В настоящей работе:

• приведен обзор современных методов лечения терапевтически резистентной депрессии (ТРД);
• коротко рассмотрены вопросы дефиниции, типологии и эпидемиологии терапевтической резистентности;
• рассмотрены наиболее распространенные клинические рекомендации при ТРД, включающие методы комбинирования психотропных средств, замены антидепрессантов, их аугментации атипичными антипсихотиками, литием, метилфенидатом, трийодтиронином, пиндололом и другими средствами;
• особое внимание уделено современным нелекарственным методам лечения ТРД, таким как транскраниальная магнитная стимуляция, стимуляция блуждающего нерва, глубокая стимуляция мозга, электросудорожная терапия.

Предложен оригинальный алгоритм лечения терапевтически резистентной депрессии.
По данным разных исследователей, приблизительно 30-60 % больных депрессией остаются резистентными к адекватной тимоаналептической терапии, при этом резистентность к первому препарату достигает 40-60% (Depression Guideline Panel, 1993; Nierenberg A. A., 1994; Любое E. Б., 2006). Около 10-15% депрессий, независимо от проводимой терапии, приобретают хроническое (затяжное) течение, т.е. продолжаются более 2 лет (OlieJ.P., 1987). Нужно подчеркнуть, что резистентность и хронификация это не тождественные, но взаимоперекрывающиеся понятия.

Склонность к затяжному течению отражает особенности течения болезненного процесса, в то время как резистентность, с точки зрения общей патологии, это фундаментальная биологическая характеристика организма, которая является частным случаем реактивности и понимается как индивидуальный набор адаптивных реакций или защитно-приспособительная реакция организма в ответ на внутренние и внешние воздействия (Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П., 1999).

Среди факторов, способствующих возникновению резистентности (изменению реактивности), нужно упомянуть поздний возраст, особенности преморбидной личности, неблагоприятное социальное положение, длительно существующую психотравмирующую ситуацию, хронические соматические и неврологические заболевания, коморбидные психические расстройства (в первую очередь связанные с употреблением психоактивных веществ), органически неполноценную „почву» (Жислин С. Г., 1965) и другие.

В отечественной психиатрии изучение резистентности проводилось в контексте клинико-психопатологической структуры депрессии. В ряде исследований (Вовин Р.Я., Аксенова Л. И., 1989; Авруцкий Г.Я., Мосолов С. Н. и соавт., 1991; Тиганов А. С., 1997) было показано, что высокий риск формирования резистентности (в 50-70% случаев) связан с наличием гетерономных депрессивных синдромов: анестетического, депрессивно-фобического и сенестоипохондрического. Доля же резистентных случаев при тоскливых, тревожных, адинамических, соматизированных и дисфорических вариантах депрессивного синдрома составляет 20-40 % (Мосолов С.Н., 1995; Тиганов А. С., 1997; Мишиев В.Д., 1998).

Все исследователи солидарны в том, что торпидными к антидепрессивной терапии чаще оказываются состояния, отличные от классического депрессивного симптомокомплекса, такие как анестетическая, ипохондрическая, обсессивно-фобическая и атипичная депрессии. В целом, можно отметить, что чем сложнее структура депрессивного синдрома, чем больше он отличается от классической меланхолии с типичной суточной ритмикой, чем больше имеется симптомов других психопатологических регистров, чем выше вероятность коморбидного тревожного расстройства и личностной патологии, тем депрессия более резистентна к терапии. Бондарь В. В. (1992) также предполагает, что предиктором терапевтической резистентности депрессии является ее синдромальный полиморфизм.

Согласно современным общепринятым критериям (Мосолов С.Н., 1995; Trivedi М. Н., 2003; Мазо Г. Э., 2004), депрессия считается резистентной, если в течение двух последовательных курсов адекватной монотерапии (общая длительность, в среднем, 6-8 недель) фармакологически различными по структуре и нейрохимическому действию антидепрессантами отмечается отсутствие или недостаточная выраженность клинического эффекта, т.е. редукция симптоматики по шкале Гамильтона составляет не более 50%. Под адекватностью понимается правильный выбор антидепрессанта в соответствии со спектром психотропной, нейротропной и соматотропной активности, дозы, эквивалентной 200-300 мг амитриптилина, использование правильной схемы наращивания дозы и проведения терапии адекватными по длительности курсами (3-4 недели, для селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [СИОЗС] — 5-6 недель).

Различают следующие виды резистентности:

• абсолютная (истинная, первичная) резистентность, которая связана с прогнозируемой плохой курабельностью и неблагоприятным течением заболевания. Она обусловлена генетическими причинами, определяющими индивидуальные особенности метаболизма пациента, которые в свою очередь нарушают фармакокинетику и фармакодинамику препарата;
• относительная (вторичная) резистентность, обусловленная феноменом адаптации к психотропным средствам при их длительном применении;
• псевдорезистентность, вызванная неадекватной или недостаточно интенсивной фармакотерапией (считается, что в эту группу попадают до 60 % всех случаев ТРД);
• отрицательная резистентность (интолерантность), то есть повышенная чувствительность к побочным эффектам психотропных препаратов, препятствующая проведению адекватной терапии.

Понимание факторов, способствующих формированию резистентности, позволяет дифференцированно подходить к преодолению различных ее типов и использовать последовательность противорезистентных мероприятий.

Вовин Р.Я. и Аксенова И. О. (1982) выделяют три уровня истинной резистентности:

1. резистентность, связанная с индивидуальными особенностями метаболизма пациента, влияющими на фармакокинетику и фармакодинамику препарата (абсорбцию, распределение, метаболизм, элиминацию). Для ее преодоления необходимо перейти к парентеральному введению антидепрессантов;
2. резистентность, связанная с формой течения собственно эндогенной депрессии, которая требует проведения специальных противорезистентных мероприятий;
3. резистентность, связанная с фиксацией психопатологических проявлений, опосредованная личностными механизмами. В этом случае медикаментозную терапию нужно сочетать с психотерапией и социо-реабилитационными мероприятиями.

В теоретическом плане тяжесть терапевтической резистентности может быть выстроена в ряд по степени ее нарастания следующим образом:

1. только к одному препарату или группе близких по химической структуре или действию препаратов,
2. к двум и более антидепрессантам различной химической структуры и действия,
3. к добавочным средствам, повышающим эффективность антидепрессантов,
4. к сочетанию двух антидепрессантов,
5. к сочетанию антидепрессанта с нелекарственными методами терапии,
6. к электросудорожной терапии,
7. ко всем видам терапии.

