Стрессовые ситуации могут оказывать как отрицательное так и положительное влияние на человека.

Кортизол подготавливает организм к действию стресса, мобилизует ресурсы . При опасности гормон способствует увеличению концентрации и скорость принятия решений. Синтезируется в пучковой зоне коры надпочечников.

Циркадный ритм: максимальный уровень кортизола - в 8 часов утра, минимальный - в вечернее время. Устойчив к привычному суточному ритму, меняется при смене часового пояса спустя 15 дней.

Функции гормона — влияния на организм

Гормон кортизол постоянно присутствует в организме человека в определенных количествах. Высокая концентрация глюкокортикоида фиксируется утром, чтобы снабдить работоспособность организма. Вечером уровень вещества снижается, это необходимо для обеспечения полноценного сна, . Под действием гормона:

• стабилизируется артериальное давление;
• регулируется сахарное равновесие в крови;
• нормализуется водный и минеральный баланс;
• обеспечивается адекватная реакция организма на действие стрессовых факторов;
• помогает запустить организм утром.

Активный синтез кортизола начинается в стрессовой ситуации , для организма это сигнал опасности. Под действием гормона надпочечников:

• человек испытывает прилив сил;
• у него улучшается память;
• снижается порог болевой чувствительности;
• повышается устойчивость к воспалительным процессам;
• в случае экстремальной ситуации, помогает выжить.

Причины повышения и понижения уровня гормона

Гидрокортизон положительно влияет на организм, если его показатели в пределах нормы . Его значительное повышение физиологически обосновано при стрессе, срочной адаптации, беременности и во время родов. Факторы, которые вызывают длительные изменения концентрации гормона и увеличивают риск развития серьезных патологий. С повышением уровня вещества связаны:

• постоянное нервное напряжение;
• изнурительные тренировки;
• голодание;
• злоупотребление спиртными напитками;
• лишний вес;
• употребление большого количества кофе и других тонизирующих жидкостей;
• поликистоз яичников.

Понижение концентрации глюкокортикоида вызывают:

• резкая и значительная потеря веса;
• жесткие диеты;
• нарушения работы эндокринной системы;
• дисфункция почек;
• туберкулез.

Влияния низкого и высокого уровня гормона на организм

Состояние, когда кортизол превышает нормы в течение длительного времени, представляет опасность для организма. Под действием гормона организм получает «быструю» энергию. Активное вещество повышает концентрацию глюкозы в крови за счет и белков. В результате мышечная система разрушается и слабеет.

К последствиям действия высокого кортизола относятся:

• раздражительность;
• бессонница;
• слабый иммунитет;
• сбой обменных реакций;
• увеличение риска развития сахарного диабета;
• замедление процессов регенерации;
• потеря синаптических связей между нейронами.

Низкий кортизол вызывает:

• вялость;
• депрессии;
• апатия;
• понижение артериального давления;
• у женщин нарушается менструальный цикл, возникают проблемы с зачатием ребенка.

Происходят гораздо чаще, чем у мужчин. Это связано с их повышенной эмоциональностью, чувствительностью. Женщины в погоне за идеальными формами, практикуют различные диеты. Их результатом чаще становится гормональный сбой, нарушение обменных процессов и прибавка в весе.

Норма кортизола для женщин очень важна. Длительные отклонения от референсных значений приводят к бесплодию, поликистозу яичников .

Спортсменам, которые принимают анаболические стероиды, могут провоцировать «кортизоловый удар». Происходит выброс большого количества стрессового гормона в кровь. Этот феномен возникает при резком прекращении приема препаратов, а также на фоне снижения концентрации тестостерона.

Норма кортизола

Норма кортизола в крови не зависит от принадлежности к полу (исключение беременность):

Во время беременности кортизол у женщин повышается в 3-5 раз. Это физиологическая норма. В период вынашивания ребенка организм нуждается в адаптации и дополнительной энергии. Его жизнедеятельность происходит в непривычном режиме.

Высокое содержание во время беременности и после родов

Реакция организма на стресс при беременности дополняет функции кортизола:

• организм женщины получает дополнительную энергию, при этом показатели глюкозы в крови остаются в пределах нормы;
• вещество оказывает действие на другие гормоны, обладающие сосудосуживающими свойствами;
• снижается гиперчувствительность организма на любые факторы, которые могут вызвать воспалительные процессы;
• изменяется качественный состав крови – уменьшается количество лимфоцитов, увеличивается содержание некоторых видов лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов.

Сильнейшим стрессом не только для женщины, но и для ребенка являются роды. Кора надпочечников плода на последних неделях беременности секретирует большое количество данного вещества.

Заболевания и кортизол

При стрессе действие кортизола дифференцировано. Он активизирует деятельность одних физиологических систем и тормозит функции других. Нервная система, кровеносная, дыхательная, опорно-двигательная функционируют на максимуме возможностей. Работа иммунной, пищеварительной, мочевыделительной, половой временно приостанавливаются.

Эта особенность действия гидрокортизона объясняет факты возникновения различных инфекционных заболеваний, расстройств пищеварения.

В стрессовой ситуации человек не чувствует потребности в еде, сне, отдыхе. Следствием этого является массовая гибель клеток. Интенсивная работа сердца в стрессовой ситуации может стать причиной инфаркта . После пережитого стресса страдает кора головного мозга. У человека, который испытал сильнейшее нервное потрясение, развивается амнезия.

При проявлении признаков нарушения концентрации кортизола (хронического стресса) необходимо посетить врача эндокринолога, чтобы снизить риск развития необратимых патологических изменений.

Адреналин и кортизол

Механизм действия кортизола подобен . Все они изменяют деятельность физиологических систем организма, протекание биохимических реакций, чтобы защитить организм от разрушающего действия стрессовых факторов.

Действие кортизола и адреналина имеет специфику. Адреналин относится к нейрогормонам, его влияние проявляется во внезапно возникших стрессовых ситуациях. Он быстро выбрасывается в кровь и также быстро исчезает.

