляция над-клеточной тканевой системы; данную регуляцию осуществляет тканевый гомеостаз.

Возникает альтернатива в подходах: либо механизм рака свя-зан с нарушением генетического контроля, либо он обусловлен нарушением тканевой регуляции. Как доказать, какой из двух принципов нарушения лежит в основе опухолевой трансформа-ции? Очевидно, теория, построенная на основе разных принци-пов, будет давать различные следствия, которые будут подтверж-даться экспериментальными данными либо опровергаться ими.

Нетрудно заметить, что из теории, основанной на нарушении тканевой регуляции, следует, что трансформация клетки должна носить обратимый характер, т.е. опухолевые клетки при индук-ции дифференцировки должны нормализоваться, теряя злокаче-ственные признаки. Из теории, основанной на нарушении генети-ческого контроля в результате необратимых изменений онкоге-нов, следует, что нормализация опухолевых клеток - это нон-сенс, парадокс, который противоречит теории и не должен иметь места. С этой точки зрения теория онкогена противоречит дан-ным по нормализации раковых клеток при дифференцировке. Симптоматично, что даже очевидные факты по нормализации опухолевых клеток в рамках теории онкогена интерпретируют как фенотипическую нормализацию, не допуская возможности полной (генетической) нормализации, поскольку в этом случае теория онкогена опровергается.

Однако тканевая теория не отбрасывает теорию онкогена, а включает в себя ее основную идею о патологической активизации

онкогенов как причине злокачественности раковой клетки. В то же время эта идея видоизменяется, препарируется в тканевой мо-дели, получает иную интерпретацию на другой основе. В ходе анализа выявилось, что свойства опухолевых клеток, которые идентифицировали как злокачественные, обнаруживаются в нор-мальных клоногенных стволовых клетках, поэтому при наруше-нии тканевого контроля они определяют опухолевый рост. Отсю-да следует, что эти свойства стволовых клеток необходимы, но не достаточны для развития опухоли, вторым условием транс-формации является нарушение механизма тканевого контроля. Становится ясно, что стволовые клетки являются потенциально злокачественными, при нарушении тканевого контроля они пере-ходят к злокачественному росту. Чтобы обосновать идею нового механизма трансформации, были проанализированы этапы исто-рии развития концепций, гипотез рака, основные клинические и экспериментальные данные и выявлена корреляция между ними и основными закономерностями опухолеобразования.

В ходе исследования проблемы стало ясно, что требованиям, которым должна удовлетворять общая теория канцерогенеза, от-вечает тканевая теория.

Анализ показал, что в теоретической онкологии неявно имеются два направления. Одно из них - традиционное, связывающее при-чину рака с генетическими повреждениями, другое - нетрадицион-ное, остающееся в тени доминирующих концепций, опирающееся на факты, которые не укладываются в основное направление. Это касается фактов, связанных с тканевыми изменениями в предраке, повышенной пролиферацией, нарушением дифференцировки, эмб-рионализацией и др. Тканевая теория опухолеобразования взяла на вооружение все рациональное, что создано в каждом из этих двух направлений. Новая модель канцерогенеза объединила на новой ос-нове современные концепции канцерогенеза и концепции, ставшие классическими в истории онкологии.

Проверка основных положений тканевой модели на большом клиническом и экспериментальном материале показала, что но-вая теория хорошо объясняет исходя из одного принципа основ-ные закономерности опухолеобразования, часть из которых не имела до сих пор рациональной интерпретации. Новый подход к раку позволил выяснить тайну природы и механизма гормональ-ного рака, который не имел объяснения в молекулярно-генетиче-ской теории.

Из тканевой теории логически вытекают связанные с ней и являющиеся ее составными частями концепция «канцерогенного профиля» и концепция «механизма общего знаменателя», кото-рые непосредственно ориентированы на клинические проблемы опухолеобразования. В рамках этих концепций удалось конкре-

тизировать понятие канцерогенного фактора, канцерогенности, т.е. выявить общий признак, общее трансформирующее свойство в различных канцерогенах.

Содержание понятия канцерогенности оказалось совершенно иным, чем его ранее представляли, включающим не только фак-тор - носитель канцерогенности, но и его «неосязаемую» временную структуру (интенсивность, режим воздействия), которая изменяет начальные свойства, часто не являющиеся сами по себе канцерогенными. Как оказалось, канцерогенность связана не с генотоксичностью, а с промоторным эффектом канцерогенов. Иначе говоря, потенциальный канцерогенный фактор становится таковым лишь в результате определенной структуры воздейст-вия, соответствующей канцерогенному профилю, что связано с восстановительными свойствами тканевого гомеостаза. Это и мно-гое другое читатель впервые откроет для себя.

На базе тканевой теории предложена новая концепция меха-низма СПИДа, которая решает основные проблемы множествен-ного поражения (иммунодефицита) клеток иммунной системы, не имевшие ранее объяснения. Новая концепция СПИДа позволяет выявить новые направления лечения этого заболевания.

Всем читателям этой книги будет интересно следить за по-строениями общей теории канцерогенеза, основанной на новом принципе трансформации.

Новая теория - это и другие методы борьбы с опухолями, это приближение к идеальному средству, названному принципом

«золотой пули», но на иной теоретической основе, поэтому прин-цип «золотой пули» видоизменяется.

Что касается формы изложения материала, то монография не является обзорной, приводимые факты носят больше иллюстра-тивный, схематичный характер, не претендующий на полноту ос-вещения вопросов. Акцент делается на логике взаимосвязи дан-ных, на системном, более углубленном анализе фактов, концеп-ций и строгости выводов, которые из них следуют. Именно эти вопросы теории оказались слабым местом, можно сказать - ахиллесовой пятой, на пути дальнейшего продвижения онколо-гии и методов лечения рака.

Целостность, полнота теоретической конструкции позволяют выявить системную детерминацию, вобрать в себя все рациональ-ное, установить корреляцию между основными группами данных. Логическая взаимосвязь между фактами создает необходимый кар-кас, где значение (семантика) отдельного факта (группы фактов) определяется в контексте взаимообусловленных данных. Доказа-тельство тех или иных положении, основанное на системной детер-минации, обладает рядом преимуществ, поскольку позволяет оце-нить, какие результаты истинны, а какие ложны, так как семантика

конкретного факта может войти в смысловое поле теории лишь оп-ределенным образом, исходя из детерминации целого.

В рамках тканевой теории удалось выяснить природу и меха-низм развития доброкачественных опухолей и их отличие от злока-чественных, по-новому осмыслить проблему предрака, выявить ме-ханизм гормонального рака, механизм вирусного канцерогенеза, лейкозов, по-новому подойти к проблеме опухолевого поля, поли-клональности. Рациональное объяснение основных проблем, а так-же проблем, ранее не имевших интерпретации, говорит о том, что новая теория хорошо работает, объясняя клинические и экспери-ментальные факты, чем выгодно отличается от теории онкогена.

В заключение хочу выразить благодарность тем людям, кото-рые определили возможность моей научной деятельности в веду-щих научных учреждениях страны: в МГУ, во Всесоюзном био-логическом центре РАН в Пущино-на-Оке, в Институте высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, в Институте фи-лософии РАН и ряде других учреждений.

Моя первая научная работа была посвящена изучению измене-ния ядерных белков печени крыс под воздействием ß-нафтола и за-щитной функции витамина А. Работа велась под руководством крупного специалиста в области витаминологии проф. К.М.Леут-ского. Часть этой работы была проделана на базе Межфакультет-ской лаборатории биоорганической химии им. А.И.Белозерского (корпуса «А») МГУ под руководством канд. хим. наук, зав, отде-лом изотопов Е.П. Сенченкова. Я признателен всем, кто помогал мне в этой работе и моем дальнейшем научном росте. Большая по-мощь при подготовке рукописи мне была оказана доцентом, канд. биол. наук биофака МГУ К.Л.Тарасовым. Были учтены также цен-ные советы и замечания профессора Г.Х. Шингарова и старшего на-учного сотрудника лаборатории биохимии опухолей ВОНЦ АМН РАН докт. мед.наук М.А.Шлянкевича, а также докт. мед.наук, профессора, лауреата Государственной премии СССР A.B. Чакли-на. Выражаю им огромную благодарность и признательность за оказанную помощь, рекомендации и рецензии.

Москва, 1997 г.

