Помощь по Теле2, тарифы, вопросы

В последние годы наблюдается увеличение численности онкологических заболеваний молочной железы у женщин. Причина такой неутешительной статистики объясняется многими факторами. Прежде чем прописать соответствующую терапию, онкологи назначают тестирование, результаты которого помогают определиться с лечебной методикой. Среди этих тестов и анализов важную роль играет так называемый индекс ки-67.

Что это за показатель, и как ki 67 при раке молочной железы помогает установить индивидуальность прогрессирования патологии и разработать оптимальный план лечения?

Что такое маркер ki-67 и его значение в онкологии

Индекс ki-67 — это особый белок, так сказать антиген злокачественной опухоли, присутствующий в организме человека. Данное вещество формируется исключительно в момент дробления клеток, но если раковые клетки находятся в пассивном состоянии, выявить его невозможно, поэтому он не обнаруживается при обычном гистологическом изучении биоптата. Благодаря такой особенности маркера, медицине под силу спрогнозировать дальнейшее развитие опухолевого процесса.

Исследование РМЖ осуществляется на образцах перерожденных тканей, которые берутся при биопсии либо во время хирургической операции. Последующая обработка мутированного материала осуществляется либо с применением комплексных тестов, позволяющие вывести шкалу активности геномов, либо иммуногистохимического метода.

На сегодняшний день выявление индекса выполняется при диагностировании пациенток, у которых обнаружена карцинома в молочной железе. Однако данный исследовательский метод эффективен не только при раке груди, а и других опухолей в организме человека, однако именно при РМЖ он выполняется чаще, чем в других эпизодах онкологии.

При злокачественной природе опухоли врач рекомендует женщине пройти тестирование для того, чтобы установить влияет ли показатель антигена на формирование опухоли. Помимо этого, назначаются и другие анализы, к примеру, присутствует ли рецептор her2-neu. Исходя из полученных данных, и разрабатывается дальнейшая противоопухолевая терапия. Чем больше клеток занято в синтезе, тем выше уровень онкомаркера.

Показанием для назначения обследования на ки 67 при раке молочной железы является:

1. Если в организме человека присутствует онкология любой локализации.
2. Если имеются подозрения на злокачественный характер опухоли.
3. Если подозревается рост новообразования.
4. Если необходим тщательный контроль над лечебным процессом.
5. Если требуется найти процент .
6. Если требуется определиться с врачебной методикой по отношению к болезни.

Параллельно с этим устанавливается гормональная особенность опухолевого образования, и насколько велик риск формирования вторичных очагов в лимфатической системе и других органах.

Вне зависимости от того, насколько чувствительна опухоль к терапии гормональными препаратами и присутствует либо отсутствует поражение лимфатических узлов молочной железы, при большом показателе ki-67 часто наблюдаются рецидивы, которые снижают шансы на выздоровление. Под рецидивными моментами подразумевается:

• Возврат недуга после лечебного курса.
• Развитие метастаз в отдаленных внутренних органах (легкие, костный аппарат).
• Местный рецидив, то есть, непосредственно в тканях и лимфоузлах груди, или в послеоперационном рубце.

Если при рецидивирующем раке показатель маркера существенно возрос, по сравнению с первичным, это указывает на необходимость применения более агрессивных лечебных методов и их комбинацию.

Для сдачи анализа на реакцию маркера не требуется особого подготовительного периода и специальной обстановки. Специалист делает забор образца поврежденной ткани и выполняет его окрашивание, тем самым устанавливая численность клеток, готовых к синтезу, или находящихся в цикле размножения.

Для того чтобы расшифровать результат, используется специальный тип реактивов, в которых присутствуют отмеченные определенными веществами антитела:

• Оценка итогового результата окрашивания выполняется с использованием световых микроскопов.
• Процентный показатель устанавливается исходя из соотношения окрашенного клеточного материала к остальному, помимо этого степень тональности окрашивания абсолютно никакой роли не играет.
• При осуществлении тестирования точка отсечки индекса на 15% была установлена исходя из опыта патологоанатомов, при этом учитываются рекомендации известных международных онкологических клиник.
• Тестирование выполняется с учетом разделения всей раковой опухоли.

Расшифровка теста выполняется в процентном соотношении:

• Если окрашивание не произошло, то есть, оно нулевое, это означает, что новообразования в организме не имеется. Другими словами, ни одна клетка не достигла стадии пролиферации.
• Если маркер показал 100%, значит, все клетки находятся в пролиферативной стадии, то есть, они в фазе активного деления. В данной ситуации это указывает на стремительное прогрессирование рака.
• Показатель ниже 20% говорит о медленном росте опухоли.
• Если анализ показал больше 20%, это свидетельствует о быстром росте опухоли.

Данный индекс применяется и с целью определения эффективности терапии. Если она прошла удачно, то уровень маркера понижается.

Какая польза от пролиферативного индекса?

Онкомаркер ки-67 отличается высокой способностью в отношении определения делящихся (пролиферативных) клеток. Установив его степень, можно с точностью спрогнозировать показатель выживаемости.

