Помощь по Теле2, тарифы, вопросы

УДК 616.895.4:615 ББК 56.14-324

Быков Ю. В. Резистентные к терапии депрессии. – Ставрополь, 2009. - 77 с.

В книге изложены современные взгляды на лечение терапевтически резистентных депрессивных состояний; рассмотрены возможные механизмы формирования терапевтической резистентности к антидепрессантам, приведены основные классификации и клинические характеристики резистентных состояний. Особое внимание уделено возможным терапевтическим подходам, направленным на преодоление терапевтической резистентности в практической деятельности врача. Описаны как лекарственные, так и немедикаментозные воздействия, обладающие определенным лечебным эффектом в борьбе с резистентными состояниями. Разобраны отдельные группы антидепрессантов, а также возможность их безопасного взаимодействия между собой.

Рецензент: доктор медицинских наук, профессор, Мазо Галина Элевна

© Быков Ю. В., 2009

Рецензия на книгу ………………………………………………………..5

Список сокращений …………………………………………………6

Предисловие……….. ………………………………………………...8

РАЗДЕЛ I. Терапевтическая резистентность и депрессия……9

Немного статистики…………………………….........................9

Понятие о терапевтической резистентности…………………10

От истории – к современным критериям терапевтической резистентности…………………………………………………11

Основные классификации депрессий, резистентных к терапии………………………………………………………….12

Некоторые возможные механизмы развития терапевтической резистентности (почему организм не реагирует на антидепрессант?)………………………………………………17

Клиника и дифференциальная диагностика затяжных депрессивных состояний………………………………………21

РАЗДЕЛ II. База лечебной тактики ………………………….....23

Основные задачи, стадии и подходы к терапии резистентных депрессий……………………………………………………….23

Общая характеристика антидепрессантов……………...……25

РАЗДЕЛ III. Основные этапы (шаги) преодоления терапевтической резистентности…………………………...33

Шаг первый: оптимизация проводимой терапии (что делать, если нет эффекта на первичный антидепрессант?)………………………………………………33

Шаг второй: меняем антидепрессант…………………………38

Шаг третий: комбинируем антидепрессанты……………......40 Шаг четвертый: антидепрессант + «неантидепрессант»

(аугментация)…………………………………………………..43

Шаг пятый: нефармакологические методы терапии………...51 1. Классические нефармакологические методики .……...51

Электросудорожная терапия………………………………...51 Атропинокоматозная терапия…………………………….....53

Плазмаферез …………………………………………………....54

Экстракорпоральная фармакотерапия……………………...56 Внутривенное лазерное облучение крови…………………….56

Депривация сна …………………………………………………57

Психотерапия ………………………………………………….58

2. Недавно разработанные нефармакологические методы терапии …………………………………………………..58

Магнитно-конвульсивная терапия…………………………...59 Транскраниальная магнитная стимуляция ……………….…60

Стимуляция блуждающего нерва ………………………..…..60 Глубокая стимуляция мозга …………………………………..61 Светотерапия (фототерапия)…………………………….....62

Сделаем выводы (вместо заключения)………..…………….....63

Приложения ……………………………………………………...65 Основная литература……….. …………………...……………..68

РЕЦЕНЗИЯ НА КНИГУ

Выход книги, ориентированной на освещение вопросов терапевтически резистентных депрессивных состояний, очень своевременен и важен. Это связано не только с неуклонным ростом распространенности депрессий, но и с тем, что, несмотря на стремительное увеличение количества препаратов с тимоаналептической активностью на рынке антидепрессантов, проблема отсутствия эффекта при их использовании не приближается хотя бы к частичному разрешению.

Концепция терапевтически резистентных депрессий – одна из наиболее спорных и неразрешенных в современной психиатрии. На это указывает и отсутствие консенсуса в дефиниции этого понятия и множество авторских подходов к классификации. Действительно, выделение этого понятия не связано ни с клиническими характеристиками депрессивных состояний, ни с закономерностями их развития или течения. Выделение терапевтически резистентных депрессий основывается только на оценке ответа на терапию антидепрессантами. Именно поэтому терапевтически резистентные депрессии не являются ни диагностической, ни синдромальной характеристикой.

Важный аспект книги – это освещение терапевтических вопросов. В современной литературе предлагаются множество разнообразных методов преодоления терапевтической резистентности, доказательная база которых зачастую недостаточна. Кроме этого, в последние годы описывается большое количество нелекарственных методов преодоления терапевтической резистентности при депрессивном расстройстве. В клинической реальности врач, столкнувшийся с отсутствием эффекта или недостаточным эффектом при использовании антидепрессанта, должен найти ответ на вопрос – какой шаг следующий? Предложенное подробное пошаговое изложение используемых рекомендуемых терапевтических подходов – несомненно, важное достоинство книги. Эта информация четко изложена, на языке понятном для практических врачей и, безусловно, создает необходимую основу для оптимизации ведения пациентов с депрессией, резистентной к терапии антидепрессантами.

