Помощь по Теле2, тарифы, вопросы

Для цитирования: Кутырина И.М. ЛЕЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОЧЕК // РМЖ. 1997. №23. С. 7

Настоящая статья посвящена современным проблемам нефрогенной артериальной гипертонии (АГ) - распространению АГ при хронических заболеваниях почек, механизмам ее развития и прогрессирования, а также тактике ее лечения. При обсуждении проблем терапии АГ основное внимание уделено препаратам первого выбора - ингибиторам ангиотензин-конвертирующего фермента и блокаторам кальциевых каналов. Приведен основной спектр этих групп лекарственных препаратов, описаны механизмы их действия и механизм нефропротективного эффекта.

The present paper deals with the present-day problems of nephrogenic arterial hypertension (AH), with the prevalence of AH in chronic renal diseases, with the mechanisms of its development and progression, as well as with its treatment policy. While discussing therapeutical problems in AH, great attention is given to the first-line drugs angiotensin-converting enzyme inhibitors and calcium channel blocking agents. The basic spectrum of these groups of drugs is presented, the mechanisms of their nephroprotective action are described.

И.М. Кутырина - доктор мед. наук, профессор кафедры нефрологии (зав.-чл.-корр. РАМН проф. И.Е. Тареева) факультета последипломного образования ММА им. И.М. Сеченова
Professor I.M.Kutyrina, MD, Department of Nephrology (Head is I.Ye.Tareyeva, Corresponding Member of the Russian Academy of Medical Sciences), Faculty of Postgraduate Training, I.M.Sechenov Moscow Medical Academy

К лассификацию артериальных гипертоний (АГ) на современном этапе проводят по трем ведущим признакам: уровню артериального давления (АД), степени поражения органов- мишеней, этиологии.
В последние годы наметилась тенденция к ужесточению критериев диагностики АГ, и в настоящее время под АГ понимают состояние, при котором уровень АД превышает 140/90 мм рт.ст. или превышал таковой по крайней мере 3 раза при измерении АД в течение 3 - 6 мес.
В табл. 1 приведена современная классификация АГ, представленная экспертами Национального объединенного комитета по выявлению, оценке и лечению повышенного АД (США, 1993 г.). В качестве оптимального рассматривается уровень АД до 120/80 мм рт.ст. АД считается нормальным, если диастолическое давление при двукратном измерении не превышает 90 мм рт.ст., а систолическое - 140 мм рт.ст. В АГ выделяют 4 стадии, каждая из которых отличается от последующей по систолическому АД на 20 мм рт.ст., а по диастолическому - на 10 мм рт.ст.
Более чем у 95% больных с АГ не удается выявить ее причину. Такую АГ характеризуют как первичную, или эссенциальную. Среди АГ с известной этиологией - вторичных гипертоний - заболевания почек занимают ведущее место.
Частота выявления АГ при заболеваниях почек зависит от нозологической формы почечной патологии и состояния почечных функций. Практически в 100% случаев синдром АГ сопровождает опухоли почек - рениному (ренинсекретирующую опухоль почек), гипернефрому и поражение почечных магистральных сосудов - реноваскулярную гипертонию. При диффузных заболеваниях почек синдром АГ с наибольшей частотой выявляется при заболеваниях почечных клубочков - первичных и вторичных гломерулопатиях: первичных гломерулонефритах, нефритах при системных заболеваниях (узелковом периартериите, системной склеродермии, системной красной волчанке), диабетической нефропатии. Встречаемость АГ при этих заболеваниях при сохранной функции почек колеблется в пределах 30 - 85%. При хронических нефритах частота АГ в значительной степени определяется морфологическим вариантом нефрита. Так, с наибольшей частотой (85%) АГ выявляется при мембранопролиферативном нефрите, при фокально-сегментарном гломерулосклерозе частота АГ составляет 65%, значимо реже АГ встречается при мембранозном (51%), мезангиопролиферативном (49%), IgA-нефрите (43%) и нефрите с минимальными изменениями (34%) . Высока частота АГ при диабетической нефропатии. По данным международной статистики, при сахарном диабете АГ чаще развивается у женщин (50 - 64% случаев) и несколько реже - у мужчин (30 - 55%). Значительно реже АГ выявляется при заболеваниях почечных канальцев и интерстиция (при амилоидозе почек, интерстициальном, лекарственном нефрите, тубулопатиях), при которых встречаемость АГ редко превышает 20%.
По мере снижения функции почек частота АГ резко возрастает, достигая уровня 85-70% в стадии почечной недостаточности, вне зависимости от нозологии почечного процесса.
Связь между состоянием почек и АГ сложна и образует порочный круг: почки являются одновременно и причиной АГ, и органом-мишенью. Так, с одной стороны, поражение почек и особенно почечных сосудов через механизмы задержки натрия и активацию прессорных систем приводит к развитию гипертонии. С другой стороны, сама АГ может быть причиной поражения почек и развития нефроангиосклероза (первично сморщенной почки), а АГ, развившаяся на фоне уже имеющейся почечной патологии, усугубляет поражение почек и ускоряет развитие почечной недостаточности. Это происходит за счет нарушений внутрипочечной гемодинамики - повышения давления внутри почечных капилляров (внутриклубочковой гипертензии) и развития гиперфильтрации. Последние два фактора (внутриклубочковая гипертензия и гиперфильтрация ) в настоящее время рассматриваются как ведущие факторы неиммунного гемодинамического прогрессирования почечной недостаточности .
Таблица 1. Классификация АГ у людей в возрасте 18 лет и старше

Представленные данные о взаимосвязи состояния почек и АГ диктуют необходимость тщательного контроля АД у всех больных с хроническими заболеваниями почек.
В настоящее время много внимания уделяется тактике гипотензивной терапии - вопросам темпа снижения АД и установлению уровня АД, до которого следует снижать исходно повышенное АД.
Cчитается доказанным, что:
- снижение АД должно быть постепенным; одномоментное максимальное снижение повышенного АД не должно превышать 25% от исходного уровня;
- у больных с патологией почек и синдромом АГ гипотензивная терапия должна быть направлена на полную нормализацию АД, даже несмотря на временное снижение депурационной функции почек.
Данная тактика рассчитана на устранение системной АГ в целях нормализации внутрипочечной гемодинамики и замедления темпов прогрессирования почечной недостаточности.
В лечении АД при заболеваниях почек сохраняют свое значение общие положения, на которых строится лечение АГ вообще. Это - режим труда и отдыха; снижение массы тела; повышение физической активности; соблюдение диеты с ограничением соли и продуктов, содержащих холестерин; уменьшение употребления алкоголя; отмена лекарственных средств, обусловливающих АГ.
Особенное значение для нефрологических больных имеет строгое ограничение потребления натрия. Почечной задержке натрия и увеличению его содержания в организме придают одно из основных значений в патогенезе АГ. При заболеваниях почек в связи с нарушением транспорта натрия в нефроне и со снижением его экскреции этот механизм становится определяющим. Учитывая это, общее суточное потребление соли (включая соль, содержащуюся в продуктах питания) при нефрогенной АГ должно быть ограничено 5 - 6 г. С учетом содержания поваренной соли в продуктах питания (хлеб, колбаса, сыр и т.д.) употребление чистой поваренной соли следует ограничить до 2-3 г в сутки. Менее жестким ограничение соли должно быть у больных с поликистозом почек, "сольтеряющим" пиелонефритом, при некоторых вариантах течения хронической почечной недостаточности, когда вследствие поражения почечных канальцев реабсорбция натрия в них нарушена и задержки натрия в организме не наблюдается. В этих ситуациях критериями для определения солевого режима больного являются суточная экскреция электролита и величина объема циркулирующей крови. При наличии гиповолемии и/или при повышенной экскреции натрия с мочой ограничивать потребление соли не следует.
Особенностью лечения АГ при хронических заболеваниях почек является необходимость сочетания гипотензивной терапии и патогенетической терапии основного заболевания. Средства патогенетической терапии заболеваний почек (глюкокортикостероиды, гепарин, курантил, нестероидные противовоспалительные препараты - НСПВП, сандиммун) сами по себе могут оказывать различное действие на АД, а их сочетания с гипотензивными препаратами могут сводить к нулю либо усиливать гипотензивный эффект последних.
На основании многолетнего собственного опыта лечения нефрогенной АГ мы пришли к заключению, что у больных с заболеваниями почек глюкокортикостероиды могут усилить нефрогенную АГ, если при их назначении не развивается выраженный диуретический и натрийуретический эффект. Как правило, такая реакция на стероиды наблюдается у больных с исходной выраженной задержкой натрия и гиперволемией. Поэтому тяжелую АГ, особенно диастолическую, следует рассматривать как относительное противопоказание для назначения высоких доз глюкокортикостероидов.
НСПВП - индометацин, ибупрофен и др. - являются ингибиторами синтеза простагландинов. В наших исследованиях показано, что НСПВП могут уменьшать диурез, натрийурез и повышать АД, что ограничивает их использование при лечении больных с нефрогенной АГ. Назначение НСПВП одновременно с гипотензивными средствами может либо нивелировать действие последних, либо значимо снижать их эффективность.
В противоположность этим препаратам гепарин оказывает диуретическое, натрийуретическое и гипотензивное действие. Препарат усиливает гипотензивный эффект других лекарственных препаратов. Наш опыт свидетельствует о том, что одновременное назначение гепарина и гипотензивных препаратов требует острожности, так как может привести к резкому снижению АД. В этих случаях терапию гепарином целесообразно начинать с небольшой дозы (15 000 - 17 500 ЕД/сут) и увеличивать ее постепенно под контролем АД. При наличии выраженной почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации менее 35 мл/мин) гепарин в сочетании с гипотензивными препаратами следует применять с большой осторожностью .
К антигипертензивным препаратам, используемым для лечения нефрогенной гипертонии, предъявляются следующие требования:
- способность воздействовать на патогенетические механизмы развития АГ;
- отсутствие ухудшения кровоснабжения почек и угнетения почечных функций;
- способность корригировать внутриклубочковую гипертензию;
- отсутствие нарушений метаболизма и минимальный побочный эффект.

Таблица 2. Суточные дозы ИАКФ

Антигипертензивные (гипотензивные) средства

В настоящее время для лечения больных с нефрогенной АГ используют 5 классов гипотензивных лекарственных средств:
- ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (ИАКФ);
- антагонисты кальция;
- бета-блокаторы;
- диуретические средства;
- альфа-блокаторы.
Препараты центрального механизма действия (препараты раувольфии, клонидин) имеют вспомогательное значение и в настоящее время применяются лишь по узким показаниям.
К препаратам первого выбора относят ИАКФ и блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция). Эти две группы препаратов отвечают всем требованиям, предъявляемым к антигипертензивным препаратам, предназначенным для лечения нефрогенной АГ, и, что особенно важно, обладают одновременно нефропротективными свойствами. В этой связи в настоящей статье основное внимание будет уделено этим двум группам лекарственных препаратов.

ИАКФ

Основой фармакологического действия всех ИАКФ является ингибиция АКФ (он же кининаза II).
Физиологическое действие АКФ двояко. С одной стороны, он превращает ангиотензин I в ангиотензин II, являющийся одним из самых мощных вазоконстрикторов. С другой стороны, будучи кининазой II, разрушает кинины - тканевые сосудорасширяющие гормоны. Соответственно фармакологическая ингибиция этого фермента блокирует системный и органный синтез ангиотензина II и приводит к накоплению в циркуляции и тканях кининов. Клинически это проявляется выраженным гипотензивным эффектом, в основе которого лежит снижение общего и локально почечного периферического сопротивления, и коррекцией внутриклубочковой гемодинамики, в основе которой лежит расширение выносящей почечной артериолы - основного места приложения локально почечного ангиотензина II . В последние годы активно обсуждается и ренопротективная роль ИАКФ, которую связывают с устранением эффекта ангиотензина, определяющего быстрое склерозирование почек, т .е. с блокадой пролиферации мезангиальных клеток, продукции ими коллагена и эпидермального фактора роста почечных канальцев.
В зависимости от времени выведения из организма выделяют ИАКФ первого поколения (каптоприл с периодом полувыведения менее 2 ч и продолжительностью гемодинамического эффекта 4 - 5 ч) и ИАКФ второго поколения с периодом полувыведения препарата 11 - 14 ч и длительностью гемодинамического эффекта более 24 ч. Для поддержания оптимальной концентрации лекарств в крови в течение суток необходим 3 - 4-кратный прием каптоприла и однократный или двукратный прием других ИАКФ.
В табл. 2 приведены наиболее распространенные ИАКФ с указанием их дозировок.
Элиминация каптоприла и эналаприла осуществляется только почками, рамиприла - на 60% почками и на 40% внепочечным путем. В этой связи при развитии хронической почечной недостаточности доза препаратов должна быть уменьшена, при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/мин - снижена вдвое.
Гипотензивный эффект ИАКФ развивается быстро (в течение суток), однако для развития полного терапевтического эффекта требуется несколько недель постоянного приема препаратов.

Действие ИАКФ на почку

У нефрологических больных с АГ при исходно сохранной почечной функции ИАКФ при длительном их применении (месяцы, годы) увеличивают почечный кровоток, не изменяют либо несколько снижают уровень креатинина крови, увеличивая СКФ. В первую неделю лечения возможно небольшое повышение уровня креатинина и K в крови, который возвращается к норме самостоятельно в течение ближайших дней без отмены лекарства. Фактором риска стабильного снижения почечных функций и роста концентрации К в крови является пожилой и старческий возраст пациентов. Доза ИАКФ в этой возрастной категории должна быть снижена.
Особого внимания к себе требует терапия ИАКФ у больных с почечной недостаточностью. У подавляющего большинства больных скорригированная на степень почечной недостаточности длительная терапия ИАКФ оказывала благоприятное влияние на почечные функции: креатининемия снижалась, СКФ возрастала, уровень К в сыворотке сохранялся стабильным, развитие терминальной почечной недостаточности замедлялось. Однако сохраняющееся на протяжении 10-14 дней от начала терапии ИАКФ нарастание уровня креатинина и К в крови является показанием для отмены препарата.
ИАКФ обладают свойством корригировать внутрипочечную гемодинамику, снижая внутрипочечную гипертензию и гиперфильтрацию. В наших наблюдениях коррекция внутрипочечной гемодинамики под влиянием ИАКФ (капотена, ренитека, тритаце) была доcтигнута у 77% больных.
Подавляющее большинство ИАКФ обладают выраженными антипротеинурическими свойствами. Максимальное антипротеинурическое действие развивается на фоне низкосолевой диеты. Повышенное употребление поваренной соли тормозит протеинурическое действие ИАКФ.