Кортизол больше связано с «плановыми» стрессами. Например, утреннее пробуждение. К этому часу организм уже подготовлен – концентрация кортизола максимальна.

Инсулин и кортизол

Кортизол оказывает влияние на уровень инсулина:

1. Повышение кортизола вызывает снижение инсулина и наоборот.
2. Инсулин обеспечивает усвоение мышцами аминокислот. Увеличенный кортизол нарушает питание мышц за счет снижения чувствительности клеток к инсулину.
3. Уровень глюкозы в крови усиливается под действием кортизола, инсулин снижает ее концентрацию.

Кортизол – стероид с очень неоднозначной репутацией. Его называют гормоном старости и даже смерти, но чаще всего – стрессовым гормоном. Кортизол (иначе гидрокортизол) вместе с адреналином первым реагирует на стрессовую ситуацию и в сравнении с катехоламином имеет очень длительный эффект.

Главная особенность гидрокортизола – четко выраженное двойное действие. Гормон является важнейшим регулятором энергетического баланса в организме, но при хронических стрессах может привести к серьезным проблемам со здоровьем и преждевременному старению.

Строение и структура кортизола

Стероидный гормон гидрокортизол был обнаружен в 1936 году биохимиком Кенделлом, а через год исследователь вычислил химическую структуру гормона. По своему строению это классический стероид, химическая формула – C₂₁H₃₀O₅. Как и другие стероиды, он образуется из молекул холестерина, с помощью особых ферментов – дегидрогеназ и гидроксилаз. Химическая структура кортизола очень похожа на другие известные стероиды – андрогены и анаболики.

Синтезируется кортизол в надпочечниках и относится к числу глюкокортикоидов. Эти вещества – продукт деятельности пучковой зоны коры надпочечников.

Свободный кортизол в крови – достаточная редкость, обычно процент такой формы гормона невелик – до 10. Гидрокортизол привык работать в паре с белками – он стремительно проникает внутрь клеток, соединяется с протеинами и отправляется дальше, к различным органам и тканям. Основной партнер кортизола – это транскортин (КСГ), намного реже гормон связывается с альбумином. При этом биологически активная кортизольная форма – именно несвязанная, такой гормон быстрее всего распадается и выводится с мочой.

Где и как вырабатывается кортизол

Выработка кортизола проходит в коре надпочечников под неусыпным контролем гипофиза и гипоталамуса.

Сначала в мозг приходит сигнал о том, что возникла стрессовая ситуация, и гипоталамус быстренько синтезирует кортиколиберин – специальный рилизинг-гормон. Тот спешит в гипофиз, где отдает команду – получить адренокортикотропин (АКТГ). А уже АКТГ обеспечивает кортизольный всплеск в надпочечниках. И все это – за какие-то доли секунды.

Единственное условие для выброса кортизола – стресс. Причем стресс может быть абсолютно разным и по своему характеру, и по силе – мозгу важен только сам факт. Спровоцировать гидрокортизольный всплеск способны следующие ситуации:

• голод (включая обычную диету)
• любая ситуация страха
• физическая тренировка
• волнение перед спортивными состязаниями или экзаменами
• проблемы на работе
• воспалительный процесс в организме
• травма любого характера
• беременность и др

Уровень гидрокортизола в крови напрямую зависит от времени суток. Самый большой процент – ранним утром, в течение дня постепенно снижается. Кортизол вообще очень чутко реагирует на сон, поэтому дневной отдых тоже может вызвать выброс этого стрессового гормона.

Функции кортизола в организме

Главная роль кортизола у мужчин и женщин – сохранение в организме энергетического равновесия. Кортизол активизирует распад глюкозы и запасает ее в виде гликогена в печени, на случай непредвиденных обстоятельств и любых стрессов.

Как только этот стресс наступает, гидрокортизол включается в работу и воздействует одномоментно на самые разные системы и органы. Основные функции гормона:

1. Снижает распад глюкозы в мышцах и одновременно повышает ее распад в других участках организма. Это нужно, чтобы обеспечить активную работу мышц и скорость в опасных условиях (например, если придется убегать и драться).
2. Усиливает работу сердца и повышает сердечный ритм. При этом кровяное давление нормализуется, чтобы в момент опасности человеку не стало плохо.
3. Улучшает работу мозга, обостряет все мыслительные процессы, помогает сконцентрироваться на появившейся проблеме.
4. Подавляет любую воспалительную реакцию в организме или аллергический ответ, улучшает деятельность печени.
5. Особую роль играет кортизол при беременности – гормон отвечает за формирование легочной ткани у плода.

В деятельности гидрокортизола на первый взгляд – одни плюсы, но для многих спортсменов (особенно бодибилдеров) этот стероид давно стал настоящей страшилкой. На борьбу с повышенным кортизолом тратятся огромные усилия и множество препаратов, и дело вот в чем.

Название «гормон старости» кортизол получил вполне заслуженно. Кортизольный всплеск не всегда спадает после исчезновения источника стресса – этот гормон любит задержаться в организме . А учитывая, что в состоянии хронического стресса сегодня живет значительный процент людей, повышенный кортизол можно найти у многих.

Организм при этом живет в эпицентре гормональной бури – сердце работает в усиленном ритме, давление начинает повышаться, мозг не отдыхает, органы изнашиваются и стареют. А кортизол, увлекшись выработкой глюкозы, начинает добывать ее где может, включая белки в мышцах. В итоге мышцы постепенно разрушаются, а вместе с сахаром начинает откладываться подкожный жир.

И если повышенный кортизол сопровождается неправильным питанием и отсутствием физических нагрузок, результатом может стать кортизоловое ожирение. В этом случае жир скапливается в верхней части туловища, особенно на груди и животе. Ноги остаются худыми.

Норма кортизола в крови – понятие очень широкое. Самый большой разбег в значениях гормона у ребятишек с года и до 10 лет – 28-1049 нмоль/л. В 10-14 лет нормальные показатели составляют уже 55-690 нмоль/л. Кортизол у детей 14-16 лет считается нормой при диапазоне от 28 до 856 нмоль/л.

