Помощь по Теле2, тарифы, вопросы

Суть патологии - изменения в структуре клеток крови (больше всего эритроцитов), приводящие к досрочному разрушению их оболочки и внутрисосудистому распаду (гемолизу).

Распространенность составляет около 16 случаев на млн населения, а ежегодная заболеваемость равна 1,3 на млн. Чаще болеют лица в возрасте от 20 до 40 лет, зависимости от пола не выявлено.

В название включены фамилии итальянских исследователей и врачей, потративших годы на изучение: болезнь Маркиафавы-Микели, Штрюбинга-Маркиафавы.

Что такое «гемоглобинурия», чем она вызывается?

Гемоглобинурия - это симптом различных заболеваний, вызывающих распад эритроцитов своим воздействием на мембрану, при этом гемоглобин выходит из клеток и попадает в плазму.

У здорового человека его может быть не более 5% от всего объема плазмы крови. Повышенный уровень гемоглобина в 20-25% наблюдается при врожденных нарушениях или гемоглобинопатиях (β-талассемии, разрушении красных клеток при серповидно-клеточной анемии).

Причинами гемоглобинурии могут стать:

• острое инфекционное заболевание (грипп);
• воспаление легких;
• травмы;
• интоксикация при отравлении анилиновыми красителями, карболовой кислотой, бертолетовой солью;
• резкое переохлаждение;
• сильное и длительное физическое напряжение;
• болезни крови;
• переливание разногруппной крови;
• обширные ожоги;
• установлена роль приобретенной мутации гена PIG-A.

Анилиновые красители широко используются в текстильной промышленности, оформлении батика, в службе химчистки и крашения, работа с ними требует осторожности

Гемоглобинурии не бывает без высокого уровня гемоглобина в крови (гемоглобинемии). Предутренние пароксизмы связаны с физиологическим сдвигом кислотно-щелочного равновесия в сторону ацидоза именно в ночное время. Повышенное содержание продуктов распада еще более способствует закислению организма, усилению распада клеток крови.

Патогенез нарушений

Главные изменения при пароксизмальной ночной гемоглобинурии происходят на уровне комплемента. Он представляет собой цепь биохимических реакций, обеспечивающих врожденный иммунитет.

Действующим веществом считается образованный мембранатакующий комплекс. Он содержит около 30 компонентов-регуляторов. Синтез составляющих комплемента зависит от сигналов, полученных из нервной и эндокринной систем. В норме он контролируется специальными белками, не позволяющими разрушать клетки хозяина (человека).

При ночной гемоглобинурии этот процесс теряется. Разрушается липидный слой клеточной оболочки эритроцитов, что вызывает их гибель. Доказана повышенная чувствительность мембраны эритроцитов к составляющим комплемента.

Комплемент необходим для защиты клеток от инфекционных агентов и утилизации продуктов распада микроорганизмов и собственных поврежденных клеток

Другие клетки крови (лейкоциты и тромбоциты) тоже реагируют возникновением дефектов в оболочке. На них не обнаружено скопления иммуноглобулинов, что доказывает отсутствие механизма аутоаллергии и говорит в пользу поражения общей клетки-предшественницы. Именно она получает генетическую информацию (приказ) о разрушающем действии.

Отсутствующий генетический участок стволовой клетки называют GPI-AP. Его недостаток в клоне эритроцитов способствует подверженности гемолизу под воздействием комплемента. Одновременно в организме может существовать нормальный клон эритроцитов.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия проявляется, только если патологический клон превалирует над нормальным. Эритроциты из клона с частичным или полным отсутствием GPI-AP обнаруживаются у пациентов методом проточной цитометрии. Важно, что количество патологических клеток у больных неодинаково.

Повышенное тромбообразование при болезни Маркиафавы-Микели связано со стимуляцией свертывания крови освободившимися при разрушении эритроцитов факторами.

Формы заболевания

Классификация клинических форм учитывает лабораторные данные и причинно-следственную связь изменений крови. Принято выделять следующие разновидности:

1. Субклиническая - лабораторных признаков гемолиза нет, только высокочувствительными методами можно выявить небольшое количество клеток с отсутствием GPI-AP. Клиника болезни отсутствует. Часто сочетается с апластической анемией.
2. Классическая - имеются все клинические симптомы, протекает с периодическими обострениями, кроме эритроцитов поражаются лейкоциты и тромбоциты, лабораторно определяют признаки гемолиза (рост ретикулоцитов, сывороточного фермента лактатдегидрогеназы, билирубина, при сниженном уровне гаптоглобина). Аномалий кроветворения в костном мозге не наблюдается.
3. Вызванная недостаточностью костномозгового кроветворения при различных заболеваниях - предполагается сопутствующая или перенесенная патология костного мозга с нарушением кроветворения (при апластической анемии, миелодиспластическом синдроме). По анализам и клинике выявляют все проявления гемолиза на фоне аномалий костномозгового кроветворения.

Согласно другой классификации, предлагается выделять:

• идиопатическую форму или собственно пароксизмальную ночную гемоглобинурию;
• патологию в виде синдрома при различных заболеваниях;
• редко наблюдающийся вид, встречающийся после гипоплазии костного мозга.

Симптомы и клиническое течение

Заболевание может начинаться как внезапно (остро), так и иметь постепенное хроническое течение. Периоды обострений называют гемолитическими кризами. Часто им предшествуют перенесенная простуда, связь с инфекцией, контакт с токсическими веществами.

Основные симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии включают:

• боли в животе;
• боли в грудной клетке разной интенсивности и локализации - боли разной локализации связаны с тромбозом мелких ветвей артериального русла и образованием очагов ишемии во внутренних органах;
• признаки анемии (слабость, головокружение, головные боли) - вызваны повышенным разрушением и недостаточной продукцией эритроцитов, кроме того, исследования указывают на дефицит железа и фолиевой кислоты в крови больных;
• желтушность кожи и склер - показатель выхода в кровь прямого билирубина, переработанного печенью из излишков гемоглобина;
• нарушение глотания;
• эректильную дисфункцию у мужчин - проявляется не только на фоне кризов, но переходит в хроническую форму, вызвана сниженной концентрацией оксида азота в плазме, нарушением мышечного и сосудистого тонуса.
• повышенную утомляемость;
• одышку, сердцебиение;
• локальные признаки тромбофлебитов (покраснение участка кожи над веной, припухлость, болезненность при пальпации, повышение температуры);
• при осмотре пациента врач может отметить увеличенные печень и селезенку, особенно важен этот признак для диагностики развития в них тромбозов, инфарктов.

Хроническое течение болезни способствует развитию:

• лёгочной гипертензии с тромбозами в ветвях легочных сосудов;
• хронической почечной недостаточности, вызванной отложением продукта распада гемоглобина (гемосидерина) в почечных канальцах, тромбозом сосудов с образованием микроинфарктов;
• высокой чувствительности к присоединяющейся инфекции.

Эти синдромы становятся наиболее вероятными причинами летального исхода.

Лабораторная диагностика

Диагноз болезни Маркиафавы-Микели ставится после досконального обследования в гематологических центрах, имеющих возможность проведения специфических тестов и анализов.

В периферической крови обнаруживаются:

• эритропения, лейкопения, тромбоцитопения (состояние угнетения общего ростка кровяных клеток называют панцитопенией);
• ретикулоцитоз;
• рост уровня гемоглобина в плазме;
• снижение содержания железа и фолатов.

При исследовании костного мозга обнаруживают:

• признаки активации эритропоэза (производства эритроцитов) за счет скопления клеток-предшественников (нормобластов, плазматических и тучных клеток);
• снижено количество гранулоцитов и мегакариоцитов;
• участки кровоизлияний, скопление гемолизированных эритроцитов в синусах;
• на стадии подавления кроветворения видны зоны жирового перерождения, опустошения.

Обе пробы проверяют «выживаемость» эритроцитов образца крови, помещенного в слабый раствор. Проба Хема положительна при разрушении 5% и более, а Хартмана - 4% и более.

Тест Кумбса проводится для исключения связи с аутоиммунным механизмом разрушения клеток, он отрицателен при ночной гемоглобинурии.

Окрашивание мочи говорит о значительном содержании в ней оксигемоглобина

Исследование мочи показало, что одним из начальных признаков ночной гемоглобинурии является утренняя и ночная порции мочи, окрашенные в темно-красный цвет. Со временем собранная моча разделяется на слои:

• сверху жидкость прозрачная, но сохраняющая окрашивание;
• снизу определяются частицы отмерших клеток органического происхождения.

От каких заболеваний следует отличать ночную гемоглобинурию?

Дифференциальная диагностика пароксизмальной ночной гемоглобинурии проводится с другими, похожими по клиническому течению анемиями, прежде всего с гемолитической анемией аутоиммунного типа и апластической.

Общими признаками являются:

• резкое снижение количества эритроцитов;
• ретикулоцитоз;
• наличие желтухи;
• лихорадка;
• повышение концентрации свободного билирубина;
• склонность к тромбообразованию;
• умеренное увеличение печени и селезенки.

При анемиях нет высоких цифр гемоглобина в плазме крови, уробилина в моче. Отрицательны лабораторные тесты Хема, Хартмана, но положительна проба Кумбса.

Значительно затруднена диагностика, если заболевание протекает в виде временных кризов на фоне острой формы миелобластного лейкоза, эритромиелоза, остеомиелосклероза, метастатического поражения костного мозга при злокачественных опухолях.

Эритроцитарная масса хранится в холоде в специальных упаковках

Лечение

До настоящего времени нет эффективного способа прекращения распада эритроцитов. Остается только использовать заместительную возможность и переливать пациенту отмытую эритроцитарную массу доноров.

Используемая для переливания кровь должна храниться в замороженном состоянии не менее недели с целью полного уничтожения в ней лейкоцитов. Попав к пациенту, они могут стать причиной обострения гемолиза из-за повышенной сенсибилизации и активации комплемента.

При частых переливаниях все же возможно образование противоэритроцитарных антител. Таким больным последующую трансфузию проводят после нескольких процедур отмывания эритроцитов физраствором и проверки донорской крови с помощью реакции Кумбса.

Число переливаний обычно назначается не менее пяти, но зависит от тяжести состояния больного и реакции на лечение.

Для стимулирования правильного гемопоэза используют Неробол (анаболический гормональный препарат) курсами до трех месяцев. При этом возможно изменение функционального состояния печени.

С целью лечения и предупреждения тромбообразования применяют Гепарин с последующим переходом на поддерживающие дозы антикоагулянтов непрямого действия.

Для компенсации потерь железа назначают препараты в таблетках.

Показанием к удалению селезенки может быть резкое увеличение, признаки инфаркта. Спленэктомия проводится редко.

Для защиты печени назначаются препараты гепатопротекторного действия. Иногда помогает стероидная терапия.

Препарат вводится только внутривенно капельно

В последние годы появилась информация о применении лекарственного препарата Экулизумаб (Солирис), изготовленного из моноклональных антител. Судя по имеющимся сообщениям, он блокирует гемолиз, способен противостоять комплементу крови. Препарат считается самым дорогим в мире лекарством. Его действие и негативные эффекты недостаточно изучены.

Ночная гемоглобинурия пока не имеет специфического лечения. Даже при достаточной поддерживающей терапии больные живут около пяти лет после начала болезни. Профилактики не существует. Всем стоит придерживаться правильного поведения при работе и вынужденном контакте с токсическими соединениями.

Как проявляется пароксизмальная ночная гемоглобинурия?

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия – это тяжелая приобретенная патология группы гемолитических анемий. Болезнь Маркьяфавы-Микели или болезнь Штрюбинга-Маркиафавы, иные названия этой патологии, вызывает разрушение эритроцитов в крови. Заболевание очень редкое, на 500 тыс. населения, может встретиться 1 человек с этой патологией.

Для того чтобы не переживать о развитие возможных осложнений и последствий патологии, следует знать, что представляет диагноз пароксизмальная ночная гемоглобинурия, симптомы и лечение патологии.

Причины возникновения гемоглобинурии

Как было выше упомянуто, пароксизмальная ночная гемоглобинурия – это очень редкое заболевание, к тому же, патология чаще всего обнаруживается у людей в возрасте от 20 до 40 лет. Случаи развития заболевания в пожилом возрасте или у детей также известны медицинской практике, но на их долю припадает ничтожно маленький процент.

Причиной пароксизмальной ночной гемоглобинурии (пнг) считается мутационная реакция гена стволовых клеток (PIG-A), который является составляющим Х-хромосомы в костном мозге, в ответ на воздействие неопределенных факторов влияния. Одни источники утверждают, что причины, вызывающие мутацию гена, неизвестны.

Другие же утверждают, что гемоглобинурия может развиться на фоне инфекционных заболеваний, воспаления легких, травм, интоксикации, переохлаждения и ожогов, и даже сильного физического перенапряжения.

Но единогласного мнения об этиологии патологии до сих пор не установлено.