Осложнения и побочные действия, наблюдаемые при приеме ИАКФ

ИАКФ являются относительно безопасной группой лекарственных препаратов, дающих небольшое количество побочных реакций.
Наиболее частыми осложнениями являются кашель и гипотония. Кашель может возникать на различных сроках лечения препаратами - как на самых ранних, так и спустя 20-24 мес от начала терапии. Механизм возникновения кашля связывают с активацией кининов и простагландинов. Основанием для отмены лекарственных препаратов при появлении кашля является значимое ухудшение качества жизни больного. После отмены препаратов кашель проходит в течение нескольких дней.
Более тяжелым осложнением терапии ИАКФ является развитие гипотонии. Риск возникновения гипотонии высок у больных с застойной сердечной недостаточностью, особенно в пожилом возрасте, при злокачественной высокорениновой АГ, при реноваскулярной АГ. Важной для клинициста является возможность прогнозирования развития гипотонии в процессе применения ИАКФ. С этой целью оценивают гипотензивный эффект первой малой дозы препарата (12,5 - 25 мг капотена, 2,5 мг ренитека, 1,25 мг тритаце). Выраженная гипотензивная реакция на эту дозу может быть предвестником развития гипотонии при длительном лечении препаратами. В случае отсутствия выраженной гипотензивной реакции риск развития гипотонии при дальнейшем лечении значимо снижается.
Достаточно частыми осложнениями лечения ИАКФ являются головная боль, головокружение. Эти осложнения, как правило, не требуют отмены лекарственных средств.
Аллергические реакции - ангионевротический отек, крапивница - отмечаются не столь часто. Нейтропения, агранулоцитоз могут развиться при применении высоких доз каптоприла у больных с системными заболеваниями (системная красная волчанка, системная склеродермия и др.) и требуют отмены препарата. Обычно количество лейкоцитов восстанавливается в течение месяца после отмены препарата.
В нефрологический практике применение ИАКФ противопоказано при:
- наличии стеноза почечной артерии обеих почек;
- наличии стеноза почечной артерии единственной почки (в том числе трансплантированной);
- сочетании почечной патологии с выраженной сердечной недостаточностью;
- хронической почечной недостаточности (ХПН), длительно леченной диуретиками.
Назначение в этих случаях ИАКФ может осложниться повышением уровня креатинина в крови, снижением клубочковой фильтрации, вплоть до развития острой почечной недостаточности.
ИАКФ не показаны при беременности, так как их применение во II и III триместрах может приводить к гипотензии плода и его гипотрофии.
У больных пожилого и старческого возраста применять ИАКФ следует осторожно в связи с риском развития гипотонии и снижения почечных функций. Нарушенная функция печени создает осложнения при лечении препаратами в связи с ухудшением метаболизма ингибиторов в печени.

Антагонисты кальция

Механизм гипотензивного действия антагонистов кальция (АК) связан с расширением артериол и снижением повышенного общего периферического сосудистого (СОПСС) сопротивления (ОПС) вследствие торможения входа ионов Са 2+ в клетку. Доказана также способность препаратов блокировать вазоконстрикторный гормон - эндотелин.
Согласно современной классификации АК, выделяют три группы препаратов: производные папаверина - верапамил, тиапамил; производные дигидропиридина - нифедипин, нитрендипин, нисолдипин, нимодипин; производные бензотиазепина -дилтиазем. Их называют препаратами-прототипами, или АК I поколения. По гипотензивной активности все три группы препаратов- прототипов равноценны, т.е. эффект нифедипина в дозе 30-60 мг/сут сопоставим с таковым верапамила в дозе 240-480 мг/сут и дилтиазема в дозе 240-360 мг/сут.
В 80-е годы появились АК II поколения. Их основными преимуществами явились большая продолжительность действия (12 ч и более), хорошая переносимость и тканевая специфичность. Среди АК II поколения наибольшее распространение получили медленно высвобождающиеся верапамил и нифедипин, известные как верапамил SR (изоптин SR) и нифедипин GITS); производные нифедипина - исрадипин (ломир), амлодипин (норваск), нитрендипин (байотензин); производные дилтиазема - клентиазем.
В клинической практике и в нефрологии в частности препараты короткого действия являются менее предпочтительными, так как обладают неблагоприятными фармакодинамическими свойствами. Нифедипин (коринфар) имеет короткий период действия (4 - 6 ч), период полувыведения колеблется от 1,5 до 5 ч. В течение короткого времени концентрация нифедипина в крови варьирует в широком диапазоне - от 65 - 100 до 5 - 10 нг/мл . Плохой фармакокинетический профиль с пиковым повышением концентрации препарата в крови, влекущим за собой кратковременное снижение АД и целый ряд нейрогуморальных реакций, таких, как выброс катехоламинов, активация РАС и других стресс-гормонов, определяет наличие основных побочных реакций при приеме препаратов - тахикардии, аритмии, синдрома "обкрадывания" с обострением стенокардии, покраснения лица и других симптомов гиперкатехоламинемии, которые являются неблагоприятными для функции как сердца, так и почек.
Нифедипины длительного действия и непрерывного высвобождения (форма GITS) обеспечивают в течение длительного времени постоянную концентрацию препарата в крови, благодаря чему они лишены вышеперечисленных нежелательных свойств и могут быть рекомендованы для лечения нефрогенной гипертонии.
Препараты группы верапамила и дилтиазема лишены недостатков дигидропиридинов короткого действия.
По гипотензивной активности АК представляют собой группу высокоэффективных препаратов. Преимуществами перед другими гипотензивными средствами являются их выраженные антилипидемические (препараты не влияют на липопротеидный спектр крови) и антиагрегационные свойства. Эти качества делают их препаратами выбора для лечения пожилых людей.

Действие АК на почки

АК благоприятно воздействуют на почечную функцию: они увеличивают почечный кровоток и вызывают натрийурез. Менее однозначно влияние препаратов на СКФ и внутрипочечную гипертензию. Имеются данные, что верапамил и дилтиазем снижают внутриклубочковую гипертензию, в то время как нифедипин либо не влияет на нее, либо способствует увеличению внутриклубочкового давления. В этой связи для лечения нефрогенной гипертонии из препаратов группы АК предпочтение отдают верапамилу и дилтиазему и их производным .
Все АК обладают нефропротективными свойствами, которые определяются способностью препаратов уменьшать гипертрофию почек, угнетать метаболизм и пролиферацию мезангия и этим путем замедлять темп прогрессирования почечной недостаточности.

Осложнения и побочные реакции, наблюдаемые при приеме АК

Побочные явления связаны, как правило, с приемом АК группы дигидропиридина короткого действия и включают в себя тахикардию, головную боль, покраснение лица, отек голеностопного сустава и стоп. Отеки голеней и стоп уменьшаются при снижении дозы препаратов, при ограничении физической активности пациента и назначении диуретиков.
Вследствие кардиодепрессивного действия верапамил может вызвать брадикардию, атриовентрикулярную блокаду и в редких случаях (при применении больших доз) - атриовентрикулярную диссоциацию. При приеме верапамила часто возникают запоры.
Хотя АК не вызывают негативных метаболических явлений, безопасность их применения в раннем периоде беременности еще не установлена.
Прием АК противопоказан при исходной гипотонии, синдроме слабости синусового узла. Верапамил противопоказан при нарушениях атриовентрикулярной проводимости, синдроме слабости синусового узла, выраженной сердечной недостаточности.

Лечение АГ в стадии ХПН

Развитие выраженной ХПН (СКФ 30 мл/мин и ниже) требует внесения коррективов в лечение АГ. При ХПН необходима, как правило, комплексная терапия АГ, включающая ограничение соли в диете без ограничения жидкости, выведение избытка натрия с помощью салуретиков и применение эффективных гипотензивных препаратов и их сочетаний.
Из диуретиков наиболее эффективны петлевые диуретики - фуросемид и этакриновая кислота, доза которых может увеличиваться соответственно до 300 и 150 мг в сутки. Оба препарата несколько повышают СКФ и значительно увеличивают экскрецию К. Их обычно назначают в таблетках, а при ургентных состояниях (отеке легких) вводят внутривенно. При применении больших доз следует помнить о возможности ототоксического действия. В связи с тем что одновременно с задержкой натрия при ХПН нередко развивается гиперкалиемия, калийсберегающие диуретики применяются редко и с большой осторожностью. Тиазидовые диуретики (гипотиазид, циклометазид, оксодолин и др.) при ХПН противопоказаны. АК - одна из основных групп гипотензивных препаратов, применяемых при ХПН. Препараты благоприятно влияют на почечный кровоток, не вызывают задержки натрия, не активируют РАС, не влияют на липидный обмен. Часто используют сочетание препаратов с бета-блокаторами, симпатолитиками центрального действия (например: коринфар + анаприлин+ допегит и др.).
При тяжелой, рефрактерной к лечению и при злокачественной АГ у больных ХПН назначают ИАКФ (капотен, ренитек, тритаце и др.) в сочетании с салуретиками и бета-блокаторами, но доза препарата должна быть уменьшена с учетом снижения его выделения по мере прогрессирования ХПН. Необходим постоянный контроль СКФ, уровня азотемии и К в сыворотке крови, так как при преобладании реноваскулярного механизма АГ могут резко снижаться фильтрационное давление в клубочках и СКФ.
При неэффективности медикаментозной терапии показано экстракорпоральное выведение избытка натрия: изолированная ультрафильтрация, гемодиализ (ГД), гемофильтрация.
В терминальной стадии ХПН после перевода на программный ГД лечение объем-натрийзависимой АГ заключается в соблюдении адекватного режима ГД и ультрафильтрации и соответствующего водно-солевого режима в междиализный период для поддержания так называемой "сухой массы". При необходимости дополнительного антигипертензивного лечения применяют АК или симпатолитики. При выраженном гиперкинетическом синдроме, помимо лечения анемии и хирургической коррекции артериовенозной фистулы, полезно применение бета-блокаторов в небольших дозах. В то же время, поскольку фармакокинетика бета-блокаторов при ХПН не нарушается, а большие дозы их подавляют секрецию ренина, эти же препараты используют и при лечении ренинзависимой АГ в сочетании с вазодилататорами и симпатолитиками .
Более эффективными при АГ, не контролируемой посредством ГД, нередко оказываются сочетания нескольких гипотензивных препаратов, например: бета- блокатор + альфа-блокатор + АК и особенно ИАКФ, причем необходимо учитывать, что каптоприл активно выводится во время процедуры ГД (до 40% за 4-часовой ГД). При отсутствии эффекта антигипертензивной терапии при подготовке больного к пересадке почки прибегают к двусторонней нефрэктомии для перевода ренинзависимой неконтролируемой АГ в ренопривную объем-натрийзависимую контролируемую форму.
В лечении АГ, вновь развивающейся у больных на ГД и после трансплантации почки (ТП), важно выявление и устранение причин: коррекция дозы медикаментов, способствующих АГ (эритропоэтина, кортикостероидов, сандиммуна), хирургическое лечение стеноза артерии трансплантата, резекция паращитовидных желез, опухолей и т.д. В фармакотерапии АГ после ТП в первую очередь применяют АК и ИАКФ, а диуретики назначают с осторожностью, поскольку они усиливают нарушения липидного обмена и могут способствовать формированию атеросклероза, ответственного за ряд осложнений после ТП .
В заключение можно констатировать, что на современном этапе имеются большие возможности для лечения нефрогенной АГ на всех ее стадиях: при сохранной функции почек, на стадии хронической и терминальной почечной недостаточности, при лечении программным ГД и после ТП. Выбор антигипертензивных препаратов должен основываться на четком представлении о механизмах развития АГ и уточнении ведущего механизма в каждом конкретном случае.

Литература:

1. Ritz E., Rambausek M., Hasslacher C., Mann J. Pathogenesis of hyper tension in glomerular disease. Amer J Nephrol 1989;9 (suppl.A):85-90.
2. Brenner BM. Hemodynamically mediated glomerular injury and progressive nature of kidney disease. Kidney Int 1983;23:647-55.
3. Тареева И.Е., Кутырина И.М. Лечение нефрогенной гипертонии Клин.медицина, 1985;N 6:20-7.
4. Ichikawa J., Brenner B.M. Glomerular actions of angiotensin II. Amer J Med 1984;76:43-9.
5. Sunderrajan S., Reams G., Bauer J. Long-term renal effects of diltiazem in essential hypertension. Amer Heart J 198 7 ;114:383-8.
6. Ермоленко В.М. Хронический гемодиализ. М: Медицина, 1982. с. 53-88.
7. Curtis J.J. Management of hypertension after transplantation. Kidney Int 1993;44: (suppl. 43): S45-S49.

Для цитирования: Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА В ЛЕЧЕНИИ ПОРАЖЕНИЙ ПОЧЕК РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ // РМЖ. 1998. №24. С. 3

Ингибиторы АПФ обладают ренопротективным действием, которое не зависит от их антигипертензивного эффекта и наиболее выражено у больных сахарным диабетом I типа и нефропатией. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить клиническое значение ренопротективных эффектов ингибиторов АПФ у больных с хроническим гломерулонефритом и гипертоническим ангионефросклерозом.

Ингибиторы АПФ обладают ренопротективным действием, которое не зависит от их антигипертензивного эффекта и наиболее выражено у больных сахарным диабетом I типа и нефропатией. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить клиническое значение ренопротективных эффектов ингибиторов АПФ у больных с хроническим гломерулонефритом и гипертоническим ангионефросклерозом.

Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors have renal protective action that is not associated with their antihypertensive effects and most pronounced in patients with type 1 diabetes mellitus and nephropathy. Further studies are required to assess the clinical value of the renal protective effects of ACE inhibitors in patients with chronic glomerulonephritis and hypertensive angionephrosclerosis.

Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко - Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

D. V. Preobrazhensky, V. A. Sidorenko - Medical Center, Administration of Affairs of the President of the Russian Federation, Moscow

В развитых странах мира благодаря широкому использованию эффективных антигипертензивных препаратов удалось добиться значительного снижения распространенности таких сердечно-сосудистых осложнений артериальной гипертензии, как мозговой инсульт и ишемическая болезнь сердца (ИБС). Так, в США за период с 1970 по 1994 г. с поправкой на возраст смертность от инсульта уменьшилась примерно на 60% и смертность от ИБС - на 53%. В то же время в последние годы в США наблюдается неуклонный рост числа случаев терминальной почечной недостаточности - почти втрое с 1982 по 1995 г. . Гипертоническая болезнь является одной из главных причин развития терминальной почечной недостаточности (наряду с сахарным диабетом и диффузным гломерулонефритом) в США и странах Западной Европы. Поэтому существует предположение, что наиболее широко используемые антигипертензивные препараты (тиазидные диуретики, b -адреноблокаторы, антагонисты кальция, метилдопа, гидралазин и др.), способные предупреждать развитие мозгового инсульта и острого инфаркта миокарда, возможно, не обладают достаточным ренопротективным действием у больных гипертонической болезнью с исходно нормальной функцией почек .
Многочисленные экспериментальные исследования и клинические наблюдения дали основание думать, что ренопротективное действие ингибиторов ангиотензин I - превращающего фермента (АПФ) более выражено, чем у многих других антигипертензивных препаратов.

Патофизиология

Ингибиторы АПФ не только являются эффективными антигипертензивными средствами, но и оказывают благоприятное действие на внутрипочечную гемодинамику. Они ослабляют вазоконстрикторное действие ангиотензина II на эфферентные (выносящие) артериолы почечных клубочков, что ведет к увеличению почечного плазмотока и снижению повышенного внутриклубочкового давления.
Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) может снижаться в начале терапии ингибиторами АПФ, однако не изменяется или несколько повышается при их длительном назначении.
Ингибиторы АПФ уменьшают экскрецию альбуминов с мочой, что объясняется не только снижением внутриклубочкового давления, но и проницаемости стенки клубочковых капилляров.
Они уменьшают реабсорбцию натрия и воды в проксимальных почечных канальцах. Кроме того, снижая секрецию альдостерона, ингибиторы АПФ косвенным образом уменьшают реабсорбцию натрия в обмен на ионы калия в дистальных почечных канальцах.
Важную роль в прогрессировании поражения почек до стадии терминальной почечной недостаточности, как полагают, играет активация внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы, основным эффекторным пептидом которой является ангиотензин II.
Ангиотензин II, помимо прочего, действует как фактор роста и профиброгенный пептид. Повышенное образование ангиотензина II сопровождается гипертрофией или пролиферацией мезангиальных, канальцевых, интерстициальных и других клеток паренхимы почек, усилением миграции макрофагов/моноцитов и повышенным синтезом коллагена, фибронектина и других компонентов внеклеточного матрикса.
Ингибиторы АПФ, уменьшая образование ангиотензина II, ослабляют не только его внутрипочечные гемодинамические эффекты, но и пролиферативные и профиброгенные эффекты этого эффекторного пептида ренин-ангиотензиновой системы .
При длительном применении ингибиторы АПФ оказывают благоприятное влияние на два основных фактора прогрессирования почечной патологии до стадии терминальной почечной недостаточности - внутриклубочковую гипертензию и тубулоинтенстициальный фиброз. Снижая системное АД и уменьшая протеинурию, ингибиторы АПФ воздействуют на два других фактора прогрессирования поражения почек.
Таким образом, ингибиторы АПФ оказывают благоприятное действие на целый ряд патогенетических механизмов прогрессирования поражения почек.

Ингибиторы АПФ и диабетическая нефропатия

Наиболее хорошо изучены эффекты ингибиторов АПФ на течение и исходы нефропатии у больных сахарным диабетом I типа.
Диабетическая нефропатия - одно из наиболее серьезных поздних осложнений сахарного диабета. Терминальная почечная недостаточность, обусловленная диабетической нефропатией, развивается у 30-35% больных сахарным диабетом I типа и 5-8% больных сахарным диабетом II типа.
Таблица 1. Влияние различных антигипертензивных препаратов на уровень системного АД и альбуминурию / протеинурию у больных с диабетической нефропатией (Метаанализ P. Weidmann и соавт. )

Под диабетической нефропатией обычно понимают клинический синдром, который развивается у больных сахарным диабетом через 10-15 лет от начала заболевания и характеризуется стойкой протеинурией (> 300 мг/сут), повышенным АД (і 140/90 мм рт. ст.) и прогрессирующей дисфункцией почек, проявляющейся снижением СКФ и повышением содержания креатинина в сыворотке крови.
На доклинической стадии диабетическая нефропатия проявляется повышенной СКФ (> 130-140 мл/мин) и микроальбуминурией (30-300 мг/сут или 20-200 мкг/мин), АД при этом может быть либо повышенным, либо нормальным.
Морфологическую основу диабетической нефропатии у 70% больных сахарным диабетом I типа составляет узелковый или диффузный гломерулосклероз, впервые описанный П. Киммельстилем и К. Уилсоном в 1936 г. Значительно реже специфические поражения почек обнаруживаются при сахарном диабете II типа. По данным A. Grenfill и соавт. , у 32% больных сахарным диабетом II типа причиной терминальной почечной недостаточности были неспецифичные для диабета поражения почек, такие, как пиелонефрит, гипертонический ангионефросклероз, гломерулосклероз и сосочковый некроз.
Таким образом, у больных сахарным диабетом может встречаться патология почек различной этиологии, а не только диабетический гломерулосклероз типа Киммельстила-Уилсона.
Без учета различий в этиологии почечной патологии у больных сахарным диабетом I и II типов трудно понять, почему ингибиторы АПФ способны замедлять прогрессирование диабетической нефропатии при сахарном диабете I типа и довольно малоэффективны при поражении почек у больных сахарным диабетом II типа.
Исследования действия первых ингибиторов АПФ каптоприла и эналаприла на клинические проявления диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом I типа стали проводить с начала 80-х годов.
В 1985 г. появились первые сообщения о том, что ингибиторы АПФ наряду со снижением системного АД уменьшают микроальбуминурию у больных сахарным диабетом I типа. СКФ при этом повышалась или не изменялась. Дальнейшие исследования подтвердили предположение о том, что ингибиторы АПФ обладают антипротеинурическим действием, которое независимо от его системного антигипертензивного эффекта. По выраженности антипротеинурического действия при диабетической нефропатии ингибиторы АПФ превосходят все другие антигипертензивные препараты (табл. 1) .
С середины 80-х годов проводятся исследования по изучению влияния длительной терапии ингибиторами АПФ на возникновение и прогрессирование диабетической нефропатии. Большая часть исследований выполняется на больных сахарным диабетом I типа, учитывая, что течение диабетической нефропатии при этой форме диабета более предсказуемо. Например, у больных сахарным диабетом I типа и явной нефропатией СКФ уменьшается линейно со скоростью около 1мл/мин за 1 мес.
E. Lewis и соавт. изучали эффекты каптоприла (в сравнении с плацебо) у 409 больных сахарным диабетом I типа и явной нефропатией. У 75% больных была артериальная гипертензия. Больные основной группы получали каптоприл в дозе 25 мг 3 раза в день.
Больные контрольной группы получали плацебо, но для контроля уровня системного АД допускалось использование любых других антигипертензивных препаратов, за исключением ингибиторов АПФ и антагонистов кальция. Длительность исследования составляла в среднем 3 года.
Сывороточные концентрации креатинина удвоились у 25 (12%) из 207 больных, леченных каптоприлом, по сравнению с 43 (21%) из 202 больных, получавших плацебо (р=0,007). Протеинурия уменьшилась на 0,3 г/сут в течение первых 3 мес лечения каптоприлом и оставалась в дальнейшем меньшей, чем в контрольной группе.
В группе больных, леченных каптоприлом, было меньше случаев смерти (8 случаев против 14 в контроле) и меньше потребность в проведении программного гемодиализа или трансплантации почки (20 случаев против 31 в контроле). В целом неблагоприятные исходы (смерть, гемодиализ, трансплантация почки) достоверно реже (в среднем на 50%) наблюдались в группе больных с явной диабетической нефропатией, которые получали ингибитор АПФ каптоприл.
Таким образом, длительная терапия ингибиторами АПФ значительно замедляет прогрессирование поражения почек у больных сахарным диабетом и явной нефропатией.
Не столь убедительные данные были получены при исследовании влияния ингибиторов АПФ на течение скрытой нефропатии у больных сахарным диабетом I типа.
По данным G. Viberti и соавт. , у больных сахарным диабетом I типа и персистирующей микроальбуминурией, но без артериальной гипертензии, каптоприл предупреждает развитие макроальбуминурии (> 200 мкг/мин). Среди больных, получавших плацебо, экскреция альбуминов с мочой возрастала в среднем на 18,3% в год, а СКФ имела тенденцию к снижению. При лечении каптоприлом ни экскреция альбуминов с мочой, ни СКФ практически не изменялись.
Таблица 2. Начальные дозы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных с нормальной и нарушенной функцией почек

В исследовании EUCLID изучались эффекты лизиноприла (в сравнении с плацебо) на прогрессирование поражения почек у 530 больных сахарным диабетом I типа и микроальбуминурией или без нее. Больные основной группы получали лизиноприл (10-20 мг/сут) с целью поддержания диастолического АД на уровне не более 75 мм рт.ст.
После 2 лет лечения среди больных с исходной микрокальбуминурией скорость экскреции альбуминов с мочой была недостоверно (в среднем на 50%) ниже в группе больных, леченных лизиноприлом, по сравнению с контрольной группой. Среди больных с нормоальбуминурией не было различий между группами в скорости экскреции альбуминов с мочой в конце исследования.
Таким образом, применение ингибиторов АПФ может быть полезным у больных сахарным диабетом I типа не только с явной, но и со скрытой нефропатией.
Важное значение имеют данные исследования EUCLID, касающиеся влияния ингибиторов АПФ на прогрессирование диабетической ретинопатии. Прогрессирование диабетической ретинопатии отмечено у 23% больных, получавших плацебо, но лишь у 13% больных, леченных лизиноприлом в течение 2 лет (р<0,02).
Данные литературы о влиянии ингибиторов АПФ на поражение почек у больных сахарным диабетом II типа немногочисленны.
В мельбурнском исследовании сравнивали эффекты периндоприла и нифедипина-ретард на экскрецию альбуминов с мочой у 27 больных сахарным диабетом I типа и 33 больных сахарным диабетом II типа. У всех больных была микроальбуминурия, но АД было нормальным. Больные были разделены на три группы: одни получали периндоприл (2-8 мг/сут), другие - нифедипинретард (10-40 мг/сут), третьи - плацебо.
При сахарном диабете I типа только периндоприл значительно снижал диастолическое АД, не влияя на уровень систолического АД. Нифедипин снижал АД в начале терапии, однако в конце исследования (в среднем 3-4 года) средние уровни АД в группах больных, получавших нифедипин и плацебо, не различались.
Макроальбуминурия развилась у 3 (24%) больных, получавших плацебо, 4 (44%) больных, получавших нифедипин, и ни у одного из больных, леченных периндоприлом.
При сахарном диабете II типа периндоприл и нифедипин в одинаковой мере снижали АД. Скорость экскреции альбуминов с мочой не изменялась при лечении периндоприлом, но имела тенденцию к увеличению при назначении нифедипина (на 12% в год) и плацебо (на 16% в год). СКФ снижалась в среднем на 3-5 мл/мин в год во всех трех сравниваемых группах .
M. Ravid и соавт. в течение нескольких лет наблюдали 108 больных сахарным диабетом II типа и персистирующей микроальбуминурией, но без артериальной гипертензии. Завершили 6-летнее исследование 49 больных, леченных эналаприлом (10 мг/сут), и 45 больных, получавших плацебо.
При включении в исследование сывороточный креатинин был в пределах нормы у всех больных. К концу 5-го года наблюдения среди больных, получавших плацебо, сывороточные уровни креатинина повысились в среднем на 15 мкмоль/л, а экскреция альбуминов с мочой увеличилась более чем в 2,5 раза. Напротив, в группе больных, леченных эналаприлом, средние значения сывороточных уровней креатинина и суточной экскреции альбуминов с мочой практически не изменились.
Таким образом, у больных сахарным диабетом II типа и персистирующей микроальбуминурией длительное применение ингибиторов АПФ может замедлить прогрессирование дисфункции почек.