В соответствии с этой схемой был предложен 5-этапный алгоритм терапии ТРД (Мосолов С. Н., 1995). Первый этап предполагает применение трициклического антидепрессанта (ТЦА) с широким профилем нейрохимического действия и мощным тимоаналептическим эффектом (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин). При отсутствии положительного эффекта терапии ТЦА есть основания предполагать псевдорезистентность и перейти ко второму этапу — использованию антидепрессанта избирательного действия:

• норадренергического (дезипрамин, мапротилин, ребоксетин и другие),
• серотонинергического (флуоксетин, сертралин, флувоксамин и другие),
• дофаминергического (бупропион).

При недостаточности клинического эффекта считается, что больному свойственна относительная резистентность и нужно переходить к третьему этапу терапии, то есть собственно противорезистентным мероприятиям, которые включают в себя:

1. сочетанную терапию несколькими антидепрессантами;
2. одномоментную отмену с диуретиками или терапией „прикрытия»;
3. присоединение к антидепрессанту средств усиления эффекта: лития, трийодтиронина, L-триптофана, метилфенидата, L-дофы и других дофаминовых агонистов, иммуномодуляторов, токоферола, фолиевой кислоты, а также немедикаментозных методов (депривация сна, фототерапия, плазмаферез, нормобарическая оксигенация, лазеротерапия, рефлексотерапия, разгрузочно-диетическая терапия и другие);
4. монотерапию ИМАО в течение 3-4 недель.

В случае неэффективности указанных мероприятий после 1-2-недельной отмены терапии переходят к четвертому этапу -курсу из 8-12 процедур билатеральной или унилатеральной ЭСТ.

В случае неэффективности всех перечисленных этапов следует думать об абсолютной резистентности и переходить к пятому этапу, включающему длительные курсы антидепрессивной терапии, новые варианты сочетанной терапии и противорезистентные мероприятия.

Используются и другие алгоритмы действий при ТРД. В соответствии с рекомендациями Cowen P.J. (1998) тактика при ТРД включает следующие стадии:

1. доведение дозы антидепрессанта до максимальной в зависимости от переносимости (при депрессии с психотическими симптомами — добавление нейролептика);
2. замена антидепрессанта (например, ТЦА на СИОЗС, и наоборот);
3. добавление солей лития;
4. добавление трийодтиронина;
5. подключение ИМАО (можно продолжать вместе с литием);
6. другие комбинации (например, ИМАО + ТЦА, литий + ИМАО+ L-триптофан, литий + кломипрамин + L-триптофан).

Интересным представляется подход, апробированный в отделении биологической терапии психически больных НИПНИ им. В. М. Бехтерева (Иванов М. В., Мазо Г. Э., 2007). Суть данного подхода заключается в последовательном алгоритме преодоления ТРД с упором на антидепрессанты из группы СИОЗС (флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, эсцитолопрам). Первый этап заключается в регистрации резистентности депрессии после 4-недельного курса СИОЗС в максимальных и субмаксимальных дозах. Вторым этапом является уточнение диагностической принадлежности депрессии с использованием рубрик МКБ-10, то есть исключение биполярного аффективного расстройства, шизоаффективного расстройства, постприступной шизофренической депрессии и др. На третьем этапе определяется клиническая структура резистентной депрессии с выделением ведущего депрессивного аффекта и ключевых психопатологических нарушений. На четвертом этапе выполняется выбор эффективного варианта противорезистентной полифармакотерапии депрессии. Предлагаются два вида полифармакотерапии: комбинированная терапия антидепрессантами (СИОЗС и ТЦА) и аугментация СИОЗС атипичным или типичным нейролептиком.

Авторы также предлагают дифференцированный подход к выбору противорезистентных мероприятий в зависимости от клинической структуры депрессивного синдрома. Так, при преобладании меланхолии и идеомоторной заторможенности наиболее эффективным методом является комбинация СИОЗС и ТЦА, при преобладании тревожных расстройств — аугментация СИОЗС трифтазином или рисперидоном, при наличии в структуре депрессии труднокурабельных ипохондрических и обсессивных расстройств рекомендована аугментация СИОЗС атипичными антипсихотиками (кветиапином или рисперидоном), при наличии инсомнических нарушений -СИОЗС с типичными нейролептиками.

Одномоментная отмена

Одномоментная отмена является мощным средством преодоления терапевтической резистентности и у половины больных приводит к резкому обрыву депрессивной симптоматики или инверсии фазы (Авруцкий Г. Я., Недува А. А., 1981; Мосолов С.Н., 1996). Этап „насыщения» лекарственными препаратами при проведении одномоментной отмены предполагает наращивание доз ТЦА и холинергических корректоров до максимально переносимых (т. е. до появления побочных эффектов) и длится 10-14 дней. В схему включается также классический нейролептик (как правило, трифлуоперазин). Затем выполняется одномоментная отмена терапии. Для усиления эффекта отмены иногда используют диуретики, обильное питье, в/в вливание физиологического раствора. Критическая редукция депрессивной симптоматики обычно наступает на 5-10-й день после отмены. Для коррекции выраженных сомато-вегетативных расстройств в этот период назначаются симптоматические средства и бензодиазепи-новые транквилизаторы. В качестве терапии „прикрытия» (профилактика инверсии фазы) используются соли лития, карбамазепин и вальпроат натрия, а у больных с органически неполноценной „почвой» — нейрометаболические средства.

Замена на антидепрессант с другим механизмом действия

При неэффективности антидепрессанта возможен переход к другому препарату внутри одного класса (т. е. к препарату с идентичным механизмом действия, например, замена одного СИОЗС на другой СИОЗС) или переход к препарату с другим механизмом действия (например, замена СИОЗС на ингибитор обратного захвата норадреналина, ИМАО, ТЦА или гетероциклический антидепрессант). В мета-анализе Papakostas G. I. и соавт. (2008) показано небольшое, но статистически значимое преимущество замены на препарат с другим механизмом действия (в качестве препаратов первой линии применялись СИОЗС) — см. рис. 2.