А.Е. Ч срезов

ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ ТЕОРИИ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

Ранний этап онкологических воззрений: теория Вирхова, Конгейма, Фишер-Вазельса




В 1773 г. Лионская академия во Франции объявила конкурс на наиболее точное определение рака как болезни. Первое место было присуждено автору формулировки: «Эту болезнь так же трудно определить, как и лечить». Одно из первых упоминаний о раке мы находим в знаменитом «Папирусе Эдвина Смита», от-носящемся к 2500 г. до н.э. и названном по имени ученого, рас-шифровавшего его. Обожествленный еще при жизни египетский жрец-врач Имготеп дает такое описание и наставление: «Если ты осматриваешь женщину и находишь у нее в груди плотную вздувшуюся опухоль, а грудь прохладная и нет лихорадки, если в груди нет зернистости и из соска не течет жидкости, а при на-давливании она не меняет своего размера и женщина не вскрики-вает от боли, то болезнь, с которой тебя зовут бороться, лечения не имеет» (см.: Чаклин, 1990).

В XII в. до н. э. в Китае во времена династии Инь уже было известно о болезни аи - этим термином и сегодня в Китае обоз-начают рак. В эпоху династии Сун (960 - 1279) появились кни-ги «Книга сокровищ Вэйцзи» и «Медицинский справочник дома Жэнь», в которых имеется следующее описание: «Аи возникает под кожным покровом и уходит в глубь тканей. При вскрытии опухоль напоминает внутреннюю часть карстовой пещеры, не-большие бугорки с заостренными кончиками, иногда голубого цвета, выступающие подобно вылезшим из орбиты глазным ябло-кам, Их ядовитые корни прорастают глубоко в тело». Подробно

описаны раковые опухоли в «Папирусе Эберса», относящемся к 3730-3710 гг. до н. э.

У древних индусов мы впервые встречаем разделение опухо-

лей на злокачественные и доброкачественные. В индийских свя-щенных книгах - ведах - мы находим описание опухолей, а также указание, что они подлежат иссечению. Наибольший вклад в развитие древней онкологии внесли Гиппократ и Абу Ибн Сина (Авиценна). В классическом сочинении Авиценны «Канон меди-цины» (XI в.), в течение 600 лет бывшем настольной книгой всех медиков, учитель Востока указывал, что необходимо не про-пустить начальную стадию этой болезни, а если удалять опухоль, то в пределах здоровых тканей. Авиценна в основном писал о на-ружных опухолях и, как и Гиппократ, предлагал прижигать их раскаленным железом.

Встречаем мы описание этой болезни и в древних источниках на территории Руси. Так, среди уникальных рукописей Ипатьев-ского монастыря под Костромой была найдена летопись 1287 г, в которой рассказывается о болезни князя Галицкого. Летописец подробно дает описание рака нижней губы.

Мы еще будем возвращаться к вопросам истории развития пред-ставлений о природе рака в доэкспериментальный период. Перей-дем теперь к современному состоянию проблемы и очертим пробле-матику. Несмотря на значительный прогресс, связанный с развити-ем молекулярной онкологии, полная и последовательная картина генетических процессов при раке пока отсутствует. Общим являет-ся представление, согласно которому в основе образования любой опухоли лежат необратимые изменения некоторых генов ДНК в оп-ределенной популяции клеток. При этом природа этих изменений, факторы, стимулирующие изменения, специфичность их действия пока остаются загадкой (Киселев и др., 1990).

Однако имеются альтернативные подходы - не все концеп-ции канцерогенеза связывают причину трансформации с генети-ческими нарушениями. Следует учесть, что в молекулярно-гене-тической теории онкогенеза пока не выявлен механизм общего знаменателя, который должен объяснить, как различные канце-рогенные факторы унифицируются и в конечном итоге приводят к общему результату. Существующие концепции онкогенеза не охватывают всех известных фактов, что необходимо для построе-ния общей теории. Построение общей теории рака возможно на пути интеграции, на новой теоретической основе всех ведущих концепций, в которых имеется рациональный момент. Задача со-стоит в отборе концепций рака и выделении зерен истины в каж-дой из них, что предполагает выявление логически связанных,

«стыкующихся» положений, которые можно объединить в цело-стную непротиворечивую теорию.

В результате интеграции на новой основе можно будет устано-вить взаимосвязь между уровнем тканевых изменений в предраке и активизацией онкогенов в клетке как конечным результатом трансформации. Для решения ряда вопросов необходимо выйти на другой уровень организации, поскольку молекулярно-генети-ческая теория не учитывает тканевые изменения, в частности роль тканевого контроля пролиферации. Она исходит из пред-ставления, что механизм трансформации полностью познаваем на уровне генома клетки. По всей видимости, назрела необходи-мость подвергнуть критике этот постулат и отойти от традицион-ных представлений, которые сковывают дальнейшее продвиже-ние в исследованиях механизма опухолеобразования.

Необходимость перехода на тканевый уровень с целью выяв-ления механизма канцерогенеза можно обосновать следующим образом. В настоящее время роль пролиферации при канцероген-ном воздействии сводят к увеличению пула молодых клеток, в результате чего повышается вероятность нужных мутаций, опре-деляющих трансформацию. При этом не учитывается роль омо-ложения клеток с точки зрения разрушения структуры и функ-ции тканевого гомеостаза, который контролирует пролиферацию и дифференцировку клеток. Однако длительное омоложение тка-ни в результате канцерогенного воздействия приводит к искаже-нию тканевой системы регуляции пролиферации, в этом состоит альтернативный механизм трансформации. Воспроизводство, ре-генерация тканей осуществляется за счет деления стволовых кле-ток, которые обладают полным набором потенциально «злокаче-ственных» свойств, они минимально дифференцированы, клоно-генны, иммортализованы, обладают автономным делением (аутокринная стимуляция митоза), и у них имеются активизиро-ванные онкогены. Митотическая активность стволовых клеток и пролиферации в целом контролируется тканевым гомеостазом, поэтому при его нарушении эти клоногенные клетки переходят к неконтролируемому опухолевому росту. Такой механизм рака, основанный на повреждении тканевой системы контроля, хорошо объясняет способность опухолевых клеток нормализоваться при дифференцировке, т. е. явление обратимости трансформации.

Возможны два подхода к построению общей теории рака. Ли-бо на основе анализа фактов строить теорию заново, как бы на-чиная с нуля, либо, анализируя историю становления, развития концепций канцерогенеза, попытаться путем их интеграции выя-вить целостную структуру. Очевидно, что существующие концеп-ции не следует рассматривать как взаимоисключающие, они мо-гут находиться в отношении взаимодополняющих. И первый, и второй вариант должен привести к одному и тому же результату.

Совпадение результатов явится доказательством, подтверждаю-щим правильность новой концепции.

Обратимся к начальным этапам становления теоретической онкологии. У истоков современных концепций онкогенеза стояли две теории. Это теория раздражения Р.Вирхова (1867) и теория зародышевых зачатков Конгейма (Cohnheim, 1877). На основе большого клинического материала Вирхов высказал предположе-ние об этиологическом значении повторных механических и хи-мических повреждений для возникновения раковых опухолей. Вирхов допускал возможность прямого раздражения в качестве причины опухолевого роста, ускоряющего процессы деления кле-ток в этих участках. Это положение учения Вирхова подверга-лось возражениям, отрицалась возможность формативного роста, ускоряющего влияния каких-либо раздражителей. Однако при изучении действия половых гормонов стало ясно, что их влияние приводит к гиперпластическим изменениям в некоторых нор-мальных органах, например в молочных железах, в матке, в ва-гине и в гипофизе при беременности. Синтетические химические андрогены вызывают пролиферативные изменения в предстатель-ной железе, а эксперименты Лакассаня (Lacassagne, 1947) пока-зали развитие бурной гиперплазии эпителия молочных желез да-же у самцов после повторных впрыскиваний эстрогенных гормо-нов, а затем возникновение раковых опухолей молочных желез. В настоящее время хорошо известно, что применение химических раздражителей, например полициклических углеводородов, вы-зывает диффузную пролиферацию клеток.

Ростоускоряющее действие различных раздражителей - как экзогенных, так и эндогенных - является достоверным, и оче-видна его связь с опухолевым ростом. Оценивая теорию Вирхо-ва, многие онкологи считают, что слабой стороной представления о раздражении как этиологическом факторе в возникновении ис-тинных опухолей является недостаточная определенность поня-тия раздражения, оно мало помогает пониманию приписываемого ему опухолеродного действия, так как не всякие виды раздраже-ния приводят к возникновению опухолей. Почему так происхо-дит, т.е. какова причина неоднозначности, объясняется в концеп-ции канцерогенного профиля, которая будет рассмотрена далее.