Ингибиторы АПФ и недиабетические поражения почек

Среди первичных паренхиматозных заболеваний почек различают две основные группы: 1) болезни с преимущественным поражением почечных клубочков (постинфекционный гломерулонефрит, фокальный сегментарный гломерулонефрит, подострый гломерулонефрит с полулуниями, болезнь Берже и др.) и 2) болезни с преимущественным поражением канальцев и интерстициальной ткани (поликистоз почек, хронический интерстициальный нефрит и др.).
Факторы риска прогрессирования первичных заболеваний почек до стадии терминальной почечной недостаточности, по-видимому, такие же, как и при диабетической нефропатии. Поэтому вполне понятен интерес к изучению эффектов ингибиторов АПФ у больных с недиабетическими поражениями почек.
В многочисленных кратковременных исследованиях показано, что ингибиторы АПФ превосходят другие антигипертензивные препараты по способности уменьшать протеинурию у больных с заболеваниями почек недиабетической этиологии. В трех длительных исследованиях изучалось влияние ингибиторов АПФ на прогрессирование недиабетической нефропатии.
По данным Т. Hannedouche и соавт. , эналаприл предупреждает развитие терминальной почечной недостаточности у больных с умеренной почечной недостаточностью, обусловленной диффузным гломерулонефритом и поликистозом почек, но неэффективен при интерстициальном нефрите.
J. Maschio и соавт. сообщили, что беназеприл (10 мг/сут) предупреждал прогрессирование почечной недостаточности у больных с диабетической нефропатией и гломерулонефритом, но не оказывал ренопротективного действия у больных с поликистозом почек, нефросклерозом и интерстициальным нефритом. Беназеприл был наиболее эффективен у больных с исходной протеинурией более 3 г/сут и СКФ от 45 до 60 мл/мин. Следовательно, применение ингибиторов АПФ оправдано далеко не во всех случаях недиабетической нефропатии. Тем более, что в исследовании J. Maschio и соавт. отмечена более высокая смертность среди больных, леченных беназеприлом, по сравнению с больными, получавшими плацебо (8 случаев смерти против 1 в контрольной группе).
В исследовании REIN (Ramipril Efficacy In Nephropathy) продемонстрирован ренопротективный эффект рамиприла (2,5-5 мг/сут) у больных с хроническими заболеваниями почек недиабетической этиологии и протеинурией не менее 3 г/сут. У больных, леченных рамиприлом, значительно уменьшалась протеинурия и гораздо медленнее снижалась СКФ. Ренопротективное действие длительной терапии рамиприлом было особенно выраженным у тех больных, у которых в большей степени уменьшалась протеинурия после 1 мес терапии.
Следовательно, в определенной мере можно предсказать эффективность длительной терапии ингибиторами АПФ по степени уменьшения исходной протеинурии после кратковременного курса лечения.
Частота случаев смерти и развития нефатальных сердечно-сосудистых осложнений была одинаковой в основной и контрольной группах .
По сводным данным 10 длительных рандомизированных исследований, применение ингибиторов АПФ позволяет примерно на 30% снизить риск развития терминальной почечной недостаточности у больных с недиабетическими заболеваниями почек по сравнению с другими антигипертензивными препаратами.
Таким образом, при решении вопроса о целесообразности длительного назначения ингибиторов АПФ больным с недиабетическими поражениями почек следует принимать во внимание этиологию почечной патологии и выраженность протеинурии. Ингибиторы АПФ показаны в первую очередь больным с диффузным гломерулонефритом и выраженной протеинурией. По-видимому, не следует использовать ингибиторы АПФ для лечения больных с поликистозом почек и интерстициальным нефритом. Остается открытым вопрос о пользе ингибиторов АПФ у больных с небольшой протеинурией (менее 3 г/сут). Ответ на этот вопрос позволят получить результаты второго этапа исследования REIN, публикация которых вскоре ожидается.
Дискутируется вопрос о выборе антигипертензивного препарата для снижения АД у больных с недиабетическими заболеваниями почек. Но необходимость назначения антигипертензивных средств у таких больных не вызывает никаких сомнений. Причем чем более выражена протеинурия, тем ниже должно быть АД. По данным многоцентрового исследования, у больных с протеинурией менее 0,25 г/сут системное АД необходимо поддерживать на уровне не более 130/85 мм рт. ст. У больных с протеинурией от 0,25 до 1 г/сут АД должно быть не более 130/80 мм рт. ст., а у больных с более значительной протеинурией - не более 125/75 мм рт. ст. .

Ингибиторы АПФ и поражение почек при гипертонической болезни

В настоящее время нет сомнений в том, что ингибиторы АПФ могут улучшать отдаленный прогноз у больных гипертонической болезнью за счет снижения риска развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений. Вместе с тем до сих пор нет доказательств, что ингибиторы АПФ более эффективно, чем другие антигипертензивные препараты, предупреждают развитие терминальной почечной недостаточности у больных гипертонической болезнью. Дело в том, что у больных с мягкой и умеренной формами гипертонической болезни нарушение функции почек прогрессирует довольно медленно. Поэтому для того, чтобы оценить эффект какого-либо антигипертензивного препарата на прогрессирование дисфункции почек, необходимо длительное время наблюдать за большими группами больных. Такие крупные рандомизированные исследования, насколько известно, не проводились.
В нескольких небольших исследованиях было показано, что у больных гипертонической болезнью СКФ при лечении ингибиторами АПФ снижается медленнее, чем при лечении b -адреноблокаторами. Не выявлено различий в темпах снижения СКФ при лечении каптоприлом и нифедипином-ретард .
Основываясь на результатах этих исследований, а также на клинических наблюдениях, было высказано предположение о том, что ренопротективное действие ингибиторов АПФ и антагонистов кальция у больных гипертонической болезнью одинаково и более выражено, чем действие тиазидных диуретиков и b -адреноблокаторов. Прямых доказательств в пользу такого предположения, однако, нет. В любом случае не следует отказываться от применения тиазидных диуретиков и b -адреноблокаторов в пользу ингибиторов АПФ и антагонистов кальция при лечении гипертонической болезни у больных без сопутствующего сахарного диабета. Ведь причиной смерти подавляющего большинства больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией является не терминальная почечная недостаточность, а такие фатальные сердечно-сосудистые осложнения, как мозговой инсульт и острый инфаркт миокарда. Между тем, вне всякого сомнения, и тиазидные диуретики, и b -адреноблокаторы способны в значительной мере предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений.
Факторы риска гипертонической почки (в отличие от диабетической нефропатии) недостаточно изучены. В литературе упоминаются два показателя, которые свидетельствуют о повышенном риске развития гипертонического ангионефросклероза - клубочковая гиперфильтрация и микроальбуминурия.
О прогностическом значении клубочковой гиперфильтрации при гипертонической болезни говорится лишь в работе R. Schmieder и соавт. . Недавно было поставлено под сомнение прогностическое значение микроальбуминурии у больных гипертонической болезнью. По данным S. Agewall и соавт. , у мужчин с гипертонической болезнью, но без сахарного диабета макроальбуминурия, но не микроальбуминурия сочетается с повышенной смертностью от сердечно-сосудистых причин.
При гипертонической болезни прогностическое значение, по-видимому, имеют исходные уровни сывороточного креатинина. По наблюдениям N. Shulman и соавт. , 8-летняя смертность у больных гипертонической болезнью с сывороточными концентрациями креатинина более 1,7 мг/дл была втрое выше, чем у больных с более низкими уровнями креатинина.
У больных гипертонической болезнью с макроальбуминурией ингибиторы АПФ, по-видимому, более эффективно, чем антагонисты кальция и другие антигипертензивные препараты, уменьшают экскрецию альбуминов с мочой . Что касается больных с микроальбуминурией, то данные литературы о влиянии различных антигипертензивных препаратов на экскрецию альбуминов с мочой довольно разноречивы. Результаты подавляющей части небольших исследований показали, что ингибиторы АПФ значительно уменьшают скорость экскреции альбуминов с мочой у больных гипертонической болезнью с микроальбуминурией. По некоторым наблюдениям, не уступали ингибиторам АПФ по эффективности верапамил, дилтиазем и индапамид.
B. Agrawal и соавт. недавно опубликовали результаты исследования влияния 3-месячной терапии различными антигипертензивными препаратами на микроальбуминурию более чем у 6000 больных гипертонической болезнью без сахарного диабета. Ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, тиазидные диуретики и b -адреноблокаторы были одинаково эффективны в устранении микроальбуминурии у больных моложе 65 лет. У больных 65 лет или старше b -адреноблокаторы не оказывали влияния на микроальбуминурию, однако ингибиторы АПФ, антагонисты кальция и тиазидные диуретики были в одинаковой мере эффективными.
Таким образом, в настоящее время нет достаточно убедительных данных, свидетельствующих о том, что у больных гипертонической болезнью без сопутствующего сахарного диабета ингибиторы АПФ более эффективно, чем другие антигипертензивные препараты, предупреждают развитие или замедляют прогрессирование поражения почек.

Тактика лечения ингибиторами АПФ при поражении почек

Прежде чем назначать ингибиторы АПФ больным с поражением почек, необходимо провести тщательное клинико-инструментальное обследование с целью уточнения этиологии почечной патологии. Особенно важно исключить так называемую ишемическую нефропатию, обусловленную двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки, которые являются противопоказанием для применения ингибиторов АПФ. Ингибиторы АПФ, по-видимому, бесполезны у больных с поликистозом почек и интерстициальным нефритом.
До назначения ингибиторов АПФ следует определить содержание креатинина и калия в сыворотке крови. При обнаружении гиперкреатининемии важно определить СКФ, так как дозу ингибиторов АПФ подбирают с учетом СКФ (табл. 2) . Для определения СКФ используются радиоизотопные методы. В повседневной практике СКФ по клиренсу эндогенного креатинина можно рассчитать по формуле Cockcroft - Gault:

Эта формула применяется у мужчин. У женщин полученный результат необходимо умножить на 0,85.
Ингибиторы АПФ противопоказаны при значительной гиперкалиемии (более 5,5 ммоль/л) и требуют большой осторожности при умеренной гиперкалиемии.
В начале терапии ингибиторами АПФ содержание креатинина и калия в сыворотке крови необходимо определять каждые 3 - 5 дней, в дальнейшем - с интервалом в 3 - 6 мес.
Дозы ингибиторов АПФ в начале терапии должны быть уменьшены вдвое у пожилых лиц, больных с сопутствующей дисфункцией левого желудочка и получающих (или недавно получавших) диуретики. Дозы ингибиторов АПФ повышают под контролем АД, содержания креатинина и калия в сыворотке крови. У больных с почечной патологией важно периодическое измерение экскреции альбуминов (или белков) с мочой. Описаны случаи увеличения протеинурии после назначения первой дозы ингибитора АПФ; при продолжении терапии ингибиторы АПФ обычно вызывают уменьшение протеинурии, если их доза достаточна для снижения системного АД.
Итак, приведенные данные литературы свидетельствуют о том, что ингибиторы АПФ обладают ренопротективным действием, которое не зависит от их антигипертензивного эффекта и наиболее выражено у больных сахарным диабетом I типа и нефропатией. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить клиническое значение ренопротективных эффектов ингибиторов АПФ у больных с хроническим гломерулонефритом и гипертоническим ангионефросклерозом.

Литература:

1. The sixth report of the joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Areh Intern Med 1997;157:2413-46.
2. Mimran A. Renal effects of antihypertensive agents in parenchymal renal disease and renovascular hypertension. J Cardiovascul Pharmacol 1992;19(suppl. 6):S45-S50.
3. Omata K, Kanazawa M, Sato T, et al. Therapeutic advantages of angiotensin-converting enzyme inhibitors in chronic renal disease. Kidney Int. 1996;49(suppl. 55):S57-S62.
4. Campanacci L, Fabris B, Fischetti F, et al. ACE inhibition in renal disease: risks and benefits. Clin Exp. Hypertens 1993;15(suppl. 1):173-86.
5. Bakris GL, Williams B. Angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists alone or combined: does the progression of diabetic renal disease differ? J Hypertens 1995;13(suppl. 2):S95-S101.
6. Grenfill A, Bewick M, Parsons V, et al. Non-insulin-dependent diabetes and renal replacement therapy. Diabetic Med 1988;5:172-6.
7. Weidmann P, Boehlen LM, de Conrten M. Pathogenesis and treatment of hypertension associated with diabetes mellitus. Amer Heart J 1993;125:1498-513.
8. Viberti G, Mogensen CE, Groop LC, et al. Effect of captopril on progression to clinical proteinuria in patients with insulin-dependent diabetes mellitus and microalbuminuria. JAMA 1994;271:275-9.
9. The ENCLID study group randomized placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normo-albuminuria or microalbuminuria. Lancet 1997;349:1787-92.
10. Melbourne Diabetic Nephropathy Study Group. Comparison between perindopril and nifedipine in hypertensive and normotensive diabetic patients with microalbuminuria. Brit Med J 1991;302:210-6.
11. Ravid M, Lang R, Rachmani R, Lishner M. Long-term renoprotective effect of angiotensin-converting enzyme inhibition in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Arch Intern Med 1996;156;286-9.
12. Bennett PH, Haffner S, Kasiskie BL, et al. Screening and management of microalbuminuria in patients with diabetes mellitus: Recommendation to the scientific advisory board of the National Kidney Foundation from an ad hoc committee of the council on diabetes mellitus of the National Kidney Foundation. Amer J Kidney Dis 1995;25:107-12.
13. Hannedouche T, Landais P, Goldfarb B, et al. Randomized controlled trial of enalapril and-beta blockers in non-diabetic chronic renal failure. Brit Med J 1994;309:833-7.
14. Maschio G, Alberti D, Janin G, et al. Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. New Engl J Med 1996;334:939-45.
15. The GISEN group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia) randomized placebo-controlled trial of effect of remipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet 1997;349;1857-63.
16. Peterson JC, Adler S, Burkart J, et al. Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease. Ann Intern Med 1995;123:754-62.
17. Zucchelli P, Zuccala A, Borghi M, et al. Long-term comparison between captopril and nifedipine in the progression of renal insufficiency. Kidney Int. 1992;42:452-8.
18. Gall MA, Rossing P, Skott P, et al. Placebo-controlled comparison of captopril, metoprolol and hydrochlorothiazide therapy in non-insulin-dependent diabetic patients with primary hypertension. Amer J Hypertens 1992;5:257-65.
19. Schmieder RE, Veelken R, Gatzka CD, et al. Predictors for hypertensive nephropathy: Results of a 6-year follow-up study in essential hypertension. J Hypertension 1994;13:357-65.
20. Agewall S, Wikstrand J, Linngmann S, et al. Usefulness of microalbuminuria in predicting cardiovascular mortality in treated hypertensive men with and without diabetes mellitus. Amer J Cardiol 1997;80:164-9.
21. Shulman NB, Ford CE, Hall WD, et al. Prognostic value of serum creatinine and effect of treatment of hypertension on renal function. Hypertension 1989;13(suppl.1):I-80-I-83.
22. Ter Wee PM, Epstein M. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic chronic renal disease. Arch Intern Med 1993;153:1749-59.
23. Agrawal B, Wolf K, Berger A, Inft FC. Effect of antihypertensive treatment on qualitative estimates of microalbuminuria. J Hum Hypertens 1996;10:550-5.

Автор (ы): Hervé P. Lefebvre, Dr. med. vet., PhD, Dipl ECVPT Toulouse, France
Организация(и): Материалы 35th World Small Animal Veterinary Congress 2010 - Geneva, Switzerland
Журнал: №5-6 - 2013

Перевод c английского А.Н. Герке

Научная редакция статьи: Р. А. Леонард, президент НАВНУ

(Российская Научно-практическая Ассоциация Ветеринарных нефрологов и Урологов, www.vetnefro.ru)

Сокращения: АПФ - ангиотензин-превращающий фермент, иАПФ – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, ХБП – хроническая болезнь почек, ХПН – хроническая почечная недостаточность, UPC – соотношение белок/креатинин мочи, САД – систолическое артериальное давление, РААС - ренин-ангиотензин-альдестероновая система, СКФ – скорость клубочковой фильтрации, НПВС - нестероидные противовоспалительные средства.