В крупном рандомизированном мультицентровом проспективном исследовании STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression), проведенном NIMH (Национальный институт психического здоровья, США), исследовались различные этапы и стратегии лечения большого депрессивного расстройства в условиях амбулаторной сети. На 1-м этапе 2876 участников получали циталопрам в течение 14 недель. На 2-м этапе участники, не достигшие ремиссии, рандомизировались в одну из 3 групп аугментации (N=565) в течение 14 недель (циталопрам + бупропион, циталопрам+ буспирон, циталопрам + КБТ [когнитивно-бихевиоральная терапия]) либо в одну из 4 групп замены терапии (N=727) (бупропион, венлафаксин, сертралин, КБТ в виде монотерапии). Частота ремиссии на 2-м этапе в группах аугментации буспироном и бупропионом составила приблизительно 30 %. Частота ремиссии на 2-м этапе в группах замены терапии составила 17,6% для сертралина, 24,8% для венлафаксина и 21,3 % для бупропиона. На 3-м этапе участники, не достигшие ремиссии, рандомизировались в одну из 2 групп аугменатции (текущий АД + трийодтиронин, АД + литий) либо в одну из 2 групп замены терапии (монотерапия нортриптилином либо миртазапином).

Частота ремиссии на 3-м этапе через 14 недель в группах аугментации литием и трийодтиронином составила, соответственно, 15,9 % и 24,7 %. Частота ремиссии через 14 недель на 3-м этапе в группах замены терапии (N=235) составила 12,3% для миртазапина и 19,8% для нортриптилина. Наконец, на последнем 4-м этапе, нонреспондеры (N=58) включались в группу комбинации венлафаксина с миртазапином либо в группу монотерапии транилципромином (ИМАО). Через 14 недель частота ремиссии в группе транилципромина составила 6,9 %, а в группе венлафаксина с миртазапином — 13,7 %. На каждом последующем этапе число респондеров уменьшалось. Таким образом, в исследовании STAR*D (Mathys М., Mitchell B.G., 2011; Rush A.J., Trivedi M. H. и соавт., 2003,2006) замена на антидепрессант с другим механизмом действия (в частности, СИОЗС на СИОЗСН) являлась более эффективной, чем замена на антидепрессант с тем же механизмом действия (СИОЗС на СИОЗС).

Несмотря на появление все новых антидепрессантов, у значительной части больных депрессией (25… 30 % по данным различных исследователей), лечение оказывается безрезультатным или недостаточно эффективным. Некоторые психиатры объясняют случаи безуспешной терапии резистентностью к действию антидепрессантов. Этому вопросу посвящена обширная литература, хотя само понятие терапевтической резистентности определено недостаточно четко и по-разному понимается отдельными авторами. Мы не останавливаемся на этом вопросе, поскольку он освещен в работе Р. Я. Бовина и И. О. Аксеновой (1982). Повседневный клинический опыт показывает, что большая часть неудач обусловлена не терапевтической резистентностью депрессивных состояний, а неправильным лечением. Этой точки зрения придерживаются Н. Lehmann (1977) и многие другие исследователи.

Схематически причины безуспешной терапии можно разделить на 5 групп: 1) трудности в распознавании и квалификации депрессивного состояния (например, так называемые «замаскированные» депрессии) и как результат — неправильный выбор препарата; 2) неправильная методика лечения; 3) присущая данному психопатологическому синдрому низкая курабельность (депрессивно-деперсонализационный синдром); 4) большая спонтанная длительность депрессивной фазы; 5) истинная резистентность ко всем или отдельным видам терапии, присущая данному больному, вне зависимости от психопатологической характеристики депрессивного состояния.

Поскольку в предыдущих разделах главы рассматривались психопатологические критерии для выбора антидепрессантов, мы не останавливаемся на них подробно. Применение препарата вне зоны его показаний (см. рис. 1) снижает эффективность терапии и увеличивает побочное действие: если антидепрессант используется правее его зоны (например, новерил или имипрамин при тревожно-депрессивном синдроме), это может вызвать обострение тревоги, если левее (например, амитриптилин при анергической депрессии)—уменьшается антидепрессивное действие, лечение затягивается, а если все же удается добиться лекарственной ремиссии, то она оказывается неполной.

Но и при правильном выборе препарата результаты терапии в большой степени зависят от дозы лекарства, ее распределения в течение суток, способа введения. Считается, что для достижения терапевтического эффекта необходимо, чтобы в крови постоянно поддерживалась концентрация антидепрессанта, превышающая определенный минимальный уровень. Для этого количество поступающего в организм препарата должно полностью восполнять его убыль, происходящую за счет его разрушения, главным образом в печени, связывания и выведения. Скорость разрушения антидепрессантов зависит от активности определенных ферментов, которая генетически детерминирована и, кроме того, может усилиться под влиянием приема некоторых препаратов: барбитуратов, ряда других антиконвульсантов, а также самих трициклических антидепрессантов. Поэтому больным, у которых разрушение и выведение антидепрессантов происходит слишком быстро, необходимы большие дозы и более частые приемы, а также парентеральный путь введения, минующий портальный круг и печень.

На самом деле терапевтическое действие антидепрессантов зависит еще от ряда факторов: от того, какая часть находящегося в крови препарата проникает в те структуры мозга, в которых реализуется его действие, от чувствительности рецепторов и плотности мест его связывания в области нервных окончаний и др. Поэтому начало лечения с малых доз и медленное их наращивание могут способствовать возникновению резистентности к данной группе антидепрессантов, так как при такой тактике активация систем, элиминирующих антидепрессанты, будет увеличиваться параллельно с наращиванием дозы.

Таким образом, можно выделить две формы резистентности: врожденную и приобретенную. Однако граница между этими формами относительная, так как во втором случае индукция ферментных систем проявляется в большей степени у тех больных, у которых уже имеется генетически обусловленная повышенная активность этих ферментов. Скорость развития и величина приобретенной резистентности являются результирующей двух переменных: длительности медикаментозного воздействия и наследственно обусловленной предрасположенности. Поэтому терапевтическая резистентность к антидепрессантам наступает при затяжных фазах, а также часто наблюдается при лечении депрессии у больных эпилепсией, длительное время принимающих барбитураты.