Выявлена четкая связь развития диагноза пароксизмальная ночная гемоглобинурия в качестве симптома сопутствующих патологий. Медицинскими исследованиями доказано, что ПНГ развивается, как последствие апластической анемии и других патологий сосудистой системы в 30% случаев.

Точно известным аргументом является то, что даже одна мутировавшая клетка может привести к развитию тяжелой формы патологического состояния. При формировании эритроцитов, которое выполняется в костном мозге, стволовые клетки делятся, созревают и выводятся в кровеносное русло. Один видоизмененный ген, делится еще на пару, а те еще на пару и т. д. То есть, одна клетка саморазмножается, постепенно заполняя кровь поврежденными эритроцитами.

Суть повреждения эритроцитов заключается в неполной или отсутствующей белковой мембране, которая служит для защиты клеток от иммунной системы. При малейших дефектах клетки, иммунитет организма уничтожает ее, вследствие чего развивается такой диагноз, как гемолиз – внутрисосудистое разрушение эритроцитов, который характеризуется выходом в кровь чистого гемоглобина.

Такой же процесс происходит при хронической гемолитической анемии, поэтому пароксизмальная ночная гемоглобинурия является ее аналогом или, как часто утверждают практикующие медики, ее острой приобретенной формой. Основным и единственным различием этих патологий считается принцип их развития.

Гемолитическая анемия – это врожденная патология, гемоглобинурия – приобретенная. Дефектность эритроцитов может распространяться и на другие твердые элементы сосудистой жидкости: лейкоциты и тромбоциты.

Симптомы ночной гемоглобинурии

Симптомы болезни Маркьяфавы-Микели зависят от причинной классификации патологии. Как было выяснено, болезнь может быть самостоятельной, согласно этому выделяется идиопатическая форма ПНГ. Вследствие развития патологии на фоне апластической анемии, пароксизмальная ночная гемоглобинурия приобретает форму синдрома. Самой редкой считается идиоматическая форма ПНГ, которая возникает на фоне гипоплазии кроветворения.

Выделить отчетливые симптомы для любой из форм болезни невозможно, так как она очень вариабельны. Течение болезни может быть внешне бессимптомным, в таком случае выявить патологию можно только при лабораторном диагностировании. У других пациентов встречается тяжелый анемический синдром.

В целом можно определить небольшое обобщение всех возможных проявлений ночной гемоглобурии, выделив, таким образом, основную симптоматическую картинку.

• Процесс гемолиза (разрушения эритроцитов и гемоглобина) происходит в основном в ночное время (ночная гемоглобинурия), поэтому, при утреннем мочеиспускании цвет мочи будет приобретать темно-коричневый оттенок. В дневное и вечернее время такой признак не наблюдается.
• Из-за количественного уменьшения в крови эритроцитов наблюдается анемический синдром. Его проявления напрямую связаны с кислородным голоданием органов и тканей. Поэтому у больного могут проявляться головные боли, головокружения, мелькание черных точек перед глазами, общая слабость, быстрая утомляемость, приступы стенокардии и тахикардии.

• При возникновении сопутствующих инфекционных заболеваниях, кровотечениях, физической нагрузке и т. п., может развиться гемолитический криз, который проявляется резким скачком количества гемоглобина в сосудистой жидкости, а также сильным недомоганием, лихорадкой, болями в костях, может появиться желтушность кожи и умеренная спленомегалия (увеличение селезенки).
• Гемоглобинурия сопровождается нарушением концентрации оксида азота в плазме, что как на фоне кризов, так и при тяжелом течении патологии вызывает эректильную дисфункцию у мужчин.
• Из-за возникшего дефекта тромбоцитов (кровяных клеток, отвечающих за свертываемость крови), могут возникать тромбообразования, которые чаще всего, наблюдаются в венах. Этот же процесс может спровоцировать вещество, которое выделяется при разрушении твердых клеток крови. Оно вызывает повышенную свертываемость сосудистой жидкости, от которой зависит склонность к тромбообразованию. Такие нарушения могут привести к летальному исходу.

Самые отчетливые симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии можно получить при лабораторном диагностировании. Исследования покажут уровень гемоглобина в крови, состояние клеток, наличие тромбопении и лейкопении, уровень железа и других микроэлементов и т. д. Для полного и точного диагностирования гемоглобинурии нужно много времени, так как это заболевание может тщательно скрываться под видом других патологий.

Поэтому самым рациональным способом своевременного выявления болезни Маркьяфавы-Микели, станет регулярное профилактическое обследование.

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Период выявления пароксизмальной ночной гемоглобинурии определяет необходимые лечебные методы и устанавливает прогноз исхода патологии, который в большинстве случаев неблагоприятный. Это происходит из-за отсутствия конкретной причины развития и невозможности ее устранения. Поэтому определенной методики лечения ПНГ нет.

Все терапевтические меры направлены на устранение симптоматических проявлений. Единственным действенным способом полного избавления от мутированных клеток является пересадка красного костного мозга (место, где формируются кровяные клетки).

При развитии гемолитического криза, острой формы гемолиза, больному назначается многократное переливание эритроцитной массы. Таких переливаний может быть 5 и более. Количество процедур и их частота определяется повторными анализами и проводится при очередном размножении дефектных эритроцитов.

В редких случаях проводится удаление селезенки. Признаки, ведущие к спленэктомии, заключаются в резком увеличении органа и проявлением развития инфарктного состояния.

Остальные терапевтические меры заключаются в приеме разно групповых препаратов, которые облегчают течение патологии. Основными лекарствами являются препараты групп стероидных гормонов, цитостатиков, а также препараты железа и фолиевой кислоты.

Неробол

Самым частым в назначении медиков для борьбы с симптоматическим проявлением пароксизмальной ночной гемоглобинурии является препарат Неробол. Это гормональный препарат группы анаболических стероидов. Действие препарата направлено:

• на стимулирование синтеза белка в организме больного, которого не хватает в дефектной мембране эритроцитов;
• оказывает благоприятное воздействие на азотистый обмен;
• задерживает вывод калия, серы и фосфора, которые необходимы для нормального синтеза белка;
• провоцирует усиленную фиксацию кальция в костях.

После приема этого лекарственного средства больной ощущает повышение аппетита, интенсивное нарастание мышечной массы, ускорение кальцинации костей, а также гораздо лучшее общее состояние организма.

Применение препарата начинается с 10 г, постепенно увеличивая до 30 г по 1–2 приема в сутки. Для детей доза препарата составляет 1 таблетку через день, при тяжелой форме ежедневно. Курс терапии Нероболом составляет от 2 до 3 месяцев.

После окончания применения препарата у многих больных наблюдается усиление гемолиза.

Употребление Неробола может осуществляться строго по назначению лечащего врача.

Гепарин

Гепарин является прямым антикоагулянтом – средством для торможения свертываемости крови. При пароксизмальной ночной гемоглобинурии его назначают с целью предотвращения тромбообразований, которые усложняют течение болезни.

Дозировка и частота приема полностью индивидуализирована, в зависимости от сложности течения патологии и опасности возникновения тромбов в сосудах.

По окончании курса Гепарином, врач назначает антикоагулянты непрямого действия для поддержания нормального уровня свертываемости.

Экулизумаб

Экулизумаб – это препарат, который состоит из гуманизированных моноканальных антител. Принцип действия препарата заключается в остановке внутрисосудистого гемолиза и непосредственному противостоянию комплименту крови. Вследствие чего, останавливается естественное разрушение дефектных эритроцитов иммунной системой организма.

Этот препарат является самым дорогим в мире лекарством. Его механизм действия и развитие возможных последствий применения изучены недостаточно.

Препараты железа и фолиевой кислоты

При нарушениях в работе красного костного мозга возникает дефицит железа и фолиевой кислоты, которые необходимы для нормального кроветворения. В лечебную терапию ПНГ входит прием препаратов этих микроэлементов, для возмещения патологических потерь.

Дозировка и метод приема препарата определяется лечащим врачом. Чаще всего назначаются Сорбифер, Тардиферрон, Ферретаб, Фенюльс и т. п. В состав этих препаратов входит комплекс микроэлементов, необходимых для нормального творения твердых частиц крови в красном костном мозге.

Поддержка печени

Усиленная терапия в борьбе с пароксизмальной ночной гемоглобинурией сильно влияет на печень. В случае отсутствия поддерживающей терапии для печени, она может просто отказать. Поэтому важно принимать препараты гепатопротекторного действия. Это могут быть такие препараты:

К тому же существует целый ряд продуктов, которые способствуют восстановлению клеток печени. К ним относится тыква, курага, ламинария, оливковое масло, молочные продукты и многое другое. Главное, в моменты слабости печени не усугублять ее вредной пищей.

После выявления заболевания медики дают неточные прогнозы. Статистика гласит, что после установления диагноза, больной может прожить на поддерживающей терапии около 5 лет.

В связи с неизвестным происхождением заболевания и неточности в причинах ее развития, пароксизмальную ночную гемоглобинурию невозможно профилактировать.

Выводы

Болезнь Маркьяфавы-Микели или пароксизмальная ночная гемоглобинурия – это тяжелое заболевание, которое даже при интенсивной терапии приводит к летальному исходу. Единственным возможным оздоровлением считается трансплантация красного костного мозга, в котором формируются клетки крови. К тому же патология влечет за собой развитие сопутствующих болезней, которые не менее опасны для состояния больного.

Поэтому медики единогласно заявляют, что лучший метод профилактировать любую патологию – это регулярное прохождение полного медицинского осмотра. Возможно, если заболевание будет только на стадии формирования его можно безвозвратно удалить. При таких серьезных болезнях, главным вопросом является время. Следует беречь себя и свой организм.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ)

Причины:

Причины болезни связаны с внутрисосудистым разрушением эритроцитов, дефектных в значительной своей части. Наряду с патологической популяцией эритроцитов сохраняется и часть нормальных клеток, имеющих нормальный срок жизни. Обнаружены нарушения в структуре гранулоцитов и тромбоцитов. Болезнь не является наследственной, но какие-либо внешние факторы, провоцирующие образования дефектной популяции клеток, которая является клоном, т.е. потомством одной первоначально измененной клетки, не известны.

Отмечается повышенная комплементчувствительность патологических эритроцитов при ПНГ. Возможно, именно это является основой для провокации гемолитического криза переливанием свежей крови, в которой содержатся факторы, активирующие комплемент. Переливание крови, хранившейся более недели, гемолиза не провоцирует.

Симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

Заболевание развивается медленно: появляются признаки умеренной анемии, слабость, утомляемость, сердцебиение при нагрузке, боль в животе, нередко связанная с тромбозом мезентериальных сосудов. Кожа и слизистые оболочки бледно-желтушные, сероватые в связи с анемией и отложением гемосидерина. Характерны признаки внутрисосудистого гемолиза.

Морфология эритроцитов не имеет характерных признаков. В костном мозге наблюдается гиперплазия красного ростка, но в трепанате отмечается незначительное увеличение клеточности костного мозга, который по мере развития болезни может стать гипопластичным.

Диагноз:

Диагноз устанавливают на основании признаков внутрисосудистого гемолиза (анемия, небольшой ретикулоцитоз, гемосидерин в моче). Уточняют диагноз специальными исследованиями (положительная сахарозная проба, проба Хема, отрицательная проба Кумбса).

В отличие от ПНГ при ней нет лейкопении и тромбоцитопении, обычно хороший эффект дает преднизолон. Отличить от апластической анемии ПНГ позволяет картина костного мозга: при аплазии трепанат характеризуется преобладанием жира, при гемолизе - клеточной гиперплазией, однако в редких случаях ПНГ может развиться картина гипоплазии костного мозга, хотя в моче постоянно обнаруживают гемосидерин, а в крови - ретикулоцитоз.

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

Лечение при отсутствии выраженной анемии не проводится. Тяжелый анемический синдром требует переливания эритроцитов; наилучшие результаты дает переливание отмытых или выдержанных в течение 7-10 дней эритроцитов. При гипоплазии кроветворения показаны анаболитические стероиды: неробол - по 10-20 мг в день или ретаболил - по 50 мг внутримышечно в течение 2-3 недель.

Обсуждения

ПНГ(пароксизмальная ночная гемоглобинурия) PNG

12 сообщений

ПНГ - это комплексное заболевание, проявляющееся неспецифичными и непредсказуемыми признаками и симптомами, часто совпадающими с таковыми других заболеваний. Кроме того, у каждого пациента ПНГ проявляется по-разному. Если у вас - ПНГ, то часть эритроцитов или все эритроциты вашей крови лишены важного защитного белка. Без этого белка эритроциты могут разрушаться под влиянием одного из компонентов иммунной системы вашего организма, называемого системой комплемента. Даже если вы этого не чувствуете, гемолиз происходит постоянно, скрытно и может представлять угрозу вашей жизни. Как и в случае других хронических заболеваний, таких как диабет или артериальная гипертензия, отсутствие лечения ПНГ может привести к серьезным нарушениям здоровья. К типичным симптомам, связанным с ПНГ, относятся боль в животе, затрудненное глотание, анемия, одышка и утомляемость. Более серьезные осложнения включают образование тромбов, почечную недостаточность и повреждение жизненно важных органов.