Введение

В 1990-е годы, в связи с изучением механизмов прогрессирования почечных патологий появились данные о новой фармакологической возможности ренопротекции, способной поддержать качество и увеличить продолжительность жизни пациентов с патологией почек. Из всех лекарственных препаратов ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) были наиболее эффективными. Их протективный эффект был впервые продемонстрирован на грызунах, а затем и на организме человека. В практике мелких домашних животных иАПФ первоначально использовались для лечения болезней сердца. В начале 2000-х, эти препараты были также предложены при лечении хронической болезни почек (ХБП) у кошек и собак. Их использование при данной патологии является популярным и на данный момент, хотя не хватает точных доказательств их протективного воздействия, дающего соответствующий клинический результат в течение длительного времени. Соотношение риска и пользы иАПФ при ХБП зависит также от клинического состояния пациента, стадии хронической болезни почек, сопутствующей терапии.

Ключевые моменты, поддерживающие использование иАПФ у собак и кошек при ХБП

Антипротеинурический эффект

Протеинурия является не только маркером повреждения клубочков, но и одним из основных факторов прогрессирования ХБП. Белки, попавшие в первичную мочу, вызывают экспрессию провоспалительных цитокинов, а также оказывают прямое токсическое действие на эпителиальные клетки канальцев (Прим. ред .: Реабсорбция белков, попавших в первичную мочу, является не только приоритетной, но и энергозатратной задачей для клеток канальцевого эпителия; при уровне протеинурии, значительно превышающей физиологическую норму, она будет осуществляться даже в ущерб собственным метаболическим интересам) . Протеинурия также является основным прогностическим признаком у собак и кошек с ХБП. С этим связывают развитие азотемии у здоровых стареющих кошек (Прим. ред .: Протеинурия, как правило, является предшественником развития азотемии и гиперпаратиреоза). Ингибиторы АПФ обеспечивают наибольший антипротеинурический эффект у пациентов с ХБП . При идиопатическом гломерулонефрите у собак эналаприл также снижал степень протеинурии. Средние базовые значения UPC (соотношение белок /креатинин мочи) составили 4,7 и 8,7 в группе плацебо и группе собак, получавших эналаприл, соответственно. Через шесть месяцев после лечения среднее значение UPC в этих группах были 6,6 и 3,7, соответственно . Антипротеинурический эффект беназеприла также был подтвержден у кошек с ХБП .

Эффекты системной и гломерулярной гипертензии

Системная артериальная гипертензия выявляется часто при ХБП у собак и кошек. С высоким систолическим артериальным давлением (САД) связывают повышенный риск уремического кризиса и смертности у собак . У кошек, в отличие от собак, САД и долгосрочный контроль САД, по всей видимости, не связаны с выживаемостью при ХБП . Поскольку системная артериальная гипертензия может привести к повреждению «органов-мишеней» (например, поражениям глаз), антигипертензивная терапия является необходимой (Прим. ред .: Одним из наиболее часто встречающихся клинических признаков ХБП, связанных с системной гипертензией у кошек является развитие билатерального патологического мидриаза - слабая реакция зрачка на свет, вызванного такими изменениями на глазном дне, как отслоение и очаговый некроз сетчатки, а также синдром извитых артерий сетчатки и кровоизлияния в нее).

Ингибиторы АПФ проявляют умеренное гипотензивное действие у собак. Максимальное снижение артериального давления, наблюдаемое между 1 и 6 ч после приема препарата (Прим. ред .: В контроле системной и интрагломерулярной гипертензии важнейшее значение имеет равномерный гипотензивный эффект препарата, исключающий скачки давления в течение суток. Эта особенность фармакокинетики требует введения иАПФ несколько раз в сутки, что может значительно затруднить лечение таких чувствительных к стрессу животных, как кошки), как правило, не превышает 20 мм рт. ст. . У кошек гипотензивное действие ингибиторов АПФ зачастую незначительно, а применение амлодипина, препарата из группы блокатор медленных кальциевых каналов, является предпочтительным в качестве первой линии терапии. Ингибиторы АПФ могут быть добавлены к амлодипину, если артериальное давление не удается нормализовать при применении монотерапии амлодипином. Преимуществом комбинации является не только то, что совместное использование ингибиторов АПФ и амлодипина усиливает их гипотензивное действие. Как показано на здоровых собаках , активация ренин-ангиотензин-альдестероновой системы (РААС), вызванная амлодипином, также частично устраняется под воздействием иАПФ.

Клубочковая гипертензия является следствием функциональной адаптации оставшихся нефронов. Это увеличивает СКФ в каждой конкретной гломеруле и, следовательно, компенсирует снижение общей скорости клубочковой фильтрации в почке в целом, развивающейся в результате потери некоторых нефронов. Тем не менее, длительная гломерулярная гипертензия является повреждающим фактором, приводящим как к растяжению капилляров и сдавливанию мезанглиальных клеток, так и повреждению клубочков и прогрессированию ХБП. Ингибиторы АПФ уменьшают давление в гломерулах посредством снижения системного артериального давления, а также путем подавления вазоконстрикции эфферентных артериол, вызванной воздействием ангиотензина II.

У собак с экспериментальной ХБП под воздействием эналаприла сопротивление в эфферентных артериолах снижалось на 30% . У кошек с экспериментальной ХБП беназеприл вызывал увеличение СКФ (до 30%), но не изменял концентрацию креатинина в плазме крови . В другом исследовании было отмечено снижение концентрации креатинина в сыворотке крови у кошек со спонтанной ХБП при использовании беназеприла . Воздействие на артериолы, а не системный антигипертензивный эффект, является основным фактором, способствующим снижению клубочковой гипертензии .

Торможение развития фиброза почек

Активация РААС, и, следовательно, увеличение продукции ангиотензина II, играют важную роль в прогрессировании нефросклероза. Ангиотензин II повышает выработку трансформирующего фактора роста ß (ТGF-β), мощного цитокина, стимулирующего фиброгенез, который является еще одним важным патофизиологическим фактором развития болезней почек . Имеются данные, что использование иАПФ оказывает положительное воздействие на структурные изменения почек при экспериментальной ХБП собак. При этом уменьшался объем гипертрофированных клубочков у собак с диабетом после удаления одной почки , возникал кратковременный эффект ослабления расслаивания базальной мембраны клубочка при наследственном нефрите, обусловленном мутацией Х-хромосомы , уменьшение гломерулярного и тубулоинтерстициального поражений у собак с индуцированной ХБП .

Клинические исследования иАПФ при ХБП у кошек и собак

ХБП у собак

Несмотря на то, что иАПФ способствуют снижению протеинурии, понижают артериальное давление, улучшают гемодинамику клубочков и предотвращают прогрессирование почечных повреждений, эти эффекты являются суррогатными, поскольку не приводят к улучшению клинического состояния пациентов. В идеале, терапевтические рекомендации должны опираться на результаты рандомизированных, контролируемых клинических исследований. Опубликованы результаты нескольких клинических исследований, показывающих эффективность ингибиторов АПФ при лечении некоторых нефропатий у человека. Доступная информация в области ветеринарной нефрологии более ограничена и менее убедительна. Применение эналаприла до появления протеинурии и клинических признаков ХПН, вызванной наследственным нефритом, обусловленным мутацией Х-хромосомы у самоедов (в дозе 2 мг/кг, внутрь, дважды в день), сдерживало развитие азотемии, замедляло увеличение протеинурии и повышало выживаемость на 36% (с 201 до 273 собак) . У собак со спонтанным идиопатическим гломерулонефритом не было выявлено изменения сывороточной концентрации креатинина на фоне лечения эналаприлом (0,5 мг/кг, внутрь, 1 – 2 раза в день в течение 6 месяцев). Тем не менее, увеличение креатинина более чем 0,2 мг/дл через 6 месяцев лечения наблюдалось только у трёх из 16 собак, получавших эналаприл, и у 13 из 14 собак из группы плацебо. Таким образом, применение эналаприла давало клинически значимый результат . В другом исследовании, клиническая оценка была выше у собак с ХПН, получавших беназеприл (0,5 мг/кг, внутрь, 1 раз в день), чем в группе с плацебо .

ХПН у кошек

Было проведено открытое спланированное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование по изучению эффективности иАПФ в ветеринарной нефрологии с использованием беназеприла (0,5 –1 мг/кг, внутрь, 1 раз в день в течение 3 лет). В исследовании участвовали 192 кошки с ХПН. Беназеприл вызывал снижение протеинурии. Период «выживания почек» пациентов с ХПН (т.е. срок, спустя который возникала необходимость парентеральной жидкостной терапии, либо проводили эутаназию, либо наступала гибель кошек вследствие почечной недостаточности) достоверно не отличался между животными, получавшими иАПФ, и контрольной группой (637 ± 480 с беназеприлом и 520 ± 323 днейв плацебо-группе,р=0,47), а также у кошек с выраженной протеинурией (UPC=1) . В другом спланированном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании на 61 кошке со спонтанной ХПН величина общей выживаемости на конец опыта не отличалась между группами животных, получавшими иАПФ и плацебо (88± 6% в группе с беназеприлом и 70±13% в контрольной группе) .

Таким образом, хотя в большинстве исследований выявлены положительные тенденции, а также не доказаны неблагоприятное воздействие на почки и прогрессирование ХПН под воздействием иАПФ, тем не менее, положительный эффект этих препаратов на продолжительность жизни собак и кошек с ХПН остается под вопросом. Возможным объяснением отсутствия статистической достоверности может быть недостаточная продолжительность исследования, неправильные критерии отбора пациентов, некорректная оценка результатов эксперимента (например, необходимость в диализе или смерть пациента), и, возможно, индивидуальные особенности клинического ответа на лечение. Эти вопросы характерны для исследования иАПФ. Использование большинства медицинских подходов в нефрологии мелких домашних животных имеет, как правило, еще меньше убедительных доказательств (например, вопросы патофизиологии или экспертное мнение), чем клинические испытания.

Показания и противопоказания и АПФ при ХПН у кошек и собак

В то время как достоверные доказательства относительно прогноза и клинического эффекта, по-прежнему, отсутствуют, назначение иАПФ за последние 10 лет становится все более популярным в ветеринарной нефрологии. Основная причина состоит в том, что соотношение пользы и риска при лечении иАПФ считается высоким, несмотря на недостоверность проведенных исследований. Имеющиеся на данный момент рекомендации по применению иАПФ в нефрологии мелких домашних животных чаще всего основываются только на мнениях экспертов.

Показанием к назначению ингибиторов АПФ являются протеинурическая стадия II (по классификации IRIS - www.iris-kidney.com) и стадия III ХПН. Наличие системной гипертензии у таких пациентов может быть еще одним показанием для использования иАПФ (в монотерапии или в комбинации с амлодипином в зависимости от тяжести артериальной гипертензии). На начало терапии иАПФ пациент должен находиться в стабильном клиническом состоянии, и дегидратация должна быть устранена. Если пациент нестабилен (например, нуждается в инфузионной терапии), применение оральных препаратов, как правило, неуместно и клинический ответ на лечение может быть сомнительным. В некоторых случаях должно пройти несколько недель после госпитализации, чтобы появилась возможность начать лечение иАПФ. иАПФ противопоказаны пациентам с обезвоживанием, несоблюдение этого правила может привести к острой почечной недостаточности вследствие снижения почечной перфузии. Согласно рекомендациям ACVIM (ACVIM - American College of Vet. Internal Medicine) решение о начале лечения иАПФ можно принимать на основании UPC . Таким образом, их использование обосновано на стадии II и III (IRIS - www.iris-kidney.com), когда этот показатель превышает 0,5 у собак и 0,4 у кошек . Затем необходимо проводить мониторинг протеинурии для оценки антипротеинурического эффекта лечения. Использование иАПФ в стадии I (т.е., у неазотемических пациентов) рекомендуется только в случае стойкой протеинурии, когда UPC составляет 2 и более . Назначение иАПФ в стадии IV (IRIS) также не рекомендуется, поскольку такие пациенты, как правило, нестабильны и обезвожены. Кроме того, основное внимание в этой стадии ХПН уделяют контролю над уремическими осложнениями . Пациентам с ХПН без протеинурии необходимы дальнейшие исследования для получения доказательств актуальности лечения иАПФ. Побочные эффекты ингибиторов АПФ редки. Отсутствие нефротоксичности у иАПФ рассматривалось ранее, их влияние на функцию почек у взрослых животных без признаков обезвоживания минимально. Риск гиперкалиемии является весьма ограниченным. иАПФ противопоказаны для беременных и новорожденных животных, а РААС, несомненно, играет ключевую роль в механизмах прогрессирования большинства асептических нефропатий. Хотя иАПФ оказывают слабое гипотензивное действие на собак и кошек, они противопоказаны животным с уже существующей гипотензией, гиповолемией, гипонатриемией и острой почечной недостаточностью . Упомянутые в литературе лекарственные взаимодействия включают потенцирование возможных побочных эффектов при одновременном применении нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и иАПФ. Это взаимодействие имеет клиническое значение у пациентов с остеоартритом и сопутствующей ХПН. Воздействие ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ) приводит к вазоконстрикции афферентных артериол, в то время как иАПФ, блокируя синтез ангиотензина II, вызывают расширение эфферентных артериол. Снижение клубочкового капиллярного давления может привести к снижению СКФ, и, следовательно, к острой почечной недостаточности. Тем не менее, противопоказания к использованию НПВС у пациентов, получающих иАПФ, касаются только стадии II и III (IRIS - www.iris-kidney.com). В исключительных случаях, когда такое сочетание препаратов является необходимым, важно проводить очень тщательный мониторинг функции почек .