За многие годы лечения больных депрессией мы ни разу не встречали абсолютной резистентности ко всем видам антидепрессивной терапии, за исключением больных с тяжелым и длительно протекающим депрессивно-деперсонализационным синдромом, и ее существование представляется нам маловероятным, хотя она иногда упоминается в литературе.

Депрессивно-деперсонализационный синдром нельзя рассматривать только как одну из форм эндогенной депрессии, поскольку деперсонализация является иным регистром, а не просто одним из симптомов депрессивной фазы. В тех случаях, где удается добиться редукции деперсонализации, депрессивная симптоматика достаточно хорошо поддается терапии. При наличии выраженной деперсонализации резко снижается эффективность терапии и других психических заболеваний.

Иногда в разряд терапевтически резистентных попадают больные с затяжной реактивной (невротической) депрессией, но при невротической (а не реактивно-спровоцированной эндогенной) депрессии нельзя ожидать хорошего терапевтического эффекта от антидепрессантов, поскольку их действие направлено только на патогенетические механизмы эндогенной депрессии. Отмечается также, что часто терапевтическая резистентность к антидепрессантам встречается при депрессивно-фобических состояниях [Бовин Р. Я., Аксенова И. О., 1982, и др.], однако в значительной части случаев в основе этого синдрома лежит тревога, а не механизм эндогенной депрессии, и, следовательно, антидепрессанты должны оказаться малоэффективными.

Таким образом, причины неудачного лечения таких больных обусловлены не терапевтической резистентностью, а неправильным лечением. Тем не менее на нашем уровне знаний причины резистентности известны недостаточно, и нельзя исключить, что низкая эффективность различных препаратов, действие которых реализуется через моноаминергические системы, обусловлена какими-то особенностями реагирования на уровне рецепторов.

В литературе описано множество способов борьбы с терапевтической резистентностью, однако их обилие свидетельствует об их малой эффективности. В большей степени борьба с терапевтической резистентностью сводится к методам лечения затяжных депрессивных состояний. В тех случаях, где действие какой-либо группы антидепрессантов, обычно трициклических, было, несмотря на большие дозы, парентеральное введение и обоснованность их назначения, с самого начала недостаточно эффективным либо постепенно снизилось в процессе лечения, первым шагом является смена препаратов, причем новый антидепрессант должен принадлежать к другой группе. Так, трициклические антидепрессанты заменяются ингибиторами МАО, «атипичными» антидепрессантами или (при их недостаточной эффективности), ЭСТ. Часто такая замена приводит к значительному улучшению, которое продолжается до полной ремиссии. Однако при особенно длительных депрессивных фазах наступившее улучшение опять постепенно уменьшается, в результате чего приходится вновь назначать новый препарат.

В подобных случаях подтверждается предположение, что антидепрессанты не обрывают спонтанное течение депрессивной фазы, а лишь снимают симптоматику в период лечения. Преждевременная отмена терапии, даже при полном регрессе проявлений депрессии, приводит к ее рецидиву, причем создается впечатление, что возобновившаяся депрессия хуже поддается лечению. Для того чтобы избежать возможности рецидивов, необходим тщательный анализ состояния больного, так как в подобных случаях часто можно обнаружить резидуальные признаки депрессии: легкие суточные колебания настроения, отсутствие ощущения свежести, «выспанности» при пробуждении, запоры, раннее пробуждение и т. п. Антидепрессанты следует отменять медленно. Дополнительным методом оценки своевременности отмены является дексаметазоновый тест: если его показатели не нормализовались, имеется большой риск рецидива.

Однако столь однозначная зависимость течения депрессивной фазы только от эндогенных ритмов существует не во всех случаях: нередко 1—2 сеанса ЭСТ или введение пирроксана приводят к наступлению интермиссии. Эти и другие подобные им наблюдения позволяют предположить, что поддержание депрессивного состояния осуществляется несколькими патологическими биологическими системами, и, несмотря на спонтанную нормализацию одной из них (вероятно, ведущей), другие продолжают удерживать затянувшийся патологический процесс. Это предположение подтверждается тем, что быстрый купирующий эффект однократных приемов адреноблокаторов, триптофана, а также ЭСТ обычно наблюдается во вторую половину депрессивной фазы.

Во всяком случае, присоединение к трициклическим антидепрессантам пирроксана или фентоламина по описанной ранее методике часто дает положительный эффект. К методам, повышающим терапевтическую чувствительность, относятся сочетание традиционных трициклических антидепрессантов с хлорацизином, при этом недельные курсы хлорацизина (60… 90 мг в день) чередуются с недельными курсами парентерально вводимого мелипрамина; присоединение метилфенидата (центедрина); метод обрывов, который в последнее время был подробно описан Г. Я. Авруцким и А. А. Недува (1981). Тем не менее основным способом сокращения резистентных к терапии депрессий является правильный выбор метода лечения.

Основным критерием для выбора антидепрессивной терапии в повседневной клинической практике остается психопатологическая симптоматика, отражающая структуру синдрома. Были предприняты попытки использовать математические методы, в частности дискриминантный анализ, для выделения прогностически значимых симптомов, причем более четко выявились прогностически неблагоприятные признаки [Зайцев С. Г. и др., 1983].

Последние годы стали шире использоваться фармакологические пробы и биологические тесты для выбора и прогноза эффективности медикаментозной терапии депрессии. Применялись разовые инъекции имипрамина для предсказания результатов последующего курсового лечения этим препаратом. Несмотря на отдельные публикации о позитивных результатах, дальнейшие исследования показали малую информативность пробы. Этого и следовало ожидать, учитывая различия между действием разового и систематического введения антидепрессантов.

С. И. Павловским (1984) были использованы разовые нагрузки триптофаном и ДОФА для прогнозирования эффективности имипрамина и амитриптилина: при положительной реакции на триптофан лучшие результаты были получены при лечении амитриптилином. Улучшение состояния после приема ДОФА и амфетаминов свидетельствовало об эффективности последующего применения имипрамина.

Для выбора терапии, особенно у больных тревожной депрессией, нами широко используются диазепамовый и дексаметазоновый тесты. Тревожный вариант диазепамового теста указывает на необходимость лечения анксиолитиками. При двух других вариантах степень редукции симптоматики позволяет судить об удельном весе тревоги в структуре синдрома и, соответственно, сделать выбор между отдельными антидепрессантами: при значительном улучшении в процессе введения диазепама следует использовать амитриптилин либо его сочетание с феназепамом или другим анксиолитиком, при слабом изменении состояния рекомендуется имипрамин или другой антидепресеант, не обладающий сильным транквилизирующим компонентом действия.

