Системная склеродермия, или прогрессирующий системный склероз, относится к группе аутоиммунных системных воспалительных заболеваний соединительной ткани. Она характеризуется стадийным течением и большим полиморфизмом клинических проявлений, связанных с характерным поражением кожи, некоторых внутренних органов и опорно-двигательного аппарата.

В основе этих поражений лежат распространенное каскадное нарушение микроциркуляции, воспаление и генерализованный фиброз. Продолжительность жизни при системной склеродермии зависит от характера течения, стадии и преимущественного поражения органов и систем организма.

Возрастная заболеваемость и выживаемость больных

В соответствии со средними статистическими данными первичная заболеваемость в 1 год на 1 000 000 населения составляет от 2,7 до 12 случаев, а общая распространенность этой патологии - от 30 до 450 случаев в 1 год на 1 000 000 населения. Развитие болезни возможно в различных возрастных группах, в том числе и среди молодых (ювенильная склеродермия).

Однако ее начало чаще всего отмечено в возрасте от 30 до 50 лет, хотя при детальном изучении начальные признаки нередко выявляются и в более ранних возрастах. Женщин болезнь поражает (по разным данным) в 3-7 раз чаще, по сравнению с мужчинами. Меньшее половое различие отмечается в статистике заболеваемости среди детей и среди взрослых, возраст которых превышает 45 лет.

Ретроспективные данные исследований выживаемости больных (сколько живут), в зависимости от вариантов течения болезни и при ее естественном развитии, показывают следующие различия:

• при остром, быстро прогрессирующем течении с преобладанием фиброза тканей и начальных симптомов в виде поражения кожи длительность жизни не превышает 5 лет, при этом выживаемость составляет только 4%;
• при подостром, умеренно прогрессирующем течении преобладает поражение иммунной системы с начальными симптомами в виде суставного синдрома; длительность жизни может составлять до 15 лет, при этом выживаемость в первые 5 лет - 75%, 10 лет - около 61%, 15 лет - в среднем 50%;
• при хроническом, медленно прогрессирующем течении преобладает сосудистая патология с начальными признаками в виде синдрома Рейно; выживаемость в первые 5 лет болезни - в среднем 93%, 10 лет - около 87%, и 15 лет - 85%.

Этиология и патогенез заболевания

Причины развития системной склеродермии изучены недостаточно. В настоящее время считается, что она является многофакторным заболеванием, обусловленным:

1. Генетической предрасположенностью, отдельные механизмы которой уже расшифрованы. Выявлена ассоциация заболевания с некоторыми антигенами тканевой совместимости, связь клинических проявлений со специфическими аутоантителами и т. д. Раньше генетическая предрасположенность аргументировалась наличием случаев системной склеродермии или другой, близкой к ней, патологии или иммунных расстройств у членов семьи или родственников.

2. Воздействием вирусов, среди которых рассматривается основное влияние цитомегаловируса и ретровирусов. Уделяется также внимание изучению роли активированной латентной (скрытой) вирусной инфекции, феномену молекулярной мимикрии и др. Последний проявляется в продукции иммунной системой гуморальных антител, уничтожающих антигены с образованием иммунных комплексов, а также в воспроизведении клеточнотоксических Т-лимфоцитов. Они разрушают клетки организма, в которых находятся вирусы.

3.Влиянием экзогенных и эндогенных факторов риска. Особое значение придается:

• переохлаждению и частому и длительному пребыванию под солнечными лучами;
• вибрации;
• промышленной кремниевой пыли;
• химическим агентам промышленного и бытового происхождения - пары переработки нефтепродуктов, хлорвинил, пестициды, органические растворители;
• некоторым пищевым продуктам, содержащим рапсовое масло, и пищевым добавкам с L-триптофаном;
• имплантам и отдельным медицинским препаратам, например, блеомицин (противоопухолевый антибиотик), вакцины;
• нейроэндокринным нарушениям, частым стрессовым состояниям, склонности к сосудистым спастическим реакциям.

Схематичное изложение сложного механизма развития заболевания

Характерной чертой системной склеродермии является чрезмерная выработка фибробластами коллагенового белка. В норме это способствует восстановлению поврежденной соединительной ткани и приводит к ее замещению рубцом (склерозирование, фиброзирование).

При аутоиммунных соединительнотканных заболеваниях физиологические в обычных условиях изменения чрезмерно усиливаются, приобретая патологические формы. Вследствие этого нарушения нормальная соединительная ткань замещается рубцовой тканью, происходят уплотнение кожных покровов и изменения в суставах и органах. Общая схема развития этого процесса следующая.

Вирусы и факторы риска на фоне генетической предрасположенности воздействуют на:

1. Соединительнотканные структуры, что приводит к дефекту клеточных мембран и повышенной функции фибробластов. Результатом этого являются избыточная продукция коллагена, фиброкинетина (крупный гликопротеин межклеточного матрикса), протеогликанов и гликозоаминогликанов, представляющих собой сложные белки, к которым относятся иммуноглобулины (антитела), большая часть белковых гормонов, интерферон и др.
2. Микроциркуляторное русло, в результате чего повреждается эндотелий (эпителий внутренней стенки сосудов). Это, в свою очередь, приводит к разрастанию миофибробластов (клетки, сходные одновременно с фибробластами и гладкомышечными клетками), оседанию тромбоцитов в мелких сосудах и их адгезии (прилипание) на сосудистых стенках, к отложению нитей фибрина на внутренней оболочке мелких сосудов, отеку и нарушению проницаемости последних.
3. Иммунную систему организма, приводя к дисбалансу T- и B-лимфоцитов, участвующих в формировании иммунного ответа, в результате чего нарушается функция первых и активизируются вторые.

Все эти факторы, в свою очередь, служат причиной дальнейшего развития следующих нарушений:

• Избыточного образования коллагеновых волокон с последующим прогрессирующим генерализованным фиброзом в дерме, опорно-двигательном аппарате и внутренних органах. Фиброз представляет собой разрастание соединительной ткани.
• Избыточной продукции коллагеновых белков в стенках мелких сосудов, утолщения в них базальных мембран и сосудистого фиброза, повышенной свертываемости крови и тромбозов в мелких сосудах, сужение их просвета. Все это ведет к поражению мелких сосудов с развитием сосудистых спазмов по типу синдрома Рейно и нарушению структуры и функции внутренних органов.
• Увеличения образования цитокинов (специфические пептидные информационные молекулы), иммунных комплексов и аутоантител, также приводящих к воспалению внутренней оболочки мелких сосудов (васкулиты) и, соответственно, тоже к поражению внутренних органов.

Таким образом, основными звеньями патогенетической цепи являются:

• нарушение механизмов клеточного и гуморального видов иммунитета;
• поражение мелких сосудов с деструкцией и расстройством функции эндотелия сосудистой стенки, с утолщением ее внутренней оболочки и микротромбозами, с сужением просвета русла микроциркуляции крови и нарушением самой микроциркуляции;
• нарушение процессов образования коллагеновых белков с повышенным формированием гладкомышечных волокон и коллагена, что проявляется фиброзной перестройкой соединительной ткани органов и систем с нарушением их функции.

Классификация системной склеродермии и краткая характеристика отдельных форм

При формулировке диагноза признаки системной склеродермии конкретизируются в соответствии с такими характеристиками, как клиническая форма заболевания, вариант его течения и стадия развития патологии.

Различают следующие клинические формы

Диффузную

Развивается внезапно и уже через 3-6 месяцев манифестирует множественностью синдромов. В течение 1 года происходит обширное, генерализованное поражение кожных покровов верхних и нижних конечностей, лица, туловища. Одновременно с этим или несколько позже развивается синдром Рейно. Рано возникает поражение тканей легких, почек, желудочно-кишечного тракта, мышцы сердца. При видеокапилляроскопии ногтевого ложа определяется выраженное запустевание (редукция) мелких сосудов с образованием бессосудистых участков (аваскулярные зоны) ногтевого ложа. В анализах крови выявляются антитела к ферменту (топоизомераза 1), влияющему на непрерывность молекулы клеточной ДНК.

Лимитированную

Характеризуется менее распространенными индуративными кожными изменениями, поздним и более медленным развитием патологии, длительным периодом наличия только синдрома Рейно, поздним развитием гипертензии в легочной артерии, ограничением поражения кожных покровов зонами лица, кистей рук и стопами, поздним развитием кальциноза кожи, телеангиэктазий и поражения пищеварительного тракта. При проведении капилляроскопии определяются расширенные мелкие сосуды без наличия выраженных аваскулярных зон. В анализах венозной крови выявляются специфичные антицентромерные (антинуклеарные) аутоантитела против различных компонентов ядра клеток.

Перекрестную

Характерным для данной формы является сочетание симптомов системной склеродермии с симптомами одного или нескольких других системных патологий соединительной ткани - с ревматоидным артритом, с системной красной волчанкой, с дерматомиозитом или полимиозитом и др.

Склеродермию без склеродермы

Или висцеральная форма, протекающая без уплотнения кожных покровов, но с синдромом Рейно и признаками поражения внутренних органов - с фиброзом легких, развитием острой склеродермической почки, поражением сердца, пищеварительного тракта. В крови определяются аутоиммунные антитела к Scl-70 (ядерной топоизомеразе).

Ювенильную системную склеродермию

Начало развития до 16-летнего возраста по типу линейной (чаще ассиметричной) или очаговой склеродермии. При линейной - участки кожи с рубцовыми изменениями (обычно на волосистой части головы, спинке носа, на лбу и лице, реже на нижних конечностях и грудной клетке) имеют линейный характер. При этой форме отмечаются склонность к формированию контрактур (ограничение движений в области суставов) и возможность наличия аномалий развития конечностей. Патологические изменения внутренних органов достаточно незначительные и выявляются, преимущественно, при инструментальных исследованиях.

Индуцированную

Развитие которой явно связано по времени с воздействием факторов окружающей среды (химических, холодовых и др.). Уплотнение кожи распространенное, чаще диффузного характера, иногда в сочетании с сосудистыми поражениями.

Пресклеродермию

Клинически проявляется изолированным синдромом Рейно, сочетающегося с характерными для заболеваниями капилляроскопической картиной и/или иммунологическими изменениями.

Варианты системной склеродермии, в зависимости от характера течения и темпов прогрессирования

1. Острый, быстро прогрессирующий вариант - в течение первых 2-х лет от начала болезни развивается генерализованный диффузный фиброз кожных покровов и внутренних органов, преимущественно легких, сердца и почек. Раньше в большинстве случаев заболевание быстро заканчивалось смертельным исходом. При применении современной адекватной терапии прогноз несколько улучшился.
2. Подострый, умеренно прогрессирующий. По клиническим симптомам и данным лабораторных исследований он характеризуется преобладанием признаков иммунного воспалительного процесса - плотного кожного отека, миозита, артритов. Нередкими случаями являются перекрестные синдромы.
3. Хронический, медленно прогрессирующий. Этот вариант системной склеродермии отличается: преобладанием сосудистых поражений - длительное (в течение многих лет) на первых этапах заболевания существование синдрома Рейно, который сопровождается медленным развитием умеренно выраженных изменений кожи; постепенным нарастанием расстройств, связанных с ишемией (нарушением питания) тканей; постепенным развитием легочной гипертензии и поражения пищеварительного тракта.

Стадии заболевания

1. Начальная - наличие от 1 до 3-х локализаций болезни.
2. Стадия генерализации, отражающая системность поражений с полисиндромным характером проявлений процесса.
3. Терминальная, или поздняя, которая характеризуется недостаточностью функции одного или более органов - дыхательная, сердечная или почечная недостаточность.

Использование трех перечисленных параметров при формулировке диагноза заболевания позволяют сориентироваться в отношении составления программы лечения пациента.

Основные симптомы

Исходя из механизма развития системной склеродермии и распространенности поражений, вполне объяснимо большое количество и разнообразие симптомов этой болезни. Однако, учитывая стадийность развития процесса, существуют определенные возможности диагностики патологии на ранних этапах ее развития, прогнозирования и влияния на длительность жизни больных.

Диагностика проводится с учетом основных характерных первоначальных и более отдаленных признаков:

1. Поражение кожных покровов в виде плотного отека.
2. Сосудистые нарушения и синдром Рейно.
3. Поражение опорно-двигательного аппарата.
4. Изменения внутренних органов.

Жалобы больных на ранних стадиях

Больные отмечают общую слабость, быструю утомляемость, недомогание, нередко повышенную температуру, не превышающая 38 ° , снижение аппетита, массы тела и др. Эти проявления встречаются, преимущественно, при диффузных формах системной склеродермии, не являются специфичными и не позволяют заподозрить начало патологии до появления характерных симптомов.

Кожные покровы и слизистые оболочки

Поражение кожи является одним из главных диагностических симптомов заболевания и развивается у большинства больных системной склеродермией. Процесс характерных изменений кожи, локализующихся преимущественно в области лица и кистей рук, в своем развитии проходит стадии:

• плотного отека;
• индуративную;
• атрофическую.

Они приводят к обеднению мимики («гипомимия»). Лицо больного человека приобретает характерный «маскообразный» вид - кожа лица утолщена, уплотнена и натянута, кончик носа заостряется, вокруг рта появляются вертикальные складки и морщины, собранные по типу кисета (симптом «кисета»), уменьшается диаметр входа в ротовою полость. Системная склеродермия может сочетаться с синдромом Шегрена.

Изменения кистей рук выражаются в склеродактилии, которая характеризуется также плотным отеком, фиброзом и индурацией кожи, приводящих к ощущению скованности, особенно по утрам, нарастанию ограничения объема движений, изменению внешнего вида пальцев, приобретающих форму «сосисок».

Эти симптомы позволяют безошибочно установить диагноз даже при первом беглом визуальном осмотре пациента.

При диффузной форме заболевания отек, индурация и атрофия кожных покровов выходят за пределы лица и кистей. Они распространяются на кожные покровы туловища, нижних и верхних конечностей. Наряду с этими признаками нередко наблюдаются участки кожи с ограниченной или диффузно распространенной пониженной пигментацией или полностью депигментированные, а также с очаговой или диффузной гиперпигментацией.

Под кожей, как более позднее проявление, формируются кальцинаты (скопления солей кальция), которые могут приводить к творожистому некрозу, разрушению тканей и образованию язв с выделением массы творожистого (в виде крошек) характера.

Для установления раннего диагноза имеет значение 4-балльная методика «кожного счета», позволяющая дать оценку таким ранним проявлениям, как начальные степени уплотнения кожи за счет ее отека. Метод базируется на пальпации кожи в 17 отделах - в области лица, грудной клетки, живота и симметричных участках верхних и нижних конечностей. Результаты осмотра оцениваются в баллах:

• отсутствие каких-либо изменений - 0 баллов;
• плотность кожных покровов незначительная, если кожу относительно легко, но труднее, чем обычно, можно собрать в складку - 1 балл;
• плотность умеренная, если кожа с трудом собирается в складку - 2 балла;
• плотность выраженная, «доскообразная» - 3 балла.

При исследовании кожного биоптата определяется интенсивное фиброзирование.

Может ли системная склеродермия вызвать постоянный насморк?

Слизистые оболочки поражаются достаточно часто одновременно с кожей. Это проявляется субатрофическим или атрофическим ринитом, сопровождающимся трудно поддающимися коррекции постоянной сухостью и заложенностью носа, фарингитом, стоматитом, увеличением толщины, атрофией и укорочением уздечки языка, что является характерным признаком вовлечения в процесс слизистых оболочек.

Сосудистая патология

Часто сочетается с кожными нарушениями. Она является ранним и частым проявлением системной склеродермии, которое отражает генерализованный (распространенный) характер болезни. Наиболее характерным признаком сосудистой патологии является синдром Рейно. Он представляет собой симметричные сосудистые спастические кризы концевых артерий и артериол, в результате которых нарушается поступление крови в ткани (ишемия).

Атаки сопровождаются последовательной двух- или трехфазной сменой цвета (бледность – цианотичность – покраснение) кожных покровов пальцев кистей, реже пальцев стоп, с одновременным возникновением в них боли, парестезии, онемения. Хотя и основная локализация - это пальцы рук, но эти симптомы имеют тенденцию к распространению непосредственно на всю кисть, стопы, а иногда и на кончики носа, языка и подбородка, вызывая дизартрию (расстройство речевой артикуляции).

В связи с тем, что спазмы происходят в сосудах с уже измененными стенками, приступы носят продленный характер. Атаки синдрома Рейно могут возникать самопроизвольно, но чаще они развиваются под влиянием холодового или психогенного фактора.

Их выраженность оценивается в степенях или баллах:

• I степень - наличие только изменений окраски кожи без субъективныхи ощущений и трофических изменений.
• II степень - ощущение боли, покалывания или онемения в пальцах во время приступа синдрома. Возможно наличие единичных рубчиков на коже пальцев.
• III степень - выраженные боли при атаке или/и незажившие единичные язвочки.
• IV степень - множественные язвы или участки гангрены.

Сосудистые спазмы и изменения их стенок приводят к нарушению питания тканей и трофическим расстройствам - развитию , сухости и нарушению рельефа кожи, деформации ногтей, болезненным, длительно незаживающим и рецидивирующим изъязвлениям и нагноениям.

Трофические язвы располагаются, преимущественно, на концевых фалангах пальцев рук («дигитальные язвы»), а также в местах наибольшего механического воздействия - в области локтевых и коленных суставов, пяточных костей и лодыжек. На дистальных фалангах пальцев рук нередко обнаруживаются точечные рубчики (симптом «крысиного укуса»), сформировавшиеся в результате атрофических процессов.

Кончики пальцев уменьшаются в объеме, истончаются за счет рассасывания костей ногтевых фаланг (акроостеолиз). Кроме того, может развиваться кожный некроз и гангрена с последующей самоампутацией в области дистальных и даже средних фаланг.