Больные ПНГ могут иметь различные проявления заболевания, которые могут время от времени непредсказуемо ухудшаться (например, под воздействием стресса) или улучшаться. Однако у всех больных ПНГ наблюдается хронический гемолиз.

Больные ПНГ могут иметь и другие заболевания, влияющие на функцию костного мозга, например апластическую анемию или миелодиспластический синдром. В отличие от ПНГ, при которой эритроциты разрушаются, при этих заболеваниях может уменьшаться производство клеток крови, что еще более осложняет течение ПНГ. Если у вас диагностирована ПНГ одновременно с апластической анемией или миелодиспластическим синдромом, обсудите с вашим врачом все возможные эффективные варианты лечения имеющихся у вас заболеваний.

При ПНГ эритроциты лишены важного белка

2.Воздействие системы комплемента

Без этого белка часть эритроцитов может быть разрушена под влиянием системы комплемента, одной из защитных систем организма.

3.Разрушение (гемолиз) эритроцитов при ПНГ

При ПНГ происходит разрушение эритроцитов, вследствие чего токсичные продукты распада попадают в окружающую плазму (жидкий компонент крови желтого цвета).

Гемолиз - это медицинский термин, означающий «разрушение эритроцитов». Интенсивность гемолиза оценивают по результатам определения активности ЛДГ (лактатдегидрогеназа - фермент, содержащийся в эритроцитах). Повышенная активность ЛДГ указывает на чрезмерный гемолиз. У здоровых людей незначительный гемолиз является естественным постоянным процессом. Однако у пациентов с ПНГ наблюдается чрезмерный гемолиз вследствие отсутствия защитного белка на поверхности части или всех эритроцитов. Подобный чрезмерный гемолиз сопровождается выделением в кровь токсичного содержимого эритроцитов, что со временем может приводить к появлению большинства симптомов, связанных с ПНГ, а также, к повреждению важных органов вашего организма. Если вы больны ПНГ, гемолиз происходит постоянно, независимо от того, чувствуете вы себя хорошо или у вас обострение (пароксизм) заболевания, как например, во время стресса или при инфекции. Чрезмерный и продолжительный гемолиз является основной причиной серьезных нарушений здоровья при ПНГ.

При разрушении клеток крови их токсичное содержимое попадает в кровь и может там накапливаться, причиняя, тем самым, вред здоровью, который может проявиться неожиданно и в любой момент. К таким нарушениям могут относиться почечная недостаточность и образование опасных тромбов, которые могут привести к нарушениям работы таких жизненно-важных органов, как печень, мозг и легкие.

Гемолиз также влияет на ваше самочувствие. Многие пациенты с ПНГ отмечают, что непредсказуемость появления и тяжести симптомов заболевания отрицательно сказывается на качестве их жизни. Снижение уровня хронического гемолиза рассматривается врачами в качестве важнейшей цели при лечении ПНГ.

Препарат представляет собой антитела, блокирующие компонент С5 системы комплемента. Опыт применения показал повышение выживаемости, снижение гемолиза и тромбозов, повышение качества жизни.

Заболевание чаще всего начинается исподволь. Больные жалуются на слабость, недомогание, головокружение. Иногда отмечается субиктеричность склер. Нередко первыми являются жалобы на головную боль, боль в животе различной локализации. Склонность к повышенному тромбообразованию заставляет больного обратиться к врачу. Гемоглобинурия довольно редко является первым симптомом заболевания и у некоторых больных ПНГ может вообще отсутствовать. В ряде случаев она появляется впервые через 2-3 года и даже через 10 лет после начала заболевания.

Один из характерных признаков ПНГ - приступы боли в животе. Локализация ее может быть самой различной. Вне периода криза боль в животе, как правило, не наблюдается. Нередко к ней присоединяется рвота. Вероятнее всего, боль в животе у больных ПНГ связана с тромбозом брыжеечных сосудов.

Тромбоз периферических сосудов (чаще всего - вен верхних и нижних конечностей, реже - сосудов почек) также характерный симптом пароксизмальной ночной гемоглобинурии. У 12 % больных ПНГ наблюдается тромбофлебит. Тромботические осложнения являются наиболее частой причиной смерти при данном заболевании.

При объективном исследовании больного чаще всего обращает на себя внимание бледность с небольшим желтушным оттенком. Нередко наблюдается одутловатость лица, иногда излишняя полнота. Возможно небольшое увеличение селезенки и печени, хотя это не характерно для ПНГ.

Для пароксизмальной ночной гемоглобинурии характерны признаки внутрисосудистого гемолиза, наиболее важный из которых - повышение свободного гемоглобина плазмы. Этот признак периодически отмечается почти у всех больных ПНГ. Однако степень повышения свободного гемоглобина плазмы варьирует и зависит от того, в какой период заболевания проводилось исследование. В период криза этот показатель значительно возрастает, отмечается также увеличение количества метальбумина плазмы.

Уровень свободного гемоглобина плазмы зависит от степени гемолиза в данный момент, содержания гаптоглобина, степени фильтрации гемоглобина с мочой и от скорости разрушения комплекса гемоглобин - гаптоглобин. В случае небольшой степени гемолиза уровень свободного гемоглобина плазмы будет недостаточным для фильтрации его через почечный фильтр. Поэтому гемоглобинурия не является обязательным симптомом болезни. При прохождении через канальцы нефронов выделяемый гемоглобин частично разрушается и откладывается в эпителии канальцев. Это является причиной выделения с мочой гемосидерина.

Гемосидерин выделяется с мочой у подавляющего большинства больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией. Иногда гемосидеринурия появляется не сразу. Это важный, но не специфичный для ПНГ признак заболевания.

Лабораторные показатели при пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Количество эритроцитов у больных ПНГ уменьшается соответственно уровню снижения гемоглобина. Цветовой показатель длительный период остается близким к единице. В тех случаях, если больной теряет значительное количество железа с мочой в виде гемосидерина и гемоглобина, уровень железа постепенно снижается. Низкий цветовой показатель наблюдается примерно у половины больных. У некоторых из них повышен уровень гемоглобина P, особенно в период обострения.

У значительной части больных содержание ретикулоцитов повышенное, но сравнительно невысокое (2- 4 %). Количество лейкоцитов при ПНГ в большинстве случаев снижено. У многих больных оно составляет 1,5-3 Г в 1 л, но иногда снижается до 0,7-0,8 Г в 1 л. Лейкопения, как правило, наблюдается за счет уменьшения количества нейтрофильных гранулоцитов. Иногда содержание лейкоцитов при ПНГ нормальное или повышенное - до 10-11 Г в 1 л.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия, известная также как болезнь Штрюбинга-Маркиафавы, болезнь Маркиафавы-Микели, – редкое заболевание, прогрессирующая патология крови, угрожающая жизни пациента. Является одной из разновидностей приобретенных гемолитических анемий, обусловленных нарушениями строения мембран эритроцитов. Дефектные клетки подвержены преждевременному распаду (гемолизу), протекающему внутри сосудов. Болезнь имеет генетическую природу, но не считается наследуемой.

Ночная пароксизмальная гемоглобинурия

Эпидемиология

Частота встречаемости – 2 случая на 1 миллион человек. Заболеваемость 1,3 случая на миллион человек в течение года. Преимущественно проявляется у лиц в возрастелет, зависимость заболеваемости от пола и расы не выявлена. Известны единичные случаи заболевания у детей и подростков.

Важно: средний возраст выявления болезни - 35 лет.

Что такое ночная пароксизмальная гемоглобинурия

Причины заболевания

Причины и факторы риска развития заболевания неизвестны. Установлено, что патология обусловлена мутацией гена PIG-A, расположенного в коротком плече Х-хромосомы. Мутагенный фактор на данный момент не установлен. В 30% случаев заболеваемости ночной пароксизмальной гемоглобинурией прослеживается связь с другим заболеванием крови – апластической анемией.

Образование, развитие и созревание клеток крови (гемопоэз) протекает в красном костном мозге. Все специализированные клетки крови образуются из так называемых стволовых, неспециализированных, клеток, сохранивших способность к делению. Образовавшиеся в результате последовательных делений и преобразований зрелые клетки крови выходят в кровеносное русло.

К развитию ПНГ приводит мутация гена PIG-A даже в одной-единственной клетке. Поражение гена меняет и активность клеток в процессах поддержания объема костного мозга, мутантные клетки размножаются активнее нормальных. В кроветворной ткани довольно быстро образуется популяция клеток, продуцирующих дефектные форменные элементы крови. При этом мутантный клон не относится к злокачественным образованиям и может самопроизвольно исчезнуть. Наиболее активное замещение нормальных клеток костного мозга мутантными происходит в процессах восстановления ткани костного мозга после значительных поражений, вызванных, в частности, апластической анемией.

Характерные признаки ночной пароксизмальной гемоглобинурии

Повреждение гена PIG-A приводит к нарушениям синтеза сигнальных белков, которые защищают клетки организма от воздействия системы комплемента. Система комплемента – специфические белки плазмы крови, которые обеспечивают общую иммунную защиту. Эти белки связываются с поврежденными эритроцитами и расплавляют их, а высвободившийся гемоглобин смешивается с плазмой крови.

Классификация

На основании имеющихся данных о причинах и особенностях патологических изменений различают несколько форм пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

1. Субклиническую.
2. Классическую.
3. Связанную с нарушениями гемопоэза.

Субклинической форме заболевания часто предшествует апластическая анемия. Клинических проявлений патологии нет, однако присутствие небольшого количества дефектных клеток крови обнаруживается только при лабораторных исследованиях.

Клиника ночной пароксизмальной гемоглобинурии

На заметку. Существует мнение, что ПНГ представляет собой более сложное заболевание, первой стадией которого является апластическая анемия.

Классическая форма протекает с проявлениями типичных симптомов, в крови больного присутствуют популяции дефектных эритроцитов, тромбоцитов и некоторых видов лейкоцитов. Лабораторные методы исследования подтверждают внутрисосудистое разрушение патологически измененных клеток, нарушения гемопоэза не выявляются.

После перенесенных заболеваний, приводящих к недостаточности кроветворения развивается третья форма патологии. Выраженная клиническая картина и внутрисосудистый лизис эритроцитов развиваются на фоне поражений костного мозга.

Существует и альтернативная классификация, согласно которой выделяют:

1. Собственно ПНГ, идиопатическую.
2. Развивающуюся как сопутствующий синдром при других патологиях.
3. Развивающуюся как следствие гипоплазии костного мозга.

Клиника ночной пароксизмальной гемоглобинурии. Часть 2

Степень тяжести течения заболевания в разных случаях не всегда взаимосвязана с количеством дефектных эритроцитов. Описаны как случаи субклинического течения при содержании видоизмененных клеток, приближающемся к 90%, так и крайне тяжелые, при замещении 10% нормальной популяции.

Развитие заболевания

На данный момент известно, что в крови больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией в крови могут присутствовать три типа эритроцитов с разной чувствительностью к разрушению системой комплемента. Помимо нормальных клеток в кровеносном русле циркулируют эритроциты, чувствительность которых в разы превышают нормальную. В крови пациентов с диагностированной болезнью Маркиафавы-Микели обнаруживались клетки, чувствительность которых к комплементу выше нормы в 3-5 ираз.

К чему ведет ночная пароксизмальная гемоглобинурия

Патологические изменения затрагивают и другие форменные элементы крови, а именно тромбоциты и гранулоциты. В разгаре болезни у пациентов выявляется панцитопения – недостаточное содержание клеток крови разных типов.

Степень тяжести проявления заболевания зависит от соотношения между популяциями здоровых и дефектных клеток крови. Максимальное содержание эритроцитов, сверхчувствительных к комплемент-зависимому гемолизу достигается в течение 2-3 лет с момента мутации. В это время проявляются первые типичные симптомы заболевания.

Патология обычно развивается постепенно, острое кризовое начало наблюдается редко. Обострения проявляются на фоне менструации, сильных стрессов, острых вирусных заболеваний, хирургического вмешательства, лечения некоторыми препаратами (в частности, железосодержащими). Иногда заболевание обостряется при употреблении некоторых продуктов или без очевидных причин.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Есть данные о проявлениях болезни Маркиафавы-Микели вследствие облучения.

Растворение клеток крови в той или иной степени у больных с установленной пароксизмальной ночной гемоглобинурией происходит постоянно. Периоды умеренного течения перемежаются гемолитическими кризами, массовым разрушением эритроцитов, которое приводит к резкому ухудшению состояния пациента.