Если его уровень очень высокий, то есть дробящих клеток достаточно много, значит, раковая опухоль будет хорошо поддаваться лечению химией. Дело в том, что препараты, используемые при химиотерапии, воздействуют только на пролиферативные клетки, а в иной ситуации ее применение не даст должного лечебного эффекта.

Однако у каждого высокоточного анализа имеются индивидуальные минусы, не является исключением и маркер ки 67. С одной стороны, высокий индекс указывает на неутешительный прогноз, но эффективность химиотерапии будет высока. С другой стороны, этот тест может и не пригодится при адъювантной химиотерапии.

Нормы, показатели и дальнейший прогноз при онкологии груди

Исходя из показателя ki-67 при онкологии грудной железы, и определяется дальнейшая терапия в отношении болезни. Исходя из того, насколько сильно превышена его норма и определяется дальнейший метод лечения:

1. Химиотерапия.
2. Лучевое облучение.

Учитывая результаты анализов и предполагаемого прогноза, выполняется расшифровка ki 67, исходя из которой, можно сказать, сколько пациентке остается жить:

• Менее 10% — положительный прогноз равен 95%. Если результат в пределах 10-15%, то рубеж в 5 лет благополучен для 85% женщин с карциномой.
• До 15% — считается благоприятным показателем. В данном случае для лечения показан курс гормональными препаратами.
• Результат в 30% — раковые клетки энергично делятся, однако реакция опухоли на химиотерапию будет хорошая. Чем выше показатели ки 67, тем лучше злокачественные клетки поддаются лечению.
• Если результат равный 90%, прогноз считается неутешительным, шанс на выживаемость — нулевой.

Если во время рецидива болезни онкомаркер показывает более высокое значение, чем было при первичной опухоли, значит, вторичная популяция опухоли имеет более агрессивный характер. В данном эпизоде потребуется комбинированная терапия, и скорее намного травматичнее, чем на первой стадии патологии.

Для верного лечения рака молочной железы необходимо провести множество тестов и анализов, среди которых определение индекса Ki-67. Этот маркер чрезвычайно важен, он позволит составить верный план лечения и определить, как развивается опухоль. Что нужно знать об этом маркере? Как проводится тест? Каковы прогнозы?

Под Ki67 подразумевается антиген раковой опухоли. Его можно увидеть в клетке при ее делении, но если она находится в фазе покоя, то обнаружить этот антиген невозможно. Благодаря этому маркеру можно прогнозировать поведение раковой опухоли. Тест берется с помощью биопсии или оперативным путем, проводится на образце ткани.

Какова роль маркера

Тест на этот вид маркера проводится не только для рака груди, но и для других злокачественных опухолей. Но в большинстве случаев, именно на рак молочной железы приходится основной процент проведённых тестов с Ki-67. Если уровень антигена высокий, то прогнозы неутешительные и опухоль прогрессирует. Если процент Ki-67 большой, то вероятность рецидива увеличивается. Причем независимо от того, как реагирует новообразование на гормональное лечение.

Если после проведенного лечения заболевание снова дает о себе знать и при этом маркер еще выше, то это говорит о том, что нужно комбинировать несколько методов противораковой терапии.

Когда нужно проводить тест

Если онкология агрессивная, то врач назначает тест для того, чтобы убедиться влияет ли уровень антигена на развитие опухоли. Также сдается ряд и других тестов, например на наличие рецептора HER2 - Neu. Данные, полученные со всех тестов дадут основу для составления плана лечения.

Если опухоль растет быстро, меняется, это может служить основанием для проведения теста. Ведь индекс указывает на количество клеток в стадии деления, а чем больше их делится, тем больше становится.

Как делается анализ

Для того чтобы сдать анализ не нужно какой-то специальной подготовки или условий проведения. Берется часть пораженной ткани и окрашивается. Это позволит определить процент клеток, находящихся или готовящихся к делению. Чем больше клеток в стадии деления, тем еще больше их будет.

Методы анализа:

• Результат окрашивания оценивается с помощью световых микроскопов.
• Процент определяется соотношением окрашенных клеток ко всем остальным, при этом интенсивность окраски не имеет никакого значения.
• Метод на 15% был изучен врачами патологоанатом, также применяются рекомендации международных медицинских учреждений.
• Тест проводится с учетом раздела всей опухоли.

Итоги теста определяются процентом, если он равен 0%, то не одна из клеток рака не находится в стадии деления, а значит опухоль развивается очень медленно. Если индекс равен 100%, то значит, что все клетки в стадии пролиферации (деления) и опухоль прогрессирует быстро. Если меньше 20% — опухоль растет медленно, все что больше 20% — быстрорастущая онкология. Индекс также используется для оценки эффективности лечения, если оно удачное, то уровень понижается.

Пролиферативный индекс и его польза

Ki 67 — маркер, который является хорошим показателем нахождения клетки в стадии деления (пролиферации). Именно поэтому индекс называют пролиферативным. Уровень маркера означает соотношение клеток, находящихся в стадии деления ко всем остальным. Зная уровень индекса можно сделать довольно точный прогноз выживаемости.