У взрослых людей после 16 лет норма общего гидрокортизола в крови – 138-635 нмоль/л. Нередко измеряется уровень свободного кортизола в моче, здесь нормальным показателем считается 28,5-213, 7 мкг/сутки.

Акушерам-гинекологам нередко приходится отвечать на вопрос: кортизол – что это такое у женщин при беременности. Во время вынашивания ребенка уровень гормона стресса вырастает в 2-5 раз, и это является абсолютной нормой. Причины здесь две, первая – участие кортизола в развитии дыхательной системы малыша. Вторая причина – это реакция гормона на естественную стрессовую ситуацию, то есть беременность.

В каких случаях нужен анализ на кортизол

Повышенный кортизол в крови – явный сигнал не только воспалений или перенесенного стресса, но и серьезных гормональных сбоев. Существует ряд симптомов, при которых анализ на общий и связанный гидрокортизол просто необходим. Сюда относятся следующие признаки:

• раннее половое созревание
• остеопороз
• мышечная слабость и потеря масса тела без явных причин
• акне (угри) у взрослых
• нарушенная пигментация на коже (красно-фиолетовые растяжки на коже – подозрение на болезнь Иценко-Кушинга, бронзовый оттенок – признак болезни Аддисона)
• оценка результатов терапии при болезнях Иценко-Кушинга и Аддисона
• артериальная гипертензия (если классическое лечение не дает результатов)
• у женщин – нарушения менструального цикла и избыточное оволосение

Повлиять на результаты анализов могут несколько факторов, поэтому при расшифровке протокола исследования обязательно нужно их учитывать. Пубертатный период и беременность, ожирение и заболевания печени, поликистоз яичников, стресс – все эти явления способствуют повышению кортизольного уровня в крови.

Кортизол – это важнейший помощник организма в стрессовой ситуации, но в обычной жизни уровень этого непредсказуемого гормона необходимо регулировать. Самый простой шаг – это снижение количества стрессов. Полноценный отдых, здоровое питание, прогулки на свежем воздухе, встречи с друзьями помогут вам оставаться в хорошем настроении и беречь свой организм от изнашивания и кортизолового ожирения.

Стероидогенез
Главными гормонами коры надпочечников являются кортизол, андрогены и альдостерон.
Пути синтеза надпочечниковых стероидов были выяснены благодаря анализу ферментов стероидогенеза. Большинство этих ферментов принадлежит к семейству оксидаз Р450. Фермент P450 scc (кодируемый геном CYP11А, расположенным на хромосоме 15) отщепляет боковую цепь холестерина. Фермент Р450с11 (кодируемый геном CYP11β1, расположенным на хромосоме 8) катализирует 1β-гидроксилирование 11-дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостерона (ДОК) с образованием соответственно кортизола и кортикостерона в сетчатой и пучковой зонах. В клетках клубочковой зоны ген CYP11β2 (также локализованный на хромосоме 8) кодирует фермент Р450альдо (альдостеронсинтазу), который катализирует 11β-гидроксилирование, 18-гидроксилирование и 18-окисление 11-ОК, превращая его в кортикостерон и далее - в 18-гидрок-сикортикостерон и альдостерон. Все эти реакции протекают в митохондриях клеток. В эндоплазматическом ретикулуме фермент Р450с17 (кодируемый геном CYP17, расположенным на хромосоме 10) обладает 17α-гидроксилазной и 17,20-лиазной активностями. Здесь же фермент Р450с21 (кодируемый геном CYP21A2) гидроксилирует прогестерон и 17-гидроксипрогестерон по 21-му углеродному атому. Зβ-гидроксистероиддегидрогеназной и Δ 5,4 -изомеразной активностями обладает один и тот же микросомный фермент, не принадлежащий к семейству цитохрома Р450.

Зоны и стероидогенез
Из-за различия ферментов в клубочковой и двух внутренних зонах кора надпочечников функционирует как две железы, которые по-разному регулируются и секретируют разные гормоны. Так, в клубочковой зоне, продуцирующей альдостерон, отсутствует 17α-гидроксилаза, и поэтому невозможен синтез 17ос-гидроксипрегненолона и 17α-гидроксипрогестерона, являющихся предшественниками кортизола и надпочечниковых андрогенов. Синтез альдостерона клетками этой зоны регулируется ренин-ангиотензиновой системой и калием.
Пучковая и сетчатая зоны продуцируют кортизол, андрогены и небольшое количество эстрогенов. Эти зоны регулируются в основном АКТГ. В них не экспрессируется ген CYP11В2 (кодирующий Р450альдо), и поэтому превращение 11-ОК в альдостерон невозможно.

Поглощение и синтез холестерина
Синтез кортизола и андрогенов в пучковой и сетчатой зонах (как и синтез всех других стероидных гормонов) начинается с холестерина. Главным источником холестерина для надпочечников служат липопротеины плазмы, хотя холестерин синтезируется из ацетата и в самих надпочечниках. На долю холестерина, поступающего с ЛПНП, приходится 80% его запасов в надпочечниках. При стимуляции этих желез стероиды быстро синтезируются из небольшого количества свободного холестерина. Одновременно активируется гидролиз запасенных эфиров холестерина, усиливается захват липопротеинов из плазмы и ускоряется синтез холестерина из ацетата. Эти быстрые реакции опосредуются белком острой регуляции стероидогенеза (StAR) - митохондриальным фосфопротеином, который ускоряет перенос холестерина с наружной мембраны митохондрий во внутреннюю. Мутации гена StAR лежат в основе врожденной липоидной гиперплазии надпочечников, уже с рождения характеризующейся тяжелой недостаточностью кортизола и альдостерона.