доктор медицинских наук, профессор, Мазо Галина Элевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКТ – атропинокоматозная терапия АКТГ – адренокортикотропный гормон

ВЛОК - внутривенное лазерное облучение крови ГСН - глубокая стимуляция мозга ГЦА - гетероциклические антидепрессанты

ДАСТ – дофаминостимулирующая терапия ДС – депривация сна ИМАО – ингибиторы моноаминооксидазы

МКТ – магнитно-конвульсивная терапия МЭИВНА – методика экстренного изменения времени назначения антидепрессанта

НаССА – норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты ООА – одномоментная отмена антидепрессантов ПА – плазмаферез

ПР – психореаниматология ПФТ – психофармакотерапия

РКИ –рандомизированные клинические исследования СБН – стимуляция блуждающего нерва СИОЗН – селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина

СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина СИОЗСиД - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и дофамина СИОЗСиН – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

ССА – специфические серотонинергические антидепрессанты Т3 – трийодтиронин Т4 – тетрайодтиронин

ТМС – транскраниальная магнитная стимуляция ТРД – терапевтическая резистентная депрессия ТЦА – трициклические антидепрессанты УФОК – ультрафиолетовое облучение крови ЦНС – центральная нервная система ЭСТ – электросудорожная терапия

ЭФТ – экстракорпоральная фармакотерапия

Посвящается моим учителям – Александру Ильичу Нельсону и Владимиру Александровичу Батурину

ПРЕДИСЛОВИЕ

Поднимать вопрос о депрессиях, резистентных к терапии, весьма интересно, но далеко не просто. С одной стороны, актуальность этой проблемы давно не вызывает сомнений: согласно многочисленным литературным источникам (как отечественным, так

и зарубежным), частота терапевтически резистентных депрессий (ТРД) на практике увеличивается год от года, что вызывает все больший интерес исследователей. С другой же стороны, несмотря на накопленный опыт борьбы с резистентными депрессиями, границы этой проблемы весьма размыты. Так, возможные механизмы развития ТРД еще далеки от своего разрешения, а критерии диагностики этого непростого состояния находят больше вопросов, чем ответов. Не всегда успешные попытки справиться с ТРД породили не один десяток противорезистентных методик, многие из которых уже стали историей, а те методы, что остались и зарождаются вновь, зачастую вынуждены считаться с современными канонами доказательной медицины. Акцент этой книги сделан именно на резистентности, как на причине хронофикации депрессий. Описание же классики самого депрессивного эпизода (классификация, клиника, диагностика) осталось за пределами данного материала, т.к. этому на сегодняшний день посвящено огромное количество литературы. Исключение составили лишь вопросы фармакологии и фармакокинетики современных антидепрессантов, что вполне объясняется тем, что знания в этой области дают приличную фору на этапе выбора тактики борьбы с ТРД. Мы не ставили своей задачей написание данной монографии в виде полноценного практического руководства. В связи с неразрешенностью многих вопросов, связанных с ТРД (причинность, клинические критерии, терапевтическая тактика), данная книга несет больше рекомендательный характер и представляет собой микст из обзора литературы и собственного практического опыта автора.

и рекомендации по ходу подготовки этой книги. Автор будет признателен за любые критические замечания по данной книге и надеется, что эта публикация принесет определенную пользу врачам при лечении пациентов с резистентными депрессиями.

Чтобы дойти до цели, надо идти

Оноре де Бальзак

РАЗДЕЛ I ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ

И ДЕПРЕССИЯ

НЕМНОГО СТАТИСТИКИ

То, что рост депрессивных состояний во всем мире очевиден, хорошо известный факт. Статистика, подтверждающая это, приведена во многих литературных источниках и, дабы не повторяться, не будем переписывать цифры по столь нерадужной динамике депрессий в общей популяции, а более подробно остановимся на «нашей» проблеме – резистентных состояниях. Вот данные, интересные именно для нас. Согласно многочисленным литературным источникам, сегодня наибольшая проблема, связанная с депрессивными расстройствами заключается в том, что, несмотря на появление большого количества новых антидепрессантов и значительный прогресс в области понимания биологических механизмов развития депрессии, в среднем около 30–60% больных с патологией, относящейся к расстройствам депрессивного спектра,

оказываются резистентны к проводимой тимоаналептической (то есть антидепрессивной) терапии (В. В. Бондарь, 1992; Е. Б. Любов

2006; О. Д. Пуговкина, 2006). Неудивительно, что базирующаяся на этих цифрах прогрессия затяжных и резистентных к терапии депрессий уже давно представляет серьезную клиническую проблему как у нас, так и за р убежом. Сегодня около 60–75% пациентов с депрессивными расстройствами после лечения имеют остаточные признаки депрессивной симптоматики (С. Ballas, 2002), а 5–10% таких пациентов, несмотря на многократные попытки пролечиться антидепрессантами, эффекта не имеют совсем (М. Е. Thase, 1987; А. А. Nierenberg, 1990). Часто используемый термин «хронические депрессии» (понятие, во многом пересекающееся с резистентностью) встречается уже примерно у 4% всей популяции (О. Д. Пуговкина, 2006), а за период с 1945 по 2000 год общее количество затяжных депрессий продолжительностью до двух лет увеличилось с 20 до 45% (Cross-national…, 1999). Бесспорно, что рост терапевтически резистентных состояний вызывает значительные социальноэкономические трудности не только у пациентов, но и у общества в

целом. По данным зарубежных авторов, значительно увеличившиеся расходы при лечении депрессии происходят в основном за счет роста на практике именно резистентных к терапии форм (J. M. Russell, 2004). К тому же безуспешное использование антидепрессантов (да и других противорезистентных методик) при депрессиях создают ситуации, тяжело переносимые не только пациентами, но и самими врачами. Кстати, среди факторов самоубийства пациентов, страдающих затяжной депрессией, не последнюю роль занимает именно неэффективность проводимого им лечения.