Если уровень индекса высок, то есть делящихся клеток много, то такой рак хорошо подается химиотерапии. Это связано с тем, что препараты химиотерапии убивают только те клетки, которые находятся в стадии пролиферации, а значит и эффективность их высока. Зная индекс, медики смогут подобрать наиболее эффективный план лечения злокачественной опухоли груди.

Спорные вопросы

Ki-67 маркер при раке молочной железы имеет две стороны медали. С одной стороны, если индекс высокий, то прогноз неутешительный, но зато химиотерапия здесь будет точно эффективна.

Другой спорный вопрос об этом тесте заключается в том, будет ли он полезен при определении необходимости адъювантной химиотерапии.

Если результат теста плохой

Зная, что высокий уровень маркера означает плохой прогноз, у пациентки может появиться серьезное чувство тревоги за собственное здоровье. Но не стоит отчаиваться, ведь медицина имеет множество методов лечения рака даже на самых последних стадиях. И знать результаты анализов необходимо, пусть даже они неутешительные, это позволит назначить адекватное лечение.

Чтобы не падать духом, стоит искать поддержку в семье, также не лишним будет общение с женщинами, больными раком груди. Общение может быть как живым, так и через интернет, это позволит не оставаться со своей проблемой наедине, также можно получить много полезной информации.

Стоит знать и некоторую статистику выживаемости:

• При индексе меньше 10% выживаемость — 95%.
• Если индекс выше 10% выживаемость – 85%.

Вывод: при уровне антигена, приближающемся к 100%, шансов на выживание очень мало. Однако даже на такой стадии рак подвергается лечению. С помощью показаний маркера врач определит точно, как прогрессирует болезнь и найдет наиболее качественный способ лечения. Помните, надежду нельзя терять никогда. Шанс на исцеление есть всегда!

Заболеваемость раком груди сегодня неуклонно растет. Наиболее часто этот недуг встречается у женщин в возрасте от 50 до 60 лет. Очень редко рак груди возникает до 20 и после 70 лет. Ранняя диагностика недуга и проведенные обследования с применением маммографического, рентгенографического, ультразвукового, исследования (с определением Her2/neu, PR, ER, Ki 67) при раке молочной железы позволят назначить и провести своевременное лечение с высоким шансом благоприятного исхода.

Обследование при наличии опухоли

При обнаружении опухоли в груди для исключения онкологи, как правило, назначается стандартное обследование, состоящее из:

• осмотра специалиста-маммолога;
• маммографии;
• УЗИ подмышечных лимфатических узлов и молочных желез;
• биопсии новообразования;
• гистологического или цитологического исследования.

Если в процессе проведения такого обследования подозрение на не находит подтверждения, пациентка получает дальнейшее лечение, назначаемое индивидуально. В обратном случае, при сохранении подозрения, назначается расширенное обследование следующего объема:

• сцинтиграфия (радиоизотопное исследование) костей;
• иммуногистохимическое исследование;
• рентгенография легких;
• УЗИ органов брюшины и малого таза;
• томография органов брюшной и грудной полости.

Иммногистохимическое исследование

Данный вид представляет собой исследование полученной после биопсии или операции пораженной опухолью ткани, предполагающее применение при этом специальных реактивов. В результате его проведения происходит определение рецепторов к прогестерону PR, эстрогенам ER, маркеров чувствительности опухоли к трастузумабу/герцептину Her2/neu и активности опухоли Ki 67. Рак молочной железы и его природа определяются на основании этих показателей.

Онкомаркер Ki 67

Онкологи применяют белок Ki 67 в качестве маркера пролиферации (определителя скорости деления клетки опухоли) – индикатора, указывающего на степень злокачественности новообразования.

На основании показателя экспрессии онкомаркера выносится решение об актуальности проведения гормональной или химиотерапии после удаления опухоли или еще до операции.

Данный параметр принято оценивать в процентах. Чем выше значение индекса (более 30%), тем активнее рост новообразования, низкий же показатель Ki 67 при раке молочной железы (менее 15%) представляет собой благоприятный прогностический признак, который существенно увеличивает шансы на благоприятный исход.

Иммуногистохимическое исследование в онкологии – это разновидность исследования ткани с помощью специальных реактивов по принципу антиген-антитело .

При используются реактивы, которые содержат антитела, отмеченные специальными веществами.

Антитело – это белок, который связывается в тканях с определенными молекулами - антигенами, после чего возникает реакция. Если же таких молекул нет, то и реакции не будет.

По этому признаку можно судить, присутствует в ткани интересная нам молекула или нет. Это похоже на то, если нанести на белый стол бесцветный клей. Невооруженным глазом на белом фоне он практически незаметен, но стоит насыпать на стол мелкого песка, как клей становится виден за счет прилипших песчинок.

По правилам иммуногистохимическое исследование при раке всегда проводится в специализированной лаборатории. Для его проведения необходима опухолевая ткань, полученная в результате или операции.