Метаболизм холестерина
Реакцией, лимитирующей скорость стероидогенеза в надпочечниках, является превращение холестерина в прегненолон, и именно эта реакция является главным объектом влияния АКТГ. Она протекает в митохондриях и включает два гидроксилирования с последующим отщеплением боковой цепи холестерина. Все эти превращения катализируются одним ферментом - CYP11А. Каждый этап требует присутствия кислорода и пары электронов, донором которых служит НАДФН. Флавопротеин адренодоксинредуктаза переносит эти электроны на железосерный протеин адренодоксин и с него на CYP11А. Как адренодоксинредуктаза, так и адренодоксин принимают участие и в реакции, катализируемой CYP11B1. Перенос электронов на микросомный цитохром Р450 происходит с участием Р450-редуктазы (другого флавопротеина). Образовавшийся прегненолон для дальнейших превращений должен покинуть митохондрию.

Синтез кортизола
Синтезу кортизола предшествует 17α-гидроксилирование прегненолона с образованием 17α-гидроксипрегненолона под действием фермента CYP17 в гладком эндоплазматическом ретикулуме. Затем 5,6-двойная связь в 17α-гидроксипрегненолоне трансформируется в 4,5-двойную связь под действием ферментного комплекса Зβ-гидроксистероиддегидрогеназы: Δ 5,4 -оксостероидизомеразы, который также локализован в гладком эндоплазматическом ретикулуме. Альтернативная (менее значимая) реакция, протекающая в пучковой зоне, сводится к превращению прегненолона в прогестерон и далее - в 17α-гидроксипрогестерон.
Следующий этап, который опять-таки происходит в микросомах и катализируется CYP21A2, заключается в 21-гидроксилировании 17α-гидроксипрогестерона с образованием 11-дезоксикортизола. Это соединение подвергается 11β-гидроксилированию в митохондриях (CYP11B1) с образованием кортизола. В пучковой и сетчатой зонах образуются также 11-ОК, 18-гидроксидезоксикортикостерон и кортикостерон. Однако, как отмечено выше, отсутствие в этих зонах митохондриального фермента CYP11B2 исключает возможность синтеза в них альдостерона. В базальных условиях (т.е. в отсутствие стресса) скорость секреции кортизола колеблется от 8 до 25 мг (22-69 мкмоль), составляя в среднем 9,2 мг (25 мкмоль) в сутки.

Синтез андрогенов
Образование надпочечниковых андрогенов из прегненолона и прогестерона требует предварительного 17α-гидроксилирования (CYP17), которое невозможно в клубочковой зоне. Наибольшее количество андрогенов образуется в результате превращения 17α-гидроксипрегненолона в соединения с 19 углеродными атомами - ДГЭА и ДГЭА-сульфат. Микросомная 17,20-десмолаза (CYP17) отщепляет от 17α-гидроксипрегненолона его двух-углеродную боковую цепь в 17-м положении, приводя к образованию ДГЭА, который содержит кетогруппу у С 17 . ДГЭА под действием сульфокиназы превращается в ДГЭА-сульфат (реакция обратима). Другой надпочечниковый андроген, андростендион, образуется в основном из ДГЭА (под действием CYP17) и, возможно, из 17α-гидроксипрогестерона (также под действием CYP17). Андростендион может превращаться в тестостерон, хотя надпочечники секретируют минимальные количества последнего. Сами по себе надпочечниковые андрогены (ДГЭА, ДГЭА-сульфат и андростендион) обладают очень слабой андрогенной активностью, и маскулинизирующее влияние этих соединений обусловлено их периферическим превращением в более активные андрогены - тестостерон и дигидротестостерон. ДГЭА и ДГЭА-сульфат секретируются надпочечниками в больших количествах, чем андростендион, но с качественной стороны последний играет более важную роль, поскольку легче превращается на периферии в тестостерон. Недавно показано, что синтез некоторых стероидных гормонов происходит также в нервной ткани и сердце, где они действуют, по-видимому, как паракринные или аутокринные факторы. Ферменты стероидогенеза (например, Зβ-гидроксистероиддегидрогеназа и ароматаза) экспрессируются во многих тканях.

Регуляция секреции

Секреция КРГ и АКТГ
АКТГ, тропный гормон для пучковой и сетчатой зон надпочечников, является основным регулятором продукции кортизола и надпочечниковых андрогенов. Однако в регуляции этих процессов играют роль и вещества, вырабатываемые в самих надпочечниках - нейротрансмиттеры, нейропептиды и оксид азота. Секреция АКТГ, в свою очередь, регулируется ЦНС и гипоталамусом, где вырабатываются нейротрансмиттеры, кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ) и аргинин-вазопрессин (АВП). Нейроэндокринный контроль секреции КРГ и АКТГ осуществляется посредством трех механизмов.

Влияние АКТГ на кору надпочечников
Уже в первые минуты после введения АКТГ увеличивается уровень стероидов в плазме. В надпочечниках возрастает синтез РНК, ДНК и белка. Хроническая стимуляция АКТГ приводит к гиперплазии и гипертрофии коры надпочечников, и наоборот - дефицит АКТГ тормозит стероидогенез и сопровождается атрофией коры надпочечников, снижением веса этих желез и содержания белка и нуклеиновых кислот в них.

АКТГ и стероидогенез
АКТГ с высоким сродством связывается со своими рецепторами на плазматической мембране клеток коры надпочечников, что приводит к активации аденилатциклазы и увеличению в клетках количества цАМФ. Последний, в свою очередь, активирует внутриклеточные протеинкиназы и StAR. Возрастает активность холестеринэстеразы, тормозится синтез эфиров холестерина и увеличивается захват липопротеинов корой надпочечников. Все это ускоряет образование свободного холестерина и его взаимодействие с ферментом, отщепляющим боковую цепь (P450scc, или CYP11A1) с образованием А5-прегненолона. Эта реакция, как уже отмечалось, лимитирует скорость стероидогенеза.

{module директ4}

Нейроэндокринная регуляция
Секреция кортизола строго контролируется АКТГ, и концентрация кортизола в плазме меняется параллельно уровню АКТГ. Нейроэндокринная регуляция коры надпочечников складывается из трех механизмов: 1) регуляции эпизодической секреции и суточного ритма; 2) реакции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) системы на стресс; 3) торможения секреции АКТГ кортизолом по механизму обратной связи.