ПОНЯТИЕ О ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

Для начала, вспомним понятие резистентности с позиций общей патофизиологии. Считается, что резистентность есть фундаментальная биологическая характеристика живого организма. Резистентность понимается как степень устойчивости организма к тому или иному патогенному или условно-патогенному фактору, другими словами это индивидуальный защитно-приспособительный ответ биосистемы. С резистентностью тесно связано понятие толерантности, которая проявляется индукцией определенных ферментов, а также снижением плотности рецепторов, вследствие введения в организм лекарственных веществ.

Говорить о терапевтической резистентности к лекарственным препаратам всегда сложно, так как проблема до сих пор далека от разрешения не только в психиатрии, но и во многих других областях современной медицины. Однако среди всего разнообразия нечувствительности к лекарствам резистентность к ПФТ обсуждается наиболее часто в силу фармакологических особенностей психотропных препаратов. Но, несмотря на это, общепризнанных определений терапевтической резистентности в психиатрии еще нет ни в нашей стране, ни за рубежом. Именно поэтому принятие решения о нечувствительности к психотропным препаратам по сей день несет в себе весомую долю неопределенности. Виной тому, по видимому, являются слишком размытые границы интерпретации этого состояния, а также большой арсенал качественных характеристик самого понятия терапевтической резистентности в психиатрической практике.

Среди многочисленных попыток охарактеризовать это состояние наиболее распространенным мнением в нашей стране (Р. Я. Вовин, 1975; С. Н. Мосолов, 2004) является следующее:

терапевтически резистентные больные психиатрического профиля –

это те пациенты, у которых не возникает ожидаемых (прогнозируемых) позитивных сдвигов в клинической картине при достаточно активной (адекватной) ПФТ. В свою очередь под адекватной ПФТ принято понимать назначение лечения в соответствии с существующими клиническими показаниями, то есть когда имеется дифференцированный подход на основе правильной диагностики с применением эффективной дозировки назначаемых психотропных средств.

ОТ ИСТОРИИ – К СОВРЕМЕННЫМ КРИТЕРИЯМ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

Непосредственно определить ТРД как явление, попытки предпринимались давно. Уже к началу 70-х годов прошлого века (на основании двадцатилетнего применения антидепрессантов в психиатрической практике) был накоплен обширный клинический материал об устойчивости части эндогенных депрессивных состояний к антидепрессивному лечению. К концу 70-х годов в литературе все чаще попадается термин «резистентная к терапии депрессия». Приблизительно в то же время была выделена группа так называемых «затяжных депрессивных состояний», куда были отнесены пациенты у которых, несмотря на применение всех известных методов лечения, депрессивные проявления не исчезали совсем. Существовали и другие определения ТРД (в понимании того времени): «протрагированные депрессии», «хронические депрессии», «необратимые депрессии», «неизлечимые депрессии». В то время депрессия признавалась терапевтически резистентной, если ее клинические проявления продолжались больше года. Однако уже тогда считалось, что понятия «резистентность» и «затяжное течение» (относительно депрессивных расстройств) - это не тождественные, а различные биологические процессы (об этом мы поговорим ниже, потому что современные взгляды разделяют эту точку зрения). В 1986 году ВОЗ охарактеризовало ТРД как «состояние, лечение которого в течение не менее двух месяцев, двумя последовательными курсами антидепрессантной терапии, адекватными состоянию, не принесло искомого результата».

Согласно современным общепринятым критериям (С. Н.

Мосолов, 1995; Ф. Яничак, 1999; Г. Э. Мазо, 2005; М. Н. Trivedi, 2003), депрессия считается резистентной, если в течение двух

Сегодня депрессивные и тревожные расстройства занимают одно из главных мест среди психических заболеваний . На начало этого века они составили около 40% от общего количества зарегистрированных в мире психических расстройств. При этом отмечается, что растет резистентность (невоспрприимчивость) депрессии к тем или иным лекарственным средствам.

Что такое депрессия

Депрессия – это психическое расстройство, которое сопровождается подавленным, тоскливым и угнетенным настроением в сочетании с расстройствами мышления, движения и работы внутренних органов. Депрессия относится к группе аффективных нарушений, которые характеризуются патологическими изменениями настроения. Депрессия встречается почти при всех психических заболеваниях, но проявляются они по-разному.

Депрессии имеют тенденцию к повторению, поэтому отрицательно влияют на качество жизни больных. В основе депрессии лежит снижение деятельности головного мозга за счет развития запредельного торможения с крайним истощением подкорки и угнетением всех инстинктов.

Как проявляется депрессия

Простые формы депрессии характеризуются следующим признаками: сниженным настроением, двигательным и психическим торможением. Вначале у больных появляется усталость, грусть, повышенная утомляемость, иногда – тревожность или злобная угрюмость. Постепенно к ним присоединяется неудовлетворенность собой и своими действиями. На них «накатывает лень», им «не хочется двигать ни рукой, ни ногой». Больные считают себя «негодными ни к чему стоящему», их покидает чувство радости и счастья, они стремятся к одиночеству. Сон становится беспокойным, нарушается процесс засыпания, больные плохо едят, их беспокоят запоры и постоянные головные боли.