Иммуногистохимическое исследование проводится для определения наличия в опухолевых клетках различных точек приложения, например, наличие рецепторов эстрогенов (ER) и прогестеронов (PR). Также иммуногистохимия выполняется для определения показателя Ki-67 (индекс пролиферативной активности опухолевых клеток), гиперэкспрессии белка Her2neu, VEGF (сосудистый фактор роста), р53.

Иммуногистохимическое исследование при раке выполняется для того, чтобы понять, какими препаратами можно лечить злокачественную опухоль, и к каким видам препаратов она чувствительна.

Самый распространённый анализ, определяемый при иммуногистохимическом исследовании , это наличие рецепторной чувствительности к гормонам у опухоли.

1. ER / PR (Эстрогеновые и прогестероновые рецепторы, ER- еstrogen receptor, PR-progesterone receptor)

ER и PR - протеиновые рецепторы на поверхности опухолевых клеток.

В организме человека постоянно вырабатываются гормоны - эстроген и прогестерон. Эти гормоны воздействуют на ER и PR рецепторы, что приводит к стимуляции роста опухолевых клеток.

Определение Эстрогеновых и Прогетестероновых рецепторов является одним из важнейших моментов, определяющих чувствительность опухоли к терапии гормональными препаратами.

Чаще всего наличие рецепторов ER/PR определяют при . Их наличие дает возможность, помимо стандартных методов лечения, применить гормональную терапию .

При гормон позитивном раке молочной железы, назначаются препараты: Тамосксифен, Экземестан (Аромазин), Летрозол (Фемара), Анастразол (Аримидекс), Гексэстрол (Синестрол) и другие.Также, считается, что гормонально-зависимый рак молочной железы отличается спокойным течением и редким .

Чувствительность опухолевых клеток к гормональной терапии выражается в баллах от 0 до 10 . Опухоль считается гормонозависимой, начиная с 2-х баллов. и требует добавления к лечению гормональной терапии.

2. Her2Neu (от англ. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2)

Her2Neu - это рецептор эпидермального фактора роста раковой клетки. Это - ген, который воздействует на мембранные рецепторы клетки, и стимулирует её к усиленному делению.

В некоторых опухолях (чаще всего , ) присутствует гиперэкспрессия (повышенная активность) Her2Neu , что вызывает быстрое деление опухолевой клетки и её повышенную активность.

Также снижается эффективность , гормональной терапии . Из-за этого опухоли с Her2neu позитивным статусом отличаются агрессивным течением.

Существует две методики определения наличия у опухоли гена Her2neu:

Результаты иммуногистохимического исследования выражаются в баллах:

• 0-1 означает, что опухоль без гиперэкспрессии Her2neu.
• 3 означает, что опухоль с гиперэкспрессией Her2neu.

2. Метод FISH (Флуоресцентная гибридизация in situ)

В отличие от иммуногистохимического исследования, при котором определяются белки, при методе FISH определяется наличие генов, кодирующих протеины Her2neu. В зависимости от их наличия, определяется гиперэкспрессия Her2neu .

Определение гиперэкспрессии рецептора Her2neu в опухоли молочной железы является очень важным для дальнейшего назначения лечения.

В современной онкологии гиперэкспрессию Her2neu определяют, чтобы понять, необходимо ли добавление к лечению ингибиторов Her2neu. Для лечения опухолей с гиперэкспрессией рецептора Her2Neu активно и успешно используются Трастузумаб (Герцептин), Пертузумаб (Перьета), Трастузумаб-эмтанзин (Кадсила), Бейодайм (Трастузумаб+Пертузумаб) . Эти препараты прицельно блокируют рецепторы Her2neu, тем самым останавливая активный рост опухолевых клеток и повышая их чувствительность к химиопрепаратам. Добавление таргетной терапии к стандартной химиотерапии при лечении Her2neu позитивных опухолей, серьезно увеличивает общую выживаемость и результат противоопухолевого лечения.

3. Ki-67

Ki-67 - это маркер пролиферативной активности опухолевой клетки. Данный параметр оценивается в процентах и показывает, сколько процентов опухолевых клеток активно делятся.

Если Ki-67 меньше 15%, опухоль считается слабоагрессивной, при показателе Ki-67 от 30 до 50% опухоль считается агрессивной, а при показателе Ki-67 выше 50% опухоль является высокоагрессивной.

Также Ki-67 является фактором прогноза течения опухолевого заболевания и ответа опухоли на химиотерапевтическое лечение. Определяется это простым способом: чем ниже показатель Ki-67 , тем хуже опухоль реагирует на химиотерапевтическое лечение . И наоборот - чем выше показатель Ki-67 , тем лучше опухоль будет отвечать на химиотерапию.

4. Белок p53

Белок p53 - это транскрипционный фактор, регулирующий клеточный цикл. В быстро делящихся клетках обнаружено увеличение концентрации белка р53 по сравнению с клетками, делящимися медленно, что обусловлено высоким риском их онкогенности.