1. Суточный ритм. На эпизодическую секрецию кортизола накладывается суточный ритм, определяемый ЦНС, которая регулирует количество и амплитуду секреторных выбросов КРГ и АКТГ. Секреция кортизола, низкая в поздние вечерние часы, продолжает снижаться в первые часы сна. Затем она начинает увеличиваться, но после пробуждения вновь падает. На период максимальной секреции кортизола приходится примерно половина общего суточного его количества. На фоне постепенного снижения секреции кортизола в дневные часы наблюдаются пики меньшей амплитуды, связанные с приемом пищи и физической активностью. Динамика секреции кортизола может значительно различаться у разных людей и даже у одного и того же человека в зависимости от характера сна, цикла свет-темнота и сроков приемов пищи. Суточный ритм секреции меняется также при физическом (тяжелые заболевания, хирургические операции, травмы или голодание) и психологическом стрессе (страх, эндогенная депрессия, маниакальная стадия маниакально-депрессивного психоза). Он нарушается и при патологических процессах в ЦНС и гипофизе, синдроме Кушинга, изменении метаболизма кортизола, хронической почечной недостаточности и алкоголизме. Ципрогептадин, обладающий антисеротонинергическим эффектом, подавляет суточный ритм секреции кортизола, но другие лекарственные вещества обычно не меняют его.
2. Реакция на стресс. Уровни АКТГ и кортизола в плазме повышаются уже в первые минуты хирургических операций или при падении уровня глюкозы в плазме; длительный стресс полностью устраняет суточный ритм секреции этих гормонов. Реакция на стресс начинается в ЦНС и сопровождается усиленной секрецией КРГ и АКТГ. Предварительное введение глюкокортикоидов, как и их усиленная эндогенная продукция при синдроме Кушинга, блокирует реакции АКТГ и кортизола на стресс. Напротив, после адреналэктомии реакция АКТГ на стресс усиливается. В регуляции системы ГГН принимает участие и иммунная система. Например, интерлейкин-1 (ИЛ-1) стимулирует секрецию АКТГ, а кортизол блокирует синтез ИЛ-1.
3. Ингибирование по механизму обратной связи. Третий механизм регуляции секреции АКТГ и кортизола заключается в ингибировании их секреции глюкокортикоидами, которые по механизму отрицательной обратной связи действуют на гипоталамус и гипофиз. Этот их эффект реализуется двумя путями.

Быстрое торможение секреции АКТГ зависит от скорости повышения уровня глюкокортикоидов, но не от их дозы. Реакция возникает быстро (в первые минуты), продолжается недолго (менее 10 минут) и опосредуется, по-видимому, мембранными, а не классическими цитозольными рецепторами глюкокортикоидов. Отсроченное и более длительное подавление секреции АКТГ зависит как от времени действия глюкокортикоидов, так и от их дозы. При длительном введении глюкокортикоидов уровень АКТГ продолжает снижаться и теряет чувствительность к стимулирующим воздействиям. В конце концов это приводит к полному прекращению секреции КРГ и АКТГ и атрофии пучковой и сетчатой зон коры надпочечников. Такое подавление системы ГГН реализуется, по-видимому, через классические глюкокортикоидные рецепторы.

Влияние АКТГ на продукцию андрогенов
Продукция надпочечниковых андрогенов у взрослых людей также регулируется АКТГ. Суточный рим секреции ДГЭА и андростендиона совпадает с таковым АКТГ и кортизола. АКТГ быстро повышает уровни ДГЭА и андростендиона в плазме, а глюкокортикоиды снижают их содержание. ДГЭА-сульфат метаболизируется медленно, и поэтому его уровень в плазме на протяжении суток остается стабильным. Долгое время предполагали существование особого гипофизарного гормона, регулирующего секрецию надпочечниковых андрогенов, но это так и не было подтверждено.

Метаболизм кортизола и надпочечниковых андрогенов

В ходе своего метаболизма эти стероиды теряют активность и, образуя конъюгаты с глюкуроновой и серной кислотой, приобретают водорастворимость. Неактивные конъюгированные соединения легче выводятся с мочой. Метаболизм и конъюгирование стероидов происходит главным образом в печени; с мочой выводится 90% таких метаболитов.

Метаболизм и экскреция кортизола
До своего выведения с мочой кортизол претерпевает различные превращения. В неизмененном виде выводится менее 1% секретируемого кортизола.

Превращения в печени
Среди метаболических превращений кортизола в печени наиболее важным, с количественной точки зрения, является его необратимая инактивация под действием Δ 4 -редуктазы, которая восстанавливает 4,5-двойную связь кольца А. Продукт этой реакции, дигидрокортизол, под действием 3-гидроксистеро-иддегидрогеназы превращается в тетрагидрокортизол. Значительные количества кортизола подвергаются также действию 11β-гидроксистероиддегидро-геназы, превращаясь в биологически неактивный кортизон, из которого под влиянием упомянутых выше ферментов образуется тетрагидрокортизон. Тетрагидрокортизол и тетрагидрокортизон могут превращаться в кортоевые кислоты. Все эти превращения обусловливают экскрецию примерно равных количеств метаболитов кортизола и кортизона. В результате метаболизма кортизола и кортизона образуются также кортолы и кортолоны и (в меньшей степени) другие соединения (например, 6β-гидрокортизол).

Конъюгирование в печени
Более 95% метаболитов кортизола и кортизона образуют в печени конъюгаты с остатками глюкуроновой и серной кислот и в таком виде вновь поступают в кровь, откуда и выводятся с мочой. Количественно большее значение имеет конъюгирование с глюкуроновой кислотой (через гидро-ксильную группу в Зα-положении).