При хроническом течении процесса на лице, передней и задней поверхностях грудной клетки, на конечностях, на слизистых оболочках губ, твердого неба, на языке нередко можно обнаружить телеангиэктазии, возникающие через несколько месяцев или даже лет от начала заболевания и являющиеся, как и кальцинаты, поздними проявлениями системной склеродермии.

Опорно-двигательная система

Поражения суставов и околосуставных тканей

Наиболее частыми, а иногда и первыми проявлениями системной склеродермии являются поражение суставов, проявляющиеся:

• симптомом «трения сухожилий», который часто предшествует уплотнению кожи; он возникает в результате склерозирования ткани сухожильных влагалищ и самих сухожилий и определяется как «хруст» при пальпации суставов во время активных движений в них;
• полиартралгиями, реже полиартритом по типу ревматоидного, но без выраженных деструктивных изменений в суставах; в то же время, эрозивные изменения суставных поверхностей обнаруживается у 20% больных;
• скованностью в суставах, особенно кистей рук, преимущественно после ночного сна;
• развитием сгибательной контрактуры в суставах, обусловленные, в основном, изменениями в синовиальных оболочках, околосуставных связках, сухожилиях и мышцах;
• остеолизом (рассасывание) костей в зоне дистальных отделов концевых фаланг пальцев, проявляющимся деформацией и укорочением последних, а также иногда остеолизом нижнечелюстных отростков и дистальной трети лучевых костей.

Начало заболевания с артритов наиболее свойственно перекрестной форме системной склеродермии и подострому ее течению.

Вовлечение мышечной ткани

Выражается одной из форм миопатии (мышечной дистрофии):

• непрогрессирующей фиброзной миопатии невоспалительного характера - наиболее частая форма при этом заболевании; проявляется умеренной мышечной слабостью в группах мышц проксимального расположения и незначительным увеличением уровня содержания в крови креатинфосфокиназы (фермент, содержащийся в мышечных тканях);
• воспалительной, сопровождающейся слабостью и болью в мышцах, увеличением в крови в 2 раза и больше креатинфосфокиназы, а также воспалительными изменениями в результатах исследования мышечных биоптатов и в результатах электромиографии.

Кроме того, диффузная форма заболевания сопровождается развитием мышечной атрофии, вызванной контрактурами и нарушениями суставной подвижности.

Внутренние органы

Желудочно-кишечный тракт (жкт)

Системная склеродермия с поражением жкт встречается среди 70% больных. Поражаться могут любые отделы пищеварительного тракта, но в 70-85% - это пищевод (склеродермический эзофагит) и кишечник.

Пищевод

Гипотония (снижение тонуса) пищевода является наиболее частой формой поражения не только последнего, но и всего желудочно-кишечного тракта. Ее морфологическая основа - это фиброз и распространенная атрофия гладкой мускулатуры стенок пищевода. Характерные симптомы - затруднения при глотании, постоянная изжога, ощущение задержки пищевого комка за грудиной, усиливающееся после приема пищи или/и в горизонтальном положении.

При проведении эзофагогастроскопии и рентгенологического исследования определяются суженные нижние отделы пищевода, из-за чего прием твердой и сухой пищи значительно затруднен, и расширенные верхние (2/3) отделы, отсутствие волн перистальтики и отсутствие эластичности стенок (ригидность), иногда возможно наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы. Вследствие низкого тонуса нижнего пищеводного сфинктера происходит заброс кислого желудочного содержимого в пищевод (гастроэзофагеальный рефлюкс) и формирование в нем эрозий, язв и рубцового сужения, сопровождаемых мучительной изжогой и выраженными болями за грудиной.

При длительном течении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у некоторых больных может происходить замещение пищеводного эпителия слизистой оболочки клетками, идентичными эпителию слизистых оболочек желудка или даже тонкого кишечника (метаплазия), что предрасполагает к развитию рака пищевода.

Желудок и двенадцатиперстная кишка

Гипотония желудка и двенадцатиперстной кишки является причиной нарушения эвакуации пищевой массы и ее задержке в желудке. Это вызывает чувство быстрого насыщения во время еды, частую отрыжку, боли и ощущение тяжести в подложечной области, иногда желудочные кровотечения из-за формирования в слизистой оболочке множественных телеангиэктазий, эрозий и язв.

Изменения в кишечнике

Возникают значительно реже, по сравнению с пищеводом, за исключением толстого кишечника, частота поражения которого почти такая же. Однако симптоматика кишечной патологии во всей клинике системной склеродермии часто становится ведущей. Наиболее характерными являются:

• признаки дуоденита, напоминающие язвенную болезнь;
• при преимущественном развитии патологии в тонком кишечнике нарушается всасывание, проявляющееся вздутием живота, симптомами частичной паралитической тонкокишечной непроходимости (редко), синдромом мальабсорбции - частые поносы с большим количеством содержания жира в каловых массах (стеаторея), чередующиеся с запорами и приводящие к значительному снижению массы тела;
• при поражении толстого кишечника возникают упорные и частые запоры (меньше 2-х самостоятельных актов дефекации в неделю), недержание кала, возможно развитие частичной рецидивирующей кишечной непроходимости.

Органы дыхания

Поражаются более чем в 70% случаев и в последние десятилетия стали основной причиной смерти среди больных системной склеродермией. Поражение легких сопровождается повторными перифокальными пневмониями, формированием эмфиземы, подплевральных кист, абсцессов, плевритов, возникновением повторных спонтанных пневмотораксов, рака легких, который встречается в 3-5 раз чаще, чем в соответствующих возрастных группах без системной склеродермии, постепенным (в течение 2-10 лет) развитием легочной недостаточности. Изменения в легких протекают в виде двух клинико-морфологических вариантов:

1. По интерстициальному типу поражения (интерстициальное заболевание легких), характеризующимся легочным фиброзом и диффузным пневмосклерозом, максимально выраженными в нижних отделах легких. Патологические изменения развиваются уже в течение первых пяти лет болезни и наиболее выражены у людей с диффузной формой заболевания. Клиническая симптоматика системной склеродермии не отличается специфичностью - сухой кашель, нередко надсадный, одышка с затрудненным выдохом, быстрая утомляемость и наличие крепитирующих хрипов, напоминающих «целлофановый треск» (при аускультации) в задненижних отделах легких.
   При обследовании выявляются снижение жизненной емкости легких, усиленный и деформированный легочный рисунок в нижних отделах (на рентгенограмме), при компьютерной томографии - неравномерное затемнение ткани легких (симптом «матового стекла») и картина «сотовых легких» (на более поздних этапах).
2. Изолированной (первичной) легочной гипертензии, возникающей в результате сосудистых поражений легких, или вторичной (у 10%), развивающейся вследствие интерстициальной патологии на поздних стадиях системной склеродермии. Легочная гипертензия обоих типов чаще развивается через 10 лет от начала болезни у 10-40%. Главный ее симптом - быстро прогрессирующая (на протяжении нескольких месяцев) одышка. Основные осложнения легочной гипертензии - легочное сердце с правожелудочковой недостаточностью, а также тромбоз легочных артерий со смертельным, как правило, исходом.

Изменения в сердце

Представляют собой одну из наиболее неблагоприятных и частых (16-90%) локализаций заболевания и стоят на первом месте в числе причин внезапных смертей больных с системной склеродермией. Изменения заключаются в:

• нарушениях проводимости и нарушениях сердечного ритма (у 70%), которые особенно ухудшают прогноз заболевания;
• развитии миокардитов (в этом случае процент выживаемости наиболее низкий), особенно среди лиц с полимиозитом;
• поражении внутренней сердечной оболочки (эндокард) с развитием клапанных пороков, преимущественно двухстворчатого клапана;
• развитии слипчивого или (реже) экссудативного перикардита, способного вызвать тампонаду сердца;
• сердечной недостаточности, которая развивается очень редко, но характеризуется устойчивостью к применению корригирующих препаратов.

Основные симптомы - одышка при незначительных физических нагрузках или в покое, ощущение дискомфорта и тупых длительных болей в области грудины и слева от нее, сердцебиения и замирания сердца, чувство толчков в области сердца.

Поражение почек

Благодаря наличию современных эффективных препаратов, встречается относительно редко. В их основе лежат изменения артериол почек, которые являются причиной ограниченных некрозов почечной ткани вследствие нарушения ее адекватного кровоснабжения.

Чаще эти изменения протекают латентно, с незначительными функциональными нарушениями, определяемыми лишь анализами мочи и крови. Реже развивается гломерулонефрит или латентно протекающая хроническая нефропатия.

Выраженные изменения в виде склеродермического почечного криза (острой нефропатии) развиваются среди 5-10% (в основном при диффузной форме системной склеродермии). Он характеризуется внезапным началом и быстропрогрессирующей почечной артериальной гипертензией, нарастанием большого содержания белка в моче и почечной недостаточностью. Только 23% больных с острой нефропатией выживают свыше 5 лет. Вообще, при поражении почек дольше 15 лет выживают только 13%, в то время как без этого осложнения - около 72%.

Новейшие методы диагностики системной склеродермии

К относительно новым лабораторным исследованиям относятся методы определения антинуклеарных антител (АНА):

• антител к топоизомеразе-1 (Scl-70), которые при наличии изолированного синдрома Рейно являются предвестниками развития системной склеродермии (чаще диффузной);
• иммуногенетических маркеров HLA-DR3/DRw52; их присутствие в сочетании с антителами к Scl-70 представляет собой увеличение риска фиброзирования легких в 17 раз;
• антицентромерных антител - присутствуют у 20% больных, как правило, с лимитированной формой патологии; также считаются маркером заболевания при наличии изолированного синдрома Рейно;
• антител к полимеразе III РНК - встречаются в 20-25%, преимущественно, при диффузной форме и поражении почек; они ассоциированы с неблагоприятностью прогноза.

Реже определяют наличие других аутоантител, частота наличия которых при заболевании значительно меньше. К ним относятся антитела к Pm-Scl (3-5%), к U 3 -РНП (7%), к U 1 -РНП (6%) и некоторые другие.

Клинические рекомендации при системной склеродермии, предложенные организацией «Ассоциация ревматологов России», включают дополнительные инструментальные методы обследования, позволяющие уточнить характер и объем поражений различных органов:

• для пищеварительного тракта - эзофагогастродуоденоскопия, контрастная рентгенография, манометрия давления в пищеводе, эндоскопическая желудочная pH-метрия, биопсия метаплазированного участка пищевода;
• для дыхательной системы - бодиплетизмография, компьютерная томография высокого разрешения, определение внешнего дыхания и легочной диффузионной способности посредством спирометрии и проведения методики однократного вдоха с задержкой дыхания;
• для определения легочной гипертензии и поражений сердца - допплер-эхокардиография, электрокардиография и катетеризация правых отделов сердца, холтер-электрокардиографический мониторинг, радиоизотопная сцинтиграфия;
• для кожи, мышц, синовиальной оболочки суставов и тканей внутренних органов - исследования биоптата;
• широкопольная видеокапилляроскопия ногтевого ложе, «кожный счет» (описаны выше).

Дифференциальная диагностика

Дифференцированная диагностика системной склеродермии проводится с такими болезнями и синдромами соединительной ткани, как системная красная волчанка, дерматомиозит, ревматоидный артрит, болезнь Рейно, ограниченная склеродермия, склередема Бушке, псевдосклеродермия, мультифокальный фиброз, склеродермия, ассоциированная с опухолью, синдромы Вернера и Ротмунда – Томсона.

Диагностика системной склеродермии осуществляется на основании совокупности клинической симптоматики (отдается преимущество), инструментальных и лабораторных методов. «Ассоцицией ревматологов России» в этих целях рекомендовано использовать такие критерии, как основные и дополнительные признаки, позволяющие проводить дифференциальную диагностику. Для установления достоверного диагноза достаточно наличия 3-х основных из нижеперечисленных признаков или одного из основных (склеродермические изменения кожи, характерные изменения органов пищеварения, остеолиз ногтевых фаланг) в сочетании с тремя или более дополнительными.

К основным признакамотносятся:

1. Склеродермический характер кожных поражений.
2. Синдром Рейно и дигитальные язвы и/или рубцы.
3. Мышечно-суставные поражения с развитием контрактур.
4. Кальциноз кожных покровов.
5. Остеолиз.
6. Фиброз базальных отделов легких.
7. Поражение желудочно-кишечного тракта склеродермического характера.
8. Развитие крупноочагового кардиосклероза с нарушениями проводимости и сердечного ритма.
9. Склеродермическая острая нефропатия.
10. Характерные результаты видеокапилляроскопии ногтевого ложе.
11. Выявление таких специфических антинуклеарных антител, как, преимущественно, к Scl-70, антицентромерных антител и антител к полимеразе III РНК.

Дополнительные признаки:

• Потеря массы тела более чем на 10 кг.
• Нарушения трофики тканей.
• Наличие полисерозита, как правило, адгезивной (слипчивой) формы.
• Телеангиэктазии.
• Хроническое течение нефропатии.
• Полиартралгия.
• Невралгия тройничного нерва (тригименит), полиневрит.
• Увеличение показателей СОЭ более 20 мм/час.
• Повышенное содержание в крови гаммаглобулинов, превышающее 23%.
• Наличие антинуклеарного фактора (АНФ) или аутоантител к ДНК.
• Выявление ревматоидного фактора.

Лечение системной склеродермии

Лечение заболевания длительное, как правило, пожизненное. Оно должно проводиться комплексно, в зависимости от формы патологии, характера течения и вовлечения в процесс тех или иных органов и систем.

Эффективность терапии значительно снижается на фоне наличия перечисленных выше факторов риска, а также наличия таких провоцирующих факторов, как неправильное питание, курение (!), употребление спиртных и энергетических (!) напитков, кофе и крепко заваренного чая, физических и нервно-психических нагрузок, недостаточного отдыха.

Можно ли загорать при системной склеродермии?

Ультрафиолетовое излучение является одним из достаточно высоких факторов риска, способных привести к обострению течения болезни. Поэтому пребывание в незащищенных от солнечных лучей местах, особенно в периоды усиления солнечной активности, нежелательно. Отдых на морском побережье не противопоказан, но только в осенние месяцы и при условии пребывания в тени. Также необходимо всегда использовать кремы с максимальной степенью защиты от ультрафиолетовых лучей.

Особенности питания

Определенное значение имеет питание при склеродермии системной, которое должно быть многоразовым с короткими перерывами между приемами пищи в небольших объемах, особенно при поражении пищевода. Рекомендуется исключение аллергенных блюд и употребление продуктов с достаточным содержанием белков (молоко и кисломолочные продукты, не острые сыры, мясо и рыба), микро- и макроэлементов, особенно солей кальция.

В случае нарушения функции почек (нефропатия, почечная недостаточность) употребление белков должно быть строго дозированным, а при поражении различных отделов пищеварительного тракта должны соблюдаться диета и обработка продуктов, соответствующие нарушениям этих органов с учетом специфики питания при склеродермии.

Желательными также являются ограничение употребления углеводов, особенно при приеме глюкокортикостероидных препаратов, и достаточное количество овощей, ягод и фруктов с небольшим содержанием сахаров.

Принципы медикаментозного лечения и реабилитации

Главными целями терапии являются:

• достижение стадии ремиссии или максимально возможного подавления активности процесса;
• стабилизация функционального состояния;
• профилактика осложнений, связанных с изменениями в сосудах и прогрессированием фиброза;
• профилактика поражения внутренних органов или коррекция уже имеющихся нарушений их функционирования.

Особенно активной терапия должна быть в первые годы после выявления заболевания, когда интенсивно происходят основные и наиболее значительные изменения в системах и органах организма. В этот период еще можно снизить степень выраженности воспалительных процессов и уменьшить последствия в виде фиброзных изменений. Более того, еще существует возможность повлиять на уже сформировавшиеся фиброзные изменения в плане их частичного обратного развития.

1. Купренил (D-пеницилламин) в таблетках, обладающий противовоспалительным действием, влиянием на метаболические процессы в соединительных тканях и выраженным противофиброзным эффектом. Последний реализуется только после применения в течение полугода – года. Купренил является препаратом выбора при быстром прогрессировании патологии, диффузном кожном индуративном процессе и активном фиброзировании. Он назначается в постепенно нарастающих, а затем снижающихся дозировках. Поддерживающие дозы принимаются на протяжении от 2 до 5 лет. В связи с возможными побочными эффектами (токсическое действие на почки, нарушение функции кишечника, дерматиты, влияние на кроветворные органы и др.), наблюдающимися приблизительно у 30% больных, прием препарата осуществляется под постоянным врачебным контролем.
2. Иммуносупрессоры Метотрексат, Азатиоприн, Циклофосфан и другие. Метотрексат обладает эффективным действием в отношении кожного синдрома, при поражении мышц и суставов, особенно на ранней, воспалительной стадии болезни. Циклофосфан применяется при высокой активности процесса, интерстициальном поражении легких с формированием легочного фиброза (абсолютное показание для применения), наличии выраженных иммунологических сдвигов и в случаях отсутствия заметного эффекта от применяемого до этого лечения.
3. Ферментные средства (Лидаза и Ронидаза) - расщепляют мукополисахариды и уменьшают вязкость гиалуроновой кислоты. Назначаются при хроническом процессе курсами подкожных или внутримышечных инъекций, а также в виде ионофореза и аппликаций в области индурации тканей или контрактур.
4. Глюкокортикостероиды (Дексаметазон, Метипред, Преднизолон, Триамцинолон) - назначаются при активности процесса II или III степени, а также в случаях острого или подострого течения. Их применение осуществляется при постоянном контроле функции почек.
5. Сосудистые средства - основными являются блокаторы кальциевых канальцев (Коринфар, Нифедипин, Кордафлекс, Форидон), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (Каптоприл, Капотен и др.), назначаемые уже на начальных этапах болезни, простаноиды (Илопрост, Вазапростан), антагонисты эндотелиновых рецепторов (Траклир, Бозентан), снижающие сопротивление как в системных, так и в легочных сосудах.
6. Антиагреганты (Курантил, Трентал) и антикоагулянты (небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты, Фраксипарин).
7. Нестероидные противовоспалительные (Ибупрофен, Нурофен, Пироксикам, Индометацин) и аминохинолиновые (Плаквенил) средства.