Вне криза больных беспокоят проявления умеренной общей гипоксии, такие как одышка, приступы аритмии, общая слабость, ухудшается переносимость физических нагрузок. Во время криза проявляются боли в животе, локализованные преимущественно в области пупка, в пояснице. Моча окрашивается в черный цвет, самая темная порция - утренняя. Причины этого явления пока не установлены окончательно. При ПНГ развивается незначительная пастозность лица, заметна желтушность кожи и склер.

На заметку! Типичный симптом заболевания - окрашивание мочи. Примерно в половине известных случаев заболевания не проявляется.

Изменение цвета мочи от нормы к патологии при пароксизмальной ночной гемоглобинурии

В периодах между кризами у больных могут наблюдаться:

• анемия;
• склонность к тромбозам;
• увеличение печени;
• проявления миокардиодистрофии;
• склонность к воспалениям инфекционного происхождения.

При разрушении клеток крови высвобождаются вещества, повышающие свертываемость, что и вызывает тромбозы. Возможно образование тромбов в сосудах печени, почек, поражениям подвержены также коронарные и церебральные сосуды, что может привести к летальному исходу. Тромбозы, локализованные в сосудах печени, приводят к увеличению размеров органа. Нарушения внутрипеченочного кровотока влекут за собой дистрофические изменения тканей. При закупорке системы портальной вены или вен селезенки развивается спленомегалия. Нарушения обмена азота сопровождаются нарушениями функций гладкой мускулатуры, некоторые больные жалуются на затруднения глотания, спазмы пищевода, у мужчин возможна эректильная дисфункция.

Важно! Тромботические осложнения при ПНГ преимущественно поражают вены, артериальные тромбозы развиваются редко.

Видео - Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Механизмы развития осложнений ПНГ

Гемолитический криз проявляется следующими симптомами:

• острая боль в животе, вызванная множественным тромбозом мелких мезентериальных вен;
• усиление желтушности;
• боли в области поясницы;
• понижение артериального давления;
• повышенная температура тела;
• окрашивание мочи в черный или темно-коричневый цвет.

В редких случаях развивается «гемолитическая почка», специфическая преходящая форма почечной недостаточности, сопровождающаяся острой анурией. Вследствие нарушения выделительной функции в крови накапливаются азотсодержащие органические соединения, являющиеся конечными продуктами распада белка, развивается азотемия. После выхода больного из криза содержание форменных элементов в крови постепенно восстанавливается, желтушность и проявления анемии частично угасают.

Наиболее распространенный вариант течения заболевания – кризовое, перемежающееся периодами стабильного удовлетворительного состояния. У некоторых больных периоды между кризами очень короткие, недостаточные для восстановления состава крови. У таких пациентов развивается устойчивая анемия. Встречается и вариант течения с острым началом и частыми кризами. Со временем кризы становятся реже. В особо тяжелых случаях возможен летальный исход, к которому приводят острая почечная недостаточность или тромбоз сосудов, питающих сердце или мозг.

Важно! Суточных закономерностей в развитии гемолитических кризов не выявлено.

В редких случаях болезнь может иметь и длительное спокойное течение, описаны единичные случаи выздоровления.

Диагностика

Лабораторная диагностика ночной пароксизмальной гемоглобинурии

На ранних стадиях болезни диагностика затруднена в силу проявления разрозненных неспецифических симптомов. Для постановки диагноза иногда требуется несколько месяцев наблюдений. Классический симптом – специфическое окрашивание мочи – проявляется во время кризов и не у всех пациентов. Основаниями для подозрения на болезнь Маркиафавы-Микели являются:

• дефицит железа неизвестной этиологии;
• тромбозы, головные боли, приступы боли в пояснице и животе без видимых причин;
• гемолитическая анемия невыясненного происхождения;
• расплавление клеток крови, сопровождающееся панцитопенией;
• гемолитические осложнения связанные с переливанием свежей донорской крови.

В процессе диагностики важно установить факт хронического внутрисосудистого распада эритроцитов и выявить специфические серологические признаки ПНГ.

В комплексе исследований при подозрении на ночную пароксизмальную гемоглобинурию кроме общих анализов мочи и крови проводятся:

• определение содержания гемоглобина и гаптоглобина в крови;
• иммунофенотипирование методом проточной цитометрии для выявления популяций дефектных клеток;
• серологические пробы, в частности, проба Кумбса.

Диагностические тесты при ночной пароксизмальной гемоглобинурии

Необходима дифференциальная диагностика с гемоглобинурией и анемией иной этиологии, в частности, следует исключить аутоиммунную гемолитическую анемию. Общими симптомами являются анемия, желтушность, повышение содержания билирубина в крови. Увеличение печени или\и селезенки наблюдаются не у всех пациентов

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2015

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия [маркиафавы-микели] (D59.5)

Онкогематология

Общая информация

Краткое описание

Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский центр
развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «9» июля 2015 года
Протокол № 6

Классификация

Клиническая классификация:

Различают 3 основных формы ПНГ .
1. Классическая форма характеризуется клинико-лабораторными признаками внутрисосудистого гемолиза без признаков других заболеваний, связанных с недостаточностью костного мозга (апластическая анемия (АА), миелодиспластический синдром (МДС), идиопатический миелофиброз).
2. ПНГ, диагностируемая у пациентов с АА (АА/ПНГ), МДС (МДС/ПНГ) и крайне редко c миелофиброзом (идиопатический миелофиброз/ПНГ), когда при этих заболеваниях имеются клинические и/или лабораторные признаки внутрисосудистого гемолиза, а в периферической крови определяется клон клеток с ПНГ-фенотипом.
3. Субклиническая форма заболевания (АА/сПНГ, МДС/сПНГ, идиопатический миелофиброз/сПНГ) , диагностируемая у пациентов без клинических и лабораторных признаков гемолиза, но при наличии минорного клона клеток с ПНГ-фенотипом (как правило, <1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.

Выделение субклинической формы ПНГ не имеет самостоятельного клинического значения, но необходимо для обеспечения мониторинга таких пациентов в связи с вероятностью нарастания размера клона и прогрессии гемолиза, который может доминировать среди клинических проявлений и требовать соответствующей терапии.
С учетом того, что субклиническая форма ПНГ при АА и/или МДС не имеет самостоятельного клинического значения.

Классическая форма ПНГ.
У пациентов с классической ПНГ, как правило, наблюдается выраженный внутрисосудистый гемолиз с повышением уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ)в сыворотке крови, ретикулоцитозом и снижением уровня гаптоглобина . При данном варианте ПНГ отсутствуют дефинитивные морфологические признаки другой патологии костного мозга (АА, МДС, миелофиброз) и не характерны аномалии кариотипа

ПНГ на фоне синдромов костномозговой недостаточности (АА/ПНГ, МДС/ПНГ).
У пациентов с АА / ПНГ и МДС / ПНГ диагностируются клинико-лабораторные признаки внутрисосудистого гемолиза. На разных этапах развития заболевания могут превалировать симптомы недостаточности костного мозга или внутрисосудистого гемолиза, а в ряде случаев имеется их сочетание . Несмотря на то, что у пациентов с малым размером ПНГ-клона заболевание обычно протекает с минимальными симптомами и отмечаются только лабораторные признаки внутрисосудистого гемолиза, необходимо проведение мониторинга (2 раза в год). Это связано с тем, что со временем возможна экспансия клона с развитием тяжелого гемолиза и высоким риском тромботических осложнений.

Субклиническая форма ПНГ (АА /сПНГ, МДС/сПНГ).
У пациентов с субклинической ПНГ отсутствуют какие-либо клинические или лабораторные признаки гемолиза. Малые популяции клеток с дефицитом GPIAP можно обнаружить только при использовании метода высокочувствительной проточной цитометрии. Субклиническая форма ПНГ может диагностироваться на фоне заболеваний, характеризующихся нарушением функции костного мозга, в основном АА и МДС.Очень важно проводить тщательный мониторинг этих пациентов с целью выявления признаков гемолиза и экспансии клона, поскольку у 15-17 % пациентов с АА / субклинической ПНГ со временем развивается гемолитическая форма АА / ПНГ .

Диагностика

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне :
· общий анализ крови (подсчет ретикулоцитов в мазке);
· иммунофенотипирование периферической крови для выяления процента ПНГ эритроцитов I, II и III типов методом проточной цитофлуориметрии;
· биохимический анализ крови (общий билирубин, прямой билирубин, ЛДГ);
· проба Кумбса;
· миелограмма.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне :



· определение концентрации фолиевой кислоты и витамина В12;
· коагулограмма;
· стандартное цитогенетическое исследование костного мозга;
· общий анализ мочи
· ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
· ИФА на маркеры ВИЧ;
· ИФА на маркеры вирусов герпес-группы;
· HLA - типирование;
· ЭКГ;
· УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь лимфатические узлы, почки, у женщин - малого таза;

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию:
· общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов и ретикулоцитов в мазке);
· миелограмма;
· группа крови и резус фактор
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, ГГТП, глюкоза, ЛДГ, С-реактивный белок, щелочная фосфатаза);
· проба Кумбса;
· УЗИ органов брюшной полости и селезенки;
· УЗИ органов малого таза - для женщин.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:

Общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов и ретикулоцитов в мазке);
- иммунофенотипирование периферической крови для выяления процента ПНГ эритроцитов I, II и III типов методом проточной цитофлуориметрии;
- биохимический анализ крови (общий билирубин, прямой билирубин, ЛДГ);
- проба Кумбса
- миелограмма.
- стандартное цитогенетическое исследование костного мозга;
- ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
- ИФА на маркеры ВИЧ;
- ИФА на маркеры вирусов герпес-группы;
· рентгенография органов грудной клетки.
Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне :
· определение уровня гаптоглобина.
· группа крови и резус фактор;
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, ГГТП, С-реактивный белок, щелочная фосфотаза);
· обмен железа (определение уровня сывороточного железа, общей железосвязывающей способности сыворотки и уровень ферритина);
· Определение концентрации фолиевой кислоты и витамина В12;
· коагулограмма;
· HLA - типирование;
· общий анализ мочи;
· определение уровеня гемосидерина в моче;
· Проба Реберга-Тареева (определение скорости клубочковой фильтрации);
· ЭКГ;
· УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырьлимфатические узлы, почки, у женщин - малого таза;
· рентгенография органов грудной клетки;
· УЗДГ артерий и вен;
· эхокардиография;
· ФГДС (расщирение вен пищевода);
· суточноемониторирования АД;
· суточное мониторирование ЭКГ.

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой медицинской помощи:
· сбор жалоб и анамнеза заболевания;
· физикальное обследование.

Диагностические критерии постановки диагноза:

Жалобы и анамнез :
- слабость;
- быстрая утомляемость;


- повышенная кровоточивость.

Анамнез : следует обратить внимание на:
- длительно сохраняющуюся слабость;
- быструю утомляемость;
- частые инфекционные заболевания;
- острые приступы болей в поясничной области;
- потемнение мочи, преимущественно в ночное время и утром;
- синдрома Бадда-Киари (тромбоз печеночных вен);
- тромбозы различных локализаций;
- повышенную кровоточивость;
- появление геморрагических высыпаний на коже и слизистых оболочках;
- диспансерный учет по поводу АА или МДС.

Физикальное обследование [ 8 ]:
- сочетание бледности и желтушности кожных покровов;
- геморрагические высыпания - петехии, экхимозы различных локализаций;
- одышка;
- тахикардия;
- увеличение печени;
- увеличение селезенки.

Лабораторные исследования:
При подозрении на ПНГ метод проточной цитометрии позволяет установить точный диагноз . Проточная цитометрия является наиболее чувствительным и информативным методом.
· Общий анализ крови: Число ретикулоцитов обычно повышено, и по мазкам периферической крови эритроциты морфологически не отличаются от нормы. Вследствие гемолиза часто в крови присутствуют нормобласты, отмечается полихроматофилия. В результате значительных потерь железа с мочой у больных ПНГ высока вероятность развития дефицита железа, и тогда эритроциты приобретают вид, характерный для ЖДА, — гипохромных с наклонностью к микроцитозу.Число лейкоцитов и тромбоцитов часто снижено. Может наблюдаться и панцитопения различной степени выраженности. Однако, в отличие от апластической анемии, наряду с цитопенией обычно возникает ретикулоцитоз.
· Биохимический анализ крови: В сыворотке крови повышено количество билирубина, свободного гемоглобина и метгемоглобина. Присутствуют признаки внутрисосудистого гемолиза, то есть снижение или отсутствие гаптоглобина, повышение ЛДГ, повышенный уровень свободного гемоглобина и железа в моче. Низкие уровни гаптоглобина постоянно наблюдаются при внутрисосудистом гемолизе, но также бывают в случаях внесосудистого гемолиза, особенно хронического. Поскольку гаптоглобин является и острофазовым реагентом, то наиболее информативно его резкое снижение или отсутствие.
· В моче: могут определяться гематурия и протеинурия. Постоянными признаками, имеющими диагностическое значение, являются гемосидеринурия и выявление кровяного детрита в моче.
· Морфологическое исследование: В костном мозге выявляется эритроидная гиперплазия. Нередко определяются гипоплазия костного мозга, сниженное содержание сидероцитов и сидеробластов.
· Иммунофенотипирование: Ранним и достоверным призаком ПНГ-фенотипа является экспрессия GPI-связанных протеинов: экспрессию CD14 и CD48 определяют на моноцитах, CD16 и CD66b - на гранулоцитах, CD48 и CD52 - на лимфоцитах, CD55 и CD59 - на эритроцитах, CD55, CD58.