Существенным преимуществом диазепамового теста являются простота, позволяющая проводить его в любых условиях, и то, что результаты можно получить за 10… 20 мин. Дексаметазоновый тест требует наличия биохимической лаборатории, в которой можно определять кортизол или 11-ОКС, и занимает больше времени. Поэтому он менее пригоден для экспресс-диагностики. Однако его ценность велика в тех случаях, когда дифференциальная диагностика между эндогенной и невротической депрессиями или между депрессией и тревогой вызывает затруднения. Поскольку в данных случаях диагноз предопределяет и терапию, патологические данные дексаметазонового теста указывают на необходимость применения антидепрессантов, а не стимуляторов или транквилизаторов.

У значительного числа больных после первого курса лечения антидепрессантами наблюдается отсутствие эффекта или частичный эффект. В этом случае важно убедиться в правильности первоначального диагноза и подтвердить отсутствие коморбидных расстройств (например, алкоголизма или нарушения функции щитовидной железы), которые могут ослаблять терапевтический эффект. Существуют три основных метода лечения резистентной депрессии, которые могут применяться последовательно (данные методы подробно обсуждаются применительно к каждому классу препаратов):

1. Оптимизация - проверка индивидуальной адекватности дозировки, которая может оказаться выше, чем обычные дозы (например, флуоксетин - 40-80 мг, дезипрамин - 200-300 мг). Также проверяется достаточная продолжительность лечения (6 недель или дольше). Необходимо оценить и возможность несоблюдения режима терапии, что имеет место гораздо чаще, чем считает большинство врачей.

2. Потенцирование или комбинирование - потенцирование заключается в добавлении к текущему лечению препаратов, не являющихся антидепрессантами, но усиливающих их эффект. В частности, хорошо изучено добавление лития илиL-трийодтиронина (Т 3) к ТЦА. Комбинированное лечение относится, в основном, к назначению более чем одного антидепрессанта. С появлением новейших препаратов число допустимых методов потенцирования и количество возможных комбинаций значительно возросло. Однако лишь немногие из этих методик хорошо изучены и рекомендованы в клиническую практику.

3. Изменение терапии - замена основного препарата на препарат, относящийся к другому классу. Например, если первый курс проводился СИОЗС, то переход осуществляется на бупропион, ребоксетин или венлафаксин. Однако, если первый препарат не подошел пациенту вследствие побочных эффектов, то другой препарат того же класса, в случае его переносимости, может оказаться эффективным. По невыясненным причинам, возможно, вследствие незначительных фармакодинамических различий между отдельными препаратами СИОЗС, некоторым пациентам, не отреагировавшим на первый курс терапии, бывает достаточно перехода на другой СИОЗС. Если, несмотря на добавление или изменение терапии, сохраняются выраженные депрессивные симптомы, следует взвесить степень риска дополнительной терапии (основанной на выраженности симптомов и отставленности во времени терапевтического эффекта) по сравнению с применением ЭСТ.

Продолженная и поддерживающая терапия.

В исследованиях с ТЦА было показано, что когда лечение прерывалось в течение первых 16 недель терапии, у больных с униполярной депрессией отмечался высокий риск развития рецидива. Вследствие этого большинство экспертов сходятся во мнении, что продолжительность лечения для респондеров должна составлять не менее 6 месяцев. Необходимость длительного (в течение нескольких месяцев) лечения при первом депрессивном эпизоде для предотвращения развития рецидива была показана практически для всех новейших антидепрессантов. Риск рецидива спустя 6-8 месяцев особенно высок у больных с длительным течением текущего эпизода, у больных с резидуальной симптоматикой или множественными эпизодами в анамнезе (три и более), а также если первый эпизод депрессии развился в позднем возрасте. Оптимальная продолжительность лечения таких пациентов не установлена, но ясно, что она должна измеряться годами. Очевидный эффект профилактического применения антидепрессантов наблюдается как минимум на протяжении 5 лет. Несмотря на первоначальные ожидания, что поддерживающая терапия будет эффективна в дозировках более низких, чем те, что необходимы для купирования острых состояний, на сегодняшний день все эксперты единодушны во мнении, что для эффективной профилактики требуется назначение полноценных доз антидепрессантов. Более того, в некоторых случаях для достижения эффекта необходимы более высокие дозы, чем те, что применялись в остром периоде.

В прошлом существовала проблема с проведением длительной поддерживающей терапии, т. к. с течением времени развиваются такие побочные эффекты ТЦА, как увеличение веса и кариес зубов, а также могут усиливаться неприятные ощущения и симптомы в виде сухости во рту и запоров. С появлением нового поколения антидепрессантов проводить длительную терапию стало легче. СИОЗС и другие новые антидепрессанты сохраняют свою эффективность от 6 месяцев до 1 года. Однако существуют пациенты, у которых со временем лечебный эффект данного класса препаратов истощается. У таких больных применяют методы и способы лечения, описанные в параграфе о депрессии, резистентной к терапии.

У небольшого числа больных при длительном приеме СИОЗС может развиться такой побочный симптом, как апатия, что может ошибочно расцениваться как рецидив депрессии. Появление апатии при отсутствии других признаков депрессии должно побуждать врача к снижению, а не к повышению дозы или дополнительному назначению средства с норадренергической или дофаминергической активностью.

Амоксапин 32 обладает некоторым нейролептическим эффектом и способен вызывать позднюю дискинезию. Других специфических побочных эффектов при длительном применении антидепрессантов не существует, исключая риск развития синдрома отмены при применении ТЦА, ИМАО, СИОЗС и венлафаксина. Данный синдром с большей вероятностью развивается при внезапном прекращении длительного лечения, особенно, если применяются препараты с коротким периодом полувыведения.

450, метаболизирующей ТЦА. Поэтому при сочетании ТЦА + СИОЗС, во избежание развития побочных эффектов, ТЦА назначаются только в низких дозах (например 50 мг/сутки амитриптилина или мелипрамина).

Комбинирование СИОЗС и ИМАО

Данная комбинация к применению в практике не рекомендуется по причине развития «серотонинового синдрома», который проявляется тревогой, желудочно-кишечными расстройствами, мышечным гипертонусом, тахикардией, гипертензией (Д. И. Малин, 2000).