Новым методом является применение при системной склеродермии генно-инженерных биопрепаратов. В настоящее время продолжается изучение их эффективности и перспективности применения при тяжелых формах системной склеродермии. Они представляют собой относительно новое направление в терапии и других системных заболеваний соединительной ткани.

К этим средствам относятся Этарнецепт и Инфликсикамб, подавляющие аутоиммунные реакции, иммунодепрессант Ритуксимаб, представляющий собой моноклональные антитела к B-лимфоцитарным рецепторам (в сочетании с низкими дозами глюкокортикостероидов), антитела к трансформирующему фактору роста бета-I, антимоноцитарный иммуноглобулин, цитостатик Иматиниб, подавляющий избыточный синтез межклеточного матрикса, в результате чего уменьшается кожный синдром и улучшается функция легких при диффузной форме системной склеродермии, гама- и альфа-интерфероны.

Лечение средствами народной медицины

В комплекс лечения желательно включать и средств народной медицины. Однако всегда необходимо помнить о том, что лечение системной склеродермии народными средствами никогда не должно быть единственным или применяться в качестве основного. Оно может служить лишь второстепенным дополнением (!) к основной терапии, назначенной специалистами.

В этих целях можно использовать растительные масла, а также настои лекарственных растений (зверобой, календула) на растительном масле, которыми необходимо смазывать несколько раз в день пораженные участки кожи для их смягчения, улучшения питания и уменьшения степени выраженности воспалительных процессов. Полезно для суставов, кожи и сосудов принимать теплые ванны с настоями герани, ревеня волнистого, сосновых почек или иголок, листьев березы, соломы овса.

Противовоспалительными и иммунодепрессивными свойствами обладают спиртовые настойки или настои (для приема внутрь) сапонарии лекарственной, гречихи сахалинской, чай корня гарпагофитум, настои сбора из трав хвоща полевого, медуницы и спорыша. Противовоспалительным и сосудорасширяющим эффектами обладает настой из следующей смеси растений: бессмертника, зверобоя, донника лекарственного, луговой герани, клевера лугового, тысячелистника, птичьего горца, листьев мяты, подорожника и душицы, ягод малины и брусники, корней одуванчика. Существуют и многие другие сочетания лекарственных растений в виде сборов.

Массаж и упражнения, физиотерапия

Система комплексной терапии и реабилитации также включает (при отсутствии активности или незначительной активности процесса): массаж и комплекс упражнений при системной склеродермии, улучшающих функцию дыхания и сердца, регуляцию тонуса сосудов, улучшение подвижности суставов и т. д.; курсы физиотерапии - ионофорез с противовоспалительными, сосудистыми и ферментными препаратами (Лидаза), тепловые процедуры (парафин, озокерит), аппликации с Диметилсульфоксидом на наиболее пораженные суставы; санаторно-курортное лечение (грязелечение и бальнеотерапия).

Возможна ли беременность и есть ли шанс выносить ребенка?

Беременность сопровождается значительными гормональными изменениями в организме, что является достаточно высоким риском для женщины в плане обострения течения заболевания, а также риском для плода и будущего ребенка. Тем не менее, она возможна. Системная склеродермия не является абсолютным противопоказанием для беременности и родов даже естественным путем. Особенно высокий шанс выносить ребенка на начальных стадиях заболевания с подострым или хроническим течением при отсутствии активности процесса и выраженных патологических изменений со стороны внутренних органов, особенно почек и сердца.

Однако планирование беременности должно быть обязательно согласовано с лечащим специалистом для решения вопроса о возможности отмены определенных лекарственных препаратов и коррекции лечения в целом с применением гормональных, цитостатических, сосудистых, антиагрегантных средств, препаратов, способствующих улучшению тканевого метаболизма и т. д. Кроме того, в период беременности необходимо наблюдаться и обследоваться не реже 1 раза в триместр не только у акушера-гинеколога, но и у ревматолога.

В целях решения возможности продления беременности женщина должна быть госпитализирована в стационар в I триместре, а в дальнейшем - при подозрении на активизацию болезни или на осложнения течения беременности.

Осуществление своевременного адекватного лечения, правильное трудоустройство, соблюдение больным правил постоянного диспансерного наблюдения, устранение или сведение к минимуму провоцирующих факторов, влияния факторов риска позволяют замедлить прогрессирование заболевания, значительно снизить степень агрессивности его течения, улучшить прогноз выживаемости и повысить качество жизни.

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2013

Прогрессирующий системный склероз (M34.0)

Ревматология

Общая информация

Краткое описание

Утвержден

протоколом заседания экспертной комиссии

по вопросам развития здравоохранения МЗ РК

Определение: Системная склеродермия (ССД) - аутоиммунное заболевание соединительной ткани, основные клинические признаки которого обусловлены распространенными нарушениями микроциркуляции, фиброзом кожи и внутренних органов.

Код протокола:

Коды по МКБ-10:
М 34.0 Прогрессирующий системный склероз
М 34.1 Синдром CREST
М 34.2 Системный склероз, вызванный лекарственными средствами и химическими соединениями
М 34.8 Другие формы системного склероза
J 99.1с поражением легких
G 73.7 с миопатией
М 34.9 Системный склероз неуточненный
М 35.0 Сухой синдром (Шегрена)
М 35.1 Другие перекрестные синдромы

Сокращения, используемые в протоколе:
АТ- антитела
ГК-глюкокортикостероиды
ЖКТ- желудочно-кишечный тракт
ИЗЛ- интерстициальное заболевание легких
КТ - компьютерная томография
МКБ- международная классификация болезней
НПВП- нестероидные противовоспалительные препараты
ОАК- общий анализ крови
ОАМ- общий анализ мочи
РНК- рибонуклеиновая кислота
ССД- системная склеродермия
CREST- calcinosis, Raynaud’s syndrome, esophageal dysmotility, sclerodactyly, telangiectasia.
СОЭ- скорость оседания эритроцитов
СКВ- системная красная волчанка
УЗДГ- ультразвуковая допплерография
ФГДС -фиброгастродуоденоскопия
ЭМГ- электромиография

Дата разработки протокола: 2012 год

Пользователи протокола: врачи ревматологи, терапевты, врачи общей практики.

Указание на отсутствие конфликта интересов.

Классификация

Клиническая классификация (наиболее распространенные подходы, например: по этиологии, по стадии и т.д.).

Клинические формы
- Диффузная форма. Генерализованное поражение кожи конечностей, лица и туловища в течение года; синдром Рейно появляется одновременно или после поражения кожи. Ранее развитие висцеральной патологии (интерстициального поражения легких, поражения ЖКТ, миокарда, почек). Значительная редукция капилляров ногтевого ложа с формированием васкулярных участков (по данным капилляроскопии ногтевого ложа). Выявление АТ к топоизомеразе-1 (Scl-70).
- Лимитированная форма. Длительный период изолированного феномена Рейно. Поражение кожи ограничено областью лица и кистей/стоп. Позднее развитие легочной гипертензии, поражение ЖКТ, телангиэктазии, кальциноз(CREST-синдром). Выявление антицентромерных АТ. Расширение капилляров ногтевого ложа без выраженных аваскулярных участков.
- Склеродермия без склеродермы. Для склеродермии без склеродермы (sclerodermasinescleroderma) характерно: нет уплотнения кожи, феномен Рейно, признаки легочного фиброза, острой склеродермической почки, поражения сердца и ЖКТ, выявление антинуклеарных АТ (Scl-70,ACA,нуклеолярных).
- Перекрестные формы. Для перекрестных форм (overlap-syndromes) характерно сочетание клинических признаков ССД и одного или нескольких системных заболеваний соединительной ткани.
- Ювенильная склеродермия. Начало болезни до 16 лет. Поражение кожи нередко по типу очаговой или линейной (гемиформа) склеродермии. Склонность к образованию контрактур. Возможны аномалии развития конечностей. Умеренная висцеральная патология (выявляется главным образом при инструментальном исследовании).
- Пресклеродермия. Выделяют также так называемуюпресклеродермию, к ней относят больных с изолированным феноменом Рейно в сочетании с капилляроскопическими изменениями или иммунологическими нарушениями, характерными для ССД.
Варианты течения

1. Острое, быстропрогрессирующее течение характеризуется развитием генерализованного фиброза кожи (диффузная форма) и внутренних органов (сердца, легких, почек) в первые 2 года от начала заболевания; ранее нередко заканчивалось летальным исходом; современная адекватная терапия улучшила прогноз этой категории больных.
2. При подостром, умеренно прогрессирующем течении клинически и лабораторно отмечается преобладание признаков имунного воспаления (плотный отек кожи, артрит, миозит) нередки overlap-синдромы.
3. Хроническое, медленно прогрессирующее течение отличается преобладанием сосудистой патологии: в начале заболевания - многолетний синдром Рейно с постепенным развитием умеренных кожных изменений (лимитерованная форма), нарастанием сосудистых ишемических расстройств, висцеральной патологии (поражение ЖКТ, легочная гипертензия). Прогностические различия вариантов течения иллюстрирует 5- и 10-летняя выживаемость, которая при остром течении составляет 4 и 0%, при подостром 75 и 61%, а при хроническом- 88 и 84% соответственно. В настоящее время при более ранней диагностике и современной терапии прогноз больных ССД улучшился, но различия в дебюте, основных клинических появлениях и эволюции сохраняются.

Стадии ССД:
— начальная, когда выявляются 1—3 локализации болезни.
— стадия генерализации, отражающая системный, полисиндромный характер процесса.
— поздняя (терминальная), когда имеется уже недостаточность одного или более органов (сердца, лёгких, почек).
Все 3 параметра классификации ССД рекомендуется использовать при постановке диагноза, определении прогноза и выборе адекватной терапии.

Диагностика

Диагностические критерии:
Для верификации диагноза ССД используют критерии Американской ревматологической ассоциации.
А. «Большой» критерий. Проксимальная склеродермия: симметричное утолщение, уплотнение и индурация кожи пальцев и проксимально от пястно-фаланговых и плюснефаланговых суставов. Изменения могут затрагивать лицо, шею, туловище (грудная клетка и живот).
Б. «Малые» критерии.
1. Склеродактилия: перечисленные выше кожные изменения, ограниченные пальцами.
2. Дигитальные рубчики - участки западения кожи на кончиках пальцев
или потеря вещества подушек пальцев.
3. Двухсторонний базальный лёгочный фиброз: двухсторонние сетчатые или линейно-нодулярные тени, наиболее выраженные в базальных участках лёгких при стандартном рентгенологическом исследовании; могут быть проявления по типу «сотового лёгкого». Эти изменения не должны быть связаны с первичным поражением лёгких.
Критерии позволяют исключить больных с локальными формами склеродермии, эозинофильнымфасциитом и различными типами псевдосклеродермы. У больного должен быть или главный критерий, или по крайней мере 2 малых критерия. Чувствительность - 97%, специфичность - 98%. Эти критерии пригодны для выявления характерной и достаточно выраженной ССД, но не охватывают все клинические формы заболевания, в том числе раннюю лимитированную, перекрёстную и висцеральную ССД.

Жалобы: слабость, утомляемость, потеря веса, субфебрильная лихорадка и др. наблюдаются в дебюте болезни (в основном у больных диффузной формой) и представляют диагностические затруднения до появления характерных кожных и висцеральных признаков ССД.

Физикальное обследование:
Конституциональные симптомы - сла-бость, утомляемость, потеря веса, субфебрильная лихорадка и др. наблюдают-ся в дебюте болезни (в основном у больных диффузной формой) и представляют диагностические затруднения до появле-ния характерных кожных и висцераль-ных признаков ССД.
Поражение сосудов:
- Феномен Рейно - симметричный пароксизмальный спазм дигитальных артерий, кожных артериол и артериовенозных шунтов, индуцированный холодом или эмоциональным стрессом, характеризуется последовательным изменением окраски кожи пальцев (побеление, цианоз, покраснение). Вазоспазм часто сопровождается онемением пальцев и болью. У многих больных ССД атаки Рейно имеют пролонгированный характер вследствие структурных изменений сосудов и перманентно сниженного кровотока.
- Телангиэктазии - расширенные капилляры и венулы с характерной локализацией на пальцах кистей, ладонях и лице, в том числе на губах, являются поздним признаком болезни.
- Поражение кожи:
Уплотнение кожи (склеродерма) всегда начинается с пальцев кистей (склеродактилия). Выраженность уплотнения кожи оценивается пальпаторно по 4-балльной системе: 0 — уплотнения нет; 1 — незначительное уплотнение; 2 — умеренное уплотнение; 3 — выраженное уплотнение (невозможно собрать в складку). Для объективизации поражения кожи определяется кожный счёт, который представляет сумму балльной оценки выраженности уплотнения кожи в 17 анатомических областях: на лице, груди, животе и на симметричных отделах конечностей — пальцах, кистях, предплечьях, плечах, бёдрах, голенях и стопах. При ССД отмечается стадийность поражения кожи: отёк, индурация, атрофия.
Выраженность уплотнения кожи различается между отдельными больными и достигает максимума в первые 3-4 года болезни. Кожный счёт коррелирует с висцеральной патологией и является одним из предикторов неблагоприятного исхода ССД.
· Симптом «кисета» — уменьшение ротовой апертуры, истончение красной каймы губ, вокруг которых формируются радиальные складки.
· Дигитальные язвы - характерный признак ССД (включён в классификационные критерии), развивается на дистальных фалангах пальцев кистей; могут быть резко болезненными, отличаются торпидностью к лечению и рецидивирующим течением.
· Язвенные поражения кожи наблюдаются и на участках, подвергающихся механическим воздействиям, - над локтевыми и коленными суставами, в области лодыжек и пяток.
· Сухая гангрена - некроз кожи и подкожных мягких тканей начинается с дистальных фаланг пальцев и может распространяться на средние фаланги с последующей демаркацией и самоампутацией.
· Гиперпигментация — ограниченная или диффузная, с участками гипо- или депигментации («соль с перцем»).
- Дигитальные рубчики — точечные участки атрофии кожи дистальных фаланг пальцев кистей («крысиный укус»).
- Вследствие атрофии волосяных фолликулов, потовых и сальных желёз, кожа в местах уплотнения становится сухой и шершавой, исчезает волосяной покров.
- Кальцинаты - небольших размеров подкожные отложения солей кальция, обычно появляются на пальцах кистей и на участках, часто подвергающихся травмам. Кальцинаты могут вскрываться с выделением творожистой массы.
- Поражение слизистых оболочек, характерным признаком ССД является утолщение и укорочение уздечки языка.
Поражение суставов и костей
- Полиартралгии и утренняя скованность являются частым проявлением ССД, особенно на ранних стадиях болезни.
- Артриты нехарактерны для ССД, в то же время у 20% больных выявляется эрозивнаяартропатия.
- Акроостеолиз — резорбция концевых отделов дистальных фаланг кистей вследствие длительной ишемии, проявляется укорочением и деформацией пальцев. - В некоторых случаях наблюдается рассасывание дистального отдела лучевых костей и отростков нижней челюсти.
- Симптом трения сухожилий — крепитация, определяемая пальпаторно у больных диффузной формой ССД при активных сгибательных и разгибательных движениях пальцев и кистей; является предиктором последующего диффузного поражения кожи.
- Сгибательные контрактуры, преимущественно суставов кистей, являются следствием локального уплотнения кожи с вовлечением сухожилий и их оболочек. - Встречаются чаще у больных с диффузной формой ССД, при которой могут выявляться контрактуры и крупных суставов конечностей. Усиление контрактур ассоциируется с активностью и прогрессирующим течением заболевания.
Поражение мышц:
- Вовлечение мышц проявляется двумя различными формами миопатии:
Не воспалительная, не прогрессирующая фиброзная миопатия — является более частой формой поражения мышц при ССД, характеризуется незначительной слабостью проксимальных групп мышц и минимальным повышением уровня КФК.
Воспалительная миопатия — проявляется миалгиями, проксимальной мышечной слабостью, значительным (в 2 и более раза) повышением КФК, воспалительными изменениями ЭМГ и биоптатов.
- При диффузной форме ССД может развиваться атрофия мышц, связанная с нарушением подвижности и контрактурами.
Поражение желудочно-кишечного тракта:
- Гипотония пищевода - наиболее частая форма поражения пищевода и ЖКТ в целом; проявляется дисфагией, чувством кома за грудиной после еды, стойкой изжогой, усиливающейся в горизонтальном положении.
- Стриктура — сужение просвета нижней трети пищевода, вследствие чего становится невозможным приём твердой пищи. Формирование стриктур приводит к значительному уменьшению выраженности изжоги.
- Эрозии и язвы пищевода появляются вследствие гастроэзофагеального рефлюкса, сопровождаются выраженной изжогой и болью за грудиной.
- Гипотония желудка - боль в эпигастрии и быстро наступающее чувство насыщения вследствие нарушения эвакуации содержимого желудка.
- Желудочное кровотечение - редкое, но серьёзное осложнение, может появиться при множественныхтелангиэктазиях слизистой желудка.
- Синдром мальабсорбции — проявляется метеоризмом, стеатореей, чередованием запоров и диареи, потерей веса.
- Интестинальнаяпсевдообструкция — редкое осложнение, проявляется симптоматикой паралитическогоилеуса.
- Поражение толстой кишки приводит к запорам (менее 2 спонтанных дефекаций в неделю) и недержанию кала; встречается с такой же частотой, как и гипотония пищевода.
Поражение легких:
Вовлечение лёгких наблюдается у 70% больных ССД и по частоте уступает только поражению пищевода. Основными клинико-морфологическими видами поражения лёгких при ССД являются интерстициальное заболевание лёгких (фиброз лёгких) и лёгочная гипертензия.
- Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ) развивается преимущественно в первые 5 лет болезни и более выражено при диффузной форме ССД. Клинические проявления ИЗЛ неспецифичны и включают одышку, сухой кашель и слабость. Характерным аускультативным признаком ИЗЛ является двухсторонняя базальная крепитация, которую часто описывают как «треск целлофана». Факторами риска ИЗЛ являются: диффузная форма ССД, снижение форсированной жизненной ёмкости лёгких в дебюте болезни и наличие Scl-70 AT. На прогрессирование лёгочного фиброза указывают уменьшение форсированной жизненной ёмкости лёгких и диффузионной способности СО в течение предшествующих 6—12 мес; распространение изменений типа матового стекла и картина «сотового» лёгкого при КТВР; увеличение числа нейтрофилов и/или эозинофилов в лаважной жидкости. Клиническим эквивалентом прогрессирующего ИЗЛ является усиление одышки.
Лёгочная гипертензия определяется как повышение давления в лёгочной артерии выше 25 мм Hg в покое или 30 мм Hg при физических нагрузках. Лёгочная гипертензия может быть первичной (изолированной) — вследствие поражения сосудов или вторичной — в результате поражения интерстициальной ткани лёгких, развивается в среднем у 10% больных, преимущественно на поздних стадиях болезни и при лимитированной форме ССД. Основным клиническим признаком лёгочной гипертензии, так же как и при ИЗЛ, является одышка, которая имеет тенденцию к быстрому прогрессированию в течение нескольких месяцев. Аускультативным признаком лёгочной гипертензии являются акцент и раздвоение второго тона на лёгочной артерии и трёхстворчатом клапане, особенно явное на высоте вдоха. Предиктором лёгочной гипертензии является изолированное уменьшение диффузионной способности СО (<60% от должной величины).
Поражение сердца:
Симптомами поражения сердца являются чувство дискомфорта или длительные тупые боли в прекардиальной области, сердцебиение и аритмии, одышка в покое или при нагрузках. Боли в груди могут быть вызваны также поражением пищевода или мышц грудной стенки. Во многих случаях поражение сердца при ССД протекает бессимптомно и выявляется при инструментальном обследовании.
Фиброз миокарда желудочков — характерный патоморфологический признак склеродермического поражения сердца, является причиной систолической и диастолической дисфункции левого желудочка со снижением фракции выброса.
Аритмии и нарушения проводимости сердца выявляются у 70% больных и отличаются большим разнообразием. Частыми нарушениями ритма являются суправентрикулярная тахикардия, политопные и групповые экстрасистолы. Выраженность аритмий коррелирует с тяжестью поражения сердца и существенно ухудшает прогноз, особенно у больных с одновременным вовлечением скелетных мышц, и могут быть причиной внезапной смерти. Нарушения проводимости сердца проявляются в основном удлинением интервала Р—Q, дефектами внутри желудочковой проводимости и блокадой передней левой ножки пучка Гиса. Признаки миокардита наблюдаются почти исключительно у больных с симптоматикой полимиозита; миокардит ассоциируется с низкой выживаемостью больных. Поражение перикарда в виде адгезивного и, реже, экссудативного перикардита при специальном исследовании выявляется у 70—80% больных и чаще протекает бессимптомно. В редких случаях наблюдается значительный выпот в перикард, который может привести к тампонаде сердца. Сердечная недостаточность развивается редко, но в случаях появления отличается рефрактерностью к терапии и неблагоприятным прогнозом.
Изменения сердца могут развиться вторично, вследствие патологии лёгких (лёгочная гипертензия) или почек (склеродермический почечный криз).
Поражение почек:
В клинических исследованиях в среднем у 50% больных выявляются те или иные признаки почечной дисфункции: протеинурия, гематурия, незначительное повышение уровня креатинина в крови, артериальная гипертензия. Следует учитывать, что эти изменения могут быть вызваны и другими причинами, такими как сердечная недостаточность, лёгочная гипертензия, нефротоксическое действие лекарств и др.
- Выраженное поражение почек — склеродермический почечный криз, развивается у 5-10% больных, преимущественно у больных с диффузной формой ССД. Характерными проявлениями склеродермического почечного криза являются: остро развившаяся и быстропрогрессирующая почечная недостаточность, обычно в отсутствие предшествующего заболевания почек; злокачественная артериальная гипертензия, ассоциированная с высоким уровнем ренина; нормальный мочевой осадок или незначительные изменения (микроскопическая гематурия и протеинурия). Протеинурия может выявляться задолго до развития почечного криза и усиливаться при развитии данного осложнения, но обычно не бывает значительной.
- Изменения, связанные с поражением почечных сосудов и артериальной гипертензией, в том числе микроангиопатическая (неиммунная) гемолитическая анемия, тромбоцитопения, гипертензионная энцефалопатия и ретинопатия.
Особенностью склеродермического почечного криза является внезапное начало, без предшествующих признаков-предвестников. Приблизительно у 10% больных повышения АД не наблюдается — так называемый нормотензивныйсклеродермический почечный криз. Без лечения (обычно в течение 1—2 мес) развивается терминальная почечная недостаточность. Факторами риска склеродермического почечного криза являются диффузная форма, приём высоких доз ГК (более 15 мг/день), AT к РНК-полимеразе III.
Поражение нервной системы: Полиневритический синдром, который может быть связан с феноменом Рейно или первичным поражением периферических нервов. Тригеминальная сенсорная невропатия наблюдается у 10% больных и проявляется одно- или двусторонним онемением лица, иногда в сочетании с болью или парестезиями. У больных диффузной формой ССД часто развивается синдром запястного канала. К другим проявлениям ССД относятся синдром Шёгрена (20%), поражение щитовидной железы (тиреоидитХашимото, тиреодит де Кервена), ведущее к развитию гипотиреоза; первичный билиарный цирроз у больных лимитированной формой ССД.