Белок p53 предотвращает образование злокачественных опухолей в нашем организме. В норме, антионкоген р53 находится в неактивном состоянии, а при появлении повреждений ДНК в здоровой клетке - активируется.

Функция белка р53 состоит в удалении тех клеток, которые являются потенциально онкогенными. Это называется - индуцированный апоптоз, уничтожение потенциально опасной клетки.

При иммуногистохимическом исследовании, повышенное содержание белка p53 обнаруживается в 50% злокачественных клеток, что позволяет им беспрепятственно делиться и избегать апоптоза (уничтожения).

Количество белка p53 , определяют в дополнение к показателю Кi67, для того, чтобы понять насколько агрессивна опухоль и определить дальнейшее течение болезни. Если уровень белка p53 высокий, значит опухоль не агрессивная и не склонна к метастазированию и быстрому росту. Если же, показатель белка p53 низкий, то значит опухоль агрессивна и склонна к быстрому росту в окружающие ткани и метастазированию .

5. VEGF (Фактор роста эндотелия сосудов)

VEGF – это сигнальный белок, вырабатываемый клетками для активного роста новых сосудов в уже существующей сосудистой системе.

Есть несколько видов белка VEGF, и каждый воздействует на определенный рецептор VEGFR (Vascular endothelial growth factor receptor). Для того чтобы активно делиться, опухоли нужно питание, а для этого нужны сосуды, по которым это питание будет поступать. Именно по этой причине в опухолевых клетках содержится повышенное содержание белка VEGF - для того, чтобы в короткие сроки строить сосудистые сети.

Наличие белка VEGF в опухоли говорит о возможности применения такими препаратами, как Бевацизумаб (Авастин), Рамуцирумаб (Цирамза), Афлиберцепт (Залтрап). Они перестраивают сосудистую сеть опухоли, тем самым лишая её питания.

6. Определение экспрессии белков PD-1, PDL-1 и PDL-2

Для того чтобы отобрать пациентов, которым показана иммунотерапия, проводится определение наличия экспрессии PD-1 и его лиганд PDL-1 и PDL-2, при помощи флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) . При наличии экспрессии PD-1 и его лиганд PDL-1 и PDL-2, показано применение иммунотерапии препаратами Пембролизумаб (Кейтруда), Ниволумаб (Опдиво), Атезолизумаб (Тецентрик).

В современной онкологии иммуногистохимическое исследование играет очень важную роль, так как при помощи этого исследования онкологи определяют наличие тех или иных факторов в опухоли, которые позволяют грамотно и адекватно составить дальнейшее лечение пациента и говорить о прогнозах заболевания.

Для цитирования: Лазукин А.В. Роль маркера Ki-67 в определении прогноза при раке молочной железы // РМЖ. 2013. №1. С. 28

Реферат. Анализируются возможности маркера клеточной пролиферации Ki-67 для оценки пролиферативной активности опухоли, прогноза течения заболевания и решения вопроса о дополнительном лекарственном лечении новообразования.