Комбинирование двух или более антидепрессантов способно улучшить переносимость в связи с клинической эффективностью меньших дозировок. В то же время разнообразие возможных фармакокинетических взаимодействий способно увеличить риск серьезных побочных эффектов. Это заслуживает особого внимания, поскольку мониторинг этих препаратов не так широко распространен. Кроме того, риск этот увеличивается и в случае коморбидных соматических заболеваний, которые требуют дополнительной фармакотерапии.

После описания возможных комбинаций антидепрессантов вспомним некоторые альтернативные методики борьбы с резистентными состояниями о которых в силу их фармакологичности будет уместно напомнить именно на этом шаге терапии. Речь пойдет о

«контрастной терапии».

Сущность «контрастной терапии» заключается в резкой смене антидепрессантов и их дозировок по ходу терапевтического процесса (Р. Я. Вовин, 1989). Показана целесообразность применения резкого повышения доз антидепрессантов (мегадозы) и последующего резкого снижения (методика «зигзага») или методика полной отмены антидепрессантов при лечении ТРД.

Метод одномоментной отмены антидепрессантов (ООА)

Методика ООА показана для обрыва затяжных резистентных состояний, когда в процессе терапии появляются признаки адаптации к ПФТ. Согласно сообщениям некоторых авторов (Г. Я. Авруцкий, 1988; С. Н. Мосолов, 1995), эта методика является достаточно мощным средством преодоления терапевтической резистентности и у половины больных приводит к резкому обрыву депрессивной симптоматики. Сущность методики заключается в том, что в течение 10–14 дней проводят этап «насыщения», который включает в себя

наращивание доз ТЦА с холинолитическим действием до максимально допустимых (появление побочных эффектов). Затем всю терапию резко отменяют (для усиления эффекта, проводят инфузионную терапию, назначают диуретики). Редукция депрессивной симптоматики наступает на 5–10 день отмены. На эффективность ООА существенное влияние оказывает точный подбор времени проведения методики. Оптимальным отрезком является период начавшегося послабления симптоматики, не рекомендуется откладывать проведение ООА на более отдаленные этапы, так как это может понизить клиническую эффективность метода.

Методика экстренного изменения времени назначения антидепрессанта (МЭИВНА)

Данный подход к лечению ТРД основан на хронобиологических подходах к пониманию депрессивных расстройств. В основе метода лежит преодоление терапевтической резистентности за счет воздействия на десинхроноз биологических суточных ритмов, который, как известно, сопровождает практически любое депрессивное расстройство (В. Б. Яровицкий 1993). Суть МЭИВНА заключается в том, что вся суточная доза антидепрессанта вводится однократно утром или вечером, после того как проведенная накануне трех-четырех недельная терапия антидепрессантами (назначаемыми трехкратно в течение суток) не дала положительных результатов. Данная методика проста в применении, к тому же лечебный эффект достигается без повышения суточной дозы антидепрессанта.

ШАГ ЧЕТВЕРТЫЙ: АНТИДЕПРЕССАНТ + «НЕАНТИДЕПРЕССАНТ»

(АУГМЕНТАЦИЯ)

Еще в 70-х годах прошлого века при лечении резистентных состояний стали применяться лекарства, не использующиеся в качестве специфических препаратов при лечении депрессии, но способные усиливать ответ на принимаемый антидепрессант. На практике такая тактика получила название «аугментация» (от английского augmentation – увеличение, прирост). Препаратов, способных усиливать антидепрессивное действие тимоаналептиков существует достаточно много, но не все они получили широкое применение на практике. Поэтому ниже будут рассмотрены отдельные фармакологические группы, представляющие особый

интерес для практической деятельности и имеющие доказательную базу своей терапевтической эффективности.

Нормотимики

Доказано, что препараты данной группы сглаживают проявления аффективных нарушений. Хотя применение лития наиболее эффективно при маниакальных состояниях, депрессивный компонент тоже поддается значительной редукции. Считается, что литий оказывает как быстрые, так и долговременные эффекты на высвобождение серотонина и норадреналина нервными окончаниями. Выявлено существенное влияние лития на гипоталамо – гипофизарно– адренокортикальную систему, заключающееся в увеличении продукции кортизола и АКТГ.

В международных руководствах лечение ТРД с помощью дополнительного назначения лития, считают стратегией первой линии , приблизительно 30–65 % пациентов с ТРД отвечают на назначение лития в течение 2–6 недель терапии (М. Fava, 1995; М. Bauer, 2003). Эффективность потенцирования литием различных групп антидепрессантов подтверждена многочисленными плацебоконтролируемыми исследованиями. Например, результаты метаанализа (М. Bauer, 1999) показали, что после добавления лития к антидепрессанту шанс появления терапевтической реакции повышался в три раза по сравнению с плацебо. В некоторых случаях клинические улучшения у резистентных пациентов были отмечены уже в течение 48 часов после начала терапии (С. de Montigny, 1994). Есть данные (Дж. Арана, 2004), что стратегия потенцирования СИОЗС литием не столь распространена, а вот стратегия литий + ТЦА имеет более выраженный эффект.

Концентрация лития в плазме крови, необходимая для получения антидепрессивного эффекта у пациентов с ТРД точно пока не установлена, но, как правило, адекватными считаются концентрации 0,5–0,8 ммоль/л. Рекомендации относительно терапевтических доз лития при ТРД различны. Так, P. J. Cowen (1998) предлагает начинать терапию с низких доз, например, 200–400 мг в сутки, особенно если пациенты принимают серотонинергические антидепрессанты, к примеру СИООЗ и ИМАО, а в дальнейшем дозу лития следует повышать на 200 мг в неделю. Дж. Арана (2004) рекомендует начинать лечение литием в более высоких дозах: с 300

мг 2–3 раза в день. Проводить терапию комбинации антидепрессантов с солями лития нужно осторожно, так как повышение дозировки может привести к развитию таких нейротоксических реакций, как атаксия, ажитация и миоклонические мышечные подергивания.

Иногда к комбинации «литий + антидепрессант» (с целью дополнительной стимуляции антидепрессивного эффекта) добавляют предшественник серотонина L–триптофан. Данная комбинация получила название «Ньюкаслский», или «серотониновый», коктейль.