Лабораторные исследования:

- Общий анализ крови: гипохромная анемия, умеренное повышение СОЭ (приблизительно у половины больных), снижение гематокрита; повышение СОЭ не коррелирует с клинической активностью ССД и может быть связано с латентной инфекцией (обычно бронхолёгочной).
- Общий анализ мочи : гипостенурия, микрогематурия, протеинурия, цилиндрурия, лейкоцитурия. Степень выраженности мочевого синдрома варьирует в зависимости от клинической формы поражения почек.
- Биохимический анализ крови : характерные изменения отсутствуют.
- ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ . АНФ выявляется у 95% больных ССД, обычно в умеренном титре. Важное значение имеет определение так называемыхсклеродермаспецифическихаутоантител.
- ATScl-70, или AT к топоизомера-зе-1, чаще выявляются при диффузной, чем при лимитированной форме ССД. Присутствие AT в сочетании с носительством - - - HLA-DR3/DRw52 в 17 раз увеличивает риск развития лёгочного фиброза при ССД. Титр AT коррелирует с распространённостью поражения кожи и активностью болезни. Обнаружение ATScl-70 у больных с изолированным феноменом Рейно ассоциируется с последующим развитием клиники ССД.
- Антицентромерные AT (АЦА) обнаруживаются у 20% больных ССД, главным образом при лимитированной форме. Также выявляются у 12 % больных первичным билиарным циррозом (половина из которых имеет признаки ССД), очень редко при хроническом активном гепатите и первичной лёгочной гипертензии. - АЦА рассматриваются как маркёр развития ССД при изолированном феномене Рейно.
- AT к РНК-полимеразе III выявляются у 20-25% больных, преимущественно с диффузной формой и поражением почек, ассоциируются с неблагоприятным прогнозом.
Помимо перечисленныхаутоантител, при ССД с меньшей частотой выявляются другие антинуклеолярные AT, в том числе:
- AT к Pm-Scl выявляются приблизительно у 3—5% больных ССД в сочетании с полимиозитом (ССД-по-лимиозит перекрёстный синдром);
- AT к иЗ-РНП выявляются у 7% больных и ассоциируются с диффузной формой болезни, первичной лёгочной гипертензией, поражением скелетных мышц и ранним дебютом болезни;
- AT к U1 -РНП выявляются в среднем у 6% больных ССД, ассоциируются с ССД-СКВ перекрёстным синдромом, артритами, изолированной лёгочной гипертензией и ранним дебютом болезни.
РФ обнаруживается у 45% больных, главным образом при сочетании с синдромом Шёгрена.

Инструментальные исследования
Капилляроскопия ногтевого ложа выявляет характерные для ССД изменения (дилатация и редукция капилляров) на ранней стадии болезни, обладает высокой чувствительностью и специфичностью.
Поскольку для ССД характерно поражение многих висцеральных систем, которые могут протекать бессимптомно (особенно на ранней стадии болезни), для их своевременного выявления и оценки степени поражения необходимо проводить соответствующие инструментальные исследования, характер и частота которых определяются клинической формой, течением болезни и необходимостью контроля эффективности терапии (таблица 1).
Таблица 1. Специальные исследования внутренних органов при системной склеродермии .

Исследуемый орган	Вид поражения	Диагностические
Пищевод	Гипотония	Манометрия
	Рефлюкс-эзофагит	Эндоскопия/рН-метрия
	Стриктура	Рентгенография/эндоскопия
Желудок	Парез	Сцинтиграфия
	НПВП-индуцированная язва	Эндоскопия
Тонкая кишка	Гипотония	Рентгеноконтрастное исследование
	Избыточный рост микрофлоры	Дыхательный водородный тест
	Псевдообструкция, НПВП-индуцированная язва, пневматоз	Обзорная рентгенография
Толстая кишка	Гипотония, псевдодивертикулы	Бариевая клизма
	Псевдообструкция	Обзорная рентгенография
Аноректальный отдел	Поражение сфинктера	Манометрия
Легкие	Интерстициальный фиброз	Рентгенография, компьютерная томография высокого разрешения, функции внешнего дыхания, бронхоальвеолярныйлаваж, сцинтиграфия, торакоскопическая биопсия легких
	Легочная гипертензия	Допплер-ЭХО-КГ, ЭКГ, рентгенография
Сердце	Аритмии	Холетр-ЭКГ мониторирование
	Очаговый фиброз миокарда	ЭКГ, ЭХО-КГ, сцинтиграфия
	Дисфункция миокарда	Допплер-ЭХО-КГ
	Перикадит	Эхо-КГ, рентгенография
Почки	Склеродермичекий почечный криз	Мониторинг АД, содержание креатинина, рениниа в крови, ОАК (гемоглобн, шистоциты, тромбоциты), офтальмоскопия, биопсия почки

Показания для консультации специалистов
- При наличии признаков поражения почек больного следует направить к нефрологу для проведения биопсии почек.
- Консультация невропатолога показана в случае развития неврологической симптоматики для уточнения характера и степени поражения нервной системы и подбора симптоматической терапии.
Пациентам со зрительными нарушениями необходима консультация окулиста с целью уточнения генеза данных нарушений (патология сосудов сетчатки в рамках ССД, проявления побочного действия ГК или синдрома Шегрена). Перечень диагностических мероприятий:
А) Основных:

1. Биохимический анализ крови (креатинин, К+, Na+, АЛТ, АСТ, общий и прямой билирубин, липидный спектр, глюкоза)

Б) Дополнительных:

1. Коагулограмма
2. Суточная протеинурия
3. ЭХО-КГ
4. УЗДГ сосудов верхних и нижних конечностей, сосудов почек
5. УЗИ ОБП, почек
6. ФГДС, рН-метрия, манометрия пищевода
7. Рентгеноскопия пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки с контрастированием бариевой взвесью
8. КТ легких
9. Спирография
10. Биопсия кожно-мышечного лоскута, почки

Консультация невропатолога, нефролога, окулиста, гинеколога.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз:
Дифференциальная диагностика ССД проводится с другими заболеваниями склеродермической группы, при большинстве которых отсутствует феномен Рейно и поражение внутренних органов.
· Диффузный эозинофильный фасциит- индурация кожи начинается с предплечий и/или голеней с возмож-ным распространением на проксималь-ные отделы конечностей и туловище; пальцы кистей и лицо остаются интактными. Характеризуется поражением кожи по типу «апельсиновой корки», сгибательными контрактурами, эозинофилией, гипергаммаглобулинемией и повышением СОЭ. Примерно в 1/3 случаев прослеживается связь с пред-шествующей чрезмерной физической нагрузкой или травмой. Возможно раз-витие апластической анемии.
· Склеродрема Бушке - выраженнаяин-дурация в области лица, шеи, плечево-го пояса. Нередкая связь с предше-ствующей инфекцией верхних дыха-тельных путей.
· Ограниченная склеродермия - оча-говое (бляшечная) и линейное («удар саблей», гемиформа) поражение кожи и подлежащих тканей.
· Мультифокальный фиброз. Основные локализации: ретроперитонеальный, интраперитонеальный и медиастинальный фиброз; реже - очаги фиброза в лёгких, глазнице (псевдоопухоль глаз-ницы), щитовидной железе (тиреоидитРиделя) и др. К малым формам отно-сят также контрактуры Дюпюитрена и келоид. Нередко сочетание 2-3 и бо-лее локализаций процесса.
· Опухольассоциированная(паранеопластическая) склеродермия - вариант паранеопластического синдрома, кото-рый проявляется преимущественным развитием фиброза в периартикулярных тканях, контрактурами или по типу торпидной к терапии ССД с преоблада-нием периферической симптоматики.
· Псевдосклеродермия- изменения кожи, наблюдаемые при врождённых или приобретенных нарушениях мета-болизма: порфирия, фенилкетонурия, амилоидоз, синдром Вернера, синдром Ротмунда; диабетическаяпсевдоскле-родермия; склеромикседема и др.
· Синдром Вернера (прогерия взрослых, дефект гена ламина) проявляется склеродермоподобными изменениями кожи (особенно конечностей) и скелетных мышц, развитием катаракты, гипогенитализма, преждевременного артерио-склероза, инсулярной недостаточности, повышенным риском развития остеосаркомы; наблюдают чаще у мужчин в возрасте 20-30 лет. Ротмунда-Томсона синдром (атрофическая пойкилодермия). Клинически: пойкилодермия лица и конечностей, дву-сторонняя катаракта, дистрофия волос (ногтей и зубов), гипогонадизм, наруше-ния эндохондрального окостенения, ар-териосклероз и карликовость, гиперпиг-ментация кожи, телеангиэктазии, атрофический дерматоз, анемия, повышен риск остеогенной саркомы. Синонимы: катаракта, дистрофия Ротмунда.
. Феномен Рейноявляется одним из основных симптомов, определяющих необходимость дифференциальной диагностики ССД с другими систем-ными заболеваниями соединитель-ной ткани: смешанным заболеванием соединительной ткани, антисинтетазным синдромом в рамках поли/дерматомиозита.

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Цели лечения:
- профилактика и лечение сосудистых осложнений
- подавление прогрессирования фиброза
- профилактика и лечение поражений внутренних органов.
Тактика лечения:
. Ранняя диагностика и адекватная тера-пия в значительной степени определяют эффективность лечения и прогноз, осо-бенно при быстропрогрессирующей диффузной ССД. Лечение должно быть максимально индивидуализированным в зависимости от клинических проявлений и активности заболевания.

Немедикаментозное лечение:
Избегать психоэмоциональных нагрузок, длительного воздействия холода и вибрации, уменьшить пребывание на солнце. Для уменьшения частоты и интенсивности приступов вазоспазма рекомендовать ношение тёплой одежды, в том числе сохраняющее тепло нижнее бельё, головные уборы, шерстяные носки и варежки вместо перчаток. С этой же целью рекомендовать больному прекращение курения, отказ от потребления кофе и содержащих кофеин напитков, избегать приёма симпатомиметиков (эфедрин, амфетамин, эрготамин), в-адреноблокаторов.

Медикаментозное лечение:
Основными направлениями медикаментозного лечения являются сосудистая, противовоспалительная и антифиброзная терапия, а также лечение висцеральных проявлений ССД.
1. Сосудистая терапия направлена в первую очередь на лечение феномена Рейно. Кроме того, при ССД применяют следующие ЛС:
Силденафил — ингибитор фосфодиэстеразы, в дозе 50 мг в день способствует заживлению дигитальных язв у больных ССД, у которых не наблюдалось эффекта при применении блокаторов кальциевых каналов.
Бозентан - неселективный антагонист рецепторов эндотелина-1, применяется для лечения лёгочной гипертензии; в дозе 125 мг/сут в 2 раза снижает вероятность появления новых дигитальных язв.
2. Противовоспалительные и цитотоксические препараты применяют на ранней (воспалительной) стадии ССД и быстропрогрессирующем течении заболевания:
· НПВП в стандартных терапевтических дозах показаны для лечения мышечно-суставных проявлений ССД, стойкой субфебрильной лихорадки (высокая лихорадка нехарактерна для ССД).
· Глюкокортикоиды показаны при прогрессирующем диффузном поражении кожи и явных клинических признаках воспалительной активности (миозит, альвеолит, серозит, рефрактерный артрит, тендосиновит) в небольших (не более 15-20 мг/сут) дозах. Приём более высоких доз увеличивает риск развития нормотензивногосклеродермического почечного криза.
· Циклофосфамид в комбинации с ГК применяется для лечения ИЗЛ (см. далее Поражение лёгких).
· Метотрексатспособен уменьшить распространённость и выраженность уплотнения кожи, но не влияет на висцеральную патологию. Показанием для метотрексата является сочетание ССД с РА или полимиозитом.
· Циклоспорин положительно влияет на динамику кожных изменений, однако нефротоксичность и высокая вероятность развития острого почечного криза на фоне лечения серьёзно ограничивает применение препарата при ССД

1. Антифиброзная терапия показана на ранней стадии (в течение первых 5 лет болезни) или при нарастании выраженности и распространенности уплотнения кожи у больных диффузной системной склеродермией. D-пеницилламин — основной препарат, подавляющий развитие фиброза. Эффективная доза препарата 250-500 мг/сут.