Ключевые слова: пролиферативная активность, рак молочной железы, Ki-67, адъювантная и неоадъювантная химиотерапия, прогноз.
Прогностическая роль Ki-67 при назначении адъювантной химиотерапии
Для оценки пролиферативной активности опухоли применяются различные подходы, включая подсчет фигур митозов в поле зрения, использование меченных нуклеотидов и оценку сигнала от препарата, встроившегося в структуру ДНК, а также проточную цитофлуометрию фракции клеток, находящихся в S-фазе . Однако наиболее практически применимым методом является иммуногистохимическое определение Ki-67 - антигена в ядре клеток во всех фазах клеточного цикла, кроме G0 .
Однако, несмотря на большое количество исследований, направленных на установление связи между уровнем Ki-67 и предполагаемой терапевтической тактикой, в настоящее время нет единого мнения по поводу прогностической роли Ki-67 при раннем раке молочной железы (РМЖ) . В метаанализ, проведенный Urruticoechea и соавт., были включены результаты 18 клинических исследований, в которых приняли участие более 200 пациенток. В 17 из 18 исследований была выявлена статистически достоверная корреляция между экспрессией Ki-67 и прогнозом РМЖ, однако в данных исследованиях не было единого референсного уровня Ki-67, таким образом, нет достоверных критериев отличия повышенного и низкого уровня антигена . В описанных исследованиях верхней границей пониженного уровня Ki-67 являлись значения от 1 до 28,6%, что несколько снижает клиническую ценность определения данного маркера .
Исследования American Society of Clinical Oncology (ASCO) Tumor Marker Guidelines Committee показали, что в настоящее время достоверных доказательств прогностической значимости определения Ki-67 в клинической практике недостаточно, чтобы рекомендовать рутинное определение Ki-67 для прогноза у пациентов с впервые диагностированным РМЖ .
Клиническая значимость определения Ki-67 для прогноза адъювантной терапии РМЖ может быть повышена, если выделить определенные группы опухолей, в которых данный маркер может быть применим, либо Ki-67 должен определяться в качестве одного из параметров панели биомаркеров. Например, Cuzick J. и соавт. предлагают использовать иммуногистохимическую панель, основанную на определении четырех маркеров, таких как рецепторы эстрогенов, рецепторы прогестерона, HER2/neu, а также Ki-67 .
По данным других исследовательских групп, определение Ki-67 может являться важным этапом прогностического алгоритма относительно риска рецидива у пациенток, страдающих ранним РМЖ и получающих летрозол или тамоксифен в качестве адъювантной терапии .
Однако в литературе имеются наблюдения и о предиктивной роли Ki-67 при назначении химиотерапевтического лечения. Согласно результатам рандомизированного клинического исследования PACS01, в группе пациенток с эстроген-позитивными опухолями и высоким индексом Ki-67 целесообразно добавление доцетаксела к эпирубицину и 5-фторурацилу в качестве адъювантной химиотерапии . Указанные результаты были подтверждены в исследовании Cancer International Research Group 001 trial . Однако эти результаты не соответствуют данным International Breast Cancer Study Group Trials VIII and IX. В этих исследованиях была показана предиктивная роль высокого уровня экспрессии Ki-67 в группе с рецептор-позитивным РМЖ без признаков заболевания в лимфатических узлах по отношению к проведению адъювантной терапии с включением мето-трексата, циклофосфамида и 5-фторурацила в дополнение к проводимой эндокринной терапии . Таким образом, важно проведение исследований, направленных на выделение групп пациенток с высокими показателями Ki-67, которые смогут получить максимальную пользу от различных режимов адъювантной химиотерапии.
Предиктивная роль Ki-67 при назначении адъювантной химиотерапии при ЭР-негативном РМЖ обсуждалась в меньшем количестве публикаций. Несколько этих исследований были посвящены неоадъювантной терапии РМЖ, а остальные - адъювантной. В результате исследований Ring A.E. и соавт., а также Guarneri V. и соавт. было показано, что РЭ-негативные опухоли более чувствительны к химиотерапии, чем РЭ-позитивные опухоли .
Предикторная роль Ki-67 при назначении
неоадъювантной терапии
Назначение неоадъювантной химиотерапии преследует цели улучшения исходов хирургического лечения, заключающиеся в уменьшении объема оперативного вмешательства и частичной девитализации опухоли. Кроме того, проведение предоперационной химиотерапии позволяет оценить лечебный патоморфоз проводимого лечения, таким образом, определить спектр препаратов для адъювантной терапии. На этом этапе также важен поиск клинических, биохимических и молекулярных прогностических факторов эффективности проводимой химиотерапии .