2. Противосудорожные средства

Показана эффективность дополнительного назначения других представителей группы нормотимиков – противосудорожных средств, таких как карбамазепин и вальпроат натрия. В ряде сообщений отмечен положительный результат (в 20–40% случаев) при присоединении к антидепрессантам карбамазепина (D. Kahn, 1990; М. Cullen, 1991). Рекомендуемая доза карбамазепина 400–2000 мг/сутки, длительность терапии 3–4 недели.

Гормоны щитовидной железы

Еще в 70-х годах прошлого века было известно, что повышение уровня тиреоидных гормонов в крови приводит к увеличению чувствительности нервной ткани к антидепрессантам. Механизм такого действия объясняется тем, что тиреоидные гормоны мешают связыванию антидепрессантов с белками крови и повышают их свободную фракцию в крови. Есть предположение, что эффект тиреоидных гормонов может быть обусловлен потенцированием скрытого гипотиреоза. Имеются данные, подтвержденные экспериментами на животных, что применение гормонов щитовидной железы приводит к увеличению высвобождения серотонина в корковых структурах. Существует гипотеза, согласно которой трийодтиронин может выступать как сотрансмиттер норадреналина в адренергических структурах нервной системы (Г. Э. Мазо, 2008).

Считается, что гормональный трийодтиронин щитовидной железы (T3), более эффективное средство дополнительной антидепрессивной терапии, чем тетрайодтиронин (T4) (R. T Joffe, 1990). Клинические исследования показали, что добавление T3 в суточной дозе 20–40 мг/сутки к неэффективному ТЦА, может дать хороший результат в 50–60 % случаях (R. T Joffe, 1996; P. J. Cowen,

1998). По одним данным (М. Е. Thase, 1995), T3 может

использоваться, чтобы увеличить реакцию других групп антидепрессантов (ИМАО и СИОЗС). По другим данным (P. J.Cowen, 1998), у больных с ТРД, Т3 в качестве дополнительного препарата является полезным средством, повышающим эффективность только ТЦА, и в настоящее время нет никаких сравнительных данных, которые бы продемонстрировали, что Т3 может усиливать действие антидепрессантов других групп.

L– триптофан

L–триптофан обладает антидепрессивным эффектом при некоторых формах депрессии. Препарат является предшественником серотонина, применяется в дозе 4–7 г/сутки, курс терапии составляет 3–4 недели. Рекомендуется одномоментно назначать никотинамид (1– 4 г/сутки), который препятствует периферическому разрушению триптофана (С. Н. Мосолов, 1995). Имеются данные контролируемых испытаний о том, что добавление L-триптофана может усиливать терапевтический эффект ИМАО (P. J Cowen, 1998). Напомним, что назначение L-триптофана рекомендуется для дополнительного потенцирования серотонинергических эффектов комбинаций «литий + ИМАО» и «литий + кломипрамин» («серотониновый коктейль»).

Дофаминостимуляторы (L–дофа и другие)

Применение дофаминостимулирующих препаратов в терапии ТРД известно с 70-х годов прошлого века и основано на дофаминергической гипотезе аффективных нарушений. Известно, что антидепрессанты оказывают прямое воздействие на дофаминергическую систему. Есть предположение, что при длительном применении антидепрессантов чувствительность дофаминовых рецепторов постепенно снижается (С. Н. Мосолов, 1995). Тактика медикаментозного стимулирования дофаминовой системы с целью антидепрессивного эффекта получила название дофаминостимулирующей терапии (ДАСТ). Положительный клинический эффект дофаминовых антидепрессантов (бупропион, аминептин) и другой дофаминергической терапии (L-дофа, бромокроиптин) выявляется при резистентных состояниях к ТЦА и СИОЗС. Действие ДАСТ развивается достаточно быстро в течение нескольких недель и преимущественно у больных с заторможенными формами резистентных депрессий. L–дофа является предшественником дофамина, применяется в дозе до 3,5–4 г/сутки,

курс терапии длится около месяца. Могут отмечаться побочные эффекты в виде тошноты, снижения артериального давления, головной боли и бессонницы.

Нейролептики

Определенным антидепрессивным эффектом обладают многие нейролептики: хлорпротиксен (труксал), сульпирид (эглонил), флупентиксол (флюанксол), левомепромазин (тизерцин), рисполепт (рисперидон), оланзапин (зипрекса). Несмотря на это, лечение нейролептиками резистентных депрессий имеют небольшую эффективность – в среднем около 20–30% (М. М. Robertson, 1982), к тому же эмпирических данных, подтверждающих эффективность нейролептиков в лечении ТРД, очень мало. Поэтому применение типичных нейролептиков при терапии депрессии, сегодня ограничивается случаями с выраженными психотическими синдромами. Кроме того, после присоединения нейролептиков есть риски развития экстрапирамидных расстройств и поздней дискинезии. Эти обстоятельства послужили толчком к внедрению в практику лечения ТРД атипичных нейролептиков. Антидепрессивная активность атипичных нейролептиков была обнаружена при лечении больных шизофренией, и сейчас внимание уделяется сочетанному применению атипичных нейролептиков и СИОЗС (Г. Э. Мазо, 2007; 2008). Есть предположение, что эффективность такого сочетанного вида терапии может быть объяснима противоположными фармакологическими эффектами препаратов этих классов на норадренергическую активность.

Сегодня проявляется интерес к таким атипичным антипсихотикам как рисперидон и клозапин особенно при затяжных депрессивных психозах. Об этом свидетельствует появление ряда сообщений, отражающих позитивные результаты лечения этими препаратами (P. J. Cowen 1998; 2005). Клиническими исследованиями также оценивается эффективность таких атипичных нейролептиков, как сероквель, зипросидон, арипипразол, что может внести существенный вклад в терапию ТРД.

Психостимуляторы

Психостимуляторы могут увеличивать уровень антидепрессанта в плазме крови, кроме этого, возможное улучшение у больных может быть связано с усилением дофаминергической и

норадренергической нейротрансмиссии (Дж. Арана, 2004). Известно, что психостимуляторы (сиднофен, сиднокарб) повышают надежность отдельных ТЦА при лечении ТРД, протекающих с ипохондрией и двигательной заторможенностью (Э. Б. Арушанян, 2002). Использование психостимуляторов из группы амфетаминов показали эффективность и в сочетании с ИМАО при резистентных состояниях, однако, по мнению зарубежных авторов (J. Fawcett, 1991; R. Fontaine, 1991) возможность развития зависимости от этих препаратов мешает широкому внедрению психостимуляторов в лечении ТРД.