ЛЕЧЕНИЕ ВИСЦЕРАЛЬНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ ССД
1. Поражение пищевода и желудка. Лечение направлено на уменьшение проявлений, связанных с желудочно-пищеводным рефлюксом и нарушением перистальтики. С этой целью больным рекомендуются частое дробное питание, не ложиться в течение 3 ч после приёма пищи, спать на кровати с приподнятым головным концом, отказаться от курения и алкоголя.
2. Следует иметь в виду, что блокаторы кальциевых каналов могут усилить проявления рефлюкс-эзофагита. Лекарственная терапия включает назначение антисекреторных препаратов и прокинетиков.
Омепразол — ингибитор протонной помпы, является наиболее эффективным антисекреторным препаратом для лечения желудочно-кишечного рефлюкса.
В большинстве случаев однократный приём 20 мг купирует проявления эзофагита в течение суток, при необходимости доза препарата повышается до 40 мг в день.
Фамотидин - блокатор Н 2 -рецепторов гистамина, уменьшает проявления гастроэзофагеального рефлюкса
Ранитидин — блокатор Н 2 -рецепторов гистамина, уменьшает проявления гастроэзофагеального рефлюкса, но уступает по эффективности ингибиторам протонной помпы.
Метоклопрамид — прокинетик; длительное назначение метоклопрамида недопустимо, так как возможно развитие неврологических нарушений (паркинсонизм), вызванных воздействием на дофаминергические структуры головного мозга.
Прокинетический эффект имеет и эритромицин, применение которого в дозе 100-150 мг 2 раза в день или азитромицина по 400 мг 1 раза в день в течение 4 недель уменьшает тошноту, рвоту и приступов болей в эпигастральной области. Комбинация прокинетиков и антисекреторных препаратов улучшает состояние пациентов с рефлюкс-эзофагитом.
Выраженная стриктура пищевода является показанием для эндоскопической дилатации. При нарушении эвакуаторной функции желудка рекомендуется приём полужидкой пищи.
2. Поражение кишечника. Нарушения кишечной перистальтики способствуют избыточному росту микрофлоры и развитию синдрома мальабсорбции, для лечения которого применяют следующие антибактериальные препараты: тетрациклин - 250 мг в день, амоксициллин + клавулановая кислота 500 мг в день, ципрофлоксацин 250 мг в день, цефалоспорины. Антибиотики следует чередовать для предупреждения развития устойчивости микрофлоры. Длительность приёма антибиотиков зависит от выраженности диареи и стеатореи (обычно 7 — 10 дней в месяц). Если диарея появляется на фоне приёма антибиотиков, дополнительно назначают метронидазол (7—10 дней) для подавления анаэробной флоры. Назначение прокинетиков (метоклопрамид) нецелесообразно, так как они не оказывают ожидаемого эффекта. Улучшение перистальтики при интестинальнойпсевдообструкции наблюдается при применении длительно действующего аналога соматостатина — октреотида 50 мг в день подкожно.
3. Поражение лёгких.
· Интерстициальное заболевание лёгких. Наиболее эффективна комбинированная терапия ГК и циклофосфамидом. Эффективность D-пеницилламина не доказана. Преднизолон назначают в дозе 20— 30 мг в день в течение 1 мес с постепенным снижением до поддерживающей дозы 10—15 мг в день; следует избегать назначения больших доз ГК из-за риска развития склеродермического почечного криза. Циклофосфамид назначают внутривенно в дозах 500 мг/м2 - 750 мг/м2 в месяц или перорально в дозах 1 мг/кг/день - 2 мг/кг/день в зависимости от эффективности и переносимости препарата. В/в введение считается предпочтительным, так как наблюдается меньшая частота побочных эффектов (в том числе геморрагического цистита) по сравнению с пероральным приёмом. Пульс-терапию циклофосфамидом продолжают в этой дозе по меньшей мере в течение 6 мес (при отсутствии побочных эффектов). При положительной динамике лёгочных функциональных тестов и рентгенологических изменений интервал между пульс-терапией циклофосфамидом увеличивают до 2 мес, а при сохранении положительной динамики — до 3 мес. Пульс-терапию циклофосфамидом необходимо проводить по меньшей мере в течение 2 лет. Об эффективности терапии свидетельствует стабилизация форсированной жизненной ёмкости лёгких, так как улучшение функции внешнего дыхания на стадии ретикулярных изменений в лёгких маловероятно.
· ММФ может назначаться пациентам ССД с ИПЛ в случае непереносимости или неэффективности (в том числе вторичной) ЦФ в сочетании с ГК. ММФ назначают с дозы 1000 мг/сут. (в два приёма), увеличивая её до 2000 мг/сут. (в два приёма) в случае хорошей переносимости. Длительность курса ММФ должна быть не менее 6 мес.
· В случае неэффективности лекарственной терапии и прогрессирующей дыхательной недостаточности показана трансплантация одного лёгкого (эффективность сопоставима с трансплантацией обоих лёгких).
. Лёгочная гипертензия. Лечение лёгочной гипертензии следует начинать как можно раньше (на стадии латентного течения) из-за высокой смертности больных (3-летняя выживаемость менее 50%). Для лечения лёгочной гипертензии применяются вазодилататоры (блокаторы кальциевых каналов, синтетические аналоги простациклина или антагонисты рецепторов эндотелина) и антикоагулянты.
- Нифедипин. До назначения длительной терапии лёгочной гипертензии нифедипином необходимо проведение катетеризации правого желудочка с тест-пробой (измерение давления в лёгочной артерии до и после однократного приёма нифедипина), так как нифедипин вызывает снижение давления в лёгочной артерии только у 25% больных и не влияет на резистентность лёгочных сосудов у остальных больных. Блокаторы кальциевых каналов не оказывают влияния на выживаемость больных.
- Варфарин. Длительный приём препарата улучшает выживаемость больных с первичной лёгочной гипертензией. Суточная доза определяется величиной MHO, которую следует удерживать в пределах 2—З.
- Илопрост и эпопростенол— синтетические аналоги простациклина, применяются для инфузионной терапии, эффективно снижают давление в лёгочной артерии. Разработаны также препараты простациклина для подкожного и ингаляционного введения.
- Поражение почек. Адекватный контроль АД занимает основное место в лечении склеродермического почечного криза. Агрессивное лечение артериальной гипертензии может стабилизировать или даже улучшить функцию почек при своевременном начале терапии, до развития необратимых изменений почечных сосудов. Препаратами выбора являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (лизиноприл, каптоприл, эналаприл и др.). Дозу ЛС подбирают таким образом, чтобы сохранять диастолическое давление на уровне 85-90 мм рт.ст. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) также могут улучшить исход нормотензивногосклеродермического почечного криза. Лечение рекомендуется начинать с каптоприла, назначая по 6,25 -12,5 мг каждые 8 часов, и постепенно увеличивать дозу до максимальной (50 мг 3 раза в сутки). В начале лечения ежедневное увеличение дозы иАПФ должно снижать уровень систолического АД на 10-20 мм.рт.ст., так как слишком быстрое снижение АД (также как и гиповолемия) может привести к нежелательному снижению почечной перфузии (усугублению ишемии). При стабилизации АД можно перейти на прием иАПФ более длительного действия. Каптоприл не отменяют, даже если функция почек продолжает ухудшаться. Если на фоне максимальной дозы каптоприла АД не нормализуется в течение 72 часов, добавляют блокаторы кальциевых каналов, нитраты (особенно при появлении застойных явлений в легких) или другие вазодилатирующие средства. При сохранении олигурической стадии острой почечной недостаточности рассматривается вопрос о гемодиализе. Восстановление или улучшение функции почек после СПК происходит медленно, в течение 2 лет. Если после этого срока сохраняется потребность в гемодиализе, следует ставить вопрос о
- трансплантации почки.
· Поражение сердца. Проявлениями первичного склеродермического поражения сердца (т.е. поражений, которые не являются следствием системной или лёгочной гипертензии) могут быть перикардит, аритмия, миокардит, фиброз миокарда. Лечение перикардита проводится при клинически манифестных формах и включает применение НПВП и ГК (15 — 30 мг/сут). При значительном выпоте проводят перикардиоцентез или перикардиотомию. Миокардит обычно наблюдается у больных с воспалительным поражением скелетных мышц; лечение ГК часто приводит к увеличению фракции выброса левого желудочка. Нарушение ритма обычно не требует лечения. При выраженных аритмиях (групповые и политопные экстрасистолы, желудочковая тахикардия и др.) препаратом выбора является амиодарон. Приём (в-адреноблокаторов может усилить проявления феномена Рейно.
· ССД и беременность. У большинства больных ССД в анамнезе имеется одна и более беременностей и родов. Лимитированная форма и хроническое течение ССД не являются противопоказанием для беременности. Однако во время беременности может развиться органная патология, что требует регулярного обследования. Противопоказания к беременности: диффузная форма ССД, выраженные нарушения функций внутренних органов (сердца, лёгких и почек). В случаях выявления ССД во время беременности необходим тщательный мониторинг функций почек и сердца.
Перечень основных медикаментов :
Нестероидные противовоспалительные средства
Глюкокортикоиды

1. Преднизолон, 5 мг, таб
2. Метилпреднизолон 4 мг, 16мг, табл.
3. Метилпреднизолон 250мг, 500мг, фл.
4. Преднизолон, 30 мг, амп

Базисные антифиброзные лекарственные средства

1. Д-пеницилламин (купренил) 250мг, табл.

Иммуносупрессивные лекарственные средства

1. Циклоспорин 25 мг, 100 мг, капс
2. Циклофосфамид 50 мг, драже
3. Циклофосфамид 200 мг, флак
4. Метотрексат 2,5 мг, табл

Перечень дополнительных медикаментов:
Сосудистая терапия:

1. Пентоксифиллин 2%, 5 мл, амп
2. Вазапростан 20 мг/5мл

Антикоагулянты:

1. Гепарин 5000 МЕ, флак
2. Клексан 0,4 мл, шприц
3. Фраксипарин 0,3 мл, 0,4 мл, шприц
4. Варфарин

Гастропротекторы (омепразол)
Прокинетики (домперидон, метоклопрамид)
Антигипертензивные средства (нифедипин, амлодипин, эналаприл)
Антибактериальные средства (макролиды, цефалоспорины, комбиниров.а/б)

Ведение больных: больные ССД подлежат диспансер-ному наблюдению с целью оценки теку-щей активности болезни, своевременно-го выявления органной патологии и, при показаниях, коррекции терапии. Вра-чебный осмотр осуществляется каждые 3—6 мес в зависимости от течения бо-лезни, наличия и выраженности висце-ральных поражений. Одновременно с этим проводятся общие и биохимичес-кие анализы крови и мочи. При повтор-ных визитах к врачу необходимо прово-дить активный расспрос больного с це-лью оценки динамики феномена Рейно, усиления проявлений пищеводного рефлюкса, одышки, аритмии сердца и др. При осмотре больного следует обращать внимание на распространённость и вы-раженность уплотнения кожи, базальной крепитации лёгких, на повышение АД, наличие дигитальных язв и отёков. Рекомендуются исследование функции внешнего дыхания и эхокардиография. У больных, принимающих варфарин, сле-дует контролировать протромбиновый индекс и MHO, а при лечении циклофосфаном — исследовать общие анализы крови и мочи раз в 1—3 месяца.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе: Снижение активности воспалительного процесса.

Госпитализация

Показания к госпитализации:
- Впервые выявленная ССД, особенно ранняя стадия диффузной формы.
- Множественные рецидивирующие язвенные поражения кожи и гангрена пальцев кистей и стоп.
- Прогрессирующее поражение лёгких (фиброзирующийальвеолит, лёгочная гипертензия), сердца (экссудативный перикардит), ЖКТ (абдоминальные боли, псевдо-илеус, синдром мальабсорбции).
- Развитие склеродермического почечного криза (злокачественная гипертензия, повышение креатинина крови).

Профилактика

Профилактические мероприятия: Этиология ССД неизвестна, в связи с чем первичная профилактика заболевания не проводится. Профилактические мероприятия сводятся к предотвращению обострения заболевания и развития побочных эффектов лекарственной терапии.

Информация

Источники и литература

1. Протоколы заседаний Экспертной комиссии по вопросам развития здравоохранения МЗ РК, 2013
   1. Список использованной литературы: 1. Ревматические заболевания. Под ред. Дж.Х. Клиппела, Дж.Х. Стоуна, Л.Дж. Кроффорд, П.Х. Уайт, 2012г. 2. Ревматология, Под ред. Н.А. Шостак, 2012г. 3. Диагностика и лечение в ревматологии. Проблемный подход, Пайл К., Кеннеди Л. Перевод с англ. / Под ред. Н.А. Шостак, 2011г. 4. Ревматология: Клинические рекомендации / под ред. Акад. РАМН Е.Л. Насонова. – 2-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 752 с. 5. Smolen J.S., Landewe R., Breedveld F.C. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis withsynthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. AnnRheumDis, 2010; 69:964–75. 6. Диффузные болезни соединительной ткани: руководство для врачей/ под ред. проф. В.И. Мазурова. – СПб: СпецЛит, 2009г. 192 с. 7. Вест С.Дж. - Секреты ревматологии, 2008г. 8. Ревматология: национальное руководство/ под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008 г. - 720 9.Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск VIII. Москва, 2007. 10. Белоусов Ю.Б. - Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний, 2005г. 11. Дифференциальный диагноз внутренних болезней: алгоритмический подход. П.М. Хили, Э.Дж. Джекобсон. Бином, Москва, 2003. 12. .Васкулиты. Гринштейн Ю.И., Красноярск: ИПК "Платина", 2003., 224 с. 13. Системная красная волчанка- Донецк: КП Регион, 2003 - 464 с.. 14. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Руководство для практикующих врачей. Под редакцией В.А. Насоновой, Е.Л.Насонова. Литтерра, Москва, 2003. 15. Ревматические болезни: номенклатура, классификация, стандарты диагностики и лечения- В.Н. Коваленко, Н.М. Шуба - К.: ООО "Катран груп", 2002. - 214 с. 16. Васкулиты и васкулопатии. Е.Л. Насонов, А.А. Баранов, Н.П. Шилкина. Верхняя Волга, Ярославль, 1999. 17. Редкие и атипичные синдромы и заболевания в клинике внутренних болезней - Ганджа И. М., Децик Ю. И., Пелещук А. П. и др.; Под ред. И. М. Ганджи.- Киев:Здоров"я. 1983.- 544 с.

Информация

Критерии оценки для проведения мониторинга и аудита эффективности внедрения протокола

Рецензент: Кушекбаева А.Е.,к.м.н., доцент кафедры ревматологии АГИУВ

Результаты внешнего рецензирования: оценка положительная, рекомендуется к использованию

Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных
1. Тогизбаев Г.А. - доктор медицинских наук, главный внештатный ревматолог МЗ РК, заведующий кафедрой ревматологии АГИУВ
2. Сейсенбаев А.Ш. - доктор медицинских наук, профессор
3. Аубакирова Б.А.- главный внештатный ревматолог г.Астана
4. Сарсенбайулы М.С. - главный внештатный ревматолог Восточно-Казахстанской области
5. Омарбекова Ж.Е. - главный внештатный ревматолог г.Семей
6. Нургалиева С.М. - главный внештатный ревматолог Западно - Казахстанской области
7. Куанышбаева З.Т. - главный внештатный ревматолог Павлодарской области

Указание условий пересмотра протокола: наличие новых методов диагностики и лечения, ухудшение результатов лечения, связанных с применением данного протокола.

Прикреплённые файлы

Внимание!

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

Системная склеродермия (ССД) - системное заболевание соединительной ткани, которое характеризуется фиброзом, повреждением сосудов и иммунологическими отклонениями с различной степенью вовлеченности внутренних органов. Хотя ССД часто клинически разделяют на два подтипа, основанных на степени поражения кожи: диффузный и ограниченный (лимитированный), феномен Рейно и его осложнения являются универсальными признаками заболевания, что отмечают у более чем 95% пациентов . Это потенциально опасный симптом, поскольку он довольно часто прогрессирует вплоть до изъязвлений (у 50% пациентов) и приводит к гангрене конечности . Серьезность ситуации связана с формированием структурных нарушений и функциональных сосудистых аномалий при феномене Рейно в рамках ССД, в отличие от первичных (идиопатических) форм феномена Рейно, когда сосудистые отклонения являются полностью обратимыми и никогда не прогрессируют до необратимой травмы/ишемии тканей. Таким образом, дигитальная васкулопатия является одним из факторов, приводящим к хронической ишемической боли и инвалидности у пациентов с ССД.

Первичный феномен Рейно - временное обратимое вазоспастическое явление. Феномен Рейно представляет собой эпизоды преходящей дигитальной ишемии вследствие вазоспазма мелких артерий пальцев, прекапиллярных артериол и кожных артериовенозных анастомозов под влиянием холодной температуры и эмоционального стресса . Чаще всего он затрагивает пальцы рук и ног, кончики ушей, нос и соски . Как правило, изменения цвета кожи претерпевают три фазы: начальная бледность, цианоз и, наконец, эритема как выражение компенсаторной вазодилатации. Клинические проявления феномена Рейно можно сгруппировать следующим образом :

• Наиболее часто изменения окраски отмечают на пальцах кистей.
• Изменения начинаются на одном пальце, в дальнейшем распространяются на другие пальцы и становятся симметричными на обеих кистях.
• Наиболее часто вовлекаются II–IV пальцы кистей, большой палец обычно остается нетронутым.
• Изменение окраски кожи может отмечаться и на других участках - ушные раковины, кончик носа, лицо, над коленями.
• Во время атак возможно появление сетчатого ливедо на конечностях, которое проходит после завершения вазоспазма.
• В редких случаях наблюдается поражение языка, что проявляется его онемением и преходящими нарушениями речи (речь становится невнятной, смазанной).
• Значительная часть больных предъявляют жалобы на сенсорные нарушения (онемение, покалывание, боль) во время атаки.