При нарастании тяжести заболевания настроение еще более ухудшается и переходит в «черную тоску». Особенностью этой тоски является ее физическое ощущение в груди, в сердце, в голове в виде «сердечной боли» или «тяжелого камня».

При тяжелой депрессии больные неподвижны, подавлены, выражение лица скорбное или полностью отсутствует. Глаза печальные, веки полуопущены, голос тихий, монотонный, разговаривают тихо, односложно и как бы с трудом. Постепенно мысли о своей неполноценности и греховности могут приводить их к мысли о самоубийстве. Эти состояния могут внезапно прерываться взрывом чувства отчаяния, безысходности со стенаниями, стремлением нанести себе увечье и склонностью к самоубийству. Больные теряют в весе, у них отмечается снижение артериального давления, нарушение гормонального фона (импотенция у мужчин и прекращение менструальной функции у женщин) и так далее.

Помимо типичных депрессий бывают и другие ее проявления: «слезливые», «улыбающиеся», тревожные депрессии и так далее.

Лечение депрессии

Депрессию лечат лекарственными препаратами, которые так и называются – антидепрессантами. Выбор антидепрессанта во многом зависит от формы депрессии. Выделяют три группы антидепрессантов:

• с преимущественно психостимулирующим (возбуждающим) эффектом;
• с широким спектром действия, но с преобладанием тимолептического эффекта (улучшают настроение);
• преимущественно с седативно-тимолептическим или седативным эффектом (успокаивают и улучшают настроение или просто успокаивают).

В зависимости от преобладания в депрессии тех или иных признаков подбирают антидепрессанты с определенным эффектом.

Проблема резистентности в лечении депрессии

Во время лечения депрессий у многих больных выявляется резистентность (невосприимчивость) к тому или иному препарату, а порой и ко всем антидепрессантам. Такая резистентность встречается достаточно часто и порой представляет серьезную проблему. В настоящее время резистентность к антидепрессантам достаточно хорошо изучена и ее делят:

• на первичную или истинную резистентность – о невосприимчивость, которая связана с генетическими особенностями данного больного (например, с пониженной чувствительностью к ним нервных окончаний) или с тяжелым течением заболевания;
• на вторичную резистентность – эффект привыкания (адаптации организма) к тому или иному препарату при его длительном применении;
• на псевдорезистентность, которая связана с неадекватностью назначенного данному больному лечения (неточность выбора препарата, недостаточная его доза, доза, рассчитанная без учета других заболеваний, например, таких, которые нарушают всасываемость препарата);
• на отрицательную резистентность – повышенную чувствительность к развитию побочных эффектов при приеме антидепрессантов, выраженность которых настолько высока, что приходится отменять препарат.

Все виды резистентности взаимодействуют. Например, даже если у больных с первичной резистентностью удалось добиться положительного эффекта, в дальнейшем этот эффект может снизиться из-за присоединения явлений отрицательной резистентности вследствие развития аллергии к данному препарату.

Резистентная депрессия - это специальный термин, которым обозначают отсутствие терапевтического эффекта при лечении большого депрессивного расстройства. При этом подразумевается, что были проведены не менее двух курсов адекватного лечения антидепрессантами. А уже это означает, что схема была подобрана с учётом индивидуальных особенностей пациента и характера его симптомов.

Общая медицинская статистика показывает, что проблема становится всё более актуальной. Впервые проблема была замечено во второй половине 70-ых годов 20-го столетия. До этого медикаменты давали положительный результат, и возникла стойкая ремиссия у 50% больных. Начиная же примерно с 1975 года, стало увеличиваться число больных, которым не помогли несколько курсов антидепрессантов. Теперь резистентными оказываются примерно треть депрессивных расстройств.

Иногда лечение депрессии не приносит никаких результатов

В таком случае прибегают к вполне логичной переоценке проводимой ранее терапии и комплексному анализу ситуации. Что может её вызвать?

1. Диагноз поставлен не верно. Больного лечат от депрессии, а на самом деле у него биполярное аффективное расстройство, шизофрения или что-то подобное.
2. Нарушен метаболизм, что не даёт возникнуть нужной концентрации тех или других веществ.
3. Существует генетическая предрасположенность к атипичной реакции на антидепрессанты.
4. Происходят какие-то побочные эффекты, которые снижают результативность антидепрессантов.
5. Они вообще выбраны неверно.
6. Лечение проводится без комплексной психотерапии.
7. Сохраняется какой-то активный раздражитель. Это может быть бедность, долги, проблемы в личной жизни и подобное.

Депрессия может быть настолько сильной, что даже антидепрессанты не помогают

Это далеко не полный перечень того, что необходимо рассмотреть в случае, когда депрессия не поддаётся лечению.

Обратим внимание вот на какой немаловажный факт. Резистентность достаточно часто связывают с переходом расстройства в хроническую форму.

Клинику больной покидает в немного улучшенном виде. К примеру, исчезло чувство подавленности, но сохранилась тревожность, могут присутствовать элементы других эмоциональных нарушений.

Однако спустя какое-то время пациент вновь возвращается в медицинское заведение, и история повторяется. Вне стен стационара он сталкивается с обычным для себя комплексом проблем и попадает в прежнюю среду, что делает депрессию практически неизлечимой.