Литература

1. Jacob F, et al. J Am Vet Med Assoc 2005;226:393.

2. Syme HM, et al. J Vet Intern Med 2006;20:5;28.

3. Jepson RE, et al J Vet Intern Med 2009;23:806.

5. Grauer GF, et al. J Vet Intern Med 2000;14:526.

6. King JN, et al. J Vet Intern Med 2006;20:1054.

7. Mizutani H, et al. J Vet Intern Med 2006;20:1074.

8. Jacob F, et al. Am Vet Med Assoc 2003;222:322.

9. Jepson RE, et al. J Vet Intern Med 2007;21:402.

10. Atkins CE, et al. J Vet Pharmacol Ther 2007;30:394.

11. Brown SA, et al. Am J Vet Res 2003;64:321.

12. Brown SA, et al. Am J Vet Res 2001;62:375.

13. Watanabe T, et al. J Vet Med Sci 2007;69:1015

14. Brown SA, et al. Kidney Int 1993;43:1210.

15. Grodeki KM, et al. J Comp Path 1997;117:209.

16. Tenhünfeld J, et al. J Am Vet Med Assoc 2009;213:1031.

17. Lees GE, et al. J Vet Intern Med 2005;19:377.

18. Brown SA. 2007 BSAVA Manual of Canine and Feline Nephrology and Urology, 2nd ed: 223.

Малобелковая диета (МВД) устраняет симптомы уремической интоксикации, уменьшает азотемию, симптомы подагры, гиперкалиемию, ацидоз, гиперфосфатемию, гиперпаратиреоз, стабилизирует остаточную функцию почек, тормозит развитие терминальной уремии, улучшает самочувствие и липидный профиль. Эффект малобелковой диеты более выражен при её применении в начальной стадии хронической почечной недостаточности и при исходно медленном прогрессировании хронической почечной недостаточности. Малобелковая диета, ограничивающая поступление животных белков, фосфора, натрия, поддерживает уровень сывороточного альбумина, сохраняет нутритивный статус, усиливает нефропротективный и кардиопротективный эффект фармакотерапии (ингибиторами АПФ). С другой стороны, лечение препаратами эпоэтина, оказывая анаболический эффект, способствует длительному соблюдению малобелковой диеты.

Выбор малобелковой диеты как одним из приоритетным методом лечения хронической почечной недостаточности зависит от этиологии нефропатии и стадии хронической почечной недостаточности.

• В ранней стадии хронической почечной недостаточности (креатинин менее 0,25 ммоль/л) допустима диета с умеренным ограничением белка (1,0 г/кг массы тела), калорийностью не ниже 35-40 ккал/кг. При этом предпочтительнее растительные соевые белки (до 85%), обогащенные фитоэстрогенами, антиоксидантами и содержащие меньше фосфора, чем мясо, рыба, и белок молока - казеин. При этом следует избегать продуктов из генно-модифицированной сои.
• При хронической почечной недостаточности с уровнем креатинина 0,25-0,5 ммоль/л показано большее ограничение белка (0,6-0,7 г/кг), калия (до 2,7 г/сут), фосфора (до 700 мг/сут) при прежней калорийности (35-40 ккал/кг). Для безопасного применения малобелковой диеты, профилактики нарушений нутритивного статуса рекомендуется применение кетоаналогов незаменимых аминокислот [кетостерил» в дозе 0,1-0,2 г/(кгхсут)].
• При выраженной хронической почечной недостаточности (креатинин более 0,5 ммоль/л,) сохраняют белковые и энергетические квоты на уровне 0,6 г белка на 1 кг массы тела больного, 35-40 ккал/кг, но ограничиваются калий до 1,6 г/сут и фосфор до 400-500 мг/сут. Кроме того, присоединяют полный комплекс эссенциальных кето/аминокислот [кетостерил 0,1-0,2 г/(кгхсут)]. кетостерил» не только снижает гиперфильтрацию и продукцию ПТГ, устраняет отрицательный азотистый баланс, но и уменьшает инсулин-резистентность.
• При хронической почечной недостаточности у больных с подагрической нефропатией и диабетом 2-го типа (ИНСД) рекомендуют малобелковую диету с гиполипидемическими свойствами, модифицированную пищевыми добавками с кардиопротективным эффектом. Используют обогащение диеты ПНЖК: морепродуктами (омега-3), растительным маслом (омега-6), соепродуктами, добавляют пищевые сорбенты холестерина (отруби, зерновые, овощи, фрукты), фолиевую кислоту (5-10 мг/сут). Важный способ преодоления уремической инсулинрезистентности - применение комплекса нормализующих избыточную массу тела физических упражнений. При этом увеличение толерантности к физической нагрузке обеспечивают терапией эпоэтином (см. ниже).
• Для уменьшения поступления фосфора, помимо животных белков, ограничивают потребление бобовых, грибов, белого хлеба, красной капусты, молока, орехов, риса, какао. При тенденции к гиперкалиемии исключают сухофрукты (курага, финики), хрустящий, жареный и печёный картофель, шоколад, кофе, сухие грибы, ограничивают соки, бананы, апельсины, помидоры, цветную капусту, бобовые, орехи, абрикосы, сливы, виноград, чёрный хлеб, варёный картофель, рис.
• Резкое ограничение в диете содержащих фосфаты продуктов (в том числе молочных) приводит у больного с хронической почечной недостаточностью к нарушению питания. Поэтому вместе с малобелковой диетой, умеренно органичивающей поступление фосфатов, используют препараты, связывающие фосфаты в ЖКТ (кальция карбонат или кальция ацетат). Дополнительным источником кальция выступают незаменимые кето/аминокислоты в форме кальциевых солей. В том случае, если достигаемый при этом уровень фосфатов крови не полностью подавляет гиперпродукцию ПТГ, необходимо присоединить к лечению активные метаболиты витамина D 3 - кальцитриол, а также корригировать метаболический ацидоз. Если полная коррекция ацидоза с помощью малобелковой диеты невозможна, назначают внутрь цитраты или натрия гидрокарбонат с целью поддержания уровня SB в пределах 20-22 мэкв/л.

Порция продуктов в 1 г, содержащая 5 г белка

Энтеросорбенты (повидон, лигнин гидролизный, активированный уголь, окисленный крахмал, оксицеллюлоза) или кишечный диализ используют в ранней стадии хронической почечной недостаточности или при невозможности (нежелании) соблюдать малобелковую диету. Кишечный диализ проводят путём перфузии кишечника специальным раствором (хлоридом натрия, кальция, калия вместе с натрия гидрокарбонатом и маннитолом). Приём повидона в течение 1 мес снижает уровень азотистых шлаков и фосфатов на 10-15%. При приёме внутрь за 3-4 ч 6-7 л раствора для кишечного диализа удаляют до 5 г небелкового азота. В результате происходят снижение уровня мочевины крови за процедуру на 15-20%, уменьшение ацидоза.

Лечение артериальной гипертензии

Лечение хронической почечной недостаточности заключается в коррекции артериально гипертензии. Оптимальный уровень артериального давления, поддерживающий при хронической почечной недостаточности достаточный почечный кровоток и не индуцирующий гиперфильтрацию, варьирует в пределах 130/80-85 мм рт.ст. в случае, если отсутствует тяжёлый коронарный или церебральный атеросклероз. На ещё более низком уровне - 125/75 мм рт.ст. необходимо поддерживать артериальное давление у больных с хронической почечной недостаточностью с протеинурией, превышающей 1 г/сут. В любой стадии хронической почечной недостаточности противопоказаны ганглиоблокаторы; гуанетидин, нецелесообразно систематическое применение нитропруссида натрия, диазоксида. Задачам гипотензивной терапии консервативной стадии хронической почечной недостаточности в наибольшей степени отвечают салуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, препараты центрального действия.

Препараты центрального действия

Препараты центрального действия снижают артериальное давление за счёт стимуляции адренорецепторов и имидазолиновых рецепторов в ЦНС, что ведёт к блокаде периферической симпатической иннервации. Клонидин и метилдопу плохо переносят многие больные хронической почечной недостаточностью из-за усугубления депрессии, индукции ортостатической и интрадиализной гипотонии. Кроме того, участие почек в метаболизме этих препаратов диктует необходимость коррекции дозировки при хронической почечной недостаточности. Клонидин используется для купирования гипертонического криза при хронической почечной недостаточности, блокирует диарею при автономной уремической нейропатии ЖКТ. Моксонидин, в отличие от клонидина, обладает кардиопротективным и антипротеинурическим действием, меньшим центральным (депрессивным) эффектом и усиливает гипотензивный эффект препаратов других групп, не нарушая стабильности центральной гемодинамики. Дозировку моксонидина необходимо уменьшать по мере прогрессирования хронической почечной недостаточности, так как 90% препарата выводится почками.

Салуретики

Салуретики нормализуют артериальное давление за счёт коррекции гиперволемии и выведения избытка натрия. Спиронолактон, применяемый в начальной стадии хронической почечной недостаточности, обладает нефропротективным и кардиопротективным эффектом за счёт противодействия уремическому гиперальдостеронизму. При КФ менее 50 мл/мин более эффективны и безопасны петлевые и тиазидоподобные диуретики. Они увеличивают экскрецию калия, метаболизируются печенью, поэтому при хронической почечной недостаточности их дозировки не изменены. Из тиазидоподобных диуретиков при хронической почечной недостаточности наиболее перспективен индапамид. Индапамид контролирует гипертензию как за счёт диуретического действия, так и путём вазодилатации - снижая ОПСС. При выраженной хронической почечной недостаточности (КФ менее 30 мл/мин) эффективна комбинация индапамида с фуросемидом. Тиазидоподобные диуретики пролонгируют натрийуретический эффект петлевых диуретиков. Кроме того, индапамид за счёт торможения вызванной петлевыми диуретиками гиперкальциурии корригирует гипокальциемию и тем самым замедляет формирование уремического гиперпаратиреоза. Однако для монотерапии гипертензии при хронической почечной недостаточности салуретики не используются, так как при длительном применении они усугубляют гиперурикемию, резистентность к инсулину, гиперлипидемию. С другой стороны, салуретики усиливают гипотензивный эффект центральных антигипертензивных средств, бета-блокаторов, ингибиторов АПФ и обеспечивают безопасность применения спиронолактона в начальной стадии хронической почечной недостаточности - за счёт выведения калия. Поэтому более выгодно периодическое (1-2 раза в неделю) назначение салуретиков на фоне постоянного приёма указанных групп антигипертензивных препаратов. Из-за высокого риска гиперкалиемии спиронолактон противопоказан больным с диабетической нефропатией в начальной стадии хронической почечной недостаточности, а больным недиабетическими нефропатиями - при КФ менее 50 мл/мин. Больным с диабетической нефропатией рекомендуют петлевые диуретики, индапамид, ксипамид. В политической стадии хронической почечной недостаточности применение петлевых диуретиков без адекватного контроля водно-электролитного баланса часто приводит к дегидратации с острой хронической почечной недостаточности, гипонатриемией, гипокалиемией, гипокальциемией, нарушениями сердечного ритма и тетанией. Петлевые диуретики также вызывают тяжёлые вестибулярные нарушения. Ототоксичность резко возрастает при комбинации салуретиков с аминогликозидными антибиотикам или цефалоспоринами. При гипертензии в рамках циклоспориновой нефропатии петлевые диуретики могут усугубить, а спиронолактон - уменьшить нефротоксичность циклоспорина.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II оказывают наиболее выраженный нефро- и кардиопротективный эффект. Блокаторы рецепторов ангиотензина II, салуретики, блокаторы кальциевых каналов и статины усиливают, а ацетилсалициловая кислота и НПВС ослабляют гипотензивный эффект ингибиторов АПФ. При плохой переносимости ингибиторов АПФ (мучительный кашель, диарея, ангионевротический отёк) их заменяют блокаторами рецепторов ангиотензина II (лозартан, валсартан, эпросартан). Лозартан обладает урикозурическим эффектом, корригирующим гиперурикемию. Эпросартан обладает свойствами периферического вазодилататора. Предпочтительны пролонгированные препараты, метаболизируемые в печени и поэтому назначаемые больным с хронической почечной недостаточностью в малоизменённых дозах: фозиноприл, беназеприл, спираприл, лозартан, валсартан, эпросартан. Дозы эналаприла, лизиноприла, периндоприла, цилазаприла следует уменьшать в соответствии со степенью снижения КФ; они противопоказаны при ишемической болезни почек, тяжёлом нефроангиосклерозе, гиперкалиемии, терминальной хронической почечной недостаточности (креатинин крови более 6 мг/дл), а также после трансплантации - при гипертензии, вызванной циклоспориновой нефротоксичностью. Назначение ингибиторов АПФ в условиях выраженной дегидратации (на фоне длительного применения больших доз салуретиков) проводит к преренальной острой почечной недостаточности. Кроме того, ингибиторы АПФ иногда уменьшают антианемический эффект препаратов эпоэтина.

Блокаторы кальциевых каналов

К преимуществам блокаторов кальциевых каналов относят кардиопротективный эффект с торможением кальцификации коронарных артерий, нормализующее действие на суточный ритм атрериального давления при хронической почечной недостаточности, отсутствие задержки Na и мочевой кислоты. В то же время в связи с отрицательным инотропным эффектом не рекомендуется применять блокаторы кальциевых каналов при хронической сердечной недостаточности. При гипертонической болезни и циклоспориновой нефротоксичности полезна их способность влиять на афферентную вазоконстрикцию и ингибировать гипертрофию клубочков. Большинство препаратов (за исключением исрадипина, верапамила, нифедипина) применяют при хронической почечной недостаточности в обычных дозах за счёт преимущественно печёночного типа метаболизма. Блокаторы кальциевых каналов дигидропиридинового ряда (нифедипин, амлодипин, исрадипин, фелодипин) снижают продукцию эндотелина-1, однако по сравнению с ингибиторами АПФ меньше влияют на нарушения клубочковой ауторегуляции, протеинурию и другие механизмы прогрессирования хронической почечной недостаточности. Поэтому в консервативной стадии хронической почечной недостаточности дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов следует применять в сочетании с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II. Для монотерапии больше подходят верапамил или дилтиазем, отличающиеся отчётливым нефропротективным и антиангинальным эффектом. Указанные препараты, а также фелодипин наиболее эффективны и безопасны при лечении гипертензии при острой и хронической нефротоксичности циклоспорина и такролимуса. Они обладают также иммуномодулирующим, нормализующим фагоцитоз эффектом.