Распространенность феномена Рейно составляет менее 10% в общей популяции . N.A. Flavahan (2015) в недавнем обзоре акцентирует внимание на терморегуляторных механизмах как основе для понимания феномена Рейно, подчеркивая роль артериовенозных анастомозов и повышенной активности блокаторов α 2 -адренорецепторов в снижении кровотока.

Феномен Рейно при ССД является следствием структурных и функциональных сосудистых нарушений с выраженной пролиферацией интимы дистальных артерий конечностей (дигитальных артерий). Сосудистые изменения имеют двоякий характер. С одной стороны, значительная пролиферация и фиброз интимы, эндотелиальное повреждение приводят к усилению высвобождения сосудосуживающих медиаторов и одновременному снижению уровня сосудорасширяющих молекул. С другой стороны, частые эпизоды вазоспазма приводят в конечном итоге к прогрессирующей ишемии тканей, продукции свободных супероксидных радикалов и еще больше усиливают патологические изменения в тканях и создают условия, на фоне которых могут возникать трофические нарушения - дигитальные язвы .

Обычно считается, что изъязвление кончиков (подушечек) пальцев является «ишемическим», тогда как изъязвление на разгибательной поверхности пальцев носит «травматический» характер. На сегодняшний день было мало доказательств данной теории . Однако в исследовании B. Ruaro и соавторы (2015) с участием 20 пациентов с ССД и язвами пальцев продемонстрировали достоверное снижение кровотока в месте образования язв пальцев и улучшение его при заживлении. Ишемизация тканей также лежит в основе развития остеолиза, преимущественно ногтевых фаланг .

R. Saigusa и соавторы (2015) провели серию экспериментов по изучению роли CCN1 (Cysteine-rich Protein 61 - секретируемый гепаринсвязывающий белок, богатый цистеином), обладающего антифибротическим эффектом, при ССД и сообщили о снижении его циркулирующих уровней у пациентов с текущими или предыдущими дигитальными язвами. Они также посту­лировали, что пониженные уровни этого белка были, по крайней мере, частично вызваны дефицитом Fli1 (Friend leukemia integration-1). Fli1 - это член семейства транскрипционных факторов, который конститутивно подавлен в различных типах клеток в коже пациентов с ССД, по крайней мере частично эпигенетическим механизмом. Таким образом, дефицит Fli1 является потенциальным предрасполагающим фактором ССД и сосудистых осложнений, отражающим влияние окружающей среды . Патогенетическая роль Fli1 четко определена в развитии васкулопатий, сегодня изучается возможность его использования в качестве биомаркера и раннего предиктора сосудистых нарушений при ССД. На рис. 1. схематически представлено влияние дефицита Fli1 на развитие сосудистой патологии при ССД.

Влияние дефицита Fli1 на развитие сосудистой патологии при ССД. Дефицит Fli1, обусловленный эпигенетическим механизмом в эндотелиальных клетках, приводит к подавлению кадгерина-5 2-го типа, PECAM-1, PDGF-B и усилению продукции MMP-9. В результате развиваются капиллярная дилатация, хрупкость сосудов и стеноз артериол, которые являются гистологическими признаками васкулопатии при ССД. Клинически развитие телеангиэктазий ассоциировано с типичной капилляроскопической картиной ногтевого ложа - гигантскими капиллярными петлями и геморрагиями. Развитие дигитальных язв и гангрены ассоциируется с артериальной легочной гипертензией при ССД. Адаптировано нами по: Y. Asano, A.M. Bujor, M. Trojanowska (2010) .

ММР - матриксные металлопротеиназы; VE-cadherin - кадгерин-5 2-го типа, белок клеточной адгезии эндотелия сосудов семейства кадгеринов; PECAM-1 - platelet/endothelial cell adhesion molecule 1, мембранный белок суперсемейства иммуноглобулинов, относится к классу молекул клеточной адгезии; PDGF-B - Platelet-derived growth factor subunit B, белок, кодируемый этим геном, является членом семейства факторов роста тромбоцитов.

В обзорной статье I. Chora и соавторов (2015) суммированы корреляции между большим количеством биомаркеров с капилляроскопическими изменениями ногтевого ложа и дигитальными язвами. Сосудистые биомаркеры могут стать полезными прогностическими факторами повреждения сосудов при ССД, позволяя проводить раннюю стратификацию пациентов и начинать более раннее лечение сосудистых осложнений. Точное прогнозирование того, у каких пациентов с ССД, вероятнее всего, будут развиваться дигитальные язвы, имеет огромное клиническое значение, поскольку позволит выделить группу больных, требующих целенаправленных профилактических воздействий и сис­тематического наблюдения.

За последнее время в нескольких исследованиях описали предикторы изъязвлений при ССД и прогностические факторы . В большом проспективном исследовании с участием 623 пациентов с ССД установлено, что наиболее сильными факторами риска развития новых дигитальных язв в течение последующих 6 мес были: плотность капилляров на среднем пальце доминирующей руки (анормальная капилляроскопическая картина), число язв пищеварительного тракта и наличие исходной критической ишемии . К другим предикторам изъязвлений кончиков пальцев отнесены антитела к топоизомеразе (anti-Scl-70) , наличие антител к рецептору типа А эндотелина (ЕТ)-1 и повышение циркулирующих уровней ЕТ-1, а также тяжесть изменений термографии . Еще в одном систематическом обзоре PRISMA I. Silva и соавторы (2015) суммировали факторы риска развития дигитальных язв, которыми являются: подтип диффузного поражения кожи при ССД, ранний дебют феномена Рейно, наличие антител к топоизомеразе (anti-Scl-70), анормальная картина ногтевой капилляроскопии, повышение уровней ET-1 и низкий уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

Одновременно специалисты широко признают, что наличие дигитальных язв связано с тяжелым течением болезни и даже повышенной смертностью. Во многофакторном анализе 3196 пациентов из базы данных EUSTAR история дигитальных язв была достоверным прогностическим фактором смертности пациентов (отношение шансов 1,53) .

Клинические и серологические ассоциации дигитальных язв у пациентов с ССД суммированы в табл. 1 и 2. Многие из этих ассоциаций были предложены как биомаркеры развития язв и заслуживают дальнейших исследований с целью подтверждения их прогностической ценности .

Механизм развития дигитальных язв при ССД объясняется несколькими факторами, которые включают повторяющиеся микротравмы, истончение кожи, сухость кожи и наличие кальциноза. Считается, что 8–12% язв возникают на основе кальциноза кожи и подкожной клетчатки. Однако длительная ишемия тканей вследствие феномена Рейно является наиболее важным механизмом . Дигитальные язвы различаются размерами и границами, наличием обнаженных подлежащих тканей (кость, сухожилие), наличием кальциноза тканей. Язвы считают острыми до 3 мес, хроническими - более 6 мес. Клинические исходы язв зависят от многочисленных факторов. Установлено, что около 30% пациентов с ССД и дигитальными язвами имеют потерю мягких тканей и костей. При анализе осложнений пациентов с язвами при 7-летнем мониторинге выявлено, что у 11% больных диагностирована гангрена; при условии неэффективного лечения, его отсутствия и рецидивирующих ишемических атак развитие гангрены впоследствии было отмечено у 100% больных . 12% пациентов с дигитальными язвами требуют госпитализации и хирургического вмешательства.

Таблица 1

Клинические ассоциации дигитальных язв у пациентов с ССД

Повышающие риск образования дигитальных язв	Связанные с болезнью	История дигитальных язв
		Контрактуры суставов
		Диффузное поражение кожи
		Раннее начало заболевания
		Длительность феномена Рейно и продолжительность заболевания
		Повышение скорости оседания эритроцитов
		Отсутствие или позднее назначение вазодилатационной терапии
	Вовлечение внутренних органов	Поражение легких: интерстициальное поражение легких
		Поражение пищевода
		Поражение сердца
	Антитела	Антитела к топоизомеразе (anti-Scl-70)
		Антицентромерные антитела
		Антитела против фибрилларина
		Антиэндотелиальные антитела
Конфликтующие доказательства образования дигитальных язв	Другие	Курение
		Легочная артериальная гипертензия
		Пол
Нет ассоциаций с образованием дигитальных язв		Склеродермический почечный криз

Таблица 2

Серологические и сосудистые ассоциации возникновения дигитальных язв у пациентов с ССД

Серологические маркеры	Повышение асимметричного диметиларгинина (ADMA)
	Повышение ангиопоэтина-2 и ангиопоэтинподобного протеина 3 (ANGPTL3)
	Повышение растворимого эндоглина
	Уменьшение предшественников эндотелиальных клеток
	Повышение ЕТ-1 и аутоантител к рецепторам ЕТ А
	Увеличение галектина-1 (связан с уменьшением количества дигитальных язв)
	Повышение экспрессии гена интерферона типа 1
	Увеличение среднего объема тромбоцитов
	Повышение пентраксина-3 (PTX-3)
	Повышение плацентарного фактора роста (PIGF)
	Повышение тромбоцитактивированного фактора ацетилгидролазы (ассоциируется с уменьшением количества язв)
	Повышение растворимого лиганда CD40 (sCD40L)
Сосудистые маркеры	Капилляроскопия ногтевого ложа
	Повышение жесткости почечных сосудов
	Локальное отношение тепловой гиперемии к пиковой нагрузке ≥1 (по данным лазерной допплеровской флуометрии)

Ведение пациентов с феноменом Рейно, дигитальными язвами/некрозами при ССД включает нефармакологические, фармакологические подходы и хирургическое вмешательство (табл. 3). Используемые нефармакологические модальности включают избегание триггеров, провоцирующих эпизоды ишемии, включая холодовой контакт, эмоциональный стресс или лекарства, которые способствуют сужению сосудов, включая блокаторы β-адренорецепторов, антимигренозные препараты (такие как суматриптан и эрготамин), противозачаточные таблетки, некоторые химиотерапевтические агенты (такие как цисплатин, винбластин, таргетные блокаторы тирозинкиназы и др.) и амфетамины. Прекращение курения абсолютно необходимо для предотвращения дальнейшего сосудистого повреждения уже уязвимой ишемизированной ткани.

Таблица 3

Перечень терапевтических воздействий при феномене Рейно и дигитальных язвах/некрозах

Нефармакологическое лечение

Отказ от курения

Избегать холода, стрессов, применения сосудосуживающих средств, например блокаторов β-адренорецепторов и амфетаминов

Использование грелок для рук/ног и защитной одежды

Фармакологическое лечение при феномене Рейно

Блокаторы кальциевых каналов

Блокаторы рецепторов ангиотензина

Блокаторы α-адренорецепторов

Лечение при дигитальных язвах

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Аналоги простациклина

Антагонисты рецепторов ЕТ

Нитраты

Статины

Локальное лечение при язвах

Увлажнение кожи, гель с витамином Е

Антибиотикотерапия топическая/системная при сопутствующей инфекции

Адекватный контроль боли

Дебридмент при наличии показаний

Хирургическое лечение при феномене Рейно и дигитальных язвах

Центральная симпатэктомия (эндоскопическая торакальная симпатэктомия)

Дигитальная симпатэктомия

Ботулинический токсин

Трансплантация аутологичного жира

Хирургическая ампутация

Вазоактивные методы терапии являются центральными в фармакологическом лечении сосудистых осложнений ССД. Е. Hachulla и соавторы (2007) сообщили, что вазодилатационная терапия значительно задержала развитие дигитальных изъязвлений (отношение рисков (ОР) 0,17, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,09–0,32). Дозы вазодилатирующих препаратов, наиболее часто применяемых в терапии при феномене Рейно и его осложнениях, представлены в табл. 4.

Блокаторы кальциевых каналов мало изучены в лечении/профилактике дигитальных язв, хотя многие клиницисты используют именно блокаторы кальциевых каналов (чаще всего нифедипин) в лечении при тяжелом феномене Рейно . В рандомизированном двойном слепом исследовании сравнивали пероральный нифедипин (30 мг ежедневно в течение 4 нед, а затем - 60 мг ежедневно в течение 12 нед) и внутривенное введение илопроста для лечения пациентов с тяжелым феноменом Рейно. При этом среднее количество дигитальных язв уменьшилось с 4,3 до 1,4 после 16 нед лечения нифедипином. При применении илопроста число дигитальных повреждений уменьшилось с 3,5 до 0,6. Повышение температуры рук и улучшение микроциркуляции отмечено только при применении илопроста .

Таблица 4

Дозы вазодилатирующих препаратов в терапии при феномене Рейно и дигитальных язвах

Класс препаратов	Препарат	Обычные дозировки препаратов
Блокаторы кальциевых каналов	Нифедипин (медленного высвобождения)	10 мг 2 раза в сутки → 40 мг 2 раза в сутки
	Амлодипин	5 мг 1 раз в сутки → 10 мг 1 раз в сутки
	Дилтиазем	60 мг 2 раза в сутки → 120 мг 2 раза в сутки
Блокаторы рецепторов ангио­тензина I	Лозартан	25 мг 1 раз в сутки → 100 мг 1 раз в сутки
Блокаторы α-адрено­рецепторов	Празозин	0,5 мг 2 раза в сутки → 2 мг 2 раза в сутки
Ингибиторы ангиотензинпре­вращающего фермента	Лизиноприл	5 мг 1 раз в сутки → 20 мг 1 раз в сутки
Ингибиторы ФДЭ-5*	Силденафил	20/25 мг 3 раза в сутки → 50 мг 3 раза в сутки
	Тадалафил	10 мг через день → 20 мг 1 раз в сутки

Хотя существует достаточно сильное терапевтическое обоснование роли ингибирования ангиотензинпревращающего фермента при ССД и сосудистых осложнениях в качестве агентов ремоделирования сосудов (как применяют у пациентов с ишемической болезнью сердца), в настоящее время нет достаточной доказательной базы для подтверждения действенности этого вмешательства. Во многоцентровом двойном слепом рандомизированном клиническом испытании, включавшем 210 пациентов с лимитированной ССД или аутоиммунным феноменом Рейно (с наличием специфических склеродермических аутоантител) 3-летнее лечение квинаприлом не ассоциировалось со значительным уменьшением числа новых дигитальных язв (ОР –0,08; 95% ДИ 0,23–0,06) .

Важным и перспективным направлением является применение ингибиторов ФДЭ-5. Ингибиторы ФДЭ-5 ингибируют деградацию (и, следовательно, повышают биодоступность) циклического гуанозинмонофосфата (ГМФ) с последующей клинически значимой вазодилатацией. В метаанализе эффективности терапии дигитальных язв, включавшем 31 рандомизированное контролируемое исследование, применение ингибиторов ФДЭ-5 (на основе трех включенных РКИ с общим числом 85 пациентов) ассоциировалось с заживлением язв и улучшением состояния пациентов. Однако авторы отметили, что исследования были недостаточными для выявления значительной пользы ингибиторов ФДЭ-5 .

В недавнем многоцентровом двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании, включавшем 84 пациента, лечение силденафилом в течение 12 нед сопровождалось значительным уменьшением числа новых дигитальных язв (0,86 против 1,51). Тем не менее время заживления этих язв (основная конечная точка исследования) не уменьшалось . Три коммерчески доступных ингибитора ФДЭ-5 включают силденафил, варденафил и тадалафил. Силденафил и варденафил имеют более короткий период полувыведения - около 4 ч, в то время как период полувыведения тадалафила намного дольше - в течение 18 ч.

Простаноиды являются мощными вазодилататорами, а также ингибируют агрегацию тромбоцитов и пролиферацию клеток гладких мышц сосудов. Илопрост, одобренный в Европе для лечения при дигитальных язвах, связанных с ССД, представляет собой химически стабильный аналог простациклина с двойным вазодилататорным и тромбоцитарным эффектами . Илопрост является синтетическим аналогом простациклина, вызывает подавление агрегации и активации тромбоцитов, дилатацию артериол и венул, повышает плотность капилляров и снижает повышенную сосудистую проницаемость, обусловленную медиаторами, такими как серотонин и гистамин, в системе микроциркуляции. Он активирует эндогенный фибринолиз, обеспечивает противовоспалительный эффект, подавляет адгезию и миграцию лейкоцитов после повреждения эндотелия, а также накопление лейкоцитов в ишемизированных тканях .

При внутривенном введении простаноидов в общем отмечается достаточно высокая частота побочных эффектов и плохая переносимость препаратов, включая системную гипотензию, головокружение, приливы, желудочно-кишечные расстройства, боль в челюсти и миалгию.

Внутривенную терапию простаноидами следует рассматривать при рефрактерном течении феномена Рейно, особенно у пациентов с генерализованной формой ССД и особенно в холодную пору года. Наиболее часто применяют внутривенный илопрост (3–5 дней лечения со скоростью 0,5±2 нг/кг/мин в течение 6–8 ч) и эпопростенол. При появлении побочных эффектов во время инфузии препарата рекомендуется замедлить скорость введения препарата.

Сообщалось также о внутривенной терапии простаноидами для улучшения заживления дигитальных язв и уменьшения количества новых. В двух мультицентровых двойных слепых рандомизированных исследованиях внутривенная терапия простаноидами (илопрост 0,5–2,0 нг/кг/мин в течение 6 ч в течение 5 дней подряд) была связана со значительно большим исцелением дигитальных язв, чем в группе плацебо .