Акцентируя внимание на факторе раздражения, в результате которого усиливается пролиферация, концепция Вирхова высту-пает в качестве модели, описывающей начало механизма транс-формации, поэтому она дополняет теорию зародышевых зачатков Конгейма. Последний предполагал, что все истинные опухоли об-разуются из зародышевых зачатков, оставшихся без употребле-ния в период возникновения и роста зародыша. Концепция Кон-гейма в определенном смысле близка современной концепции

стволовых клеток. Развитию опухоли, как известно, предшеству-ет длительный период омоложения, эмбрионализации тканей за счет нарушения дифференцировки стволовых клеток, которые, подобно зародышевым клеткам, обладают огромной пролифера-тивной способностью.

С этой позиции теория Вирхова описывает условия, при кото-рых эмбрионализированные клетки в результате омоложения разрушают тканевую структуру и функцию гомеостаза, выходят из-под контроля. Таким образом, эти теории породили две идеи, входящие в арсенал современных концепций. Это идея о том, что хроническая пролиферация имеет прямое отношение к раку, и идея о роли стволовых клеток в опухолеобразовании.

Остается неясным, почему ускоренная пролиферация способ-ствует опухолеобразованию, являясь причиной, согласно новой теории рака, выхода из-под контроля стволовых клеток. Этот вопрос будет постепенно раскрываться с разных сторон в ходе изложения материала.

Следующий аспект опухолеобразовании связан с ролью разви-вающейся анаплазии ткани (снижением дифференцировки кле-ток), что приводит к относительной самостоятельности опухоле-вого очага. Многие авторы на основе экспериментального матери-ала показывают, что возможность обратного развития дифферен-цированных клеток сомнительна, гораздо рациональней это явле-ние объясняется недоразвитием, нарушением дифференцировки молодых клеток, появившихся в результате деления стволовых клеток. Об этом свидетельствуют данные о способности раковых клеток проходить дифференцировку, теряя злокачественные свойства, а также данные о потере дифференцированными клет-ками способности к делению.

Чтобы оценить онкологический смысл, значение омоложения тканей, необходимо учесть те изменения, которые происходят в системе тканевого гомеостаза в результате нарушения дифферен-цировки. 4Социальность» клетки, способность контролироваться со стороны ткани является, как показывают данные, результатом созревания. На клеточной поверхности появляются различные рецепторы, улавливающие регулирующие сигналы, клетка теряет способность делиться и переходит к производству тканеспецифи-ческих белков и выполнению тканевых функций. Обратный про-цесс омоложения клеточного состава приводит к автономности клеток и неконтролируемому росту. Идея роли омоложения (эм-брионализации клеток) как причины канцерогенеза родилась давно, однако она не была обоснована, не получила завершенной формы, поэтому и не стала конкурирующей моделью. Она высту-пает с позиции современного взгляда не как самостоятельный фактор, а как дополнительное условие усиления мутационного

процесса. Наметившаяся альтернатива, связанная с этим факто-ром, должна быть еще развита и обоснована. Итак, уточним эти идеи. Согласно первой идее, злокачественные свойства раковой клетки есть результат мутаций онкогенов, согласно второй - трансформация обусловлена эмбрионализацией клеток, которые разрушают тканевый гомеостаз, что приводит к неконтролируе-мому росту стволовых клеток. Результат в виде неконтролируе-мого опухолевого роста при нарушении тканевого контроля отли-чается от результатов нарушения генетического контроля, что по-зволяет проверить, какой механизм верен. Обратимость транс-формации клетки в результате индуцирования дифференцировки опровергает представление о необратимых повреждениях генома в качестве механизма трансформации.

Продолжим рассмотрение концепций рака, ставших этапами в истории онкологии. Регенерационно-мутационная теория Б.Фи-шера-Вазельса (1929) делает акцент на особом значении регене-рации клеток для онкогенеза. В результате регенерации появля-ются молодые размножающиеся клетки в местах воздействия канцерогена. Как считал Фишер-Вазельс, регенерация - это

«чувствительный период»· в жизни клеток, когда может произой-ти трансформация. Однако регенерация возникает лишь в виде реакций на происходящую дегенерацию под влиянием поврежда-ющих воздействий. Это обстоятельство заставляет учитывать са-мые различные факторы, вызывающие повреждения в клетках и тканях. Само превращение нормальных клеток в опухолевые со-вершается, по Фишер-Вазельсу, за счет изменений в метаструк-турах, т.е. в мельчайших частицах клеточного и межклеточного живого вещества. Позднее Фишер-Вазельс (1936) выдвинул ряд

«законов», определяющих патогенез злокачественных опухолей: закон латентного периода - начало действия какого-либо канце-рогенного фактора до появления признаков опухоли; закон пер-вичности тканевого повреждения с последующей длительной ре-генерацией; закон образования опухолевого зачатка с последую-щей малигнизацией. Оценивая теорию Фишера-Вазельса, можно сказать, что она верно акцентировала внимание на регенерации как результате повреждения клеток канцерогенами, но роли про-лиферативной реакции вскрыть не смогла, сам механизм рака ос-тавался неизвестен.

Идеи Конгейма получили дальнейшее развитие в учении Риб-берта (Ribbert, 1914) о возникновении опухолевых зачатков не только в эмбриональном, но и в самостоятельном периоде жизни людей и животных. Рибберт заимствовал из теории Конгейма его основную мысль о возникновении опухоли из предварительно об-разующихся опухолевых зачатков, но отказался от положения об обязательном возникновении зачатков в эмбриональном периоде

жизни. Зачатки могут возникать, по предположению Рибберта, на почве травм и воспалительных процессов. Под влиянием вы-ключения клеточных групп из их анатомо-физиологических свя-зей и возникает та «автономность» зачатков, которая обеспечива-ет неконтролируемый рост. Он подчеркивал, что истинные опу-холи в отличие от инфекционно-воспалительных пролифератов растут «из самих себя». Другое важное положение состоит в том, что группа клеток должна оказаться в некоторой изоляции, ина-че говоря, должна уйти из-под влияния тканевого контроля.

В 60-х годах наиболее распространенной и согласованной счи-талась полиэтиологическая теория. Она связывала появление опухолей с самыми разнообразными вредными влияниями на ор-ганизм - как местными, так и общими. Патогенез опухолеродно-го превращения рассматривается как результат регенераций, сле-дующих за повторными повреждениями. Эта теория основыва-лась на том, что различные вредные воздействия могут порож-дать в тканях мельчайшие несмертельные повреждения, что вы-зывает компенсаторные повторные регенерации. Однако они при-водят к опухолеобразованию только в тех случая, когда повреж-даются одновременно нервная или гормональная системы, кото-рые поддерживают нормальные взаимоотношения между всеми компонентами тканей в организме, обеспечивая нормальный рост и размножение клеток. Многие онкологи предполагали, что в ос-нове опухолеродного клеточного размножения лежат изменения обмена веществ, белкового и углеводного. Уже хорошо было из-вестно, что при индукции опухолей различными факторами воз-никают дистрофические пролифераты, способные к неорганиче-скому разрастанию. Следующий существенный момент состоит в том, что имеется определенное соответствие между дозой канце-рогенного воздействия и силой опухолеродного эффекта. По мне-нию ряда авторов, это опровергает положение вирусогенетиче-ской теории о том, что канцерогенное действие осуществляется одними опухолеродными вирусами, поскольку в этом случае не было бы корреляции с дозой канцерогена. С нашей точки зре-ния, наличие зависимости канцерогенного эффекта от дозы и промежутков нанесения канцерогена ставит проблему структуры или режима канцерогенного воздействия как необходимого усло-вия трансформации. Факт наличия такой структуры, параметры которой можно в каждом конкретном случае установить эмпири-чески (для разных тканей и канцерогенов она различна), говорит о наличии некоторого механизма в ткани, т.е. необходимая структура воздействия является отражением структуры гомеоста-за ткани. Иначе говоря, структура канцерогенного воздействия, необходимого для индуцирования опухоли, будет отражать пара-

метры тканевого гомеостаза, его свойства восстанавливаться по-сле повреждения.

Отметим, что постановка вопроса о наличии на тканевом уровне структуры, которая определяет режим канцерогенного воздействия, необходимого для развития опухолеобразования, является новым подходом к механизму опухолеобразования. Это означает, что механизм трансформации определяется не мутация-ми в клетке, а тканевой системой контроля пролиферации. Воз-никает определенная симметричность между необходимым канце-рогенным профилем и свойствами тканевого гомеостаза.