Инструментальные исследования :
· УЗИ органов брюшной полости: увеличение размеров печени, селезенки.
· УЗДГ артерий и вен: наличие тромбозов артерий и вен
· ЭКГ: нарушение проводимости импульсов в сердечной мышце.
· ЭхоКГ: признаки сердечной недостаточности (ФВ <60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· КТ/ЯМРТ всего тела: выявление тромбозов (церебральных, портальных и и.т.д.)
· КТ грудного сегмента: инфильтративные изменения легочной ткани, признаки легочной гипертензии.
· ФГДС : варикозное расширение вен пищевода.
· Спирография : тестирование функции легких.

Показания для консультации узких специалистов:
· врач по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению - установка центрального венозного катетера из периферического доступа (PICC);
· гепатолог - для диагностики и лечения вирусного гепатита;
· гинеколог - беременность, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов;
· дерматовенеролог- кожный синдром№
· инфекционист - подозрение на вирусные инфекции;
· кардиолог - неконтролируемая АГ, хроническая сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и проводимости;
· невропатолог острое нарушение мозгового кровообращения, менингит, энцефалит, нейролейкоз;
· нейрохирург - острое нарушение мозгового кровообращения, дислокационный синдром;
· нефролог (эфферентолог) - почечная недостаточность;
· онколог - подозрение на солидные опухоли;
· оториноларинголог - для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
· офтальмолог - нарушения зрения, воспалительные заболевания глаза и придатков;
· проктолог - анальная трещина, парапроктит;
· психиатр - психозы;
· психолог - депрессия, анорексия и т.п.;
· реаниматолог - лечение тяжелого сепсиса, септического шока, синдрома острого легочного повреждения при синдроме дифференцировки и терминальных состояний, установка центральных венозных катетеров.
· ревматолог - синдром Свита;
· торакальный хирург - экссудативный плеврит, пневмоторакс, зигомикоз легких;
· трансфузиолог - для подбора трансфузионных сред при положительном непрямомантиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой массивной кровопотере;
· уролог - инфекционно-воспалительные заболевания мочевыделительной системы;
· фтизиатр - подозрение на туберкулез;
· хирург - хирургические осложнения (инфекционные, геморрагические);
· челюстно-лицевой хирург - инфекционно-воспалительные заболевания зубо-челюстной системы.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз .
Дифференциальный диагноз провдят с другими видами гемолитических анемий, а при цитопеническом варианте ПНГ - с апластической анемией.

В-12 дефицитная анемия. Нередко возникает необходимость дифференциальной диагностики ПНГ, протекающей с панцитопенией и гемолизом, с В12-дефицитной анемии с гемолитическим синдромом. При обоих этих заболеваниях гемолиз бывает достаточно выражен. Различия между этими заболеваниями представлены в таблице:

Таблица. Дифференциально-диагностические различия между В12-дефицитной анемией и ПНГ.

Лечение

Цели лечения:
Достижение и удержание ремиссии (см. пункт 15 - Индикаторы эффективности лечения).

Тактика лечения :
Немедикаментозное лечение:
Режим II: общеохранительный.
Диета: Нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету (уровень доказательности В ).

Медикаментозное лечение.
Общий алгоритм лечения больных ПНГ в зависимости от формы заболевания и степени выраженности гемолиза представлен на рисунке.

Алгоритм лечения пациентов с ПНГ.


Терапия Эклизумабом.
Экулизумаб - гуманизированное моноклональное антитело, связывающееся с С5-компонентом комплемента. Это препятствует расщеплению С5 на C5a и C5b, за счет чего угнетается образование провоспалительных цитокинов (через C5a) и МАК (через C5b).
В настоящее время проведено одно мультицентровое, рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование TRIUMPH, которое оценило эффективность экулизумаба в стабилизации уровня гемоглобина и снижения зависимости от трансфузий у 87 трансфузионно-зависимых пациентов с ПНГ в течение 6 месяцев терапии.
В исследование включались пациенты старше 18 лет, которым было проведено не менее 4х трансфузий эритроцитсодержащих сред за последний год, с эритроцитарным ПНГ клоном III типа не менее 10%, уровнем тромбоцитов по меньшей мере 100 тыс/мкл, повышением ЛДГ ³1,5 нормы. Всем пациентам проводилась введение противоменингококковой вакцины до начала терапии.
Основным результатом исследования явилась стабилиазция уровня гемоглобина у 49% пациентов, получавших экулизумаб (р<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Результаты данного исследования послужили основанием для одобрения использования экулизумаба при трансфузионно-зависимой ПНГ с гемолизом FDA.
Исследование Р. Hillmen и соавт. и последующие проспективные исследования имют определенные ограничения, затрудняющие экстраполяцию его результатов на всех пациентов с ПНГ, которые подробно описаны в отчете FDA и кохрейновском обзоре Arturo J Martí-Carvajal :
· Эффективность исследовалась только у пациентов старше 18 лет;
· Данные по пациентам пожилого возраста также органичены (только 15 пациентам в исследовании было более 65 лет);
· В исследование включались только трансфузионно-зависимые пациенты с гемолизом;
· Малое количество пациентов с тромботическими эпизодами, высокая частота назначения антикоагулянтной профилактики не позволяют оценить влияние экулизумаба на риск тромботических осложнений и рекомендовать отказаться от использования антикоагулянтов у пациентов, получающих экулизумаб. Относительное снижение частоты тромботических эпизодов на фоне антикоагулянтной профилактики и терапии экулизумабом составляет 81% ;
· Используемый опросник качества жизни не был валидизирован для пациентов с ПНГ и улучшение качества жизни могло быть связано только с повышением уровня гемоглобина;
· Короткий период наблюдения;
· Исследование было спонсировано производителем препарата;
· Отсутствуют данные по влиянию экулизумаба в сравнении с плацебо на общую выживаемость, риск трансформации в ОМЛ и МДС. Увеличение общей выживаемости было показано только в одном исследовании с историческим контролем (период с 1997 по 2004 годы). В 2013 году опубликованы данные трех проспективных исследований 195 пациентов с ПНГ и гемолизом и показана 97,6% выживаемость в течение 36 месяцев, но сравнения с группой плацебо не поводилось.
· Ограничены данные по использованию экулизумаба у беременных. Беременность увеличивает частоту тяжелых жизнеугрожающих осложнений ПНГ. Имеется высокая вероятность того, что экулизумаб проникает через гематоплацентарный барьер и грудное молоко. В связи с редкостью заболевания, контролируемых исследований эффективности экулизумаба у беременных в настоящее время нет. Описано два случая назначения экулизумаба беременным с 4 и 5 недель гестации с последующим неосложненным течением беременностей и рождением здоровых детей
· Даже при длительном лечении, продолжительностью около 30 месяцев около 18% пациентов остаются зависимыми от трансфузий. Возможным объяснением этому феномену является участие в процессах интраваскулярного гемолиза С3 фрагмента комплемента, который не ингибируется экулизумабом.

Экулизумаб может быть рекомендован для включения в программу лечения следующих категорий пациентов с классической ПНГ старше 18 лет:
· трансфузионная зависимость вследствие хронического гемолиза (уровень доказательности А );
· наличие тромботических осложнений (уровень доказательности D );
· беременность у пациенток с ПНГ (уровень доказательности D ).

Определяя показания к терапии экулизумабу не следует учитывать только уровень ЛДГ.

Способ применения и дозировка экулизумаба
Препарат вводится внутривено, капельно, в течение 25-45 мин — для взрослых.
Курс лечения включает 4-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии. Начальный цикл — 600 мг препарата 1 раз в неделю в течение 4 нед. Поддерживающая терапия — 900 мг на 5-й нед, с последующим введением 900 мг препарата каждые (14±2) дней.

«Прорывной» гемолиз.
Стандартная схема терапии экулизумабом достаточна для полной и стабильной блокады комплементопосредованного гемолиза. У некоторых пациентов из-за
особенностей метаболизма препарата или при инфекциях может развиться «прорывной» гемолиз. В этой ситуации признаки гемолиза возникают за 2-3 дня
перед очередным введением экулизумаба. У больных могут развиваться гемоглобинурия, возвращаться исходные симптомы (одышка, слабость, спазм гладкой мускулатуры и др.), потребность в трансфузиях, повышаться уровень ЛДГ, ретикулоцитов и снижаться уровень гаптоглобина. Лечение «прорывного» гемолиза предполагает сокращения интервала между введениями экулизумаба до 12 дней или увеличения дозы до 1200 мг на 1-2 введения.

Профилактика и лечение менинкококковой инфекции.
Во время лечения экулизумабом необходимо контролировать появление симптомов инфекции и прибактериальных инфекциях своевременно назначать антибиотики. При диагностировании менингококковой инфекции очередное введение препарата отменяется.
Механизм действия препарата экулизумаб предполагает повышение риска развития менингококковой инфекции (Neisseria meningitidis ) на фоне его применения (уровень доказательности В).
Всем больным необходимо проводить вакцинацию против менингококка за 2 недели до начала применения препарата, а также ревакцинацию между 2,5-3 годом терапии. Наиболее предпочтительна конъюгированная тетравалентная вакцина против серотипов А, С, Y и W135. В случае необходимости срочного лечения экулизумабом невакцинированного пациента возможно начало терапии на фоне соответствующей антибиотикопрофилактики, которая должна продолжаться в течение 2 нед после проведения вакцинации против менингококковой инфекции.

Симптоматическая терапия.
При лечении экулизумабом симптоматическая терапия включает назначение фолиевой кислоты (5 мг / сут), витамина В12 (при дефиците), препаратов железа (при дефиците), антикоагулянтов (варфарин, низкомолекулярный гепарин) при тромботических осложнениях, трансфузий препаратов крови в зависимости от клинических симптомов, гидратации при развитии гемолитического криза. Препараты железа должны назначаться с осторожностью в связи с возможностью усиления гемолиза.

Антикоагулянтная терапия.
После тромботического события может быть рекомендована длительная (пожизненная) терапия антикоагулянтами (производные кумарина или гепарины). Терапия синдрома Бадда-Киари требует нахождения пациента в специализированном хирургическом отделении для проведения локального и системного тромболизиса. Антикоагулянтная терапия для первичной профилактики тромбозов может быть показана в отдельных случаях при выявлении ПНГ-клона в ≥ 50 % гранулоцитов и при наличии дополнительных рисков тромботических осложнений, за исключением больных с аплазией костного мозга.

Трансфузионая поддержка.
Показания для трансфузии компонентов крови:

Эритроцитарная взвесь/масса.
· в отношении эритроцитарной взвеси/массы необходим подбор по группе крови и резус-фактору;
· в отношении пациентов, с множественными трансфузиями в анамнезе, целесообразно проводить подбор по следующим антигенам: Kell, Duffy, Kidd, MNSs;
· непосредственно перед трансфузией эритроцитарной взвеси/массы, необходимо проведение пробы на совместимость стандартными сыворотками;
· пороговые показатели, при которых рассматривается необходимость трансфузии эритроцитарной взвеси/массы: Hb <80 г/мл, Ht <25%;
· расчет максимального объема эритроцитарной взвеси/массы определяется по следующей формуле: Hb (г/дл) х4 х вес реципиента (кг).

Концентрат тромбоцитов.
· Концентрат тромбоцитов необходимо подбирать по группе крови и резус-фактору;
· трансфузия концентрата тромбоцитов с целью профилактики кровотечения, проводится при уровне Tr <10 тыс кл/мкл;
· пациентам с фебрильной лихорадкой, кровоточивостью слизистых оболочек, рекомендуется проводить трансфузию концентрата тромбоцитов при уровне Tr <20 тыс кл/мкл;
· при планировании пациенту инвазивного вмешательства, рекомендуется проводить трансфузию концентрата тромбоцитов при уровне Tr <50 тыс кл/мкл;
· терапевтическая доза тромбоцитов, рекомендуемая взрослым: 3 х10 11 кл/л в объеме 200-300 мл.

Оценка эффективности трансфузии:
· остановка кровотечения;
· определение уровня тромбоцитов на следующий день - стойкий уровень Tr <20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
· при исключении всех причин тромбоцитопении, необходимо провести тест на наличие антилейкоцитарных антител;
· при обнаружении антител, трансфузию тромбоцитов необходимо проводить от HLA-совместимого донора.

Свежезамороженная плазма.
Поскольку в СЗП содержится комплемент её трансфузии могут провоцировать развитие гемолиза у пациентов с ПНГ. Трансфузий СЗП при ПНГ желательно избегать.