Изменения клиренса и метаболизма
На метаболизм кортизола влияют многие условия. В детском и старческом возрасте он замедлен. Хронические заболевания печени сопровождаются снижением экскреции метаболитов кортизола с мочой, хотя его концентрация в плазме остается нормальной. При гипотиреозе метаболизм кортизола замедляется, и его экскреция с мочой снижается. Для гипертиреоза характерны противоположные сдвиги. Клиренс кортизола уменьшается при голодании и нервной анорексии, а также при беременности (вследствие повышения уровня КСГ). У новорожденных в 6β-гидрокортизол превращается большее количество кортизола. То же происходит при беременности, под влиянием эстрогенов, при заболеваниях печени и других тяжелых хронических болезнях, а также под влиянием лекарственных средств, индуцирующих синтез печеночных микросомных ферментов (барбитуратов, фенитоина, митотана, аминоглутетимида и рифампицина). Физиологическое значение таких изменений невелико. Однако они сопровождаются снижением экскреции 17-гидроксикортикостероидов с мочой. Перечисленные состояния и лекарственные средства сильнее влияют на метаболизм синтетических глюкокортикоидов и, ускоряя их метаболизм и клиренс, могут сказываться на их концентрации в плазме.

Кортизол-кортизоновый шунт
Обмен натрия на калий в дистальных отделах нефрона регулируется альдостероном. Этот эффект опосредуется минералокортикоидными рецепторами почек. В условиях in vitro сродство глюкокортикоидных и минералокортикоидных рецепторов к кортизолу одинаково. Однако in vivo уже небольшие сдвиги в уровне альдостерона изменяют натрий-калиевый обмен в почках, тогда как свободный и биологически активный кортизол лишен такого эффекта, несмотря на то что его концентрация в крови намного выше концентрации альдостерона. Этот кажущийся парадокс объясняется действием внутриклеточного фермента - 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа (11β-HSD2), которая превращает кортизол в неактивный кортизон и тем самым предохраняет минералокортикоидные рецепторы от взаимодействия с кортизолом. Однако при очень высоком уровне кортизола в крови (например, при тяжелом синдроме Кушинга) этот защитный механизм преодолевается. Активация минералокортикоидных рецепторов кортизолом приводит к увеличению внеклеточного объема, артериальной гипертонии и гипокалиемии. Активное вещество лакрицы (глициризиновая кислота) ингибирует 11β-HSD2 и обеспечивает кортизолу свободный доступ к минералокортикоидным рецепторам почек, обусловливая гипокалиемию и повышение артериального давления. Кроме того, в некоторых тканях присутствует изофермент 11β-гидроксистероиддегидрогеназы (11β-HSD1), превращающий неактивный кортизон в кортизол. Экспрессия этого фермента в коже объясняет эффективность кортизоновых мазей. Важнее, что 11β-HSD1 экспрессируется и в печени. Таким образом, если в почках кортизол инактивируется, превращаясь в кортизон, то в печени возможен обратный процесс. Экспрессия 11β-HSD1 в жировой ткани может объяснять развитие абдоминального ожирения при метаболическом синдроме, при котором уровень кортизола в крови не повышен.

Метаболизм и экскреция надпочечниковых андрогенов
В ходе метаболизма надпочечниковых андрогенов происходит либо их распад и инактивация, либо превращение в более активные соединения - тестостерон и дигидротестостерон. В самих надпочечниках ДГЭА легко превращается в ДГЭА-сульфат, которому принадлежит первое место среди секретируемых этими железами андрогенов. В печени и почках ДГЭА также превращается в ДГЭА-сульфат или в Δ 4 -андростендион. ДГЭА-сульфат выводится почками либо в неизмененном виде, либо превращается в 7α- и 16α-гидроксилированные производные, а после восстановления в 17β-положении - в Δ 5 -андростендиол и его сульфат. Андростендион превращается либо в тестостерон, либо (после восстановления 4,5-двойной связи) в этиохоланолон или андростерон, из которых в результате восстановления в 17α-положении образуются соответственно этиохоландиол и андростендиол. В тканях-мишенях андрогенов тестостерон восстанавливается в 5β-положении, превращаясь в дигидротестостерон, который после восстанавления в Зα-положении образует андростендиол. Метаболиты андрогенов в виде глюкуронидов или сульфатов выводятся с мочой.

ИССЛЕДОВАНИЕ ФУНКЦИИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

КОРТИЗОЛ, АКТГ, 17-ОКСИКОРТИКОСТЕРОИДЫ (ГМЖС), КЕТОСТЕРОИДЫ (17-КС)

Метод - ИФА

для детей старше 1 года и взрослых мужского и женского пола на 7-9 часов утра 250 - 650 нмоль/л.

Кортизол - основной глюкокортикоидный гормон, вырабатываемый в пучковой зоне коры надпочечников. Секреция кортизола находится под контролем адренокортикотропного гормона (АКТГ) передней доли гипофиза.

Циркулирующий кортизол по обратной отрицательной связи оказывает ингибирующее влияние на секрецию АКТГ. Большая часть циркулирующего кортизола связана с транспортными белками крови (транскортин и др.) Физиологически активный кортизол, находящийся в свободной форме, составляет менее 5%. Кортизол метаболизируется печенью и выводится почками с мочой в виде дигидро- и тетрагидро-производных, связанных с глюкоруновой кислотой. Около 1% кортизола поступает в мочу в неизмененном виде. Период полужизни кортизола составляет около 100 мин. Секреция кортизола имеет выраженный циркадный ритм с максимумом в 7-9 часов утра и минимумом около полуночи.

Физиологическое действие кортизола заключается в регуляции углеводного обмена, электролитного баланса, распределения воды. Он является иммунодепрессантом и обладает противовоспалительными свойствами. Кортизол, являясь стрессовым гормоном, реагирует на такие стимулы, как травмы, шум, страх, боль, лихорадка, гипогликемия, депрессия. Поэтому однократное измерение кортизола дает мало информации о состоянии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. В этой связи в диагностике широко используются различные гормональные тесты.

Адренокортикотропный гормон (АКТГ).