В 1923 г. О. Варбург (Warburg, 1926) обнаружил высокую скорость образования молочной кислоты раковыми клетками и пришел к заключению, что способность получать энергию за счет

«молочнокислой ферментации» глюкозы и расти за счет энергии этого процесса является главной биохимической характеристикой раковых клеток. Первичной причиной рака, по его мнению, яв-ляется замещение дыхания кислородом в нормальных клетках те-ла ферментацией сахара. Варбург, к сожалению, не вышел на центральную проблему - механизм, контролирующий деление нормальных клеток и утрачивающийся при раке. Приведем точку зрения И.Ф.Сейца и П.Г.Князева (1986, с.15), они пишут: «Не-сомненно, различия в энергетическом обмене, открытые Варбур-гом, важны, однако, будучи таковыми, они находятся на уровне биохимической организации клетки и недостаточно глубоки, что-бы касаться сердцевины проблемы рака, неконтролируемого рос-та... Первичную причину следует искать на уровне контроля ген-ной экспрессии, детали которой пока неизвестны». Это замеча-ние авторов имеет принципиальное значение, однако, с нашей точки зрения, исходя из положения о нарушении контроля про-лиферации.нельзя сделать однозначный вывод, что оно обуслов-лено нарушением генетического контроля.

Чтобы разобраться в этом вопросе и смысловой неоднозначно-сти, рассмотрим следующий пример. Представим в качестве схе-мы систему, состоящую из относительно автономных подсистем, где каждая подсистема обладает собственной системой регуля-ции. Регуляцию на уровне подсистемы обозначим первым уров-нем регуляции, а на уровне целостной системы - вторым уров-нем контроля. Синхронизировать функционирование системы как единого целого можно с помощью механизма контроля второ-го уровня, поскольку регуляция на уровне подсистемы не рас-пространяется на всю систему. Если бы это было не так, то под-системы вступили бы в конкурентные взаимоотношения друг с другом за контроль над системой. Если вместо абстрактных сис-тем рассмотреть тканевый гомеостаз, осуществляющий контроль пролиферации, а вместо подсистемы - регуляцию клетки на

уровне генома, то становится понятным, почему нарушение конт-роля пролиферации при опухолеобразовании связывается в но-вой теории с тканевым контролем, а не с генетическим.

Можно привести в качестве примера соображение эволюционно-го характера. В том, что трансформация зависит от стабильности тканевого гомеостаза, есть своя логика. Если бы генетические мута-ции определяли трансформацию, то организмы постоянно бы боле-ли раком. Система тканевого гомеостаза более надежна, так как не зависит от единичного события в клетке, а основывается на динами-ке воспроизводства клеточных популяций, т.е. интегративного ре-зультата функционирования большой совокупности клеток.

С другой стороны, если бы генетические мутации ускоряли деление одноклеточных организмов, то генетически аномальные организмы получали бы эволюционное преимущество. Это ставит вопрос о неоднозначности представления о развитии рака за счет мутации в отдельной клетке.

Хотя эти аргументы носят характер общего соображения, они подчеркивают неочевидность, проблематичность традиционного подхода к трансформации в результате генетических нарушений за счет неспецифического воздействия различных канцерогенных факторов, что не укладывается в представление о специфичности молекулярно-генетических взаимоотношений. Может возникнуть вопрос: почему речь идет о неспецифическом воздействии, отку-да это следует? Очевидно, что такое большое количество канце-рогенов, различных по природе, не имеет общего специфического свойства.

Из работ Варбурга известно, что гликолиз клеток тела макси-мален на наиболее ранних стадиях эмбрионального развития, но постепенно падает по мере дифференциации эмбриона. Целый ряд характеристик дифференцированной клетки исчезает вовсе в процессе дедифференцировки. Поэтому изменение дыхания, с нашей точки зрения, - это не причина рака, а следствие омоло-жения клеток, а именно результат изменения состава ферментов; это можно обосновать тем, что аналогичные изменения наблюда-ются при регенераторных процессах.

Мы коснулись некоторых аспектов основ теории канцерогене-за, и именно в этом вопросе необходимо сделать принципиальные изменения. Выражая общую позицию по этому вопросу, И.Ф.Сейц и П.Г.Князев (1986, с.35) пишут: «Поскольку основ-ной функцией неопластических клеток является их воспроизведе-ние, а материальным субстратом этого процесса служат нуклеи-новые кислоты, именно в этой категории веществ клетки можно было бы в первую очередь ожидать изменений при раковом и лейкозном перерождении в отношении как химизма, так и обмен-ных превращений... Можно поэтому ожидать, что решающие от-

крытия в области выяснения природы неоплазм придут именно из сферы изучения состава, структуры и превращения нуклеино-вых кислот. Это явилось бы логическим завершением длительно-го пути и торжеством того направления мысли, которое признает изменение в генетическом материале в качестве первичного им-пульса ракового или лейкозного перерождения».

В чем ошибка в этих кажущихся безупречными выводах? Не-смотря на то что материальным субстратом воспроизведения клетки являются нуклеиновые кислоты, это не означает, что ме-ханизм контроля пролиферации в ткани осуществляется на уров-не генома клетки. За скобки выносится механизм тканевого конт-роля. Этот вопрос и представляет ту альтернативу подхода, кото-рая была не видна ввиду кажущейся однозначности, очевидности традиционного подхода. Какие факты могут подтвердить или оп-ровергнуть концепцию нарушения контроля пролиферации? Очевидно, если нарушение контроля обусловлено выходом из строя тканевого гомеостаза, то раковые клетки должны обладать способностью нормализоваться в результате стимуляции диффе-ренцировки. Если нарушение происходит на уровне генома в ви-де мутаций или иных необратимых изменений генома, то транс-формация должна быть необратимой. Данные по нормализации опухолевых клеток при дифференцировке (Швембергер, 1987) подтверждают первую концепцию, т.е. при дифференцировке ра-ковые клетки теряют злокачественность и нормализуются, что было бы невозможным, если бы трансформация была обусловле-на необратимыми изменениями генома. Второй аргумент состоит в том, что необратимые изменения генома привели бы к необра-тимому блокированию (нарушению) дифференцировки, посколь-ку данные не подтверждают этого, то опровергается механизм трансформации за счет мутаций.




Концепция «конвергенции» и «дивергенции» опухолевой прогрессии




Важное значение в понимании механизма канцерогенеза занима-ет концепция «конвергенции» J.Greenstein (1951) (см: Сейц, Кня-зев, 1986). Этот крупный ученый развил представление о приобре-тении опухолями некоторых общих биохимических свойств. Это от-носится к энзимам и другим качествам опухолевых клеток. Данное направление основывается на том факте, что в процессе опухолеоб-разования имеет место прогрессирующая дедифференцировка

Каждой нормальной клетке присущ ряд морфологических и биохи-мических особенностей, позволяющих выполнять в ткани физиоло-гические функции. Наряду с фундаментальными процессами энер-гетики, роста ей присущи специфические процессы, характерные для данной ткани. Прогрессирующая дедифференцировка приво-дит к утрате специфических ферментов, в неоплазмах сохраняются лишь энзиматические системы, обеспечивающие необходимые для выживания функции поставки энергии и размножения. В результа-те прогрессии опухоли уподобляются друг другу. Автор пришел к заключению, что неоплазмы различного происхождения более сходны морфологически и биохимически, чем каждая из них со своей нормальной тканью. Данные показывают, что существует корреляция между снижением активности специфических фермен-тов и скоростью роста опухоли.

Оценивая гипотезу «конвергенции», В.С.Шапот (1975) отме-тил, что гипотеза об унификации обмена веществ опухолей раз-личного гистогенеза верна, но не полностью. Огромный экспери-ментальный материал свидетельствует о существовании и обрат-ной тенденции - фенотип отдельно взятой клетки злокачествен-ной опухоли оказывается уникальным, а спектр биохимических характеристик - неповторимым, включающим в себя каждый раз иные комбинации отклонения от нормы. Возникает противо-речие между тенденциями развития, уподобления и увеличения разнообразия свойств. Как примирить эти несогласующиеся тен-денции? С нашей точки зрения, эти противоречивые направления изменений можно примирить путем соотнесения той или иной тенденции со степенью прогрессии, т.е. фазой опухолеобразова-ния. Очевидно, что гипотеза «конвергенции» верна не только для всего переходного состояния опухолеобразования, а для опу-холей, далеко продвинутых в направлении дедифференцировки. Эта же гипотеза неверна для начальных и промежуточных фаз развития, поскольку в этих состояниях спектр разнообразия свойств увеличивается за счет появления клеток, находящихся в разной фазе дифференцировки. Разброс свойств будет минималь-ным, когда все клетки будут дифференцированы либо недиффе-ренцированы. Другой аспект увеличения разнообразия в опухо-левой прогрессии связан с тем, что промежуточные состояния дифференцировки клетки с точки зрения реализации генетиче-ской программы могут соответствовать другим тканям, как это происходит в процессе эмбриогенеза, когда организм «проходит» программы других видов. Эта аналогия объясняет, почему в опу-холи могут обнаруживаться клетки, характерные для других тка-ней. Таким образом, аргумент В.С.Шапота справедлив, но отно-сится к другой стадии опухолеобразования, поэтому он не проти-воречит концепции «конвергенции».