Гипотензивная терапия почечной гипертензии в зависимости от этиологии и клинических особенностей хронической почечной недостаточности

Бета-адреноблокаторы, периферические вазодилататоры

Бета-адреноблокаторы, периферические вазодилататоры применяют при тяжёлой ренинзависимои почечной гипертензии с противопоказаниями к использованию ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов к ангиотензину II. Большинство бета-адреноблокаторов, а также карведилол, празозин, доксазозин, теразолин назначают при хронической почечной недостаточности в обычных дозировках, а пропранолол для купирования гипертонического криза используют даже в дозировках значительно более высоких, чем среднетерапевтические. Дозировки атенолола, ацебутолола, надолола, бетаксолола, гидралазина необходимо снижать, поскольку их фармакокинетика нарушена при хронической почечной недостаточности. Бета-адреноблокаторы обладают выраженным антиангинальным и антиаритмическим эффектом, поэтому их применяют для лечения гипертензии у больных с хронической почечной недостаточностью, осложнённой ИБС, суправентрикулярными аритмиями. Для систематического применения при хронической почечной недостаточности показаны бета-селективные препараты (атенолол, бетаксолол, метопролол, бисопролол). При диабетической нефропатии предпочтительны небиволол и карведилол, мало влияющие на углеводный обмен, нормализующие суточный ритм артериального давленияи синтез N0 в эндотелии. Метопролол, бисопролол и карведилол эффективно защищают миокард от влияния повышенного тонуса симпатической иннервации и катехоламинов. При выраженной уремической кардиомиопатии (фракции выброса менее 30%) они снижают кардиальную смертность на 30%. При назначении альфа1-адреноблокаторов (доксазозин, альфузозин, теразозин) следует учитывать, что наряду с гипотензивным эффектом они задерживают развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Противопоказания к применению бета-адреноблокаторов, помимо общеизвестных (выраженная брадикардия, нарушение атриовентрикулярной проводимости, нестабильный сахарный диабет), при хронической почечной недостаточности включают гиперкалиемию, декомпенсированный метаболический ацидоз, а также тяжёлый уремический гиперпаратиреоз, когда высок риск кальцификации проводящей системы сердца.

Иммуносупрессивная терапия

Применяют у больных первичным и вторичным нефритом.

При хронической почечной недостаточности экстраренальные системные признаки вторичного гломерулонефрита часто отсутствуют или не отражают активность почечного процеса. Поэтому при быстром нарастании почечной недостаточности у больных первичным или вторичным гломерулонефритом с нормальными размерами почек следует думать об обострении нефрита на фоне хронической почечной недостаточности. Обнаружение признаков тяжёлого обострения гломерулонефрита при биопсии почки требует активной иммуносупрессивной терапии. Следует скорригировать дозировки циклофосфамида при хронической почечной недостаточности. Глюкортикостероиды и циклоспорин, метаболизируемые преимущественно печенью, также следует назначать при хронической почечной недостаточности в уменьшенных дозах в связи с риском усугубления гипертензии и нарушений внутрипочечной гемодинамики.

Лечение анемии

Поскольку ни малобелковой диеты, ни гипотензивные препараты не корригируют почечную анемию (ингибиторы АПФ иногда её усиливают), назначение препаратов эпоэтина в консервативной стадии хронической почечной недостаточности часто необходимо. Показания к лечению эпоэтином. В консервативной стадии хронической почечной недостаточности эпоэтин вводят подкожно в дозе 20-100 ЕД/кг 1 раз в неделю. Следует стремиться к полной ранней коррекции анемии (Ht более 40%, Нb 125-130 г/л). Дефицит железа, развившийся на фоне терапии эпоэтином в консервативной стадии хронической почечной недостаточности, обычно корригируют приёмом внутрь железа фумарата или железа сульфата вместе с аскорбиновой кислотой. Устраняя анемию, эпоэтин обладает выраженным кардиопротективным эффект, замедляя гипертрофию левого желудочка и уменьшая ишемию миокарда при ИБС. Эпоэтин нормализует аппетит, усиливает синтез альбумина в печени. При этом увеличивается связывание лекарств с альбумином, что нормализует их действие при хронической почечной недостаточности. Но при нарушениях питания, гипоальбуминемии может развиваться резистентность к антианемическим и другим препаратам, поэтому рекомендуется быстрая коррекция этих расстройств незаменимыми кето/аминокислотами. При условии полного контроля гипертензии эпоэтин оказывает нефропротективное действие за счёт уменьшения почечной ишемии и нормализации сердечного выброса. При недостаточном контроле артериального давления индуцированная эпоэтином гипертензия ускоряет темпы прогрессирования хронической почечной недостаточности. При развитии вызванной ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II относительной резистентности к эпоэтину лечебную тактику следует избирать индивидуально. Если ингибиторы АПФ применяют для коррекции артериальной гипертензии, целесообразна их замена блокаторами кальциевых каналов или бета-адреноблокаторами. В том случае, если ингибиторы АПФ (или блокаторы рецепторов ангиотензина II) используются для лечения диабетической нефропатии или уремической кардиомиопатии, лечение продолжают на фоне увеличения дозы эпоэтина.

Лечение инфекционных осложнений

При острой пневмонии и инфекции мочевых путей предпочтительны полусинтетические пенициллины или цефалоспорины II-III поколения, обеспечивающие бактерицидную концентрацию в крови и моче, отличающиеся умеренной токсичностью. Возможно использование макролидов (эритромицин, азитромицин, кларитромицин), рифампицина и синтетических тетрациклинов (доксициклин), метаболизируемых печенью и не требующих существенной коррекции дозы. При поликистозной болезни с инфицированием кист применяют только липофильные препараты (хлорамфеникол, макролиды, доксициклин, фторхинолоны, клиндамицин, ко-тримоксазол), вводимые парентерально. При генерализованных инфекциях, вызванных условно-патогенной (чаще - грамотрицательной) флорой, применяют препараты из группы фторхинолонов или аминогликозидные антибиотики (гентамицин, тобрамицин), характеризующиеся высокой общей и нефротоксичностыо. Дозы этих препаратов, метаболизируемых почками, необходимо уменьшать в соответствии с выраженностью хронической почечной недостаточности, а сроки их применения - ограничивать 7-10 сут. Коррекция дозировки необходима для многих противовирусных (ацикловир, ганцикловир, рибавирин) и противогрибковых (амфотерицин В, флуконазол) препаратов.

Лечение хронической почечной недостаточности - очень сложный процесс и требует задействования врачей многих специальностей.

назначением препаратов, блокирующих РАС, или увеличением дозы, через 7-10 дней лечения и в дальнейшем не реже 1 раза в месяц – является непременным условием, обеспечивающим безопасность терапии. Гиперкалиемия связана со снижением секреции калия в дистальных канальцах в ответ на подавление продукции альдостерона. При ее развитии исключают из рациона продукты, богатые калием, назначают салуретики . При неэффективности может быть предпринята попытка замены ингибитора АПФ на блокатор ан-

гиотензиновых рецепторов.

Снижение СКФ и повышение креатинина отражают перестройку почечной гемодинамики на фоне лечения, устранение феномена клубочковой гипертонии. Умеренная его степень (до 30% от исходного уровня) расценивается как положительный ответ на лечение.

При повышении на 30-50% уменьшают дозу препарата; если через 1 месяц не происходит уменьшения уровня креатинина, препарат отменяют . Повышение уровня креатинина более чем на 50% от исходного может свидетельствовать о резкой дестабилизации почечной гемодинамики, критическом падении клубочкового давления, что часто наблюдается при сниженной перфузии почек.

Данная ситуация служит показанием для

немедленной отмены

препарата и применения лучевых методов диагностики (УЗДГ, МРТангиографии) с целью

исключения стеноза почечной артерии. Дина-

мическая ОПН, связанная с приемом ингибиторов АПФ, – показание к хирургическому лечению стеноза почечной артерии.

Спектрограммы скоростей кровотока в сосудах почек у больного со стенозом левой почечной артерии по данным УЗДГ

Как уже отмечалось, основная цель назначения препаратов, подавляющих ренинангиотензиновую систему – снижение протеинурии / альбуминурии. Контроль АД при ХБП представляет важную самостоятельную задачу , поскольку было показано, что даже высокое нормальное АД (130/80-139/89 мм рт.ст.) имеет неблагоприятное прогностическое значение при болезнях почек, особенно с выраженной протеинурией, и сахарном диабете.

Повышение АД и ХБП тесно взаимосвязаны по принципу «порочного круга». Артериальная гипертензия, как эссенциальная, так и вторичная почечная, обладает доказанным в ходе проспективных исследований неблагоприятным влиянием не только на риск сердечно-сосудистых осложнений, но и на скорость прогрессирования ХБП. В то же время эффективная антигипертензивная терапия достоверно отдаляет время наступления ТПН, являясь при этом и важным средством кардиопротекции

Рекомендации, касающиеся целевого АД при ХБП, постоянно уточняются и обновляются пор мере появления результатов новых клинических исследований. С одной стороны, накоплены данные, показывающие, что при ХБП требуется более строгий контроль АД, чем у людей без заболевания почек. С другой стороны, низкие цифры АД могут способствовать гипоперфузии и гипоксическому повреждению почек, а также повышать риск ишемии сердца и головного мозга.

тельно ниже общепопуляционной нормы – менее 125/75 мм рт. ст., в особенности у пациентов с выраженной и массивной протеинурией (более 1 г/сут). Однако доказательная база для рекомендации жесткого контроля АД у больных с выраженной протеинурией до настоящего времени остается несовершенной. В крупных исследованиях, включающих больных с сахарным диабетом и альбуминурией более 30-300 мг/сут, с высокой степенью доказательности была установлена польза более мягкого контроля АД – до уровня ниже 130/80 мм рт.ст., но также ниже общепопуляционной нормы. В то же время при оптимальной степени альбуминурии (менее 10 мг/сут) преимуществ более строгого контроля АД, чем <140/90 мм рт.ст., не установлено.

Следовательно, при оптимальной альбуминурии рекомендуется контролировать АД на уровне ниже 140/90 мм рт.ст., при более выраженной альбуминурии и протеинурии

– на уровне ниже 130/80 мм рт.ст.. При протеинурии более 1 г/сут возможна попытка еще

более выраженного снижения АД, однако решение об этом должно приниматься после тщательного анализа клинических особенностей пациента и с большой осторожностью .

На сегодняшний день имеются веские аргументы , свидетельствующие о неблагоприятном влиянии низкого уровня АД (систолическое АД ниже 110 мм рт.ст.) на скорость прогрессирования ХБП. Авторы связывают полученные результаты с острым и хроническим ишемическим повреждением почек в условиях гипотонии. Для риска сердечно-сосудистых осложнений тоже была показана J-образная зависимость от уровня АД – он повышался как при систолическом АД выше 130, так и ниже 120 мм рт.ст. .

Строгий контроль АД может быть опасен у пожилых пациентов, при распространенном атеросклерозе. Контроль АД в пределах узкого коридора (систолическое АД 120129 мм рт.ст.) представляет значительные трудности. Для исключения эпизодов гипотонии рекомендуется обязательный мониторинг уровня АД методом самоизмерений (с обучением пациента и периодическим врачебным контролем) и, по возможности, использование суточного автоматического мониторирования АД. У больных пожилого и старческого возраста со склонностью к развитию эпизодов гипотонии, приводящих к ухудшению самочувствия и появлению жалоб, характерных для нарушения коронарного и церебрального кровотока, коррекцию артериальной гипертонии следует проводить с повышенной осторожностью. У этих больных приемлемым уровнем систолического АД следует считать 140-160 мм рт.ст.

Доказательная база для определения целевого АД у диализных больных и пациентов с трансплантированной почкой еще более ограничена. На сегодняшний день для этих категорий лиц с ХБП оптимальными считаются также цифры АД ниже 130/80 мм рт.ст. Однако следует принимать во внимание, что опасность эпизодов гипотонии на фоне антигипертензивной терапии у больных с ТПН значительно выше, чем на других стадиях ХБП, в особенности у получающих лечение гемодиализом.

При ХБП синдром АГ имеет свои особенности: нестабильность центральной гемодинамики, развитие кризов и эпизодов гипотонии, высокое систолическое АД на поздних стадиях ХБП, связанное с ригидностью сосудистой стенки. Поэтому помимо стандартного измерения АД врачом методом Н.С. Короткова большое значение имеют дополнительные инструментальные методы : автоматическое суточное мониторирование АД, измерение скорости пульсовой волны, ультразвуковое исследование стенки магистральных артерий, а также самоконтроль АД пациентами.

Таким образом, на сегодняшний день, в соответствии с Российскими национальными рекомендациями по ведению ХБП, целевыми уровнями АД у пациентов с ХБП следует считать: у больных с оптимальной степенью альбуминурии (менее 10 мг/г) – систолическое АД менее 140 и диастолическое менее 90 мм рт.ст.; при более высокой степени альбуминурии (А1-А4) и наличии протеинурии (как у больных с диабетической нефропатией, так и без сахарного диабета) – систолическое АД менее 130 и диастолическое менее 80 мм рт.ст. Снижение систолического АД до уровня ниже 120 мм рт.ст. считается неблагоприятным.

Для достижения этой цели большинству больных в дополнение к уже назначенному с целью нефропротекции ингибитору АПФ или сартану приходится присоединять один или несколько дополнительных средств , снижающих АД. Как показали клинические исследования, где ставилось целью обеспечить строгий контроль АД (до оптимального нормального), у пациентов со здоровыми почками бывает достаточно 1-2 препаратов, при ХБП – в среднем 3-4 . Максимально может использоваться до 6 антигипертензивных средств разных групп. Если АД составляет 160/100 мм рт.ст. и выше, то сразу начинают с комбинированного лечения.

Комбинированная терапия артериальной гипертонии при ХБП имеет свои особенности. Ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов хорошо сочетаются с мочегонными . Диуретики усиливают не только их антигипертензивный эффект, но и антипротеинурический. Однако следует учитывать, что на 3Б стадии ХБП резко снижается эффективность тиазидных мочегонных и растет риск их нежелательных явлений (гиперурикемия, уратный криз). На этой и более поздних стадиях ХБП предпочтительны петле-

вые диуретики. На любой стадии ХБП гиперурикемия резко ограничивает возможности назначения салуретиков.

На 1-2 стадии ХБП салуретики с антигипертензивной целью назначаются, как правило, в невысоких дозах (например, 12,5 мг гипотиазида, 20 мг фуросемида, 5 мг торасемида). Начиная с 3А стадии по мере снижения чувствительности к салуретикам требуется увеличение доз (например, до 80 мг фуросемида на 4 стадии ХБП). Для достижения стойкого эффекта мочегонные должны назначаться ежедневно , а не по прерывистой схеме.