Второе из этих исследований включало 126 пациентов, завершивших курс инфузий. После 3 нед лечения у 14,6% пациентов, получавших илопрост, было ≥50% излеченных дигитальных язв . Среднее недельное число атак Рейно уменьшилось на 39,1% при применении илопроста и на 22,2% - в группе плацебо (р=0,005). Кроме того, в среднем доля улучшения глобальной оценки тяжести Рейно в течение всего 9-недельного наблюдения была больше у пациентов, получавших илопрост (34,8%), чем у пациентов, получавших плацебо (19,7%) (р=0,011). Побочные эффекты были очень распространены: 92% пациентов, получавших илопрост, испытывали один или несколько побочных эффектов, связанных с простаноидом (хотя 57% пациентов, принимавших плацебо, также сообщали о побочных эффектах).

В тяжелых случаях течения васкулопатий, рецидивирующих незаживающих язвах пациенты должны получать повторные курсы простаноидов; непрерывные или расширенные курсы внутривенной терапии следует рассматривать в клинически тупиковых ситуациях .

Необходимо отметить, что пероральные препараты простаноидов (илопрост, а также новые препараты - берапрост, цизапрост, трепростинил) не продемонстрировали какого-либо улучшения в заживлении дигитальных язв .

Другой аналог простагландина, алпростадил, вводимый внутривенно 5 дней подряд, также применяли у пациентов с упорным течением феномена Рейно .

Празозин как антагонист α 1 -адренергического рецептора в двух рандомизированных исследованиях продемонстрировал улучшение течения феномена Рейно . Сообщалось, что доза 1 мг 3 раза в сутки улучшает течение и прогноз феномена Рейно по сравнению с плацебо и переносится с меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с более высокими дозами. К сожалению, недостаточно опубликованных данных об его влиянии на дигитальные изъязвления.

Местные нитраты применяли для улучшения локального кровотока, но, учитывая относительно сложное применение между межпальцевыми промежутками и потенциальными побочными эффектами из-за вариабельного системного поглощения, сегодня существует меньше энтузиазма в отношении их регулярного использования . M.E. Anderson и соавторы (2002) исследовали влияние местного применения геля тринитрата глицерина на кровоток, измеренный с помощью сканирующей лазерной допплеровской визуализации у пациентов с первичным и вторичным феноменом Рейно, связанным с ограниченной склеродермией. После 1-минутного применения 2% геля тринитрата глицерина отмечали статистически значимые улучшения кровотока по сравнению с пальцами, где применяли гель плацебо (р=0,004). Было отмечено отсутствие системных побочных эффектов при локальном применении препарата в этой небольшой когорте пациентов, что может сделать его действенным вариантом для больных с непереносимостью пероральных вазодилататоров.

В двух других рандомизированных контролируемых исследования изучали относительно новый местный препарат нитроглицерина MQX-503 для лечения пациентов с феноменом Рейно. Первое исследование продемонстрировало улучшение течения феномена Рейно относительно группы плацебо, но не показало статистических различий в частоте или продолжительности атак феномена Рейно . Второе исследование показало улучшение кровотока, измеряемое лазерным допплером, однако не было никаких изменений в показателях боли или изменений температуры кожи .

ЕТ-1 является не только мощным вазоконстриктором, но также оказывает выраженное пролиферативное действие на гладкомышечные клетки и фибробласты, действуя через два рецептора (типа А - ЕТА и типа В - ЕТВ) . В целом ЕТА и ЕТВ, выявленные в клетках гладких мышц, способствуют вазоконстрикции и гиперплазии, тогда как ЕТВ, который также находится на эндотелиальных клетках, способствует вазодилатации.

Бозентан является двойным антагонистом рецептора ET-1, лицензированным в Европе для лечения легочной артериальной гипертензии и профилактики рецидивирующих дигитальных язв. Два крупных многоцентровых двойных слепых рандомизированных контролируемых исследования продемонстрировали, что лечение бозентаном значительно уменьшило количество новых изъязвлений . В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании влияния бозентана на заживление и профилактику ишемических дигитальных язв у пациентов с ССД, включавшем 188 пациентов с ССД, 24-недельное применение бозентана (62,5 мг 2 раза в сутки 4 нед и 125 мг 2 раза в сутки) ассоциировалось с уменьшением количества новых дигитальных язв на 30% . Бозентан был одобрен в Европе для профилактики дигитальных язв при склеродермии, но FDA, после тщательного анализа, не одобрило его. Бозентан может быть важным методом лечения, учитывая его пер­оральное применение и потенциально уникальную способность предотвращать образование новых дигитальных изъязвлений.

У пациентов с некурабельными, упорными дигитальными язвами, рефрактерными к терапии ингибиторами ФДЭ-5 и внутривенным инфузиям простаноидов, антагонисты рецепторов ЕТ-1 могут быть особо полезными.

На сегодняшний день для лечения пациентов с артериальной легочной гипертензией в Европе утверждены два новых антагониста рецепторов ЕТ-1: мацитентан (Macitentan) и амбризентан (Ambrisentan), что проходят исследования в лечении пациентов с дигитальными язвами при ССД.

Кальциноз тканей, окружающих язву, может потребовать хирургической обработки, если другие меры по ее заживлению не увенчались успехом. Дигитальная (ладонная) симпатэктомия может принести значимую пользу пациентам, не ответившим на консервативные методы терапии . Безусловным ограничением является то, что данная методика выполняется в отдельных специализированных хирургических центрах.

Дигитальные язвы (на пальцах рук и ног) являются серьезным проявлением ССД-васкулопатии. Они обычно возникают на кончиках пальцев или на разгибательных поверхностях рук над мелкими суставами или же в местах кальциноза на пальцах. Обычно половина пациентов с дигитальными язвами сообщают о предыдущей истории язв , таким образом, дигитальные язвы обычно имеют рецидивирующее течение. Они ассоциируются со значительной болью и инвалидностью, отрицательно влияют на качество жизни и возможность выполнять обычную работу. Установлено, что курящие пациенты имеют в три раза более высокий риск развития дигитальной васкулопатии, чем некурящие; они чаще требуют внутривенного введения вазодилататоров, хирургической обработки и ампутации . Дигитальные язвы имеют высокий риск инфицирования, чаще всего Staphylococcus aureus , что может прогрессировать вплоть до развития остеомиелита. Поэтому раннее выявление изъязвлений на ранней стадии болезни имеет приоритетное значение, чтобы не допустить увеличения язвы в размерах и ее инфицирование.

В случае появления язвы показана оптимизация вазодилатирующей терапии или добавление внутривенной простаноидной терапии. Выбор лечения зависит от тяжести язвы. При возможном амбулаторном ведении пациента комбинируется пероральная вазодилатирующая терапия: повышается доза или добавляется альтернативный препарат. В тяжелых и резистентных случаях назначают терапию простаноидами .

На рис. 2 и 3 представлены адаптированные рекомендации Британской исследовательской группы по склеродермии по ведению пациентов с феноменом Рейно и дигитальными изъязвлениями. Они представляют ступенчатый вариант усиления терапии в зависимости от эффективности или неэффективности ранее проводимой терапии, основанный на передовой клинической практике.

Ведение пациентов с синдромом Рейно в реальной клинической практике в соответствии с рекомендациями Британской исследовательской группы по склеродермии (адаптировано нами по: Herrick A.L. (2016) и Hughes M., Ong V.H., Anderson M.E. et al. (2015) ). АПФ - ангиотензинпреващающий фермент; БКК - блокаторы кальциевых каналов; БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина; в/в - внутривенно; ИОЗС - ингибиторы обратного захвата серотонина

Ведение пациентов с дигитальными язвами в соответствии с рекомендациями Британской исследовательской группы по склеродермии (адаптировано нами по: Herrick A.L. (2016) и Hughes M., Ong V.H., Anderson M.E. et al. (2015) ). в/в - внутривенно

ССД-ассоциированная васкулопатия (феномен Рейно, дигитальные изъязвления и критическая ишемия) является серьезной и актуальной проблемой, которая значительно усугубляет течение ССД. Поэтому поиск и разработка хорошо переносимых, недорогих, доступных терапевтических вариантов лечения феномена Рейно и его осложнений в виде дигитальных язв остается приоритетным направлением. Использование предложенного многогранного терапевтического подхода для оптимизации ведения пациентов с феноменом Рейно и дигитальными изъязвлениями позволит адекватно курировать таких пациентов и предотвратить образование новых повреждений для обеспечения пациентам достойного качества жизни.

Список использованной литературы

• 1. Алекперов Р.Т. (2014) Синдром Рейно как мультидисциплинарная проблема. Альманах клинической медицины, 35: 94–100.
• 2. Волков А.В., Юдкина Н.Н. (2013) Внутривенный илопрост в комплексной терапии сосудистых нарушений у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани. Соврем. ревматол., 2: 70–74.
• 3. Шилова Л.М. (2016) Диагностика и лечение склеродермических васкулопатий: современный взгляд на проблему. Лекарств. вестн., 3(63): 6–10.
• 4. Abraham S., Steen V. (2015) Optimal management of digital ulcers in systemic sclerosis. Ther Clin Risk Management, 11: 939–947.
• 5. Anderson M.E., Moore T.L., Hollis S. et al. (2002) Digital vascular response to topical glyceryl trinitrate, as measured by laser Doppler imaging, in primary Raynaud’s phenomenon and systemic sclerosis. Rheumatology, 41(3): 324–328.
• 6. Asano Y., Bujor A.M., Trojanowska M. (2010) The impact of Fli1 deficiency on the pathogenesis of systemic sclerosis. J. Dermatol. Sci., 59(3): 152–163.
• 7. Avouac J., Riemekasten G., Meune C. et al. (2015) Autoantibodies against endothelin 1 Type A receptor are strong predictors of digital ulcers in systemic sclerosis. J. Rheumatol., 42: 1801–1807.
• 8. Beltrán E., Pérez García C., Blanch J. et al. (2005) Treatment of severe Raynaud’s phenomenon in collagen diseases with alprostadil IV. Ann. Rheum. Dis., 64(Suppl. III): S304.
• 9. Blaise S., Roustit M., Carpentier P. et al. (2014) The digital thermal hyperemia pattern is associated with the onset of digital ulcerations in systemic sclerosis during 3 years of follow-up. Microvasc. Res., 94: 119–122.
• 10. Block J.A., Sequeira W. (2001) Raynaud’s phenomenon. Lancet, 357(9273): 2042–2048.
• 11. Botzoris V., Drosos A.A. (2011) Management of Raynaud’s phenomenon and digital ulcers in systemic sclerosis. Joint Bone Spine, 78(4): 341–346.
• 12. Chora I., Guiducci S., Manetti M. et al. (2015) Vascular biomarkers and correlation with peripheral vasculopathy in systemic sclerosis. Autoimmunity Rev.,14: 314–322.
• 13. Chung L., Shapiro L., Fiorentino D. et al. (2009) MQX-503, a novel formula­tion of nitroglycerin, improves the severity of Raynaud’s phenomenon: a randomized controlled trial. Arthritis Rheum., 60: 870–877.
• 14. Cutolo M., Herrick A.L., Distler O. et al. (2016) Nailfold videocapillaroscopic and other clinical risk factors for digital ulcers in systemic sclerosis: a multicenter, prospective cohort study. Arthritis Rheumatol., 68(10): 2527–2539.
• 15. Flavahan N.A. (2015) A vascular mechanistic approach to understanding Raynaud phenomenon. Nat. Rev. Rheumatol., 11: 146–158.
• 16. Giuggioli D., Manfredi A., Colaci M. et al. (2012) Scleroderma digital ulcers complicated by infection with fecal pathogens. Arthritis Care Res., 64: 295–297.
• 17. Gliddon A.E., Dore C.J., Black C.M. et al. (2007) Prevention of vascular damage in scleroderma and autoimmune Raynaud’s phenomenon: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the angiotensin-convertingenzyme inhibitor quinapril. Arthritis Rheum., 56 (11): 3837–3846.
• 18. Hachulla E., Clerson P., Launay D. et al. (2007) Natural history of ischemic digital ulcers in systemic sclerosis: single-center retrospective longitudinal study. J. Rheumatol., 34: 2423–2430.
• 19. Hachulla E., Hatron P.Y., Carpentier P. et al. (2016) Efficacy of sildenafil on ischaemic digital ulcer healing in systemic sclerosis: the placebo-controlled SEDUCE study. Ann. Rheum. Dis., 75(6): 1009–1015.
• 20. Harrison B.J., Silman A.J., Hider S.L., Herrick A.L. (2002) Cigarette smoking as a significant risk factor for digital vascular disease in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum., 46: 3312–3316.
• 21. Herrick A.L. (2013) Management of Raynaud’s phenomenon and digital ischemia. Curr. Rheumatol. Rep., 15(1): 303–308.
• 22. Herrick A.L. (2016) Recent advances in the pathogenesis and management of Raynaud’s phenomenon and digital ulcers. Curr. Opin Rheumatol., 28(6): 577–585.
• 23. Hughes M., Herrick A.L. (2017) Digital ulcers in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford), 56(1): 14–25.
• 24. Hughes M., Ong V.H., Anderson M.E. et al. (2015) Consensus best practice pathway of the UK Scleroderma Study Group: digital vasculopathy in systemic sclerosis. Rheumatology, 54: 2015–2024.
• 25. Hummers L.K., Dugowson C.E., Dechow F. et al. (2013) A multi-centre, blinded, randomized, placebo-controlled, laboratory-based study of MQX-503, a novel topical gel formulation of nitroglycerine, in patients with Ray­naud phenomenon. Ann. Rheum. Dis., 72: 1962–1967.
• 26. Hunzelmann N., Riemekasten G., Becker M.O. et al. (2016) The Predict Study: low risk for digital ulcer development in patients with systemic sclerosis with increasing disease duration and lack of topoisomerase-1 antibodies. Br. J. Dermatol., 174: 1384–1387.
• 27. Korn J.H., Mayes M., Matucci Cerinic M. et al. (2004) Digital ulcers in systemic sclerosis: prevention by treatment with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist. Arthritis Rheum., 50(12): 3985–3993.
• 28. Matucci Cerinic M., Denton C.P., Furst D.E. et al. (2011) Bosentan treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis: results from the RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Rheum Dis., 70(1): 32–38.
• 29. Meier F.M., Frommer K.W., Dinser R. et al. (2012) Update on the profile of the EUSTAR cohort: an analysis of the EULAR Scleroderma Trials and Research group database. Ann. Rheum. Dis., 71: 1355–1360.
• 30. Mihai C., Landewé R., van der Heijde D. et al. (2016) Digital ulcers predict a worse disease course in patients with systemic sclerosis. Аnn Rheum Dis., 75(4): 681–686.
• 31. Nitsche A. (2012) Raynaud, digital ulcers and calcinosis in scleroderma. Reumatol. Clin., 8(5): 270–277.
• 32. Rademaker M., Cooke E.D., Almond N.E. et al. (1989) Comparison of intravenous infusions of iloprost and oral nifedipine in treatment of Raynaud’s phenomenon in patients with systemic sclerosis: a double blind randomised study. BMJ, 298(6673): 561–564.
• 33. Ruaro B., Sulli A., Smith V. et al. (2015) Short-term follow-up of digital ulcers by laser speckle contrast analysis in systemic sclerosis patients. Microvasc Res., 101: 82–85.
• 34. Russell I.J., Lessard J.A. (1985) Prazosin treatment of Raynaud’s phenomenon: a double blind single crossover study. J. Rheumatol., 12(1): 94.
• 35. Saigusa R., Asano Y., Taniguchi Р. et al. (2015) A possible contribution of endothelial CCN1 downregulation due to Fli1 deficiency to the development of digital ulcers in systemic sclerosis. Exp. Dermatol., 24: 127–132.
• 36. Silva I., Almeida J., Vasoncelos C. (2015) A PRISMA-driven systematic review for predictive risk factors of digital ulcers in systemic sclerosis patients. Autoimmunity Rev., 14: 140–152.
• 37. Silva I., Teixeira A., Oliveira J. et al. (2015) Endothelial dysfunction and nailfold videocapillaroscopy pattern as predictors of digital ulcers in systemic sclerosis: a cohort study and review of the literature. Clinic. Rev. Allerg. Immunol., 49: 240–252.
• 38. Steen V., Denton C.P., Pope J.E., Matucci-Cerinic M. (2009) Digital ulcers: overt vascular disease in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford)., 4(Suppl. 3): 19–24.
• 39. Tiev K.P., Diot E., Clerson P. et al. (2009) Clinical features of scleroderma patients with or without prior or current ischemic digital ulcers: post-hoc analysis of a nationwide multicenter cohort (ItinerAIR-Sclerodermie). J. Rheumatol., 36: 1470–1476.
• 40. Tingey T., Shu J., Smuczek J., Pope J. (2013) Meta-analysis of healing and prevention of digital ulcers in systemic sclerosis. Arthritis Care Res (Hoboken), 65(9):1460–1471.
• 41. Wigley F.M. (2002) Clinical practice. Raynaud’s phenomenon. N. Engl. J. Med., 347: 1001–1008.
• 42. Wigley F.M., Seibold J.R., Wise R.A. et al. (1992) Intravenous iloprost treatment of Raynaud’s phenomenon and ischemic ulcers secondary to systemic sclerosis. J. Rheumatol., 19(9): 1407–1414.
• 43. Wigley F.M., Wise R.A., Seibold J.R. et al. (1994) Intravenous iloprost infusion in patients with Raynaud phenomenon secondary to systemic sclerosis. A multicenter, placebo-controlled, double-blind study. Ann. Intern. Med., 120 (3): 199–206.
• 44. Wirz E.G., Jaeger V.K., Allanore Y. et al. (2016) Incidence and predictors of cutaneous manifestations during the early course of systemic sclerosis: a 10-year longitudinal study from the EUSTAR database. Ann. Rheum. Dis., 75: 1285–1292.
• 45. Wollersheim H., Thien T., Fennis J. et al. (1986) Double-blind, placebo-controlled study of prazosin in Raynaud’s phenomenon. Clin. Pharmacol. Ther., 40(2): 219.