Делеционная гипотеза




При анализе канцерогенеза, вызванного азокрасителями, было обнаружено, что происходит связывание диметиламиноазобензола с цитоплазматическими белками печени. В ходе канцерогенеза со-держание клеточного белка, реагирующего с красителем, постоян-но убывает до полного исчезновения его в сформировавшейся гепа-томе. Было высказано предположение, что с канцерогеном связы-ваются белки, контролирующие рост. -«Выпадение» этих регуля-торных белков приводит к неограниченному росту. Дальнейшие ис-следования не внесли ясности в понимание значения этой группы белков в химическом канцерогенезе. Так, было показано, что в ходе канцерогенеза кожи мышей полициклическими углеводородами происходит аналогичный процесс связывания и исчезновения бел-ков. Из этих фактов был сделан вывод: соединение канцерогена с определенным цитоплазматическим белком вызывает необратимое изменение или потерю этого белка, что играет решающую роль в канцерогенезе. Предполагали, что утрата белка снимала торможе-ние деления ядра и способствовала опухолеобразованию.

Оценивая эту модель канцерогенеза, И.Ф.Сейц и П.Г.Князев (1986) отметили, что до сих пор не удалось привести достаточно убедительных доказательств гипотезы «выпадения», они пишут:

«Канцерогены связываются не только с белками, но и с другими компонентами клетки, и прежде всего с нуклеиновыми кислота-ми, именно на это следует обратить внимание» (с.39).

К сожалению, теория онкогена не внесла ясность относитель-но этой гипотезы, и имеются основания не согласиться с интерп-ретацией и оценкой, которую дают И.Ф.Сейц и П.Г.Князев.

В чем суть проблемы выпадения белка, каков механизм этого яв-ления? Очевидно, можно иначе объяснить феномен «выпадения»? Решение этой проблемы содержится в вышеприведенной концеп-ции «конвергенции», точнее, в одном из ее аспектов. Суть состоит в том, что прогрессирующее омоложение, которое наблюдается при канцерогенезе, и соответственно дедифференцировка клеток связа-ны с постепенным снижением количества синтезируемых тканеспе-цифических белков. В результате дедифференцировки меняется ферментативный спектр в сторону уменьшения количества синтези-руемых белков, до полного исчезновения некоторых из них. Это оз-начает, что снижение количества белка происходит не за счет свя-зывания с экзогенным фактором, а за счет эмбрионализации ткани. Канцерогены вызывают повышенную пролиферацию, а она опреде-ляет прогрессирующую эмбрионализацию ткани, в результате иска-жается спектр синтезируемых белков. Далее мы рассмотрим, как это влияет на механизм контроля пролиферации, а именно на структуру тканевого гомеостаза.

Эпигенетические концепции

Гипотезы, обосновывающие ведущую роль в неоплазии эпиге-нетических факторов, исходят из того, что наследуемые квазине-обратимые изменения могут происходить в ходе дифференциа-ции без изменения генетической информации. Например, эпиге-нетические последствия реакций п-гидрокси-эфиров аминов и амидов с аминокислотами (метионином, цистеином, тирозином, триптофаном) в белках и с гуанином и другими основаниями в различных РНК рассматриваются в качестве механизмов канце-рогенеза. Мысль, что такие реакции лежат в основе обратимости трансформации, была высказана лауреатами Нобелевской пре-мии Ф.Жакобом и Ж.Моно (Jacob, Monod, 1961). Вскоре она получила подтверждение в виде демонстрации быстрого эпигене-тического действия метилхолантрена в печени крыс. На основе этих реакций было сделано предположение, что опухоли могут возникать в результате действия потенциально обратимых абер-раций при дифференциации, которые являются результатом мо-дификации транспортных РНК, индуцированных канцерогенами. Чем же вызвано появление эпигенетических концепций, какие факты они объясняют? Появление концепций, не связывающих ме-ханизм трансформации с мутациями, основывается на данных по нормализации опухолевых клеток при стимуляции дифференци-ровки. С этой точки зрения эпигенетические концепции историче-

ски предшествуют тканевой теории и являются родственными.

В связи с явлением нормализации раковых клеток возникает проблема изменения оснований, принципа теории онкогена. С од-ной стороны, надо сохранить рациональное зерно теории онкоге-на, с другой - необходимо изменить принцип механизма транс-формации. Тканевая модель канцерогенеза сохраняет идею акти-визации онкогенов, но в другой форме, не за счет повреждений генома или белков, а в результате нарушения тканевого гомеоста-за и выхода из-под контроля клоногенных клеток, обладающих активизированными онкогенами. Тем самым можно отделить идею активизации онкогенов в стволовых клетках и выход их из-под контроля тканевой системы от идеи нарушения генома в ка-честве предполагаемой причины трансформации.

Существует ряд гипотез, выделяющих такой аспект, как ано-мальная экспрессия генов, сдвиг изозимного спектра в опухолях. S.Weinhouse (1972) (см: Сейц, Князев,1986) на эксперименталь-ных гепатомах изучал отклонение в генетической экспрессии, про-являющейся в изоэнзимных изменениях. Он пришел к выводу, что ошибочное программирование генетической информации является общей фенотипической чертой рака. Сюда же следует отнести появ-ление фетальных белков. Он считал, что гены, бывшие активными

в эмбриональном состоянии и репрессированные в ходе дифферен-цировки, реактивируются при раке. S. Wemhouse отмечают сущест-венные изменения в экспериментальных гепатомах различной сте-пени дифференцировки. С уменьшением степени дифференциров-ки гепатом активность глюкокиназы практически исчезает. В этой группе опухолей имеют место почти полное исчезновение высокоак-тивного и играющего ключевую физиологическую функцию в нор-мальной печени изозима и значительная дерепрессия изозимов, слабоактивных в зрелой печени. Эти данные соответствуют тако-вым эмбриональной печени (Ходосова, 1988).

Характерны изменения в экспериментальных гепатомах изо-ферментов альдолазы. Альдолаза А - доминирующая форма фермента в эмбриональной печени. Альдолаза В представляет единственную форму этого фермента в зрелой печени. С падени-ем степени дифференциации альдолаза А начинает появляться, и, подобно гексокиназным изоэнзимам, низкодифференцирован-ные гепатомы полностью теряют альдолазу В, которая замещает-ся высокоактивным изозимом альдолазы А.

Сходные трансформации происходят в гепатомах с ферментом пируваткиназой. В медленно растущих высокодифференцирован-ных гепатомах (9618 А) активность пируваткиназы высока, но низка в опухолях средней степени дифференцированное™ и практически отсутствует в быстрорастущих, низкодифференциро-ванных.