Если вы лечитесь, а депрессия только усугубляется, значит, имеет смысл пересмотреть методы терапии

Фармакологические и другие методы

Разумеется, анализ ситуации приводит к тому, что меняются медикаменты и сам способ их применения. Однако часто это лишь запускает новый круг, а потом симптомы становятся прежними.

Последняя же делится на самые разные виды воздействий, которые ближе к физическому уровню и психотерапии в понимании психоанализа, гештальт-терапии и подобного. Не все используемые физические и близкие к ним процедуры имеют высокий уровень научной доказуемости своей оправданности.

Иногда при лечении депрессии не обойтись без медикаментозных средств

Это депривация сна, облучение крови лазером, применение специальных световых ламп, электросудорожные воздействия и подобное.

Эту статью посвящаю недавно вышедшей книге о резистентных депрессиях в соавторстве с Ю.В. Быковым и Р.А. Беккером.

Само понятие резистентности (устойчивости) к лечению означает отсутствие эффекта при адекватном лечении. Депрессия не являются единственной патологией при которой отмечается резистентность, в психиатрии часто пишут о резистентной шизофрении, резистентном ОКР и т.д.
Почему именно выбрана тема депрессии? В первую очередь из-за широкой распространенности и низкой выявляемости.Общеизвестно, что одним из основных методов лечения депрессий является назначение специальных препаратов — антидепрессантов. Но что делать, если выбранный препарат не помогает? В данном случае можно задуматься о наличии резистентности. Что же такое резистентная депрессия? Это такое состояние, когда не отмечается улучшения при лечении двумя курсами антидепрессивной терапии (препаратами разных классов) в адекватной дозе (максимально переносимых) и в течение адекватного времени (не менее 8 недель). То есть о резистентности можно говорить по сути не раньше, чем через 4 месяца от начала лечения депрессивного эпизода и то только в том случае если дозировка была достаточно высокой — в идеале максимально переносимой (совершенно точно не меньше среднетерапевтической) и использовались 2 препарата разных классов, один из которых являлся достаточно мощным — представителем трициклических антидепрессантов, либо же селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина.
Существует несколько вариантов резистентности:

1. Первичная (истинная) терапевтическая резистентность. Считается, что такая резистентность связана с изначально плохой курабельностью состояния пациента и неблагоприятным течением заболевания.
2. Вторичная терапевтическая резистентность (относительная резистентность). Данный вид резистентности связан со снижением терапевтической эффективности психотропных лекарств вследствие развития нечувствительности рецепторов.
3. Псевдорезистентность. Этот вид резистентности истинной резистентностью не является и связан либо с неадекватной или недостаточно интенсивной психофармакотерапией (ПФТ), которая проводится без учета характера психопатологической симптоматики и степени ее тяжести, ведущего психопатологического синдрома и нозологии, а также без учета сопутствующих заболеваний.
4. Отрицательная терапевтическая резистентность (или интолерантность). В этом случае речь идет о повышенной чувствительности больного к развитию побочных эффектов психотропных лекарств.

Что же делать, если выявлена резистентность к антидепрессивной терапии?
Существует несколько шагов по преодолению резистентности.
Первым шагом лечения резистентной депрессии является тщательное обследование больного с целью выявления и лечения сопутствующей психической, наркологической, неврологической и общесоматической патологии. Известно, что маскировать и отягощать депрессивные расстройства может различная сопутствующая психическая патология, например, тревожные расстройства, личностная патология, болезни зависимости. Немаловажную роль играет сопутствующая неврологическая патология: болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, а также сопутствующая соматическая патология, в первую очередь заболевания эндокринной системы и сердечно-сосудистые заболевания. В случае выявления коморбидной патологии обязательным является ее лечение. Например, при наличии гипотиреоза лечение депрессии будет нерезультативным до назначения гормональной терапии.
Вторым шагом является оценка адекватности дозы и длительности предшествующего приема антидепрессанта и комплаентности больного к лечебному режиму. Адекватной следует считать дозу не ниже среднетерапевтической, а по возможности, она должна быть максимально переносимой. Начало клинического эффекта антидепрессанта следует ожидать не ранее чем через 2-3 недели после начала их применения в адекватных дозах.
Третий шаг заключается в смене антидепрессанта . Доказано, что замена одного препарата другим может принести эффект в 50% случаев. Здесь терапевтическая тактика зависит от того, какой антидепрессант был назначен изначально.
Четвертый шаг подразумевает под собой одновременное назначение сразу нескольких антидепрессантов , так как воздействие на различные нейромедиаторные системы может являться важным в достижении ремиссии. Например, могут использоваться такие комбинации как сертралин+тразодон, венлафаксин+миртазапин.
Пятый шаг подразумевает необходимость подключения «потенцирующих агентов» - фармакологических средств, обладающих способностью усиливать действие антидепрессанта, либо имеющих собственную антидепрессивной активностью. На сегодняшний день достоточно большое число веществ можно отнести к потенцирующим агентам. В первую очередь это стабилизаторы настроения (нормотимики). Из них наиболее изучен потенцирующий эффект солей литий, также имеются доказательства по эффективности антиэпилептических препаратов (ламотриджин, карбамазепин) и антагонистов кальция. Высокую эффективность, особенно при депрессиях с психотическими симптомами, показывает также стратегия сочетания антидепрессанта с некоторыми атипичными антипсихотиками, например, с кветиапином, оланзапином. Также в качестве потенцирующего средства могут назначаться гормоны щитовидной железы.
Шестой шаг заключается в использовании нефармакологических методов лечения. Основным методом является электросудорожная терапия. Однако имеются работы об эффективности других методов — транскраниальной магнитной стимуляции, глубокой стимуляции мозга, фототерапии.
Следует отметить, что данный алгоритм преодоления резистентной депрессии не является абсолютно жестким и, при необходимости, использование электросудорожной терапии, других немедикаментозных методов терапии или потенцирующих агентов, а также комбинирование антидепрессантов возможно и на более ранних этапах. Также на любом из этапов возможно присоединение психотерапии в дополнение к основным терапевтическим воздействиям.
Подробную информацию о резистентных депрессиях можно найти в нашей книге (Ю.В. Быков, Р.А. Беккер, М.К. Резников “Депрессии и резистентность”).