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:
− перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) :

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства
. экулизумаб*300 мг, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/мл.

· филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл, 1 мл;
· ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл.

Антибактериальные средства
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг;
· амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг;
· моксифлоксацин, таблетка, 400 мг;
· офлоксацин, таблетка, 400 мг;
· ципрофлоксацин таблетка, 500 мг;
· метронидазол, таблетка, 250 мг, гель стоматологический 20г;
· эритромицин, таблетка 250мг.

· анидулафунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;



· клотримазол, раствор для наружного применения 1% 15мл;

· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг.

· ацикловир, таблетка, 400 мг, гель в тубе 100000ЕД 50г;


· фамцикловир, таблетки, 500мг.

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса

· декстроза, раствор для инфузий 5% 250мл;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл.

· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл; (для промывания катетера)

· ривароксабан, таблетка;
· транексамовая кислота, капсула/таблеткаь 250 мг;

· амброксол, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;

· атенолол, таблетка 25мг;



· дротаверин, таблетка 40 мг;


· левофлоксацин, таблетка, 500 мг;

· лизиноприл, таблетка 5мг;
· метилпреднизолон, таблетка, 16 мг;

· омепразол, капсула 20 мг;

· преднизолон, таблетка, 5 мг;
· смектит диоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;

· торасемид, таблетка 10мг;
· фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч; (для лечения хронических болей у онкологических больных)

Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:
− перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) :

· экулизумаб*300 мг, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/мл.

− перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения):

Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов
. филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл,1 мл;
. ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл.

Антибактериальные средства
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенных инфузий, 500 мг;
· амикацин, порошок для инъекций, 500 мг/2 мл или порошок для приготовления раствора для инъекций, 0,5 г;
· амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг+500 мг;
· ванкомицин, порошок/лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг;
· гентамицин, раствор для инъекций 80мг/2мл 2мл;
· имипинем, циластатин порошок для приготовления раствора для инфузий, 500 мг/500 мг;
· колистиметат натрия*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 млн ЕД/флакон;
· метронидазол таблетка, 250 мг, раствор для инфузий 0,5% 100мл, гель стоматологический 20г;
· левофлоксацин, раствор для инфузий 500 мг/100 мл, таблетка 500 мг;
· линезолид, раствор для инфузий 2 мг/мл;
· меропенем, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций 1,0 г;
· моксифлоксацин, таблетка 400 мг, раствор для инфузий 400 мг/250 мл
· офлоксацин, таблетка 400 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл;
· пиперациллин, тазобактам порошок для приготовления раствора для инъекций 4,5г;
· тигециклин*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций 50 мг/флакон;
· тикарциллин/клавулановая кислота, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 3000мг/200мг;
· цефепим, порошок для приготовления раствора для инъекций 500 мг, 1000 мг;
· цефоперазон, сульбактам порошок для приготовления раствора для инъекций 2 г;
· ципрофлоксацин, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл, таблетка 500 мг;
· эритромицин, таблетка 250мг;
· эртапенем лиофилизат, для приготовления раствора для внутривенных и внутримышечных инъекций 1 г.

Противогрибковые лекарственные средства
· амфотерицин В*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекци, 50 мг/флакон;
· анидулофунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
· вориконазол, порошок для приготовления раствора для инфузий 200 мг/флакон;
· вориконазол, таблетка, 50 мг;
· итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
· каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
· клотримазол, крем для наружного применения 1% 30г, раствор для наружного применения 1% 15мл;
· микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;
· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл.

Противовирусные лекарственные средства
· ацикловир, крем для наружного применения, 5% - 5,0, таблетка - 400 мг, порошок для приготовления раствора для инфузий, 250 мг;
· валацикловир, таблетка, 500мг;
· валганцикловир, таблетка, 450мг;
· ганцикловир*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500мг;
· фамцикловир, таблетки,500мг №14.

Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе
· сульфаметоксазол/триметоприм, концентрат для приготовления раствора для инфузий (80мг+16мг)/мл, 5 мл;
· сульфаметоксазол/триметоприм, таблетка 480 мг.

Дополнительные иммуносупрессивные лекарственные средства:
· дексаметазон, раствор для инъекций 4 мг/мл 1 мл;
· метилпреднизолон, таблетка 16 мг, раствор для инъекций 250 мг;
· преднизолон, раствор для инъекций 30 мг/мл 1мл, таблетка 5 мг.

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса, парентерального питания
· альбумин, раствор для инфузий 10 %, 100мл;
· альбумин, раствор для инфузий 20 % 100 мл;
· вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
· декстроза, раствор для инфузий 5% - 250м, 5% - 500мл; 40% - 10 мл, 40% - 20 мл;
· калия хлорид, раствор для внутривенного введения 40мг/мл, 10мл;
· кальция глюконат, раствор для инъекций 10%, 5 мл;
· кальция хлорид, раствор для инъекций 10% 5мл;
· магния сульфат, раствор для инъекций 25% 5 мл;
· маннитол, раствор для инъекций 15%-200,0;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 250мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрий уксуснокислый раствор для инфузий во флаконе 200мл, 400мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрия ацетат раствор для инфузий 200мл, 400мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрия гидрокарбонат раствор для инфузий 400мл;
· L-аланин, L-аргинин, глицин, L-гистидин, L-изолейцин, L-лейцин, L-лизина гидрохлорид, L-метионин, L-фенилаланин, L-пролин, L-серин, L-треонин, L-триптофан, L-тирозин, L-валин, натрия ацетат тригидрат, натрия глицерофосфата пентигидрат, калия хлорид, магния хлорид гексагидрат, глюкоза, кальция хлорид дигидрат, оливкового и бобов соевых масел смесь эмульсия д/инф.: контейнеры трехкамерные 2 л
· гидроксиэтилкрахмал (пентакрахмал), раствор для инфузий 6 % 500 мл;
· комплекс аминокислот, эмульсия для инфузий, содержащая смесь оливкового и соевого масел в соотношении 80:20, раствор аминокислот с электролитами, раствор декстрозы, с общей калорийностью 1800 ккал 1 500 мл трехсекционный контейнер.

Лекарственные средства, применяемые для проведения интенсивной тепрапии (кардиотонические средства для лечения септического шока, миорелаксанты, вазопрессоры и средства для наркоза):
· аминофиллин, раствор для инъекций 2,4%, 5 мл;
· амиодарон, раствор для инъекций, 150 мг/3 мл;
· атенолол, таблетка 25мг;
· атракурий безилат, раствор для инъекций, 25мг/2,5мл;
· атропин, раствор для инъекций, 1 мг/ мл;
· диазепам, раствор для внутримышечного и внутривенного применения 5мг/мл 2мл;
· добутамин*, раствор для инъекций 250 мг/50,0 мл;
· допамин, раствор/конценрат для приготовления раствора для инъекций 4% , 5 мл;
· инсулин простой;
· кетамин, раствор для инъекций 500 мг/10 мл;
· морфин, раствор для инъекций 1% 1мл;
· норэпинефрин*, раствор для инъекций 20мг/мл 4,0;
· пипекурония бромид, порошок лиофилизированный для инъекций 4 мг;
· пропофол, эмульсия для внутривенного введения 10 мг/мл 20 мл, 10 мг/мл 50 мл;
· рокурония бромид, раствор для внутривенного введения 10мг/мл, 5 мл;
· тиопентал натрий, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 500мг;
· фенилэфрин, раствоp для инъекций 1% 1мл;
· фенобарбитал, таблетка 100мг;
· человеческий нормальный иммуноглобулин, раствор для инфузий;
· эпинефрин, раствор для инъекций 0,18 % 1 мл.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови
· аминокапроновая кислота, раствор 5%-100 мл;
· антиингибиторный коагулянтный комплекс, лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора, 500 МЕ;
· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл, гель в тубе 100000ЕД 50г;
· губка гемостатическая, размер 7*5*1, 8*3;
· надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
· эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.

Другие лекарственные средства
· бупивакаин, раствор для инъекций 5 мг/мл, 4 мл;
· лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
· прокаин, раствор для инъекций 0,5% по 10 мл;
· иммуноглобулин человека нормальный раствор для внутривенного введения 50 мг/мл- 50 мл;
· омепразол, капсула 20 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;
· фамотидин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 20 мг;
· амброксол, раствор для инъекций, 15 мг/2 мл, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;
· амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
· ацетилцистеин, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;
· дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
· дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
· дротаверин, раствор для инъекций 2%, 2 мл;
· каптоприл, таблетка 50мг;
· кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
· лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;
· левомицетин, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· лизиноприл, таблетка 5мг;
· метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;
· нафазолин, капли в нос 0,1% 10мл;
· ницерголин, лиофилизат для приготовления раствора инъекций 4 мг;
· повидон- йод, раствор для наружного применения 1 л;
· сальбутамол, раствор для небулайзера 5мг/мл-20мл;
· смектитдиоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;
· спиронолактон, капсула 100 мг;
· тобрамицин, капли глазные 0,3% 5мл;
· торасемид, таблетка 10мг;
· трамадол, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
· трамадол, раствор для приема внутрь (капли) 100 мг/1 мл 10 мл;
· фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч (для лечения хронических болей у онкологических больных);
· фолиевая кислота, таблетка, 5 мг;
· фуросемид, раствор для инъекций 1% 2 мл;
· хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл;
· хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл.

Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой неотложной помощи: не проводится.

Другие виды лечения:
Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне: не применяются.

Другие виды, оказываемые на стационарном уровне:

Трансплантация костного мозга (уровень доказательности В)
Показания к ТКМ при ПНГ анологичны тяжелой апластической анемии.
В то время как экулизумаб позволяет контролировать внутрисосудистый гемолиз и связанные с ним осложнения ПНГ, в первую очередь зависимость от трансфузий, аллогенная трансплантация костного мозга (ТКМ) остается единственным радикальным методом, позволяющим добиться излечения при данном заболевании. Однако ТКМ сопряжена с высокой летальностью. Так, в ретроспективном исследовании на 26 пациентах с ПНГ из Италии, получивших ТКМ, 10-летняя выживаемость составила 42%, а вероятность 2-летней выживаемости у 48 пациентов, получивших ТКМ от HLA-идентичного сиблинга, по данным Международного регистра трансплантации костного мозга, составила 56%. Вне зависимости от показаний, по которым проводится ТКМ, частота осложнений остается очень высокой. Частота реакции «трансплантат против хозяина» у пациентов с ПНГ составляет 42-54 % , у половины пациентов развивается веноокклюзионная болезнь печени , неприживления или оттрожения и, кроме того, сохраняется риск экспансии ПНГ-клона . ТКМ и связанные с ней осложнения негативно влияют на качество жизни пациентов.

Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи: не применяются.

Особенности ведения беременных пациенток.
Беременность при ПНГ сопряжена с высоким уровнем материнской и детской смертности (11,6% и 7,2% соответственно).
В настоящее время описаны только единичные случаи терапии экулизумабом во время беременности с благоприятным исходом для матери и плода. Тератогенные эффекты препарата отсутствуют. В период беременности терапия экулизумабом не должна прекращаться. Если пациентка ранее не получала экулизумаб, препарат может быть назначен во время беременности. Терапия экулизумабом в этом случае должна прдолжаться в течение 3х месяцев после родоразрешения. В случаях «прорывного» гемолиза в период беременности может требоваться коррекция дозы препарата (например, поддерживающая терапия 900 мг в неделю).

Хирургическое вмешательство:
Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях: не проводится.

Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях:
При развитии инфекционных осложнений и жизнеугрожающих кровотечений пациентам по экстренным показаниям проводят хирургические вмешательства.

Дальнейшее ведение:
В процессе терапии экулизумабом рекомендуется проводить следующие лабораторные анализы: клинический анализ крови с определением ретикулоцитов, ЛДГ, креатинин крови, мозговой натрийуретический пептид B (при возможности выполнения), D-димер, сывороточное железо, ферритин, прямой антиглобулиновый тест. Контроль величины ПНГ-клона проводится на основании результатов высокочувствительной проточной цитометрии.
У пациентов, которые получают экулизумаб наблюдается статистически значимое увеличение размеров ПНГ клона. В исследовании TRIUMPH за 26 недель клон ПНГ эритроцитов III типа увеличился с 28,1% до 56,9%, тогда как в группе плацебо не изменился. В случае отмены экулизумаба необходим мониторинг размеров ПНГ клона, уровня ретикулоцитов, гаптоглобина, ЛДГ, билирубина, Д-димеров для своевременного выявления гемолиза и предотвращения потенциальных осложнений.

Индикаторы эффективности лечения :
Определенной системы оценки ответа на терапию при ПНГ до настоящего времени не разработано. При оценке эффекта лечения учитывают:
· клинические проявления - слабость;
· уровень гемоглобина;
· необходимость в трансфузиях компонентов крови;
· тромботические эпизоды;
· активность гемолиза (уровень ретикулоцитов, ЛДГ, гаптоглобина).