Как интерпретировать приведенные данные? Анализируя про-блему изменения ферментативного, белкового спектра опухолей в процессе прогрессии, И.Ф.Сейц и П.Г.Князев пишут: «Рак ха-рактеризуется потерей контроля хозяина над клеточной пролифе-рацией. 4Обратной стороной медали» являются нарушение диф-ференциации и сопутствующие этому изменения в экспрессии от-дельных важных в функциональном отношении генов... Делалось много попыток найти связь между пролиферативными процесса-ми опухолей и их энзиматическими активностями, однако безус-пешно. Это и понятно, так как простое определение валовых эн-зиматических активностей часто не выявляет тонких и глубоких сдвигов, определяемых измененной молекулярной структурой от-дельных изоэнзимных компонентов» (с.43). Мы привели данную точку зрения, чтобы сопоставить ее с интерпретацией этих про-цессов с позиции тканевой модели. Можно не согласиться с тем, что нарушение дифференцировки является «обратной стороной медали» нарушения контроля пролиферации. С нашей точки зре-ния, здесь перепутаны причина со следствием в последовательно-сти событий. Предшествует ли дедифференцировка трансформа-ции или наоборот? С нашей точки зрения, нарушение дифферен-цировки предшествует трансформации, поскольку омоложение

ткани - характерный признак также регенераторных процессов, которые не обязательно переходят в опухолеобразование. При канцерогенном воздействии омоложение клеточного состава на начальных этапах является обратимым - при прекращении кан-церогенного воздействия ткань нормализуется. Это доказывает неспецифичность канцерогенного воздействия и неспецифичность начальной фазы опухолеобразования. Относительно связи проли-ферации при канцерогенном воздействии и энзиматических ак-тивностей можно предложить следующую модель. Известно, что ускоренная длительная пролиферация с необходимостью вызыва-ет омоложение клеточного состава за счет конкуренции между пролиферацией и дифференцировкой - клетки не успевают пройти дифференцировку. Поскольку состав ферментов, синтези-руемых стволовыми и дифференцированными клетками, разли-чен, то увеличение в ткани доли низкодифференцированных стволовых и коммитированных клеток изменит ферментативный спектр, о чем свидетельствуют рассмотренные выше данные. На-пример, эмбриональные антигены а-фетоглобулина определяются в нормальных тканях и могут количественно нарастать не только при раке, но и в регенерирующей печени, при гепатите и цирро-зе, а также в «пренеопластической» печени вскоре после начала скармливания канцерогенов (Абелев, 1971).

Что же является общим в различных канцерогенных факторах? Специалисты по химическому канцерогенезу считают, что спе-

цифические канцерогенные компоненты различных смол, сажи, масел, сигаретного дыма и бетельных орехов пока не раскрыты. С позиции молекулярно-генетической теории канцерогенность отождествляется с генотоксичностью. В настоящее время этот вопрос окончательно не решен.

Трудность в определении канцерогенных компонентов в пе-речисленных канцерогенах связана с тем, что канцерогенными могут быть механические повреждения или такой фактор, как имплантация сплошной пластинки в ткань. Механизм гормо-нального рака также не имеет объяснения в теории онкогена, поскольку гормоны, согласно общепринятой точке зрения, не относят к канцерогенам, так как они не являются генотоксиче-скими факторами (Дильман и др., 1989). Отметим, что гормо-ны вызывают рак лишь в том случае, когда они в избытке и действие их продолжительно. Очевидно, дело не в отдельном компоненте, обладающем канцерогенностью, а в самом характе-ре напряженного, длительного функционирования ткани, по-скольку повышенная функциональная нагрузка на ткань иници-ирует ускоренную пролиферацию, которая вызывает омоложе-ние клеток. Накопление таких клеток разрушает отлаженную воспроизводимую систему тканевого гомеостаза. Таким образом,

можно заключить, что общим канцерогенным фактором являет-ся длительный режим повышенной пролиферации, который раз-рушает систему тканевого контроля.

5. Проблема хронической пролиферации как фактора канцерогенеза в истории онкологии

В методологическом плане идея ускоренной пролиферации как фактора канцерогенеза обладает рядом преимуществ, по-скольку позволяет объяснить, как различные по природе канце-рогенные факторы приводят к единому результату.

Компенсаторная пролиферация неспецифична и выступает как защитная реакция от различных повреждающих факторов, эта функция хорошо укладывается в представление о механизме

«общего знаменателя». Общая точка зрения состояла в том, что механизм общего знаменателя, осуществляющий нивелировку, унификацию канцерогенов, находится в клетке и связан с по-вреждением онкогенов, т.е. что активизация онкогенов выступает в качестве такого механизма. Однако патологическая активиза-ция онкогенов является конечным результатом трансформации (неизвестным остается сам механизм трансформации), и она не раскрывает механизма действия и унификации канцерогенов. Этот аргумент усиливается, если учесть специфичность молеку-лярно-генетических процессов, что не соответствует большому разнообразию канцерогенных факторов. Таким образом, общий знаменатель на уровне отдельной клетки обнаружить не удается, что опровергает теорию онкогена. Это дает основание для поиска механизма общего знаменателя на уровне тканевого гомеостаза, контролирующего пролиферацию клеток. Но это означает, что механизм рака нельзя понять на уровне отдельной клетки. По-скольку ускоренную пролиферацию может вызвать избыток гор-монов при гормональном дисбалансе (митогенное воздействие) либо она инициируется повреждением, гибелью клеток, то из этого вытекает, что хроническая пролиферация является «узким местом» канцерогенеза, т.е. различные канцерогены оказывают онкологическое, трансформирующее действие путем инициации компенсаторной пролиферации. Вирхов систематически развил идею ускоренной пролиферации в канцерогенезе, но он не пер-вый, кто обратил внимание на ускоренную пролиферацию как на причинный фактор в механизме рака. Подобные утверждения господствуют в доэкспериментальной онкологической литературе. Об этом говорится и в монографии Венцеля (Wenzel, 1815), и во многих медицинских руководствах, изданных как в начале XIX в., так и в XVIII в. (см.: Салямон, 1974).

Причину рака желудка Ван-Свитен (1700-1772) связывал с хроническим воспалением. Таково же было мнение его учителя Бургава (1668-1738) (Bamberger, 1855) (см.: Wolff, 1907). По-зже врачи утверждали, что неспецифические повреждения ткани могут привести к возникновению опухоли. Анализируя этот воп-рос, Л.С.Салямон (1974, с.10) пишет: «Положение о связи меж-ду воспалением и раком возникло не как теоретическая догадка, а как эмпирическое обобщение. Десятки поколений врачей собст-венными глазами наблюдали и своими руками ощупывали опухо-ли, локализованные в прежде воспаленной ткани». Но каков ме-ханизм связи между хронической пролиферацией и трансформа-цией, ни тогда, ни в настоящее время открыть не удалось: про-блема предрака и роль хронической пролиферации остались не-раскрытыми в молекулярно-генетической теории.

Что же помешало развить идею неспецифического раздраже-ния? Вопреки выводам опухоли у животных, подвергнутых дей-ствию «раздражителей», порой не возникало. Опухоли не возни-кали ни в опытах Ганау (1889), наносившего каменноугольную смолу на мошонку крыс, ни в последующих опытах Казена (1894) (см.: Шабад, 1947).

В чем же причина ряда неудач при индукции эксперименталь-ного рака?

С позиции тканевой модели принципиальное значение имеет структура, или профиль, канцерогенного воздействия на ткань: си-ла, длительность воздействия, промежутки между воздействиями. Именно в этом кроется причина первых неудач при индуцировании опухолей. Один и тот же канцероген при разных режимах воздейст-вия оказывает разное, в том числе не опухолевое, действие. Кажу-щаяся тривиальность неспецифического раздражения скрывает тайну истинного механизма рака. Многие ученые, однако, основы-ваясь на неудачных экспериментах, на долгие годы отказались от этой идеи, которая, по существу, разрушает мутационную и моле-кулярно-генетическую теорию. С другой стороны, на основе клини-ческих данных к идее неспецифического раздражения пришли крупнейшиемедики в истории медицины.

Опровергая теорию Вирхова, Л.С.Салямон (1974, с.15) пи-шет: «В 40-е годы экспериментальная онкология уже располагала фактами, которые противоречили этой теории. Если бы концеп-ция Вирхова была справедлива, то любое хроническое поврежде-ние ткани должно было бы вызывать опухоли. Однако этого не происходит... не удалось получить опухоли путем смазывания кожи мышей ацетоном, бензолом, ксилолом, толуолом, скипида-ром, горчичным маслом и т.д. или путем введения животным под кожу шелковой нити, инфузорной земли, толченого стекла, шар-лахрота и десятков других раздражителей... Возникла необходи-

мость найти специфический механизм действия канцерогенов, от-личающийся от неспецифического действия банальных раздражи-телей».