Книга доступна для заказа в нескольких Интернет-магазинах:

В настоящей работе:

• приведен обзор современных методов лечения терапевтически резистентной депрессии (ТРД);
• коротко рассмотрены вопросы дефиниции, типологии и эпидемиологии терапевтической резистентности;
• рассмотрены наиболее распространенные клинические рекомендации при ТРД, включающие методы комбинирования психотропных средств, замены антидепрессантов, их аугментации атипичными антипсихотиками, литием, метилфенидатом, трийодтиронином, пиндололом и другими средствами;
• особое внимание уделено современным нелекарственным методам лечения ТРД, таким как транскраниальная магнитная стимуляция, стимуляция блуждающего нерва, глубокая стимуляция мозга, электросудорожная терапия.

Предложен оригинальный алгоритм лечения терапевтически резистентной депрессии.
По данным разных исследователей, приблизительно 30-60 % больных депрессией остаются резистентными к адекватной тимоаналептической терапии, при этом резистентность к первому препарату достигает 40-60% (Depression Guideline Panel, 1993; Nierenberg A. A., 1994; Любое E. Б., 2006). Около 10-15% депрессий, независимо от проводимой терапии, приобретают хроническое (затяжное) течение, т.е. продолжаются более 2 лет (OlieJ.P., 1987). Нужно подчеркнуть, что резистентность и хронификация это не тождественные, но взаимоперекрывающиеся понятия.

Склонность к затяжному течению отражает особенности течения болезненного процесса, в то время как резистентность, с точки зрения общей патологии, это фундаментальная биологическая характеристика организма, которая является частным случаем реактивности и понимается как индивидуальный набор адаптивных реакций или защитно-приспособительная реакция организма в ответ на внутренние и внешние воздействия (Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П., 1999).

Среди факторов, способствующих возникновению резистентности (изменению реактивности), нужно упомянуть поздний возраст, особенности преморбидной личности, неблагоприятное социальное положение, длительно существующую психотравмирующую ситуацию, хронические соматические и неврологические заболевания, коморбидные психические расстройства (в первую очередь связанные с употреблением психоактивных веществ), органически неполноценную „почву» (Жислин С. Г., 1965) и другие.

В отечественной психиатрии изучение резистентности проводилось в контексте клинико-психопатологической структуры депрессии. В ряде исследований (Вовин Р.Я., Аксенова Л. И., 1989; Авруцкий Г.Я., Мосолов С. Н. и соавт., 1991; Тиганов А. С., 1997) было показано, что высокий риск формирования резистентности (в 50-70% случаев) связан с наличием гетерономных депрессивных синдромов: анестетического, депрессивно-фобического и сенестоипохондрического. Доля же резистентных случаев при тоскливых, тревожных, адинамических, соматизированных и дисфорических вариантах депрессивного синдрома составляет 20-40 % (Мосолов С.Н., 1995; Тиганов А. С., 1997; Мишиев В.Д., 1998).

Все исследователи солидарны в том, что торпидными к антидепрессивной терапии чаще оказываются состояния, отличные от классического депрессивного симптомокомплекса, такие как анестетическая, ипохондрическая, обсессивно-фобическая и атипичная депрессии. В целом, можно отметить, что чем сложнее структура депрессивного синдрома, чем больше он отличается от классической меланхолии с типичной суточной ритмикой, чем больше имеется симптомов других психопатологических регистров, чем выше вероятность коморбидного тревожного расстройства и личностной патологии, тем депрессия более резистентна к терапии. Бондарь В. В. (1992) также предполагает, что предиктором терапевтической резистентности депрессии является ее синдромальный полиморфизм.

Согласно современным общепринятым критериям (Мосолов С.Н., 1995; Trivedi М. Н., 2003; Мазо Г. Э., 2004), депрессия считается резистентной, если в течение двух последовательных курсов адекватной монотерапии (общая длительность, в среднем, 6-8 недель) фармакологически различными по структуре и нейрохимическому действию антидепрессантами отмечается отсутствие или недостаточная выраженность клинического эффекта, т.е. редукция симптоматики по шкале Гамильтона составляет не более 50%. Под адекватностью понимается правильный выбор антидепрессанта в соответствии со спектром психотропной, нейротропной и соматотропной активности, дозы, эквивалентной 200-300 мг амитриптилина, использование правильной схемы наращивания дозы и проведения терапии адекватными по длительности курсами (3-4 недели, для селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [СИОЗС] — 5-6 недель).