Метод РИА

Нормальный уровень в сыворотке крови (пмоль/л) у взрослых8-00 5,5 - 24,6

АКТГ - полипептидный гормон, вырабатываемый передней долей гипофиза. Секреция АКТГ находится под контролем кортикотропин-релизинг-гормона гипоталамуса. Основной мишенью для АКТГ являются клетки пучковой зоны коры надпочечников, в которых под действием АКТГ происходит усиление стероидогенеза. Кроме того АКТГ оказывает трофический эффект на кору надпочечников, стимулируя белковый синтез и деление клеток.

Важную роль в регуляции уровня АКТГ занимает механизм отрицательной обратной связи, проявляющейся в ингибирующем влиянии кортизола на высвобождение релизинг-гормона гипоталамусом, а также непосредственно в угнетении кортизолом адренокортикотропной функции гипофиза.

Уровень гормона имеет выраженный суточный ритм. В 6-8 часов наблюдается наибольший уровень гормона, в 21-22 часа - наименьший. В течение дня могут наблюдаться значительные колебания концентрации гормона. На уровень АКТГ влияют: фаза менструального цикла, беременность, эмоциональное состояние, боль, физическая нагрузка и др.

Из крови АКТГ захватывается паренхиматозными органами и быстро разрушается. Время биологического полураспада АКТГ - 7-12 мин.

17-оксикортикостероиды (17-ОКС), 17-кетостероиды (17-КС) в моче. Метод - спектрофотометрия

Таблица 10.6Нормальные значения показателей экскреции 17-ОКС и 17-КС (мкмоль/сут). (Хейль В. и др., 2001)

17-ОКС мочи представляют собой сумму глюкокортикоидов коры надпочечников иих метаболитов, куда - входят: кортизол, кортизон, 11-дезоксикортикостерон, тетрагидрокортизол и тетрагидрокортизон в свободной и связанной формах. Определение содержания 17-ОКС позволяет судить о глюкокортикоидной активности коркового вещества надпочечников.

17-КС мочи - андростановые стероидные гормоны коркового вещества надпочечников и продукты обмена тестостерона. 17-КС мочи отражают группу слабодействующих андрогенов. У мужчин около 2/3 общего количества 17-КС поступает из надпочечников и 1/3 - из яичек. У женщин источником 17-КС практически исключительно являются надпочечники, лишь ничтожные количества поступают из яичников.

Повышение концентрации кортизола вызывают:

Биосинтез и метаболизм кортикостероидов

Общим предшественником кортикостероидов служит холестерол (рис. 11-20).

В митохондриях холестерол превращается в прегненолон при участии гидроксилазы, относящейся к группе цитохромов Р 450 . Цитохром Р 450 , отщепляющий боковую цепь, локализован во внутренней мембране митохондрий. Отщепление боковой цепи холестерола включает 2 реакции гидроксилирования: одна - по атому С 22 , другая - по С 20 . Последующее отщепление шестиуглеродного фрагмента приводит к образованию С 21 -стероида - прегненолона. Дальнейшее превращение прегненолона происходит под действием различных гидроксилаз с участием молекулярного кислорода и NADPH, а также дегидрогеназ, изомераз и лиаз. Эти ферменты имеют различную внутри- и межклеточную локализацию. В коре надпочечников различают 3 типа клеток, образующих 3 слоя, или зоны: клубочковую, пучковую и сетчатую. Каким именно стероидом окажется конечный продукт, зависит от набора ферментов в клетке и последовательности реакций гидроксилиро-вания. Например, ферменты, необходимые для синтеза альдостерона, присутствуют только в клетках клубочковой зоны, а ферменты синтеза глюкокортикоидов и андрогенов локализованы в пучковой и сетчатой зонах.

Путь биосинтеза кортизола. Кортизол синтезируется из холестерола, который в основном поступает из крови в составе ЛПНП или синтезируется в клетках из ацетил-КоА. Значительная часть эфиров холестерола накапливается в цитозоле клеток в липидных каплях. Под влиянием АКТГ происходит активация специфической эстеразы,

Рис. 11-20. Строение и основные этапы синтеза кортикостероидов. 1 - превращение холестерола в прегненолон (гидроксилаза, отщепляющая боковую цепь); 2 - образование прогестерона (3-Ь-гидроксис-тероиддегидрогеназа); 3, 4, 5 - реакции синтеза кортизола (3 - 17-гидроксилаза, 4 - 21-гидроксилаза, 5 - 11-гидроксилаза); 6, 7, 8 - путь синтеза альдостерона

(6 - 21-гидроксилаза, 7 - 11-гидроксилаза, 8 - 18-гидроксилаза, 18-гидроксидегидрогеназа); 9, 10, 11 - путь синтеза тестостерона (9 - 17-гидроксилаза, 10 - 17,20-лиаза, 11 - дегидрогеназа).

и свободный холестерол транспортируется в митохондрии (рис. 11-21).

Синтез кортизола начинается с превращения прегненолона в прогестерон. Эта реакция протекает в цитозоле клеток пучковой зоны коры надпочечников, куда прегненолон транспортируется из митохондрий. Реакцию катализирует 3-β-гидроксистероиддегидрогеназа.

В мембранах ЭР при участии 17-α-гидрок-силазы происходит гидроксилирование про-гес-терона по С 17 с образованием 17-гидрокси-прогестерона. Этот же фермент катализирует превращение прегненолона в 17-гидроксип-регненолон, от которого далее при участии

17,20-лиазы может отщепляться двухуглеродная боковая цепь с образованием С 19 -стероида - дегидроэпиандростерона. 17-гидроксипрогес-терон служит предшественником кортизола, а дегидроэпиандростерон - предшественником андрогенов. Далее 17-ОН-прогестерон гидрок-силируется 21-гидроксилазой (Р 450-С21), локализованной в мембране ЭР, и превращается в 11-дезоксикортизол, который переносится во внутреннюю мембрану митохондрий, где гид-роксилируется при участии цитохрома Р 450-С11 с образованием кортизола.