При таком подходе возникает противоречие с другого рода фактами, свидетельствующими о неспецифическом характере многих канцерогенных факторов. Например, с помощью хрони-ческого травмирования кожного покрова можно вызвать опухоле-образование: трение упряжи у вьючных и тягловых домашних животных вызывает рак в местах трения. У магометан, бреющих голову плохо наточенными бритвами и от этого постоянно раня-щих кожу головы, в этих местах возникает рак (Лабард, 1979). В Индии, в штате Кашмир, местные жители в период зимних хо-лодов для обогревания привязывают к животу плетенку, которая называется кангри, в нее ставят горшки с горячими углями. Та-кое воздействие вызывает рак «кангри». Такой же рак известен у японцев, носивших печки капро, наполненные горячими углями. Хронические ожоги живота приводили к развитию рака кожи. Рак «сари» (Индия) возникает от ношения грубоворсистой шер-стяной ткани, в результате длительного раздражения кожи. Важ-но выделить общую черту канцерогенеза - природа раздражаю-щего фактора не имеет значения, определяющими качествами канцерогенов являются уровень травмирования ткани и длитель-ность действия, что коррелирует с характером пролиферации. Тот факт, что рак можно вызвать различными по природе канце-рогенными факторами, доказывает его неспецифпческнй харак-тер. С этой точки зрения разгадка тайны рака кроется в механиз-ме общего знаменателя. Что же такое канцерогенность как свой-ство в различных факторах канцерогенеза? В теории онкогена понятие канцерогенности осталось нераскрытым, поскольку не все канцерогенные факторы генотоксичны. Если это химическое вещество, то не понятна роль механического трения, травмы или, например, имплантации сплошной пластинки в ткань и т.д. Эти канцерогенные факторы невозможно объединить на основании какого-либо общего признака. Неспецифичность механизма рака следует из того факта, что огромное число различных по природе канцерогенов способны вызывать рак.

В теоретическом плане, если обратиться к началу эксперимен-тальной онкологии, противоречие возникло между выводом, сде-ланным классиками медицины, исходя из клинического опыта, и выводом, сделанным представителями молодой развивающейся экспериментальной онкологии, на основе отрицательных результа-тов по индукции опухолей различными канцерогенными фактора-ми. К сожалению, вывод экспериментаторов, полученный на основе отрицательных результатов, оказался более убедительным.

Обратимся к истокам современных концепций рака.

С появлением генетики поиск разгадки механизма рака уст-ремляется в новом направлении. Не является ли опухолевая трансформация следствием мутаций? Действие ионизирующих лучей начали связывать не с «раздражающим» эффектом, а с му-тагенной активностью. С этого периода история онкологии делит-ся на два этапа - догенетический период и генетический. Вер-шиной генетического направления стала молекулярно-генетиче-ская теория онкогена.

Однако не все онкологи следовали этому ведущему направле-нию, связывающему рак с мутациями. Так, биолог Л.Гейльбрун (1957, с.212) замечает, что «...в современных книгах, посвящен-ных раку, вопрос о связи рака с повреждением и раздражением оттеснен на задний план множеством новых фактов, возможно более второстепенных». А онколог И.Беренблюм (1961, с.79) во-склицает: «Меня всегда удивляло, что идея о канцерогенном дей-ствии простого «раздражения» считается давно уже отвергну-той». Даже факты, полученные опытнейшими учеными, прини-мались с большим недоверием. Однако многолетние опыты H.H. Петрова и H.A. Кроткиной (1928, 1944) показали, что у морских свинок можно вызвать злокачественные опухоли желчного пузы-ря путем его длительного раздражения инородным телом.

Стереотипы восприятия, связанные с отказом рассматривать неспецифические раздражения в качестве канцерогенных факто-ров, мешали выявлению истинного механизма рака.

Как же от «тривиального» раздражения перейти к опухолево-му воздействию? Обратим внимание, что в приведенном примере опытов с морскими свинками авторами указывается на необходи-мость длительного воздействия. Мы подошли к новой, неисследо-ванной проблеме - «структуры» канцерогенного воздействия, от которого зависит режим пролиферации. Речь идет о структуре воздействия, т.е. канцерогенном профиле. Очевидно, что понятие канцерогенного фактора включает, кроме физического воплоще-ния, например в виде вещества, излучения, механического воз-действия, вируса и т.д., еще один компонент, который вроде бы неосязаем, однако экспериментально его легко обнаружить: это время, частота и сила воздействия. Этот компонент характери-стики канцерогенного воздействия определяет динамику воздей-ствия и соответственно режим пролиферации, поэтому от него за-висит степень эмбрионализации ткани.

В парадоксальной форме реальность феномена канцерогенно-го профиля можно выразить в утверждении, что канцероген без канцерогенного профиля (или с недостаточно высоким профи-лем) не является канцерогеном. И наоборот, неканцерогенный гормон превращается в истинный канцероген, если он создает, индуцирует канцерогенный профиль. Таким образом, мы выдви-

гаем концепцию канцерогенного профиля, которая учитывает ди-намику воздействия и способность к восстановлению тканевого гомеостаза, т.е. учитывает соотношение между свойствами ткане-вого гомеостаза, его способностью себя восстанавливать и дина-мическими параметрами канцерогенного воздействия. Отказав-шись от неспецифических факторов, поиск причин рака попадает в логическую ловушку - возникает проблема, как такое большое число различных по природе факторов вызывает один и тот же эффект. Разрешить это противоречие можно при одном условии, если допустить, что существует механизм общего знаменателя, который на входе нивелирует разнообразие канцерогенов. Выяв-ление такого механизма и будет означать раскрытие тайны рака.

Активизация онкогенов как результат трансформации не под-ходит на эту роль, поскольку механизм общего знаменателя сто-ит на входе процесса опухолеобразования, а активизация онкоге-нов, как предполагает теория онкогена, является конечным ре-зультатом. Оценивая теорию онкогена, Ф.Л. Киселев и др. (1990, с.315) пишут: «Каковы же конкретные молекулярные ме-ханизмы превращения нормальной клетки в опухолевую? Авто-ры вынуждены констатировать, что прямого ответа, естественно, они дать не могут... молекулярная онкология возникла как наука уже после 1980 г. Отсюда следует, что за столь короткое время своего существования она не могла разрешить главного вопроса... каков механизм контроля регуляции деления клеток... Однако можно, вероятно, утверждать, что рак - это заболевание генети-ческого аппарата клетки, т.е. закрепление изменения генов в оп-ределенной популяции клеток».

Уже с первых шагов в развитии представлений о природе опухо-леобразования стало ясно, что эта проблема затрагивает фундамен-тальные основы живых систем и поэтому надеяться получить быст-рый ответ чисто эмпирически, не анализируя сущность трансфор-мации, невозможно. По мнению Н.Н.Петрова (1959), истинные опухоли тесно связаны с самой сущностью жизни многоклеточных организмов. Другой крупный советский ученый, И.В.Давыдовский (1959, 1961), высказал такое соображение, что «преимущественно практическое направление медицинской науки способствовало вы-явлению множества этиологических факторов, вызывающих злока-чественный рост, но сильно затормозило познание биологической сущности последнего». Биологическая же сущность, как указывал И.В.Давыдовский, при чрезвычайном разнообразии причинных факторов должна быть единой, из чего вытекает необходимость об-щебиологического подхода к изучению проблем рака.

Казалось, можно было бы идти в теоретических построениях непосредственно от фактического материала, который предостав-ляет клинический опыт. В этом случае тканевые изменения бы-

ли бы в центре внимания. Но, к сожалению, этого не произош-ло, и богатый клинический материал, касающийся предраковых состояний, остался в стороне от генетического подхода. В опре-деленной мере это связано с этапами развития теоретической онкологии. Поиск механизма рака на клеточном, затем на мо-лекулярно-генетическом уровне обусловлен этапами развития са-мой биологии. Теоретическая онкология как бы повторяла эти этапы, преломляя их через призму своей проблематики. Рожде-ние молекулярной биологии закономерно породило молекуляр-ную онкологию. Основной постулат о том, что механизм рака реализуется на уровне клетки, получил дополнительное под-крепление, когда были открыты онкогены. Однако, несмотря на широкое признание молекулярно-генетической теории, сам меха-низм трансформации взят ею от предшествующей мутационной концепции, с этой точки зрения она не является принципиально новой теорией. Старая, критикуемая мутационная концепция ра-ка в лице теории онкогена получила современную молекулярно-генетическую форму. Очевидно, необходима дифференцирован-ная оценка теории онкогена: разрушая представление о меха-низме трансформации, основанном на генетических необратимых изменениях, необходимо сохранить идею активизации онкогенов в ее альтернативном варианте, связанном с нарушением ткане-вого гомеостаза, который контролирует деление стволовых кле-ток, обладающих активизированными онкогенами и раковым фенотипом. Иначе говоря, из-под контроля выходят клетки, об-ладающие активизированными онкогенами, которые не репрес-сируются ввиду блокировки днфференцировки. Чтобы репресси-ровать активизацию онкогенов, необходимо индуцировать диф-ференцировку. Следовательно, активизация онкогенов непосред-ственно зависит от степени дифференцировки и нарушения тка-невого контроля.