Различают следующие виды резистентности:

• абсолютная (истинная, первичная) резистентность, которая связана с прогнозируемой плохой курабельностью и неблагоприятным течением заболевания. Она обусловлена генетическими причинами, определяющими индивидуальные особенности метаболизма пациента, которые в свою очередь нарушают фармакокинетику и фармакодинамику препарата;
• относительная (вторичная) резистентность, обусловленная феноменом адаптации к психотропным средствам при их длительном применении;
• псевдорезистентность, вызванная неадекватной или недостаточно интенсивной фармакотерапией (считается, что в эту группу попадают до 60 % всех случаев ТРД);
• отрицательная резистентность (интолерантность), то есть повышенная чувствительность к побочным эффектам психотропных препаратов, препятствующая проведению адекватной терапии.

Понимание факторов, способствующих формированию резистентности, позволяет дифференцированно подходить к преодолению различных ее типов и использовать последовательность противорезистентных мероприятий.

Вовин Р.Я. и Аксенова И. О. (1982) выделяют три уровня истинной резистентности:

1. резистентность, связанная с индивидуальными особенностями метаболизма пациента, влияющими на фармакокинетику и фармакодинамику препарата (абсорбцию, распределение, метаболизм, элиминацию). Для ее преодоления необходимо перейти к парентеральному введению антидепрессантов;
2. резистентность, связанная с формой течения собственно эндогенной депрессии, которая требует проведения специальных противорезистентных мероприятий;
3. резистентность, связанная с фиксацией психопатологических проявлений, опосредованная личностными механизмами. В этом случае медикаментозную терапию нужно сочетать с психотерапией и социо-реабилитационными мероприятиями.

В теоретическом плане тяжесть терапевтической резистентности может быть выстроена в ряд по степени ее нарастания следующим образом:

1. только к одному препарату или группе близких по химической структуре или действию препаратов,
2. к двум и более антидепрессантам различной химической структуры и действия,
3. к добавочным средствам, повышающим эффективность антидепрессантов,
4. к сочетанию двух антидепрессантов,
5. к сочетанию антидепрессанта с нелекарственными методами терапии,
6. к электросудорожной терапии,
7. ко всем видам терапии.

В соответствии с этой схемой был предложен 5-этапный алгоритм терапии ТРД (Мосолов С. Н., 1995). Первый этап предполагает применение трициклического антидепрессанта (ТЦА) с широким профилем нейрохимического действия и мощным тимоаналептическим эффектом (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин). При отсутствии положительного эффекта терапии ТЦА есть основания предполагать псевдорезистентность и перейти ко второму этапу — использованию антидепрессанта избирательного действия:

• норадренергического (дезипрамин, мапротилин, ребоксетин и другие),
• серотонинергического (флуоксетин, сертралин, флувоксамин и другие),
• дофаминергического (бупропион).

При недостаточности клинического эффекта считается, что больному свойственна относительная резистентность и нужно переходить к третьему этапу терапии, то есть собственно противорезистентным мероприятиям, которые включают в себя:

1. сочетанную терапию несколькими антидепрессантами;
2. одномоментную отмену с диуретиками или терапией „прикрытия»;
3. присоединение к антидепрессанту средств усиления эффекта: лития, трийодтиронина, L-триптофана, метилфенидата, L-дофы и других дофаминовых агонистов, иммуномодуляторов, токоферола, фолиевой кислоты, а также немедикаментозных методов (депривация сна, фототерапия, плазмаферез, нормобарическая оксигенация, лазеротерапия, рефлексотерапия, разгрузочно-диетическая терапия и другие);
4. монотерапию ИМАО в течение 3-4 недель.

В случае неэффективности указанных мероприятий после 1-2-недельной отмены терапии переходят к четвертому этапу -курсу из 8-12 процедур билатеральной или унилатеральной ЭСТ.

В случае неэффективности всех перечисленных этапов следует думать об абсолютной резистентности и переходить к пятому этапу, включающему длительные курсы антидепрессивной терапии, новые варианты сочетанной терапии и противорезистентные мероприятия.

Используются и другие алгоритмы действий при ТРД. В соответствии с рекомендациями Cowen P.J. (1998) тактика при ТРД включает следующие стадии:

1. доведение дозы антидепрессанта до максимальной в зависимости от переносимости (при депрессии с психотическими симптомами — добавление нейролептика);
2. замена антидепрессанта (например, ТЦА на СИОЗС, и наоборот);
3. добавление солей лития;
4. добавление трийодтиронина;
5. подключение ИМАО (можно продолжать вместе с литием);
6. другие комбинации (например, ИМАО + ТЦА, литий + ИМАО+ L-триптофан, литий + кломипрамин + L-триптофан).