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

Госпитализация

Показания для госпитализации:
Показания для экстренной госпитализации:
· впервые выявленная ПНГ;
· тромботические осложнения;
· гемолитический криз;
· фебрильная нейтропения.

Показания для плановой госпитализации:
· обследование, определение тактики дальнейшего лечения;
· аллогенная трансплантация костного мозга.

Профилактика

Профилактические мероприятия: нет.

Информация

Источники и литература

1. Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2015
   1. Список использованной литературы: 1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer’s handbook. Edinburgh: SIGN; 2014. (SIGN publication no. 50). . Available from URL: http://www.sign.ac.uk 2. Кулагин А.Д., Лисуков И.А., Птушкин В.В., Шилова Е.Р., Цветаева Н.В., Михайлова Е.А. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии, Онкогематология 2/2014 с.20-28 3. Parker C., Omine M., Richards S. et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2005; 106:3699–709. 4. de Latour R. P., Mary J. Y., Salanoubat C.et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria:natural history of disease subcategories. Blood 2008; 112:3099–106. 5. Brodsky R. A. How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2009; 113:6522–7. 6. Movalia M. K., Weitz I., Lim S. H., Illingworth A. Incidence of PNH clones by diagnostic code utilizing high sensitivity flow cytometry. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011; 118:1033. 7. Wanachiwanawin W., Siripanyaphinyo U., Piyawattanasakul N., Kinoshita T. A cohort study of the nature of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones and PIG-A mutations in patients with aplastic anemia. Eur J.Haematol 2006; 76:502–9. 8. Гематология; Новейший справочник. Под общей редакцией доктора медицинских наук. Профессора К.М. Абдулкадырова. Москва: Издательство Эксмо; Санкт-Петербург: Издательство Сова, 2004; 294-299. 9. Borowitz M. J., Craig F. E., Digiuseppe J. A. et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. CytometryB Clin Cytom 2010; 78(4):211–30. 10. Schubert J., Alvarado M., Uciechowski P.et al. Diagnosis of paroxysmal nocturnalhaemoglobinuria using immunophenotyping of peripheral blood cells. Br J Haematol1991; 79:487–92 11. Окороков A. H. Диагностика Болезней внутренних Органов, Том 4, Диагностика болезней системы крови. Изд-во: М: Медицинская литература 2001. с.67, с.100, с.163. 12. Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Randomized comparison of cooked and noncooked diets in patients undergoing remission induction therapy for acute myeloid leukemia. J ClinOncol. 2008 Dec 10; 26(35):5684-8. 13. Carr SE, Halliday V. Investigating the use of the neutropenic diet: a survey of UK dietitians. J Hum Nutr Diet. 2014 Aug 28. 14. Boeckh M. Neutropenic diet-good practice or myth? Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Sep; 18(9):1318-9. 15. Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Questioning the role of a neutropenic diet following hematopoetic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2012; 18: 1387–1392. 16. DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P., and Jacobs, L.A. The effect of the neutropenic diet in the outpatient setting: a pilot study. OncolNurs Forum. 2006; 33: 337–343 17. Hillmen P., Hall C., Marsh J. C. et al. Effect of eculizumab on hemolysis and transfusion requirements in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2004; 350:552–9. 18. Hillmen P., Young N. S., Schubert J. et al.The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.N Engl J Med 2006;355:1233–43. 19. Brodsky R. A., Young N. S., Antonioli E. et al. Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2008; 111(4):1840–7. 20. Kelly R. J., Hill A., Arnold L. M. et al. Long-term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and improved survival.Blood 2011; 117:6786–92. 21. Hillmen P., Muus P., Roth A. et al.Long-term safety and efficacy of sustained eculizumab treatment in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria.Br J Haemotol 2013;162(1):62–73. 22. Dmytrijuk A, Robie-Suh K, Cohen MH, Rieves D, Weiss K, Pazdur R. FDA report: eculizumab (Soliris) for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Oncologist. 2008 Sep; 13(9):993-1000. 23. Martí-Carvajal AJ, Anand V, Cardona AF, Solà I. Eculizumab for treating patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Oct 30; 10:CD010340. 24. Kelly R, Arnold L, Richards S, Hill A, Bomken C, Hanley J, Loughney A, Beauchamp J, Khursigara G, Rother RP, Chalmers E, Fyfe A, Fitzsimons E, Nakamura R, Gaya A, Risitano AM, Schubert J, Norfolk D, Simpson N, Hillmen P. The management of pregnancy in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria on long term eculizumab. British Journal of Haematology.2010; 149:446–450. 25. Risitano AM. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and the complement system: recent insights and novel anticomplement strategies Adv Exp Med Biol. 2013; 735:155-72. 26. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH). Recommendations from the society for diagnosis and therapy of haematological and oncological diseases, 2012. www.dgho-onkopedia.de 27. Hall C., Richards S., Hillmen P. Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH). Blood 2003; 102:3587–91. 28. Santarone S., Bacigalupo A., Risitano A. M. et al. Hematopoietic stem cell transplantation for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: long-term results of a retrospective study on behalf of the Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). Haematologica 2010; 95:983–8. 29. Saso R., Marsh J., Cevreska L. et al. Bone marrow transplants for paroxysmal nocturnalhaemoglobinuria. Br J Haematol 1999; 104:392–6. 30. de Latour R. P., Schrezenmeier H., Mary J-Y. et al. Stem cell transplantation for paroxysmalnocturnal haemoglobinuria: an ongoing joint study of the AAWP EBMT Group and the French Society of Haematology (EBMTabstract 316). Bone Marrow Transplant 2009; 43(Suppl 1):57–8. 31. Armitage J. O. Bone marrow transplantation. N Engl J Med 1994; 330:827–38. 32. Benavides Lopez E. PNH clonal expansion following bone marrow transplant: case report. Haematologica 2011; 96:524. 33. Fraser C. J., Bhatia S., Ness K. et al.Impact of chronic graft-versus-host disease on the health status of hematopoietic cell transplantation survivors: a report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study.Blood 2006; 108:2867–73. 34. Bieri S., Roosnek E., Helg C. et al.Quality of life and social integration after allogeneic hematopoietic SCT. Bone MarrowTransplant 2008; 42:819–27.

Информация

Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных :

1) Кемайкин Вадим Матвеевич- кандидат медицинских наук, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии", заведующий отделением онкогематологии и трансплантации костного мозга.
2) Клодзинский Антон Анатольевич - кандидат медицинских наук, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии", врач гематолог отделения онкогематологии и трансплантации костного мозга.
3) Рамазанова Райгуль Мухамбетовна - доктор медицинских наук, профессор АО "Казахский медицинский университет непрерывного образования", заведующая курсом гематологии.
4) Габбасова Сауле Телембаевна - РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» заведующая отделением гемобластозов.
5) Каракулов Роман Каракулович - доктор медицинских наук, профессор, Академик МАИ РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» главный научный сотрудник отделения гемобластозов.
6) Табаров Адлет Берикболович - Начальник отдела инновационного менеджмента РГП на ПХВ "Больница медицинского центра Управление делами Президента Республики Казахстан" клинический фармаколог, врач педиатр.
7) Рапильбекова Гульмира Курбановна, доктор медицинских наук. АО «Нацинальный научный центр материнства и детства» - заведующая акушерским отделением №1.

Указание на отсутствие конфликта интересов: отсутствует.

Рецензенты:
1) Афанасьев Борис Владимирович - Доктор медицинских наук, директор Научно-Исследовательского Института Детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой, Заведующий кафедрой гематологии, трансфузиологии и трансплантологии Государственного бюджетного общеобразовательного учреждениявысшего профессионального образованияПервого Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. И.П. Павлова.
2) Рахимбекова Гульнар Аяпбеккызы-доктор медицинских наук, профессор, АО «Национальный научный медицинский центр», руководитель отдела.
3) Пивоварова Ирина Алексеевна - Medicinae Doctor, Master of Business Administration, Главный внештатный гематолог Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан.

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года и/или при появлении новых методов диагностики и/или лечения с более высоким уровнем доказательности.

Прикреплённые файлы

Внимание!

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия – редкое приобретенное жизнеугрожающее заболевание крови. Патология вызывает разрушение красных кровяных клеток – эритроцитов. Врачи называют этот процесс гемолизом, а термин «гемолитическая анемия» в полной мере характеризует недуг. Другое название такой анемии – болезнь Маркиафавы-Микели, по именам ученых, подробно описавших патологию.

Причины и суть заболевания

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия встречается нечасто – обычно регистрируется 1-2 случая на 1 миллион человек в популяции. Это болезнь взрослых людей относительно молодого возраста, средний возраст постановки диагноза – 35-40 лет. Манифестация болезни Маркиафавы-Микели в детском и подростковом возрасте – большая редкость.

Основная причина болезни – мутация одного-единственного гена стволовых клеток под названием PIG-A. Расположен этот ген в Х-хромосоме клеток костного мозга. Точные причины и мутагенные факторы данной патологии до сих пор неизвестны. Возникновение пароксизмальной ночной гемоглобинурии тесно связано с апластической анемией. Статистически доказано, что 30% случаев выявленной болезни Маркиафавы-Микели являются последствием перенесенной апластической анемии.

Процесс формирования клеток крови называется гемопоэзом. Эритроциты, лейкоциты и тромбоциты формируются в костном мозге – особом губчатом веществе, расположенном в центре некоторых костных структур организма. Предшественниками всех клеточных элементов крови являются стволовые клетки, при постепенном делении которых и формируются новые элементы крови. Пройдя все процессы созревания и формирования, форменные элементы выходят в кровоток и начинают выполнять свои функции.

Для развития болезни Маркиафавы-Микели достаточно наличия мутации вышеназванного гена PIG-A в одной стволовой клетке. Аномальная клетка-предшественник постоянно делится и «клонирует» сама себя. Так вся популяция становится патологически измененной. Неполноценные эритроциты созревают, формируются и выходят в кровяное русло.

Суть изменений заключается в отсутствии на мембране эритроцитов особых белков, отвечающих за защиту клетки от собственной иммунной системы – системы комплемента. Система комплемента – набор белков плазмы крови, защищающих организм от различных инфекционных агентов. В норме все клетки организма защищены от своих иммунных белков. При пароксизмальной ночной гемоглобинурии такая защита отсутствует. Это приводит к разрушению или гемолизу эритроцитов и выходу свободного гемоглобина в кровь.

Клинические проявления и симптоматика

Ввиду разнообразных клинических проявлений диагноз пароксизмальная ночная гемоглобинурия иногда может быть достоверно выставлен только после нескольких месяцев диагностического поиска. Дело в том, что классический симптом – выделение мочи темно-коричневого цвета (гемоглобинурия) встречается только у 50% пациентов. Классическим является наличие гемоглобина в утренних порциях мочи, в течение дня она, как правило, светлеет.

Выделение гемоглобина с мочой связано с массивным разрешением эритроцитов. Медики называют такое состояние гемолитическим кризом. Спровоцировать его может инфекционное заболевание, неумеренный прием алкоголя, физические нагрузки или стрессовые ситуации.

Термин пароксизмальная ночная гемоглобинурия возник из-за убеждения, что гемолиз и активация системы комплемента запускается дыхательным ацидозом во время сна. Позже эта теория была опровергнута. Гемолитические кризы происходят в любое время суток, но накопление и концентрация мочи в мочевом пузыре в течение ночи приводит к специфическим изменениям цвета.

Основные клинические аспекты пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

1. Гемолитическая анемия – снижение количества эритроцитов и гемоглобина вследствие гемолиза. Гемолитические кризы сопровождаются слабостью, головокружением, мельканием «мушек» перед глазами. Общее состояние на начальных этапах не коррелирует с уровнем гемоглобина.
2. Тромбозы – основная причина гибели пациентов при болезни Маркиафавы-Микели. Артериальные тромбозы встречаются гораздо реже. Поражаются печеночные, мезентериальные и церебральные вены. Конкретная клиническая симптоматика зависит от вовлеченной в процесс вены. Синдром Бадда-Киари возникает при тромбозе печеночных вен, блокада мозговых сосудов имеет неврологическую симптоматику. Научный обзор по пароксизмальной ночной гемоглобинурии, опубликованный в 2015 году, говорит о том, что блокада печеночных сосудов чаще манифестирует у женщин. Тромбоз дермальных вен проявляется возвышающимися над поверхностью кожи, красными болезненными узлами. Такие очаги захватывают обширные области, например, всю кожу спины.
3. Недостаточный гемопоэз – снижение количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови. Такая панцитопения делает человека восприимчивым к инфекциям из-за малого количество лейкоцитов. Тромбоцитопения приводит к повышенной кровоточивости.