Скорость синтеза и секреции кортизола стимулируются в ответ на стресс, травму, ин-

Рис. 11-21. Внутриклеточная локализация синтеза кортизола. 1 - аденилатциклазный комплекс; 2 - хо-лестеролэстераза; 3 - протеинкиназа А; 4 - холестеролдесмолаза отщепляет боковую цепь холестерола. ХС - холестерол; ЭХС - эфиры холестерола.

фекцию, понижение концентрации глюкозы в крови. Повышение концентрации кортизола подавляет синтез кортиколиберина и АКТГ по механизму отрицательной обратной связи.

Синтез минералокортикоидов в клетках клу-бочковой зоны коры надпочечников также начинается с превращения холестерола в пре-гненолон, а затем в прогестерон. Прогестерон гидроксилируется вначале по С 21 с образованием 11-дезоксикортикостерона. Следующее гидроксилирование происходит по С 11 , что приводит к образованию кортикостерона, обладающего слабовыраженной глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью.

В клетках клубочковой зоны 17-а-гидроксилаза отсутствует, но есть митохондриальная 18-гид-роксилаза, при участии которой кортикостерон гидроксилируется, а затем дегидрируется с образованием альдегидной группы у С 18 .

Главным стимулом для синтеза альдостерона служит ангиотензин II (см. ниже подраздел V).

Транспорт кортикостероидов. Кортизол в плазме крови находится в комплексе с α-глобулином транскортином и в небольшом количестве в свободной форме. Синтез транскортина протекает в печени и стимулируется эстрогенами.

T 1/2 кортизола составляет 1,5-2 ч. Несвязанный, или свободный кортизол, составляет около 8% от общего количества гормона в плазме и является биологически активной фракцией.

Альдостерон не имеет специфического транспортного белка, но образует слабые связи с альбумином.

Катаболизм гормонов коры надпочечников происходит прежде всего в печени. Здесь протекают реакции гидроксилирования, окисления и восстановления гормонов. Продукты катаболизма кортикостероидов (кроме кортикостерона и альдостерона) выводятся с мочой в форме 17-кетостероидов, образующихся в результате отщепления боковой цепи. Эти продукты метаболизма выделяются преимущественно в виде конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами. 17-Окси- и 17-кетостероиды образуются также при катаболизме половых гормонов, которые имеют у С 17 гидроксиили кетогруппы. У мужчин 2/3 кетостероидов образуется за счёт кортикостероидов и 1/3 за счёт тестостерона (всего 12-17 мг/сут). У женщин 17-кетосте-роиды образуются преимущественно за счёт кортикостероидов (7-12 мг/сут). Определение

17-кетостероидов в моче позволяет оценить как количество глюкокортикоидов, секретируемых корой надпочечников, так и функцию надпочечников.

2. Биологические функции кортикостероидов отличаются широким спектром влияний на процессы метаболизма и подробно рассматриваются в соответствующих разделах.

Важнейший фактор в механизме действия кортикостероидов - взаимодействие их со специфическими рецепторами, расположенными в цитозоле клетки или в ядре. Регуляция внутриклеточных процессов под влиянием кортико-стероидных гормонов проявляется в изменении количества белков, обычно ключевых ферментов метаболизма, путём регуляции транскрипции генов в клетках-мишенях.

Влияние глюкокортикоидов на промежуточный метаболизм связано с их способностью коор-динированно воздействовать на разные ткани и разные процессы, как анаболические, так и катаболические.

Кортизол стимулирует образование глюкозы в печени, усиливая глюконеогенез и одновременно увеличивая скорость освобождения аминокислот - субстратов глюконеогенеза из периферических тканей. В печени кортизол индуцирует синтез ферментов катаболизма аминокислот (аланинаминотрансферазы, триптофанпирро-лазы и тирозинаминотрансферазы и ключевого фермента глюконеогенеза - фосфоенолпиру-ваткарбоксикиназы). Кроме того, кортизол стимулирует синтез гликогена в печени и тормозит потребление глюкозы периферическими тканями. Это действие кортизола проявляется в основном при голодании и недостаточности инсулина (см. ниже подраздел V). У здоровых людей эти эффекты кортизола уравновешиваются инсулином.

Избыточное количество кортизола стимулирует липолиз в конечностях и липогенез в других частях тела (лицо и туловище). Кроме того, глюкокортикоиды усиливают липолитическое действие катехоламинов и гормона роста.

Влияние глюкокортикоидов на обмен белков и нуклеиновых кислот проявляется двояко: в печени кортизол в основном оказывает анаболический эффект (стимулирует синтез белков и нуклеиновых кислот). В мышцах, лимфоид-ной и жировой ткани, коже и костях кортизол тормозит синтез белков, РНК и ДНК и стимулирует распад РНК и белков.

При высокой концентрации глюкокорти-коиды подавляют иммунные реакции, вызывая гибель лимфоцитов и инволюцию лимфоидной ткани; подавляют воспалительную реакцию, снижая число циркулирующих лейкоцитов, а также индуцируя синтез липокортинов, которые инги-бируют фосфолипазу А 2 , снижая таким образом синтез медиаторов воспаления - простагланди-нов и лейкотриенов (см. раздел 8).

Высокая концентрация глюкокортикоидов вызывает торможение роста и деления фибро-бластов, а также синтез коллагена и фибро-нектина (см. раздел 15). Для гиперсекреции глюкокортикоидов типичны истончение кожи, плохое заживление ран, мышечная слабость и атрофия мышц.

Глюкокортикоиды участвуют в физиологическом ответе на стресс, связанный с травмой, инфекцией или хирургическим вмешательством. В этом ответе в первую очередь участвуют кате-холамины, но во многих случаях для проявления их максимальной активности необходимо участие глюкокортикоидов.

Минералокортикоиды стимулируют реабсорб-цию Na + в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках почек. Кроме того, они способствуют секреции К + , NH 4 + в почках, а также в других эпителиальных тканях: потовых железах, слизистой оболочке кишечника и слюнных железах. В организме человека альдостерон - наиболее активный минералокортикоид.

Механизм действия и биологические эффекты альдостерона подробно рассмотрены в подразделе VI этого раздела.