Антагонисты альдостерона (альдактон и эплеренон) могут назначаться не только для борьбы с почечными и сердечными отеками, но и в качестве антигипертензивных средств. Они обладают органопротективными свойствами, подавляя процессы фиброгенеза в миокарде и почках. Однако их назначение на фоне приема ингибиторов АПФ или сартанов требует осторожности и строгого контроля калия крови. Антагонисты альдостерона хорошо сочетаются с салуретиками. Длительный прием альдактона (но не более селективного эплеренона) у мужчин связан с повышенным риском развития рака молочной железы.

Антагонисты кальция составляют вторую группу препаратов, эффективно дополняющих средства, подавляющие РАС. Они неоднородны по своему воздействию на центральную и почечную гемодинамику.

Недигидропиридиновые антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем) снижают АД за счет уменьшения сердечного выброса, урежают частоту сердечных сокращений и поэтому не могут сочетаться с бета-адреноблокаторами. Они не повышают клубочковое давление, не усиливают протеинурию и даже могут оказывать умеренный антипротеинурический эффект.

Дигидропиридины , в первую очередь, препараты нифедипина, снижают АД за счет вазодилатирующего действия, могут вызывать тахикардию и за счет усиления перфузии клубочков усиливать клубочковую гипертензию и протеинурию. Их комбинация с препаратами, подавляющими РАС, нивелирует данное нежелательное явление.

Бета-адреноблокаторы не снижают протеинурию, не обладают доказанными нефропротективными свойствами и применяются при ХБП в качестве вспомогательных – для дополнительного снижения АД, а также с целью кардиопротекции. Это же относится к агонистам имидазолиновых рецепторов, которые особенно предпочтительны у пациентов с метаболическим синдромом.

Альфа-адреноблокаторы, а также альфа и бета-адреноблокаторы представляют собой «тяжелую артиллерию» для лечения наиболее тяжелой, резистентной артериальной гипертонии. При их назначении пациентам с ХБП, особенно на 3Б-5 стадии и пожилом возрасте нужна предельная осторожность с целью исключить развитие эпизодов гипотонии.

Таким образом, при умеренной гипертонии и выраженной протеинурии могут использоваться комбинация ингибитор АПФ + недигидропиридиновый антагонист кальция или тройная схема: сартан + ингибитор ренина + недигидропиридиновый антагонист кальция. При необходимости ее можно усилить диуретиком.

При умеренной протеинурии и тяжелой гипертонии на фоне сниженной функ-

ции может применяться четырехкомпонентная комбинация: ингибитор АПФ или сартан + салуретик + дигидропиридиновый антагонист кальция (фелодипин или амлодипин) + бета адреноблокатор. При необходимости ее можно усилить за счет добавления агониста имидазолиновых рецепторов, альфа-адреноблокатора или заменить бета-блокатор на альфа- и бета-адреноблокатор.

Оптимальные комбинации препаратов, снижающих АД, при ХБП в разных клинических ситуациях

+ дигидропиридин. антаг. кальция

Гиперлипидемия при ХБП встречается столь же часто, как артериальная гипертония – у 75-80% больных, хуже поддается контролю, чем у людей без ХБП и, к сожалению, нередко не получает должной оценки и коррекции. Она наблюдается не только при нефротическом синдроме, но и умеренной протеинурии, коррелируя с ее выраженностью. Гиперлипидемия при ХБП проявляется не только повышением общего холестерина за счет его атерогенных фракций, но и гипертриглицеридемией, которая по последним данным может оказывать самостоятельное неблагоприятное влияние на почки. Отложение липидов в мезангии и тубулоинтерстиции играет важную роль в прогрессировании ХБП, а

Основу лечения составляют ингибиторы фермента 3-гидрокси-3- метилглютарил КоА редуктазы – статины. Данные препараты не только позволяют эффективно корригировать нарушения липидного обмена, но обладают целым рядом дополнительных свойств: умеренным антипротеи-

ООснова с н о в а ттерапии е р а п и и – сстатины т а т и н ы,, ообладающие б л а д а ю щ и е ввыраженным ы р а ж е н н ы м аантигиперлипидемическим н т и г и п е р л и п и д е м и ч е с к и м,, уумеренным м е р е н н ы м аантипротеинурическим н т и п р о т е и н у р и ч е с к и м , аантипролиферативным н т и п р о л и ф е р а т и в н ы м ,

ввазопротективным а з о п р о т е к т и в н ы м ддействием е й с т в и е м.. ТТерапия е р а п и я – ппостоянная о с т о я н н а я,, ддозы о з ы,, ккак а к пправило р а в и л о,, ссредние р е д н и е иили л и ввысокие ы с о к и е

ЦЦелевые е л е в ы е ппоказатели о к а з а т е л и:: ххолестерин о л е с т е р и н < 55,2 , 2 мммоль м о л ь // лл ,, ттриглицериды р и г л и ц е р и д ы < 11,7 , 7 мммоль м о л ь // лл .. ООбсуждается б с у ж д а е т с я ц целесообразность е л е с о о б р а з н о с т ь б более о л е е а агрессивной г р е с с и в н о й т терапии е р а п и и

ДДополнительное о п о л н и т е л ь н о е ллечение е ч е н и е – ээзетимиб з е т и м и б,, ппри р и в выраженной ы р а ж е н н о й т триглицеридемии р и г л и ц е р и д е м и и

нурическим эффектом, способностью подавлять выработку воспалительных цитокинов и профиброгенных факторов, снижают риск сердечно-сосудистых осложнений. Риск повышения трансаминаз и других побочных действий статинов у больных с нарушенной функцией почек, также как и в общей популяции, невелик. В то же время, несмотря на дополнительные положительные свойства статинов, показанные в эксперименте и отдельных клинических работах, до настоящего времени остается открытым вопрос о целесообразности их применения у пациентов с ХБП с нормальным уровнем холестерина – с целью нефро- и кардио/вазопротекции.

Нет однозначного мнения и о целевом уровне липидов. В настоящее время используют общепопуляционные оптимальные значения – для общего холестерина менее 5,2 ммоль/л, а для холестерина ЛПНП – менее 2,6 ммоль/л. Учитывая, что больные с ХБП с высокой альбуминурией и/или сниженной СКФ входят в группу очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, обсуждается целесообразность использовать более низкие целевые значения, однако для этого нужна большая доказательная база.

Гиперурикемия при ХБП также встречается с высокой частотой, которая нарастает по мере снижения функции почек. Как уже отмечалось, применение тиазидов и петлевых мочегонных может быть одной из ее причин. Гиперурикемия не только связана с риском подагрического артрита. Гораздо чаще она протекает скрыто и, оставаясь нераспознанной, приводит к целому ряду осложнений со стороны почек и сердечно-сосудистой системы. Это уратные кризы с острым нарушением функции почек, камнеобразование, интерстициальный нефрит. Гиперурикемия при ХБП является одной из причин эндотелиальной дисфункции, усугубляет повышение АД, нарушает почечную гемодинамику, усиливая клубочковую гипертензию, ускоряет прогрессирование атеросклероза.

Для ранней диагностики нарушений пуринового обмена желательно исследовать не только сыворотку крови, но и суточную мочу, поскольку гиперурикозурия развивается раньше гиперурикемии.

В дополнение к диете с ограничением пуринов назначается аллопуринол в небольшой дозе 25-100 мг/сут. Чем выше степень снижения функции, тем больше риск его осложнений и тем большую осторожность надо проявлять при выборе дозы. В качестве дополнительных назначений могут применяться: при гиперурикозурии препараты растительного происхождения, препятствующие камнеобразованию, при гиперурикемии - неселективные энтеросорбенты. Лозартан также усиливает выведение мочевой кислоты почками.

Нарушения фос- форно-кальциевого об-

мена встречаются с высокой частотой при ХБП3Б, у большинства больных с ХБП-4, у всех больных с ХБП-5. Пусковым фактором служит дефицит активной формы витамина Д3 , которая образуется в почках, однако в дальнейшем подключаются другие механизмы, в первую очередь, гиперплазия паращитовидных желез. Нарушения фос- форно-кальциевого обмена при ХБП сопровожда-

Почки – регулятор фосфорно-кальциевого обмена

ХХроническая р о н и ч е с к а я бболезнь о л е з н ь ппочек о ч е к

Остеопороз

Дегенерация

ются поражением костей (остеопороз, остеопатии), кальцификацией сосудистой стенки и миокарда, развитием тяжелой систолической АГ, высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Всем больным, начиная с 3Б стадии ХБП, показан контроль уровня кальция и фосфора крови, при необходимости – паратиреоидного гормона. Помимо диеты со строгим ограничением фосфора применяются препараты, связывающие фосфор в кишечнике (простейший – карбонат кальция), проводится заместительная терапия витамином Д3 . Некоторые их этих средств могут вызывать гиперкальциемию, которая усиливает кальцификацию сердечно-сосудистой системы. Поэтому важен регулярный контроль уровня кальция и фосфора в крови. При тяжелых нарушениях используются кальцимиметики, хирургическое лечение гиперпаратиреоза.

поддерживающая терапия препаратами, стимулирующими эритропоэз. Анемия может вносить дополнительный вклад в прогрессирование ХБП за счет хронического гипоксического повреждения тубулоинтерстиция почек.

Диапазон оптимальных значений гемоглобина при ХБП очень узок – 110-120 г/л . Как показали недавние клинические исследования, более высокий его уровень достижим, но связан с повышением риска сердечно-сосудистых осложнений. Нередки случаи резистентности к лечению. Значительную роль в развитии резистентности играет накопление медиаторов воспаления при ХБП 4-5 ст.

Хотя лечение препаратами, подавляющими ренин-ангиотензиновую систему, статинами, коррекция артериальной гипертонии, фосфорно-кальциевых нарушений и анемии полностью отвечают задачам кардиопротекции, однако с целью ее еще большего усиления могут дополнительно назначаться антиагреганты (аспирин в малых дозах и др.).

Успехи современной нефропротективной терапии показывают результаты проспективных клинических исследований, в которых риск развития терминальной ХБП у больных диабетической нефропатией и гломерулонефритом снижался на 33-50%. При длительном наблюдении больных хроническим гломерулонефритом, леченных ингибитором АПФ рамиприлом в рамках продолжения исследования REIN оказалось что у части пациентов наблюдалась не только стабилизация, но и дальнейшее улучшение функции . Эти данные полностью согласуются с теоретическими представлениями о нефросклерозе как потенциально обратимом процессе.

Не прекращается разработка и совершенствование новых методов нефропротекции, изучение и внедрение новых нефропротективных препаратов. Так, продолжается изучение эффективности и безопасности дополнительного блокирования РАС (ингибиторы ренина, блокаторы альдостероновых рецепторов), выработка оптимальных алгоритмов комбини-

рованного лечения. Ведется поиск путей воздействия на другие механизмы регуляции почечной гемодинамики и сосудистый эндотелий (доноры NO, блокаторы эндотелиновых рецепторов, антиагреганты). Исследуются возможности защиты от оксидативного повреждения (витамин Е, ацетилцистеин, ретиноиды, витамин С, препараты селена). Имеются данные, что селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 могут не только оказывать мощное антипротеинурическое действие, но подавлять продукцию профиброгенных факторов в почках. Развитие молекулярной медицины позволяет создавать блокаторы рецепторов, растворимые рецепторы или антитела к хемокинам, факторам клеточной пролиферации и фиброгенеза (ингибиторы моноцитарного хемотаксического протеина 1 типа MCP-1, антитела к трансформирующему фактору роста бета TGF-β и др.). Большой интерес вызывает новый препарат с антифиброгенным действием пирфенидон.

Вместе с тем, для того чтобы включить новое средство в арсенал нефропротективной терапии, требуются широкомасштабные проспективные исследования, доказывающие стойкость его эффекта, положительное влияние на долговременный прогноз и высокую безопасность. При этом с точки зрения медицинской этики новый препарат должен изучаться лишь в качестве дополнения к имеющимся нефропротективным средствам с доказанным эффектом, что тормозит развитие нефропротективной стратегии.

15. Тактика ведения пациентов с ХБП на разных ее стадиях

Каждая стадия ХБП характеризуется разной степенью риска развития терминальной почечной недостаточности и сердечно-сосудистых осложнений и требует различной врачебной тактики. Больные с впервые выявленной ХБП должны быть направлены на нефрологическое обследование с целью постановки нозологического диагноза, подбора этиотропной и патогенетической терапии.

На 1 стадии ХБП, когда еще нет снижения функции, течение болезни и прогноз определяются выраженностью маркеров почечного повреждения, а также особенностями, присущими данной нозологии. Решающее значение имеет этиотропная и патогенетическая терапия, для подбора которой необходим дифференциальный диагноз, в некоторых случаях – биопсия почки. Однако и методы нефро/кардиопротекции должны применяться на самых ранних стадиях ХБП, особенно при высокой протеинурии / альбуминурии. Это же касается и 2 стадии ХБП . Регулярно проводится оценка скорости прогрессирования, степень достижения основных целевых клинико-лабораторных показателей, продолжается и при необходимости корригируется комплекс нефро/кардиопротективной терапии. Пациенты с вторичными нефропатиями при гипертонической болезни, сахарном диабете наблюдаются кардиологом, эндокринологом и терапевтом с подключением нефролога на этапе первичного обследования, а также при нарастании признаков почечного повреждения и/или снижении СКФ.

Начиная с 3 стадии , все больные нуждаются в обязательном регулярном наблюдении нефрологом не реже 1 раза в 6-12 месяцев. Показанием к нефропротективному лечению на этой стадии ХБП служат не только протеинурия / альбуминурия, но и снижение СКФ, которое достигает значительной выраженности. Оно отражает формирование олигонефронии, которая активизирует универсальные гемодинамические и молекулярно-клеточные механизмы прогрессирования нефросклероза. Роль нефропротективного лечения становится особенно велика. В то же время увеличивается и риск побочных действий ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов, особенно на 3Б стадии ХБП. При гломерулонефритах, если сохраняется активность заболевания, следует продолжать и патогенетическую терапию. Резко возрастает риск сердечно-сосудистых осложнений.

4 стадия ХБП, как правило, непродолжительна по времени, имеет переходный характер. Возможности нефропротективного лечения на этом этапе небольшие, так как нет достаточного запаса времени, чтобы реализовался его потенциал, в то же время риск