Выделяемый после разрушения эритроцитов гемоглобин подвергается расщеплению. В результате в кровоток поступает продукт деградации – гаптоглобин, а молекулы гемоглобина становятся свободными. Такие свободные молекулы необратимо связываются с молекулами оксида азота (NO), тем самым снижая их количество. NO отвечает за тонус гладкой мускулатуры. Его дефицит и обусловливает следующие симптомы:

• боли в животе;
• головные боли;
• спазмы пищевода и нарушения глотания;
• эректильную дисфункцию.

Выведение гемоглобина с мочой приводит к нарушению работы почек. Постепенно развивается почечная недостаточность, требующая заместительной терапии.

Диагностические и лечебные мероприятия

На начальных этапах выставить диагноз болезни Маркиафавы-Микели достаточно сложно ввиду разносторонней клинической симптоматики и разрозненных жалоб пациентов. Появление характерных изменений цвета мочи, как правило, направляет диагностический поиск в нужное русло.

Основные диагностические тесты, применяемые при пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

1. Общий анализ крови – для определения количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.
2. Проба Кумбса – анализ, позволяющий определить наличие антител на поверхности эритроцитов, а также циркулирующих в крови антител.
3. Проточная цитометрия – позволяет провести иммунофенотипирование, то есть определить наличие того или иного белка на поверхности мембран эритроцитов.
4. Измерение уровней сывороточного гемоглобина и гаптоглобина.
5. Общий анализ мочи.

Комплексный диагностический подход позволяет вовремя выявить болезнь Штрюбинга - Маркиафавы и начать ее лечение до манифестации тромботических осложнений. Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии возможно следующими группами препаратов:

1. Стероидные гормоны (Преднизолон, Дексаметазон) угнетают работу иммунной системы, тем самым останавливая разрушение эритроцитов белками системы комплемента.
2. Цитостатики (Экулизумаб) обладают сходным действием. Они подавляют иммунную реакцию и нивелируют признаки пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
3. Иногда пациентам для коррекции уровня гемоглобина необходимы трансфузии отмытой, специально подобранной гематологами эритроцитарной массы.
4. Поддерживающая терапия в виде препаратов железа и фолиевой кислоты.

Описанное лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии не может избавить пациента от недуга, а лишь приглушает симптоматику. Реальная терапевтическая опция – трансплантация костного мозга. Эта процедура полностью заменяет пул аномальных стволовых клеток, излечивая заболевание.

Описанное в статье заболевание без соответствующего лечения является потенциально жизнеугрожающим. Осложнения в виде тромбозов и почечной недостаточности могут иметь серьезные последствия для жизни и здоровья. Своевременно начатое лечение может остановить развитие заболевания и продлить полноценную жизнь пациента.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — это приобретенное заболевание, проявляющееся постоянной гемолитической анемией, приступообразной либо постоянной гемоглобинурией, внутрисосудистым гемолизом. Редкость этой разновидности гемолитической анемии характеризует тот факт, что ПНГ страдает 1 человек из полумиллиона, в основном, это люди молодого возраста.

Причины заболевания на настоящий момент времени достоверно неизвестны. Предполагается, что оно возникает из-за возникновения анормального клона эритроцитов, склонных к внутрисосудистому гемолизу. В свою очередь, неполноценность эритроцитов является следствием структурных и биохимических дефектов их мембраны. Известно, что в дефектной мембране активируется перекисное окисление липидов, что способствует скорейшему лизису эритроцитов, кроме этого, в патологический процесс вовлекаются анормальные клоны гранулоцитов и тромбоцитов. Главная же роль в происхождении тромботических осложнений ПНГ принадлежит интрасосудистой деструкции эритроцитов и инициация свертывания крови факторами, высвобождающимися при этом. ПНГ, как правило, начинается постепенно, и протекает хронически с периодическими кризами. Кризы провоцируют вирусные инфекции, оперативные вмешательства, психоэмоциональные стрессы, месячные, применение ряда лекарственных препаратов и пищевых продуктов.

Симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Симптомы ПНГ в период криза:

• приступообразные боли в брюшной полости;
• боли в поясничной области;
• иктеричность кожного покрова и склер; гипертермия; пастозность лица;
• черная окраска мочи, преимущественно, в ночное время;
• резкое снижение артериального давления;
• транзиторное увеличение селезенки;
• прекращение выделения мочи.

В ряде случаев гемолитический криз заканчивается летально.

Симптомы ПНГ вне криза:

• общая слабость;
• бледная, с желтушным оттенком окраска кожного покрова;
• анемия;
• склонность к тромбообразованию; гематурия; повышенное артериальное давление; увеличение печени; одышка; сердцебиение; частые инфекционные заболевания.

Диагностика

• Анализ крови: анемия (нормохромная, в дальнейшем, гипохромная), умеренная лейкоцито- и тромбоцитопения, уровень сывороточного железа значительно снижен.
• Исследование мочи: ее окрашивание в черный цвет, гемоглобинурия, гемосидеринурия, протеинурия. Бензидиновая проба Грегерсена с мочой положительная.
• Специфичный тест Хэма позитивный.
• Специфичная проба Гартмана позитивная.
• Пунктат костного мозга: гиперплазия красного кроветворного ростка, но при тяжелом течении может наблюдаться и гипоплазия костного мозга, увеличение количества жировой ткани в костном мозге.

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Лечение ПНГ является симптоматическим и состоит, главным образом, из заместительных гемотрансфузий, объем и частота которых зависят от «отклика» на данные мероприятия. В лечении ПНГ используют метандростенолон в дозе 30-50 мг/сут не менее 2-3 месяцев. Борьба с гипоплазией костного мозга осуществляется путем в/в применения антитимоцитарного иммуноглобулина в дозе 150 мг/сут., в течение от 4 до 10 суток. Рекомендован прием препаратов железа per os в небольших дозировках. Иногда хороший эффект дают кортикостероиды в высоких дозировках. Гипоплазия костного мозга с развитием тромботических осложнений являются показаниями для его трансплантации. Описаны единичные случаи выздоровления от ПНГ, в ряде случаев продолжительность благоприятного течения заболевания составляет несколько десятков лет.

Основные лекарственные препараты

Имеются противопоказания. Необходима консультация специалиста.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) (болезнь Маркиафавы-Микели) - редко встречающееся приобретенное заболевание, характеризующееся хронической гемолитической анемией, перемежающейся или постоянной гемоглобинурией и гемосидеринурией, явлениями тромбоза и цитопенией периферической крови и аплазией костного мозга.

ПНГ - клональное заболевание костного мозга, возникающее в результате мутации стволовой клетки крови.
Следствие мутации - появление клона аномальных гемопоэтических клеток с дефектом цитоплазматической мембраны, делающим их повышенно чувствительными к комплементу в кислой среде.

Эпидемиология.
За 1 год выявляется 2 новых случая ПНГ на 1 млн человек.
Несколько чаще болеют лица 20-40 лет, вне зависимости от пола.
Этиология ПНГ изучена недостаточно.
Доказанная клональность заболевания позволяет говорить о роли этиологических факторов, способных вызвать мутацию стволовой клетки крови.

Патогенез.
Вследствие мутации стволовой клетки крови в костном мозге развивается патологический клон клеток, дающий начало аномальным эритроцитам, гранулоцитам и тромбоцитам.
На генетическом уровне причина развития ПНГ заключается в точечной мутации гена PIG-A (от англ. phosphatidilinositol glycan complementation class A), связанного с активной Х-хромосомой.
Эта мутация приводит к нарушению синтеза гликозилфосфатидилинозитолового якоря (ГФИ-якорь), отвечающего за прикрепление к клеточной мембране ряда мембранных протеинов.
Потомки мутировавшей стволовой клетки приобретают особую чувствительность к комплементу из-за перестройки структуры их цитоплазматической мембраны.
Являясь клональным заболеванием, ПНГ может трансформироваться в ОНеЛЛ (наиболее часто в острый эритробластный лейкоз) и МДС.

Клиническая картина.
В большинстве случаев заболевание проявляется симптомами анемии: слабость, повышенная утомляемость, одышка, сердцебиение, головокружение.
Гемолитические кризы могут провоцироваться инфекцией, тяжелой физической нагрузкой, хирургическими вмешательствами, менструацией, приемом лекарств.

При классической форме заболевания гемолитический криз обычно развивается в ночные часы, когда имеется некоторый сдвиг рН крови в кислую сторону.
В этом случае после пробуждения появляется моча черного цвета. Гемоглобинурия рассматривается обычно как характерный признак, тем не менее, она не является обязательной.
Более постоянный симптом - гемосидеринурия.
Гемолиз может сопровождаться болями в поясничной, надчревной областях, в костях и мышцах, тошнотой и рвотой, лихорадкой.

При осмотре: бледность, желтушность, бронзовая окраска кожи и спленомегалия.
Гемолитические кризы сменяются относительно спокойным состоянием, при котором степень гемолиза и выраженность клинических проявлений уменьшаются.
Больные склонны к тромбозам, приводящим к смерти (тромбозы сосудов головного мозга, венечных сосудов сердца, крупных сосудов брюшной полости и печени).

Окклюзия клубочков почек является причиной ОПН.
Избыточное накопление железа в почках (гемосидероз) может служить причиной ХПН.

Диагностика.
Первичное представление о ПНГ складывается при выявлении клинических и лабораторных признаков внутрисосудистого гемолиза: нормохромная анемия; увеличение количества ретикулоцитов; появление черной мочи (гемоглобинурия); обнаружение гемосидерина в моче; боли в поясничной и надчревной области.

Подозрение на ПНГ усиливается при сочетании всех вышеперечисленных признаков с изменениями гемограммы: выявляются нормохромная анемия, лейкопения и тромбоцитопения.
По мере развития болезни анемия приобретает характер гипохромной вследствие значительных потерь железа с мочой.
Выявление повторных тромбозов также помогает в постановке диагноза. Отсутствие признаков внутрисосудистого гемолиза (например, в межкризовом периоде) затрудняет диагностику ПНГ.
В такой ситуации заподозрить существование заболевания возможно только при тщательном анализе анамнестических данных.

Для подтверждения или исключения ПНГ необходимо выполнить пробу Хема и (или) сахарозную пробу.
Указанные тесты позволяют выявить повышенную чувствительность эритроцитов к комплементу в кислой среде даже в период отсутствия клинических проявлений внутрисосудистого гемолиза.
Положительный результат, полученный при выполнении любого из указанных тестов, является необходимым и достаточным условием для констатации ПНГ.
Отрицательные результаты обоих тестов исключают диагноз ПНГ.
Относительно недавно для верификации диагноза ПНГ стали применять метод проточной цитофлюориметрии, основанный на определении сниженной экспрессии CD-55 и CD-59 на эритроцитах и лейкоцитах, CD-14 на моноцитах, CD-16 на гранулоцитах и CD-58 на лимфоцитах.
По некоторым данным этот метод по своей надежности не уступает рассмотренным выше пробам.

Патоморфология костного мозга: умеренная гиперплазия эритроидного ростка кроветворения.
Количество гранулоцитарных предшественников и мегалоцитов снижено.
В ряде случаев могут выявляться поля выраженной гипоплазии, представленные отечной стромой и жировыми клетками.

Дифференциальная диагностика.
При выявлении признаков внутрисосудистого гемолиза диагностика несложна, поскольку круг болезней с внутрисосудистым гемолизом ограничен.
Трудности в этой группе могут встретиться только при разграничении ПНГ и АИГА с тепловыми гемолизинами.
Оба заболевания очень схожи по клинической картине, но при ПНГ часто снижено количество лейкоцитов и (или) тромбоцитов.
Окончательно разрешают сомнения иммунологические методы обнаружения AT класса гемолизинов в сыворотке крови больного и (или) фиксированных на поверхности эритроцитов антиэритроцитарных AT.
Во всех случаях выявления внутрисосудистого гемолиза представляется целесообразным включать в число первоочередных тестов сахарозную пробу и (или) пробу Хема.

При выявлении цитопении и отсутствии клинико-лабораторных признаков внутрисосудистого гемолиза возникает необходимость в дифференциальной диагностике с заболеваниями, сопровождающимися панцитопенией в периферической крови, а именно апластической анемией и миелодиспластическим синдромом.
Выполнение цитологического исследования костного мозга позволит незначительно сузить круг дифференциально-диагностического поиска.

Лечение.
Патогенетическим методом лечения ПНГ является трансплантация костного мозга от гистосовместимого донора.
Если подобрать донора для миелотрансплантации невозможно, то проводится симптоматическая терапия, направленная на купирование возникающих осложнений, и заместительная терапия отмытыми эритроцитами или размороженными отмытыми эритроцитами.

Использование преднизолона или других ГКС и (или) иммунодепрессантов не дает эффекта в связи с отсутствием точки приложения для действия данных препаратов.

Прогноз.
Продолжительность жизни больных составляет в среднем 4 года.
Описаны случаи длительных спонтанных ремиссий.

Профилактика.
Эффективной профилактики ПНГ не существует.
Для профилактики и лечения тромбозов назначается гепарин.
Применяют также реополиглюкин для улучшения реологии.