ФЕНОМЕН РЕЙНО І ДИГІТАЛЬНІ ВИРАЗКИ ПРИ СИСТЕМНІЙ СКЛЕРОДЕРМІЇ: ПИТАННЯ ПАТОФІЗІОЛОГІЇ та МЕНЕДЖМЕНТУ НА СУЧАСНОМУ ЕТАПІ

І.Ю. Головач, Т.М. Чіпко, Н.М. Корбут

Резюме. У статті представлені сучасні погляди на механізми розвитку васкулопатій (феномена Рейно і дигітальних виразок), асоційованих із системною склеродермією. Описано клінічні, капіляроскопічні та імунологічні предиктори розвитку і тяжкого перебігу васкулопатій. Ураження легень, серця і стравоходу, тривалий перебіг феномена Рейно, дифузне ураження шкіри, ранній початок захворювання, висока активність, пізній старт вазодилативної терапії є потенційними факторами розвитку і прогресування дигітальних виразок. Наявність антитіл до топо­ізомерази (anti-Scl-70), аномальна картина капіляроскопії, підвищення рівнів ендотеліну-1 і низький рівень фактора росту ендотелію судин (VEGF) є серологічними маркерами тяжкої васкулопатії. У статті представлені сучасні підходи до лікування феномена Рейно і дигітальних виразок, а також алгоритм тривалого менеджменту пацієнтів. Ведення пацієнтів із феноменом Рейно і дигітальними виразками включає нефармакологічні, фармакологічні підходи і хірургічне втручання. Вазоактивні методи терапії є центральними у фармакологічному лікуванні пацієнтів із судинними ураженнями системної склеродермії.

Ключові слова: системна склеродермія, васкулопатія, феномен Рейно, дигітальні виразки, патогенез, предиктори, лікування.

RAYNAUD’S PHENOMENON AND DIGITAL ULCERS IN SYSTEMIC SCLEROSIS: PATHOPHYSIOLOGY QUESTIONS AND MANAGEMENT AT THE PRESENT STAGE

I.Yu. Golovach, T.M. Chipko, N.N. Korbut

Summary. The article presents modern views on the mechanisms of development of vasculopathy (the Raynaud’s phenomenon and digital ulcers) associated with systemic sclerosis. Clinical, capillaroscopic and immunological predictors of development and severe course of vasculopathies are described. The lesions of the lungs, heart and esophagus, the long course of the Raynaud’s phenomenon, diffuse skin lesions, early onset of the disease, high activity, late onset of vasodilating therapy are potential factors in the development and progression of digital ulcers. The presence of antibodies to topoisomerase (anti-Scl-70), an abnormal picture of nail capillaroscopy, an increase in endothelin-1 levels and a low level of vascular endothelial growth factor (VEGF) are serological markers of severe vasculopathy. The article presents modern approaches to the treatment of the phenomenon of Raynaud and digital ulcers, as well as an algorithm for long-term patient management. Management of patients with Reynaud’s phenomenon, digital ulcers includes non-pharmacological, pharmacological approaches and surgical intervention. Vasoactive methods of therapy are central to the pharmacological treatment of vascular complications of systemic sclerosis.

Key words: systemic sclerosis, vasculopathy, Raynaud’s phenomenon, digital ulcers, pathogenesis, predictors, treatment

Адрес для переписки:
Головач Ирина Юрьевна
03680, Киев, ул. Академика Заболотного, 21
Клиническая больница «Феофания»
E-mail: [email protected]

Гастродуоденальная язва – общее хроническое рецидивирующее заболевание, при котором в результате нарушения нейроэндокринной регуляции секреторио-эвакуаторных и трофических процессов в гастродуоденальной зоне, в двенадцатиперстной кишке и желудке образуются язвы. Основным признаком обострения является образование дефекта (язвы) в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки, проникающего, в отличие от поверхностных повреждений слизистой оболочки (эрозий), в подслизистый слой.

Различают острые эрозии, острые язвы, хронические язвы, рубцовоязвенную деформацию.

В этиологии и патогенезе следует выделить основные и предрасполагающие факторы.

Основные факторы.

• особая роль отводится инфекционному фактору;
• нарушениям нервно-гормональных механизмов, регулирующих пищеварение;
• расстройствам местных механизмов пищеварения с изменением структуры слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки;
• центральное место принадлежит нарушениям со стороны ЦНС.

Предрасполагающие факторы:

• наследственная предрасположенность;
• условия внешней среды, среди которых фактор питания занимает ведущее место;
• нарушение режима питания, преобладание в рационе легкоусвояемых углеводов, избыточное потребление трудно и долго перевариваемых продуктов;
• нерегулярный прием пищи и "быстрое питание".

Ведущим симптомом является боль, особенно "голодные" боли, характеризующаяся периодичностью, сезонностью, нарастающим характером, тесной связью с приемом пищи, исчезновением или уменьшением после рвоты, приема пищи или щелочей, применения тепла. Ранние боли типичны для локализации язвы в желудке, поздние, ночные, голодные – для язв, расположенных у привратника и в двенадцатиперстной кишке. Отмечается закономерная связь болей с качеством и количеством пищи. Обильная, острая, кислая, соленая, грубая пища всегда вызывает появление интенсивных болей.

Сезонность болей (весенние и осенние обострения) настолько типична для гастродуоденальной язвы, что позволяет отличить их от болей при других заболеваниях. Периоды обострения сменяются периодами ремиссии. Причина связана с сезонными изменениями общей реактивности организма, а весной в какой-то степени может играть роль и нарушение витаминного баланса в организме.

Рвота возникает обычно без предшествующей тошноты, на высоте болей, принося облегчение. Рвотные массы имеют кислый запах. Выделение активного желудочного сока натощак также нередко сопровождается рвотой.

Изжога наблюдается не только в период обострения, но может ему предшествовать в течение ряда лет и носить сезонный характер. Частыми симптомами являются отрыжка, срыгивание.

Аппетит обычно повышен. Закономерная связь болей с приемом пищи вызывает иногда у больных страх перед едой.

Осложнения гастродуоденальной язвы:

1. Кровотечение может проявляться кровавой рвотой и черным стулом. При язвенном поражении двенадцатиперстной кишки рвота может отсутствовать, и первым признаком кровотечения является внезапное чувство слабости, головокружение, еще до появления дегтеобразного стула.

Первая помощь:

• строгий постельный режим и абсолютный покой (пузырь со льдом – на 30 мин, перерыв 30 мин, снова – пузырь со льдом);
• голодание;
• введение коагулянтов (в стационаре).
• 2. Перфорация (прободение) язвы – чаще бывает при локализации язвы на передней стенке двенадцатиперстной кишки. Характерны сильные "кинжальные" боли в животе, симптомы коллапса, рвота с примесью крови или "кофейной гущей", дегтеобразный стул (мелена).

Первая помощь:

• полное ограничение физической подвижности (покой);
• экстренная транспортировка в хирургическое отделение;
• нельзя кормить больного и промывать желудок;
• пузырь со льдом на область живота.
• 3. Стеноз пилорического отдела желудка (стеноз привратника). В результате заживления язвенного процесса в нисходящем, пилорическом отделе желудка образуются рубцы. Это может приводить к затруднению эвакуации содержимого из желудка в двенадцатиперстную кишку. Пищевые массы задерживаются в желудке дольше, что приводит к гниению и брожению.

Кроме боли постоянного характера отмечается отрыжка с тухлым запахом, обильная рвота пищей, съеденной накануне, чередование запоров и поносов, истощение больного.

Из других осложнений следует отметить пенетрацию – прорастание язвы в другие органы (чаще в поджелудочную железу) – появление симптомов, характерных для панкреатита. Тяжелым осложнением является малигнизация язвы – превращение ее в рак. Малигнизация язвы чаще протекает на фоне пониженной, а иногда и нулевой кислотности желудочного сока у пациента.

Лечение гастродуоденальной язвы предполагает ограничение физических нагрузок, психологического (эмоционального напряжения), освобождение от командировок, исключение употребления алкоголя, отказ от курения, освобождение от ночных смен, соблюдение диеты в пределах стола № 1, исключение жирных и острых блюд, а также сладостей.

Консервативное лечение проводится при неосложненной гастродуоденальной язве. Оно включает: режим, лечебное питание, медикаментозное лечение, физиолечение, са-

11аторпо-курортпое лечение.

В настоящее время для лечения гастродуоденальной язвы применяются следующие препараты:

• а) базисные препараты:
  • антисекреторные средства – омепразол, лансонразол, пантопразол, рабепразол; циметидии, ранитидин, фамотидин, нпзотидин, роксатидин; антациды;
  • гастроцитопротекторы – мизопростол, энпростил;
  • антихеликобактерные средства – амоксициллин, кларитромицин, левофлоксацин и др.;
• б) вспомогательные средства, влияющие на моторную функцию желудка:
  • церукал, мотилиум, цизаприд;
  • спазмолитики – бускоиан папаверин, дротаверин и др.;
  • средства центрального регуляторного действия – транквилизаторы, снотворные, нейролептики, антидепрессанты, аналоги регуляторных пептидов;
  • средства, регулирующие репаративные процессы, – солкосерил, актовегин, этаден, гастрофарм и др.

В нашей стране принят термин «язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки». Однако в подростковом возрасте локализация язвы в желудке практически не встречается, поэтому используется термин «дуоденальная язва».

Дуоденальная язва – это хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся формированием язвы в двенадцатиперстной кишке вследствие расстройства механизмов нервной и гуморальной регуляции гастродуоденальной системы.

Этиология . Основное значение имеет отягощенная наследственность, которая реализуется через следующие факторы:

§ лейкоцитарные антигены гистосовместимости, некоторые из них часто встречаются у больных;

§ группа крови 0 (I), Rh (+);

§ общее количество и реактивность обкладочных клеток, определяющих продукцию соляной кислоты;

§ количество и реактивность главных клеток, продуцирующих пепсиноген;

§ количество и реактивность добавочных клеток (слизь);

§ характер кровоснабжения слизистой оболочки;

§ наличие Helicobacter pylori – бактерии, которая поддерживает, а возможно, вызывает обострение болезни. Она локализуется в подслизистом слое препилорического отдела, поражает слизистую оболочку, изменяя ее эпителий, устойчива к соляной кислоте. Ее токсины блокируют торможение секреции соляной кислоты.

При наличии отягощенной наследственности развитию заболевания способствуют патогенные типы воспитания – эмоциональное отвержение родителями и отношение как к кумиру семьи. Часто дуоденальная язва развивается на фоне хроническонго дуоденита.

Такие факторы, как нерегулярный прием пищи, т.н. «нервные переживания», отклонения от здорового образа жизни, нерациональная диета, курение, злоупотребление алкоголем считаются вызывающими обострения болезни.

Таким образом, язва формируется в результате нарушения равновесия между факторами защиты и факторами агрессии.

К факторам агрессии относят: высокое кислотообразование, его непрерывность, включая ночное время, высокую протеолитическую активность желудочного сока, ускоренное опорожнение желудка, сниженную резистентность слизистой оболочки 12-перстной кишки.

Клиника.

Жалобы больных:

§ Боль – продолжительная, длится часами, часто носит грызущий характер, интенсивность ее индивидуальна. Боли может не быть, тогда ее эквивалентом служит изжога, тошнота . Боль исчезает после еды и теплого питья, приема щелочей или кровотечения. Локализация боли: чаще в эпигастрии по средней линии или в так называемой гастродуоденальной зоне, иногда в правом подреберье. Боли ритмичны, возникают через 1,5 – 2 часа после еды, т.е. на высоте пищеварения («поздние»), при длительных перерывах между приемами пищи (голодные, ночные и натощак). Обострения чаще возникают весной и осенью. Характер боли меняется при сопутствующих поражениях других отделов пищеварительной системы.

§ Диспепсические жалобы – тошнота и рвота как результат гипертонуса блуждающего нерва. Рвота приносит облегчение, устраняет боль и легко закрепляется в виде синдрома «привычной рвоты». Аппетит сохранен или повышен.

Особенности дуоденальной язвы у подростков.

Заболевание нередко начинается в подростковом возрасте. Клинические проявления заболевания у детей атипичны , в начальном периоде преобладают астенические жалобы. Кроме того, подростки меньше обращают внимание на свою болезнь, им редко проводится рентгенологическое и эндоскопическое обследование, что способствует поздней диагностике заболевания. Характерно быстрое вовлечение в патологический процесс других органов пищеварения (желчные пути, поджелудочная железа, толстая кишка), у девушек нарушается овариально-менструальная функция.

М.В.Лукашева (1976) выделяет латентную и острую формы.

При латентной форме отмечается смазанное начало, боли аритмичны, не связаны с приемом пищи; мучительная тошнота и обильная рвота возникают в любое время суток. Характерны изжога, икота, отрыжка воздухом и гиперсаливация. Аппетит снижен, имеется дефицит массы тела. Резко выражены утомляемость, возбудимость и раздражительность.

Острая форма начала болезни проявляется после нервно-эмоциональных стрессов или при становлении менструального цикла у девушек. Боли ритмичны, связаны с приемом пищи, часто ночные с типичной локализацией. Имеется изжога, рвота на высоте болей, запоры.

Подъем заболеваемости совпадает с пубертатным периодом. После наступления половой зрелости частота заболеваемости в несколько раз выше у юношей, чем у девушек.

Диагностика.

Выявление отягощенной наследственности.

Определение типа акцентуации характера (эмоционально-лабильный и лабильно-истероидный), психологических особенностей со склонностью к фиксации тревоги.

Инструментальные методы – фиброгастродуоденоскопия, которая выявляет изменения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Рентгенография желудка и 12-перстной кишки используется как вспомогательный метод диагностики.

Осложнения. Кровотечение, перфорация, пенетрация, стеноз.

Лечение.

1. Постельный режим при обострении, способствует снижению тонуса и моторики желудка, уменьшению боли и быстрому заживлению язвы;

2. Создание физического и психического покоя;

3. Питание – традиционно назначается диета №1, но последнее время от ее применения отказываются. Рекомендуется регулярный 4-5 кратный прием пищи при термическом, механическом и химическом щажении ЖКТ. Пища обогащается белками, жирами, витаминами и железом.

4. Стационарное лечение для подростков обязательно, в отношении взрослых возможна схема прерывистого стационарного лечения.

5. Психотерапия.

6. Медикаментозное лечение предусматривает минимум препаратов, направленных на снижение агрессивных свойств желудочного сока, подавление Н. pylori, устранение нарушений моторики, избыточного кислото- и ферментообразования, защиту слизистой оболочки, стимуляцию восстановительных процессов:

§ Невсасывающиеся антациды, которые нейтрализуют HCl, оказывают обволакивающее действие (содержат трисиликат магния или гидроокись алюминия) – алмагель по 1 ст. ложке 4 раза в день через 1 час после еды; альфогель, анацид, гелюсил, маалокс .

§ Обволакивающие антациды – сукралфат, вентер, андапсин, улькогант. Эти препараты создают защитную пленку на слизистой оболочке и адсорбируют пепсин, HCl и желчные кислоты.

§ Периферические М-холиноблокаторы – гастроцепин (гастрозем) подавляет секрецию HCl и выработку пепсиногена, замедляет эвакуацию из желудка, назначается по 50-75 мг внутрь 2 раза в день.

§ Блокаторы Н 2 -рецепторов – снижают секрецию соляной кислоты и пепсиногена, повышают секрецию слизи, нормализуют моторику желудка и 12-перстной кишки, способствуя ускорению заживления язвы.

На рынке имеются Н 2 –блокаторы пяти поколений:

1-е поколение – циметидин (гистодил) – применять не следует;

2-е поколение – ранитидин (ранисан, зантак), в 4-5 раз сильнее циметидина, не поражает печень и гонады;

3-е поколение – фамотидин (гастростдин, квамател) .Побочные явления очень редки;

4-е и 5-е поколение – низатидин и роксатидин.

§ Блокатор протонного насоса – омепразол (лосек, омепрол, омез).

Блокирует синтез соляной кислоты.

§ Уничтожение H. Pylori – Де-Нол (трибимол, вентрисол).

Этот препарат подавляет H. Pylori, защищает слизистую в области язвенного дефекта, адсорбирует пепсин и соляную кислоту, ускоряет заживление язвы. Применяется по 1-2 таблетки или по 1-2 чайные ложки 3 раза в день за 30 минут до еды, а также на ночь.

С этой же целью используется бисмофальк.

Антибактериальная терапия проводится также:

v полусинтетическими пенициллинами –ампициллин, ампиокс по 0,5г 4 раза в день 10-14 дней. Более эффективен амоксициллин и его более стойкое производное аугментин.

v Препаратами эритромицинового ряда – кларитромицином.

Применяются комбинации препаратов: метронидазол, Де-Нол, тетрациклин или амоксициллин; омепразол, Де-Нол, аугментин.

§ Репаранты – даларгин,- способствует регенерации слизистой оболочки.

К репарантам нового поколения относятся простагландиныЕ 2 и I –энпростил, мизопростол, сайтотек, риопростил.

После курса лечения необходима вторичная профилактика, особенно больным с высоким риском рецидивов и осложнений: злостным курильщикам, при длительном язвенном анамнезе, при гиперацидном состоянии.

Хирургическое лечение необходимо при осложнениях или их угрозе. Неосложненная язва лечится консервативно.

Местное лечение – лазеротерапия, УФЛ, обкалывание гепарином или лидазой.

Диспансерное наблюдение предусматривает регулярный осмотр гастроэнтеролога, консультация хирурга, ЛОР-врача по показаниям, контроль за массой тела, физическим и половым развитием, ФГДС не реже 1 раза в год.

Щадящая диета на 1 месяц после обострения, затем свободная при 4-5 кратном приеме пищи. Запрещены прием алкоголя и курение. Санация очагов инфекции. Противорецидивное лечение.

Занятия физической культурой в спец. группе не ранее, чем через год после окончания лечения, то есть при стойкой ремиссии.

Школьники освобождаются от выпускных экзаменов.