Интересным представляется подход, апробированный в отделении биологической терапии психически больных НИПНИ им. В. М. Бехтерева (Иванов М. В., Мазо Г. Э., 2007). Суть данного подхода заключается в последовательном алгоритме преодоления ТРД с упором на антидепрессанты из группы СИОЗС (флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, эсцитолопрам). Первый этап заключается в регистрации резистентности депрессии после 4-недельного курса СИОЗС в максимальных и субмаксимальных дозах. Вторым этапом является уточнение диагностической принадлежности депрессии с использованием рубрик МКБ-10, то есть исключение биполярного аффективного расстройства, шизоаффективного расстройства, постприступной шизофренической депрессии и др. На третьем этапе определяется клиническая структура резистентной депрессии с выделением ведущего депрессивного аффекта и ключевых психопатологических нарушений. На четвертом этапе выполняется выбор эффективного варианта противорезистентной полифармакотерапии депрессии. Предлагаются два вида полифармакотерапии: комбинированная терапия антидепрессантами (СИОЗС и ТЦА) и аугментация СИОЗС атипичным или типичным нейролептиком.

Авторы также предлагают дифференцированный подход к выбору противорезистентных мероприятий в зависимости от клинической структуры депрессивного синдрома. Так, при преобладании меланхолии и идеомоторной заторможенности наиболее эффективным методом является комбинация СИОЗС и ТЦА, при преобладании тревожных расстройств — аугментация СИОЗС трифтазином или рисперидоном, при наличии в структуре депрессии труднокурабельных ипохондрических и обсессивных расстройств рекомендована аугментация СИОЗС атипичными антипсихотиками (кветиапином или рисперидоном), при наличии инсомнических нарушений -СИОЗС с типичными нейролептиками.

Одномоментная отмена

Одномоментная отмена является мощным средством преодоления терапевтической резистентности и у половины больных приводит к резкому обрыву депрессивной симптоматики или инверсии фазы (Авруцкий Г. Я., Недува А. А., 1981; Мосолов С.Н., 1996). Этап „насыщения» лекарственными препаратами при проведении одномоментной отмены предполагает наращивание доз ТЦА и холинергических корректоров до максимально переносимых (т. е. до появления побочных эффектов) и длится 10-14 дней. В схему включается также классический нейролептик (как правило, трифлуоперазин). Затем выполняется одномоментная отмена терапии. Для усиления эффекта отмены иногда используют диуретики, обильное питье, в/в вливание физиологического раствора. Критическая редукция депрессивной симптоматики обычно наступает на 5-10-й день после отмены. Для коррекции выраженных сомато-вегетативных расстройств в этот период назначаются симптоматические средства и бензодиазепи-новые транквилизаторы. В качестве терапии „прикрытия» (профилактика инверсии фазы) используются соли лития, карбамазепин и вальпроат натрия, а у больных с органически неполноценной „почвой» — нейрометаболические средства.

Замена на антидепрессант с другим механизмом действия

При неэффективности антидепрессанта возможен переход к другому препарату внутри одного класса (т. е. к препарату с идентичным механизмом действия, например, замена одного СИОЗС на другой СИОЗС) или переход к препарату с другим механизмом действия (например, замена СИОЗС на ингибитор обратного захвата норадреналина, ИМАО, ТЦА или гетероциклический антидепрессант). В мета-анализе Papakostas G. I. и соавт. (2008) показано небольшое, но статистически значимое преимущество замены на препарат с другим механизмом действия (в качестве препаратов первой линии применялись СИОЗС) — см. рис. 2.

В крупном рандомизированном мультицентровом проспективном исследовании STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression), проведенном NIMH (Национальный институт психического здоровья, США), исследовались различные этапы и стратегии лечения большого депрессивного расстройства в условиях амбулаторной сети. На 1-м этапе 2876 участников получали циталопрам в течение 14 недель. На 2-м этапе участники, не достигшие ремиссии, рандомизировались в одну из 3 групп аугментации (N=565) в течение 14 недель (циталопрам + бупропион, циталопрам+ буспирон, циталопрам + КБТ [когнитивно-бихевиоральная терапия]) либо в одну из 4 групп замены терапии (N=727) (бупропион, венлафаксин, сертралин, КБТ в виде монотерапии). Частота ремиссии на 2-м этапе в группах аугментации буспироном и бупропионом составила приблизительно 30 %. Частота ремиссии на 2-м этапе в группах замены терапии составила 17,6% для сертралина, 24,8% для венлафаксина и 21,3 % для бупропиона. На 3-м этапе участники, не достигшие ремиссии, рандомизировались в одну из 2 групп аугменатции (текущий АД + трийодтиронин, АД + литий) либо в одну из 2 групп замены терапии (монотерапия нортриптилином либо миртазапином).

Частота ремиссии на 3-м этапе через 14 недель в группах аугментации литием и трийодтиронином составила, соответственно, 15,9 % и 24,7 %. Частота ремиссии через 14 недель на 3-м этапе в группах замены терапии (N=235) составила 12,3% для миртазапина и 19,8% для нортриптилина. Наконец, на последнем 4-м этапе, нонреспондеры (N=58) включались в группу комбинации венлафаксина с миртазапином либо в группу монотерапии транилципромином (ИМАО). Через 14 недель частота ремиссии в группе транилципромина составила 6,9 %, а в группе венлафаксина с миртазапином — 13,7 %. На каждом последующем этапе число респондеров уменьшалось. Таким образом, в исследовании STAR*D (Mathys М., Mitchell B.G., 2011; Rush A.J., Trivedi M. H. и соавт., 2003,2006) замена на антидепрессант с другим механизмом действия (в частности, СИОЗС на СИОЗСН) являлась более эффективной, чем замена на антидепрессант с тем же механизмом действия (СИОЗС на СИОЗС).