Предикторная роль Ki-67 при назначении гормональной терапии не столь описана, как в случае химиотерапии, однако некоторые авторы указывают на важность определения Ki-67 . Оценка индекса Ki-67 при назначении гормональной терапии проводилась в рамках двух исследований: IMRACT, в котором сравнивалась эффективность неоадъювантной терапии анастрозолом, тамоксифеном и комбинации анастрозола и тамоксифена , а также исследования P024, в котором сравнивалось назначение летрозола с назначением тамоксифена в неоадъювантном режиме . При сравнении индекса Ki-67 в данных исследованиях была показана корреляция между значениями супрессии индекса Ki-67 в процессе лечения и частотой рецидивирования после неоадъювантной гормонотерапии . В исследовании P024 было продемонстрировано, что индекс Ki-67 наряду с такими показателями, как размер опухоли, статус регионарных лимфатических узлов, экспрессия ЭР, является независимым предиктором общей и безрецидивной выживаемости .
На основании данных показателей сформирован предоперационный прогностический эндокринный индекс (PEPI), который является валидным предиктором долгосрочных исходов в исследовании IMPACT . В исследовании Ellis M.J. и соавт. было показано, что на основании PEPI могут быть выделены группы пациентов с низким риском рецидивирования после проведения гормональной терапии, для них назначение дополнительной химиотерапии не является обязательным этапом лечения. Также на основании данного индекса можно выделить группы пациентов, резистентных к гормональной терапии и нуждающихся в назначении химиотерапии .
Таким образом, к нулевой категории на основании подсчета индекса PEPI относятся опухоли размером после проведенного предоперационного лечения менее 5 см, при условии негативного статуса лимфатических узлов, уровне Ki-67 < 2,7% и РЭ > 2. В данной группе пациенток в адъювантном режиме может быть продолжена эндокринная терапия, в то время как при показателях Ki-67 на уровне 10% пациенткам следует назначать химиотерапию. Вышеуказанные результаты были получены в когортном исследовании Z1031 .
Данные результаты был подтверждены в крупных исследованиях ATAC и Breast International Group 1-98 trial, посвященных изучению тамоксифена, анастрозола и комбинации препаратов в адъювантном режиме .
Сходные результаты были получены в исследовании Z1031, проведенном American College of Surgeons Oncology Group . В нем сравнивалось назначение в нео-адъювантном режиме экземестана и назначение анастрозола. При сравнении эффективности терапии указанными препаратами различий в степени снижения индекса Ki-67 не было выявлено, результаты сопоставимы с итогами исследования NCIC CTG MA.27, в котором были получены сходные показатели выживаемости при терапии описанными препаратами в адъювантном режиме .
На основании результатов указанных исследований был выполнен ряд экспериментов, включающих 2-недельный курс неоадъювантной гормонотерапии. Конечной точкой исследования являлось определение значения индекса Ki-67 .
В исследовании Smith I.E. и соавт. оценивалась эффективность назначения комбинации гефитиниба и анастрозола, индекс Ki-67 рассматривался как первичная конечная точка исследования, которая являлась мерой ответа опухоли на терапию. В данном исследовании был показан положительный эффект гефитиниба как на показатели выживаемости, так и на степень снижения Ki-67 .
Ki-67 как конечная точка при исследовании фармакодинамики препаратов
Отсутствие снижения индекса Ki-67 в процессе лечения может быть предиктором неблагоприятного исхода. В исследовании IMPACT было продемонстировано, что Ki-67 является достоверным предиктором выживаемости при эндокринной терапии. Результаты 2-недельной эндокринной терапии показали, что время до прогрессирования коррелирует с уровнем Ki-67 до начала терапии. Согласно данным Dowsett M. и соавт., значение Ki-67 после вышеуказанной терапии может рассматриваться в качестве индекса резидуального заболевания после проведения эндокринной терапии. Важность определения индекса Ki-67 после 2 нед. нео-адъювантной эндокринной терапии была показана на примере исследования POETIC, в котором приняли участие 4 тыс. пациенток, получавших периоперационную эндокринную терапию .
Уровень Ki-67 и назначение
неоадъювантной химиотерапии
Ценность динамики изменения индекса Ki-67 в ходе неоадъювантной химиотерапии менее выражена, чем в случае эндокринной терапии. Снижение уровня Ki-67 происходит в большинстве случаев проведения нео-адъювантной химиотерапии, однако степень выраженности редукции данного признака коррелирует со степенью ответа . В исследовании Jones R.L. и соавт. было показано, что отсутствие редукции уровня Ki-67 наряду с отсутствием полного патоморфоза являются предикторами неблагоприятного исхода заболевания .
Таким образом, опухолевый маркер Ki-67 является одним из наиболее востребованных в онкологии для морфологического определения степени злокачественности новообразования, одним из дополнительных критериев диагностики злокачественных новообразований и решения вопроса о виде дополнительного консервативного лечения в адъювантном и/или неоадъювантном режимах.