6. Взгляды Н.Н.Петрова на природу и механизм опухолеобразования

Обращаясь к работам крупнейшего онколога Николая Нико-лаевича Петрова (1876 - 1964), необходимо отметить, что они являются этапом в развитии онкологической мысли, поэтому не-обходимо осмыслить их с позиции сегодняшнего дня. Проанали-зируем основные положения этого учения. Касаясь определения понятия опухоли, Н.Н.Петров (1947, с.2) писал: «В настоящее время мы твердо стоим на позиции признания за истинные опу-холи только тех процессов, которые основываются на размноже-нии клеток... опухоль - это местное увеличение объема, проис-

шедшее вследствие размножения клеток... в это понятие включа-ются только такие случаи увеличения объема в зависимости от размножения клеток, когда размножающиеся клетки оказывают-ся атипичными, т.е. отличаются от соответствующих нормальных своей неполной дифференцировкой и полиморфизмом».

Вопрос о механизме эмбрионализации клеток при опухоле-вых и регенерационных процессах имеет принципиальное значе-ние. Согласно Н.Н.Петрову, нарушение дифференцировки объ-ясняется не тем, что зрелая клетка начинает развиваться в об-ратную сторону, а тем, что молодые клетки не проходят стадии дифференцировки. Такую же точку зрения отстаивает Д.С.Сар-кисов (1977).

Однако Н.Н.Петров был сторонником мутационной теории, поясняя свою позицию, он писал: «Мы не находим оснований от-

казаться от мутационной теории злокачественного роста, так как она нагляднее других теорий объясняет нам появление в организ-ме новых клеточных пород с особыми свойствами, морфологией и функцией, передающимися затем прямым потомкам этих кле-ток в неограниченном ряде поколений» (с.425).

Однако возникает главный вопрос: наталкивался ли Н.Н.Пет-ров в своих исследованиях на факты, не укладывающиеся в му-тационную гипотезу? Этот вопрос имеет принципиальное значе-ние. Анализируя природу опухолеобразования, он писал: «Но ведь истинные мутации возникают всегда внезапно, а злокачест-венный рост возникает нередко постепенно, проходя через ста-дию переходных «предраковых изменений»; можно ли при таких условиях говорить о малигнизирующих мутациях? Не значит ли это допустить возможность целого ряда последовательных мута-ций, направленных в определенную сторону, что противоречило бы самой сущности учения о мутациях? Нет, не значит. Мута-ции - это необратимые изменения, передаваемые по наследству, а «предраковые изменения» - не мутации, а обратимые измене-ния, полностью укладывающиеся в рамки приспособительных процессов, которые еще могут исчезнуть или замениться другими при перемене условий среды. Предраковые изменения - не фор-мы последовательного перехода нормальных клеток в раковые, но только необходимая подготовка для возникновения единой ма-лигнизирующей мутации» (1959, с.425).

Примечательно, что Н.Н.Петров обнаруживает реально суще-ствующее противоречие в первой части своих рассуждений, кото-рое затем старается раскритиковать и отбросить. Приведенные автором факты противоречат мутационной концепции, но, по-скольку иного объяснения в то время не существовало, они от-брасываются. С нашей точки зрения, можно иначе интерпретиро-вать замеченное противоречие. Приведем несколько аргументов Установленный факт нормализации трансформированных клеток разрушает представление о необратимых изменениях генома за счет мутаций как причине рака. Передача злокачественных свойств при делении раковых клеток также наследственно не за-креплена, поскольку дочерние клетки способны нормализоваться. Это доказывается тем, что раковые клетки в опухоли способны дифференцироваться. Ниже эта закономерность будет проанали-зирована более подробно. Что касается противоречия, которое обнаружено автором, то оно объективно существует и подтверж-дает приведенные возражения. Постепенность развития опухоле-образования через предраковое состояние противоречит характе-ру мутационного изменения, что говорит об ином механизме раз-вития событий при раке. Однако такое развитие процесса, как отмечает Н.Н.Петров, не укладывается в представление о мута-

циях. Ясно, что обнаруженные противоречия объективны, но это лишь часть тех проблем, которые необъяснимы в теории онкоге-на и мутационной концепции.

Концепции химического канцерогенеза




В ходе развития онкологии на место старых концепций при-шли теории химического канцерогенеза. Сформировалось пред-ставление, что малигнизация представляет собой ступенчатый процесс, состоящий по крайней мере из двух стадий - стадии индукции и стадии активации (Беренблюм, 1956, 1961, 1950; Boyland, 1969). То обстоятельство, что при увеличении дозы кан-церогена латентный период малигнизации сокращается до опре-деленной величины, а после него увеличение дозы не оказывает влияния, привело к выводу, что возникновение злокачественной опухоли происходит вследствие нарушения какой-то системы, об-щей для всех соматических клеток (Даннинг, 1961).

Тем не менее работы по химическому канцерогенезу не дали ожидаемых результатов для понимания механизма трансформа-ции.

В качестве примера приведем гипотезу Дж. Миллер и Э. Миллера (1955). Авторы выдвинули идею, согласно которой вве-денный краситель превращается в организме в производное, спо-собное соединяться с определенными белками печени, играющи-ми важную роль в реакциях клетки на действие внутриклеточ-ных и внешних факторов, регулирующих рост. Связывание этих белков с красителем может затормозить или приостановить даль-нейший синтез этих белков. В результате следующая генерация клеток будет содержать меньшее количество белков, на которые действовал краситель. В конце концов могут образоваться клет-ки, совсем не содержащие этих белков. Таким образом, авторы объяснили постепенное снижение количества белка в процессе канцерогенеза за счет связывания его внешним красителем.

С позиции тканевой теории снижение количества белков мож-но объяснить прогрессирующим омоложением клеток, поскольку малодифференцированные клетки синтезируют иной состав бел-ков, более обедненный.

Одно из видных мест среди химических теорий канцерогенеза занимает концепция Варбурга (Warburg, 1926). В 1923 г. Вар-бург обнаружил высокую скорость образования молочной кисло-ты раковыми клетками и пришел к заключению, что способность получать энергию за счет «молочнокислой ферментации» глюко-зы и расти за счет энергии этого процесса является главной био-химической характеристикой раковых клеток.

Первичной причиной рака является, согласно Варбургу, заме-щение дыхания кислородом в нормальных клетках ферментацией сахара в раковых клетках (Warburg, 1926).

Варбург показал, что способность раковых клеток перевивать-ся тесно связана с их способностью к гликолизу. Утрата ими гли-колитической активности приводит к потере способности переви-ваться. Обмен раковых клеток представляет собой сочетание окислительных и гликолитического метаболизма (дыхание/ аэробный гликолиз).

Доброкачественные опухоли согласно такому соотношению за-нимают промежуточное положение. Далее было показано, что об-мен эмбриона является практически гликолитическим, что хоро-шо укладывается в эту закономерность. Становление раковых клеток из нормальных, по Варбургу, проходит в два этапа. В первой фазе вследствие различных причин происходит необрати-мое повреждение дыхания, после чего наступает длительный пе-риод борьбы за существование. Выживают те клетки, которые оказались способны восполнить возникший дефицит энергии за счет механизма гликолиза.

Из работ Варбурга известно, что гликолиз тела максимален в наиболее ранних стадиях эмбрионального развития, но постепен-но, по мере дифференциации эмбриона, он падает. Гликолитиче-скую активность эмбриональных тканей Варбург рассматривал как наследие недифференцированных предков, в свете законо-мерности, согласно которой онтогенез повторяет филогенез.

Попытаемся объяснить обнаруженные закономерности с пози-ции тканевой модели. Переход одного типа энергетического обме-на (дыхания) на другой - гликолиз, который более примити-вен, - можно объяснить на основе данных, которые получил сам Варбург. Дело в том, что ферменты, обеспечивающие дыха-ние в дифференцированной клетке, синтезируются по мере диф-ференцировки клетки. Стволовые же и коммитированные клетки, т.е. низкодифференцированные клетки, на ранних стадиях име-ют другой состав ферментов и соответственно иной тип энергети-ки - гликолиз. Поэтому в процессе дифференцировки клеток эмбриона гликолиз постепенно снижается. Процесс канцерогене-за, как известно, связан с прогрессирующим омоложением кле-ток - это приводит к появлению клеток с иным ферментным со-ставом, что меняет тип дыхания. Более детально и последова-тельно этот вопрос рассматривается в VII главе, где анализиру-ются современные концепции, объясняющие изменение энергети-ки в раковых клетках.