Полифармакотерапевтический подход к лечению резистентных депрессивных состояний

(по М. В. Иванову, Г. Э. Мазо, 2007)

Интересной, на наш взгляд, является новая усовершенствованная технология, апробированная на практике в отделении биологической терапии психически больных НИПНИ им. В. М. Бехтерева. Суть данного полифармакотерапевтического подхода заключается в нескольких последовательных этапах, представляющих собой алгоритм преодоления ТРД путем монотерапии антидепрессантами из группы СИОЗС.

Указанные этапы в общих чертах уже были описаны нами в первом шаге преодоления терапевтической резистентности, но рассмотрим их более подробно относительно резистентности к монотерапии СИОЗС.

Регистрация резистентности депрессии к монотерапии СИОЗС Признаки ТРД регистрируются при отсутствии адекватного ответа на полноценный по длительности курс монотерапии СИОЗС, с использованием достаточных доз антидепрессанта, включая субмаксимальные и максимальные, индивидуальные для каждого из них. При этом длительность лечения составляла достаточно продолжительно время (не менее 4-х недель) и исключала явления

псевдорезистентности.

Рисунок 1.

Этапы преодоления терапевтической резистентности с использованием полифармакотерапевтического подхода

Уточнение диагностической принадлежности депрессий по МКБ-10

Верификация диагноза депрессивного расстройства проводилась с использованием диагностических рубрик МКБ-10. Из когорты пациентов исключались случаи, соответствующие критериям биполярного аффективного расстройства, невротических депрессий, шизоаффективного расстройства и постприступной депрессии.

Определение клинической структуры резистентной депрессии На этом этапе традиционно выделяется ведущая структурная триада депрессивного аффекта: меланхолическая, тревожная и апатическая. Однако на этом этапе авторы предлагают более дифференцированно оценить состояние больного, с выделением психопатологических нарушений наиболее четко контурируемых в

психическом статусе.

Выбор эффективного варианта противорезистентной полифармакотерапии депрессий

Как уже указывалось ранее, данная методика разработана преимущественно с ориентацией на СИОЗС, благодаря доступности этой группы антидепрессантов для больных и их широкого применения на практике. Базируясь на группе СИОЗС, описанная авторами модель включает два вида полипрогмазии, из которых второй делится на варианты с использованием атипичного и традиционного нейролептика.

Комбинированная терапия антидепрессантами: СИОЗС и ТЦА (амитриптилин)

Тактика аугментации:

СИОЗС и атипичный нейролептик (кветиапин и респиридон) СИЗС и типичный нейролептик (трифтазин)

Данная технология была апробирована на 174 пациентах с признаками терапевтической резистентности к СИОЗС. Дозы для группы антидепрессантов СИОЗС составляли: флюоксетин 20–60 мг/сутки, сертралин 50–150 мг/сутки, флювоксамин 100–200 мг/сутки, пароксетин 50–200 мг/сутки. Аугментация осуществлялась: амитриптилином в дозе 50–300 мг/сутки, трифтазином 2,5–30 мг/сутки, рисперидоном 1–6 мг/сутки, кветиапином 100–300 мг/сутки.

Полифармакологическое лечение ТРД с преобладанием тревожных расстройств целесообразно проводить с использованием аугментации СИОЗС с назначением трифтазина или рисперидона.

При диагностике в структуре депрессии коморбидных расстройств (ипохондрических, обессивных) трудно подающихся монотерапии СИОЗС, показан переход к аугментации атипичными нейролептками (кветиапином или рисполептом). Менее предпочтительной является комбинация СИОЗС и трифтазина.

Инсомнические нарушения при ТРД хорошо поддаются терапии СИОЗС с наслоением типичных нейролептиков (трифтазина), менее эффективно с применением атипичных антипсихотиков (кветиапина и респеридона).

В течение 4-х недель противорезистентной полифармакотерапевтической терапии была показана редукция психопатологической симптоматики свыше 50 % по шкале Гамильтона более чем у половины пролеченных пациентов. При

использовании данной технологии тяжелых осложнений, связанных с отменой лечения, зарегистрировано не было. Частота побочных эффектов, при аугментации СИОЗС и атипичных нейролептиков в большинстве случаев не превышала 10–20%.

В целом приведенные данные позволяют рассматривать комбинированную терапию и тактику аугментации как эффективный метод оптимизации терапии больных с ТРД.

ШАГ ПЯТЫЙ: НЕФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ТЕРАПИИ

Какой бы мощный ни был антидепрессивный эффект у лекарственных препаратов, на практике бывает так, что, несмотря на все наши терапевтические усилия (доза и длительность терапии, различные комбинации препаратов), в отдельных случаях нам все равно не удается достичь положительного результата. Это заставляет нас обращаться к другим, теперь уже альтернативным (но не менее патогенетически обоснованным), методам лечения ТРД. Методики, которые мы опишем в этом разделе, хорошо известны в психиатрии уже не одно десятилетие, их эффективность (а в большинстве случаях и безопасность) проверены временем и сегодня уже все меньше вызывают дискуссий и разногласий среди врачей. Заметим, что применение классических немедикаментозных методов для борьбы с резистентностью особо популярно в российской психиатрической школе, чего нельзя сказать о западных взглядах, например, единственный биологический метод, который прописывается в алгоритме терапии ТРД за рубежом, это ЭСТ (смотрим приложение

1. КЛАССИЧЕСКИЕ НЕФАРМАКОЛОГИЧЕКСИЕ МЕТОДИКИ

Электросудорожная терапия (ЭСТ)

Мы не случайно начали данный раздел с описания именно этой методики. То, что ЭСТ абсолютна показана при ТРД, сегодня уже мало у ко го вызывает сомнения. Ведь н е зря ЭСТ называют «золотым стандартом» при лечении ТРД, потому что эта методика остается самой эффективной и быстродействующей терапией резистентных депрессий.

Напомним общие современные характеристики ЭСТ (по А. И. Нельсону, 2005). Суть метода заключается в лечебном