Литература
1. Assersohn L., Salter J., Powles T.J. et al. Studies of the potential utility of Ki67 as a predictive molecular marker of clinical response in primary breast cancer // Breast Cancer Res Treat. 2003. Vol. 82 (2). Р. 113-123.
2. Baum M., Buzdar A., Cuzick J. et al. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial Lancet. 2002. Vol. 359 (9324). Р. 2131-2139.
3. Cuzick J., Dowsett M., Wale C. et al. Prognostic value of a combined ER, PgR, Ki67, HER2 immunohistochemical (IHC4) score and the comparison with the GHI recurrence score—results from TransATAC // Cancer Res. 2009. Vol. 69. 503 р.
4. Dowsett M., Nielsen T.O., A"Hern R., Bartlett J., Coombes R.C., Cuzick J., Ellis M., Henry N.L., Hugh J.C., Lively T., McShane L., Paik S., Penault-Llorca F., Prudkin L., Regan M., Salter J., Sotiriou C., Smith I.E., Viale G., Zujewski J.A., Hayes D.F. International Ki-67 in Breast Cancer Working Group. Assessment of Ki67 in breast cancer: recommendations from the International Ki67 in Breast Cancer working group // J Natl Cancer Inst. 2011. Vol. 103 (22). Р. 1656-1664.
5. Dowsett M., Smith I.E., Ebbs S.R. et al. Short-term changes in Ki-67 during neoadjuvant treatment of primary breast cancer with anastrozole or tamoxifen alone or combined correlate with recurrence-free survival // Clin Cancer Res. 2005. Vol. 11 (2). Р. 951-958.
6. Dowsett M., Smith I.E., Ebbs S.R. et al. Prognostic value of Ki67 expression after short-term presurgical endocrine therapy for primary breast cancer // J Natl Cancer Inst. 2008. Vol. 99 (2). Р. 167-170.
7. Dressler L.G, Seamer L., Owens M.A., et al. Evaluation of a modeling system for S-phase estimation in breast cancer by flow cytometry // Cancer Res. 1987. Vol. 47 (20). Р. 5294-5302.
8. Ellis M.J., Coop A., Singh B. et al. Letrozole inhibits tumor proliferation more effectively than tamoxifen independent of HER1/2 expression status // Cancer Res. 2003. Vol. 63 (19). Р. 6523-6531.
9. Ellis M.J., Suman V.J., Hoog J. et al. ACOSOG Z1031, a randomized phase 2 neoadjuvant comparison between letrozole, anastrozole and exemestane for postmenopausal women with ER rich stage 2/3 breast cancer: clinical and biomarker outcomes // J Clin Oncol. 2011. Vol. 29 (17). Р. 2342-2349.
10. Ellis M.J., Tao Y., Luo J. et al. Outcome prediction for estrogen receptor-positive breast cancer based on postneoadjuvant endocrine therapy tumor characteristics // J Natl Cancer Inst. 2008. Vol. 100 (19). Р. 1380-1388.
11. Gerdes J., Lemke H., Baisch H., Wacker H.H., Schwab U. Cell cycle analysis of a cell proliferation-associated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67 // J Immunol. 1984. Vol. 133 (4). Р. 1710-1715.
12. Goss P.E., Ingle J.N., Chapman J.-A.W. et al. Final analysis of NCIC CTG MA.27: a randomized phase III trial of exemestane versus anastrozole in postmenopausal women with hormone receptor positive primary breast cancer // Cancer Res. 2010. Vol. 70 (24). 75 р.
13. Guarneri V., Broglio K., Kau S.W. et al. Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy in relation to hormone receptor status and other factors // J Clin Oncol. 2006. Vol. 24 (7). Р. 1037-1044.
14. Guix M., Granja N. de M., Meszoely I. et al. Short preoperative treatment with erlotinib inhibits tumor cell proliferation in hormone receptor-positive breast cancers // J Clin Oncol. 2008. Vol. 26 (6). Р. 897-906.
15. Harris L., Fritsche H., Mennel R. et al. American Society of Clinical Oncology 2007 update of recommendations for the use of tumor markers in breast cancer // J Clin Oncol. 2007. Vol. 25 (33). Р. 5287-5312.
16. Hugh J., Hanson J., Cheang M.C. et al. Breast cancer subtypes and response to docetaxel in node-positive breast cancer: use of an immunohistochemical definition in the BCIRG 001 trial. // J Clin Oncol. 2009. Vol. 27 (8). Р. 1168-1176.
17. Jones R.L., Salter J., A’Hern R. et al. The prognostic significance of Ki67 before and after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer // Breast Cancer Res Treat. 2009. Vol. 116 (1). Р. 53-68.
18. Penault-Llorca F., Andre F., Sagan C. et al. Ki67 expression and docetaxel efficacy in patients with estrogen receptor-positive breast cancer // J Clin Oncol. 2009. Vol. 27 (17). Р. 2809-2815.
19. Ring A.E., Smith I.E., Ashley S., Fulford L.G., Lakhani S.R. Oestrogen receptor status, pathological complete response and prognosis in patients receiving neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer // Br J Cancer. 2004. Vol. 91 (12). Р. 2012-2017.
20. Robertson J.F., Nicholson R.I., Bundred N.J. et al. Comparison of the short-term biological effects of 7alpha-estra-1,3,5, (10)-triene-3,17beta-diol (Faslodex) versus tamoxifen in postmenopausal women with primary breast cancer // Cancer Res. 2001. Vol. 61 (18). Р. 6739-6746.
21. Smith I.E., Walsh G., Skene A. et al. A phase II placebo-controlled trial of neoadjuvant anastrozole alone or with gefitinib in early breast cancer // J Clin Oncol. 2007. Vol. 25 (25). Р. 3816-3822.
22. Thurlimann B., Keshaviah A., Coates A.S. et al. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer // N Engl J Med. 2005. Vol. 353 (26). Р. 2747-2757.
23. Tovey S.M., Witton C.J., Bartlett J.M., et al. Outcome and human epidermal growth factor receptor (HER) 1-4 status in invasive breast carcinomas with proliferation indices evaluated by bromodeoxyuridine labelling // Breast Cancer Res. 2004. Vol. 6 (3). Р. 246-251.
24. Tubiana M., Pejovic M.N., Chavaudra N., et al. The long-term prognostic significance of the thymidine labelling index in breast cancer // Int J Cancer. 1984. Vol. 33 (4). Р. 441-445.
25. Urruticoechea A., Smith I.E., Dowsett M. Proliferation marker Ki-67 in early breast cancer // J Clin Oncol. 2005. Vol. 23 (28). Р. 7212-7220.
26. Viale G., Regan M.M., Dell’Orto P. et al. Which patients benefit most from adjuvant aromatase inhibitors? Results using a composite measure of prognostic risk in the BIG 1-98 randomised trial // Ann Oncol. 2011. Vol. 22 (10). Р. 2201-2207.
27. Viale G., Regan M.M., Mastropasqua M.G. et al. Predictive value of tumor Ki-67 expression in two randomized trials of adjuvant chemoendocrine therapy for node-negative breast cancer // J Natl Cancer Inst. 2009. Vol. 100 (3). Р. 207-212.
28. Yerushalmi R., Woods R., Ravdin P.M., et al. Ki67 in breast cancer: prognostic and predictive potential // Lancet Oncol. 2010. Vol. 11 (2). Р. 174-183.