Существует ряд клинических проявлений, требующих дифференциальной диагностики для исключения муковисцидоза.
Муковисцидоз - это самое частое наследственное заболевание, вызванное мутацией рецессивного гена трансмембранного регулятора муковисцидоза, находящегося в 7 паре хромосом.

Оба фенотипически здоровых по муковисцидозу родителя могут быть носителями этого гена и не подозревать об этом. Характеризуется нарушением выработки белка - трансмембранного регулятора, отвечающего за перенос ионов хлора через клеточную мембрану. У больного выделяется густая слизь, которая закупоривает кишечные железы, выводной проток поджелудочной железы и бронхи. Закупорка желез кишечника приводит к развитию мекониевой кишечной непроходимости у новорожденных. Из-за закупорки протока поджелудочной железы и дефицита её ферментов развивается малабсорбция и замедление роста и развития организма. Патология дыхательных путей является главной причиной осложнений и летальности у больных муковисцидозом. Более 90% пациентов с муковисцидозом умирают от поражений лёгких.

Респираторные инфекции, часто сильные, являются характерным осложнением этой патологии. Выделяющийся пот содержит избыточное количество натрия и хлора, и это облегчает постановку диагноза муковисцидоза.
Клинческие проявления, требующие дифференциальной диагностики для исключения муковисцидоза.

Как заподозрить муковисцидоз?

При рождении.

• Положительный неонатальный скрининг на муковисцидоз.
• Признаки интестинальной обструкции (мекониальный илеус).
• Перитонит, связанный с перфорацией кишечной стенки.
• Затяжная неонатальная желтуха.

В грудном возрасте.

• Рецидивирующие или хронические респираторные симптомы, такие как кашель или одышка.
• Рецидивирующая пневмония.
• Отставание в физическом развитии.
• Неоформленный, обильный маслянистый и зловонный стул.
• Хроническая диарея.
• Выпадение прямой кишки.
• Солёный вкус кожи.
• Тепловой удар или дегидратация при жаркой погоде.
• Хроническая гипоэлектролитемия.
• Гипопротеинемия / отёки.
• Данные семейного анамнеза смерти детей на первом году жизни или наличие сибсов со сходными клиническими проявлениями.

У детей дошкольного возраста.

• Рецидивирующий бронхит.
• Стойкий кашель с или без гнойой мокроты.
• Диагностически неясная рецидивирующая или хроническая одышка.
• Отставание в весе или росте.
• Выпадение прямой кишки.
• Хроническая диарея.
• Симптом "барабанных палочек".
• Кристаллы соли на коже.
• Гипотоническая дегидратация.
• Гипоэлектролитемия и метаболический алкалоз.
• Гепатомегалия или диагностически неясное нарушение функции печени.

У детей школьного возраста.

• Рецидивирующие или хронические респираторные симптомы неясной этиологии.
• Pstudomonas aeruginosa в мокроте.
• Хронический синусит.
• Нозальный полипоз.
• Бронхоэктазы (особенно двусторонние).
• Бронхиальная астма, рефрактерная к традиционной терапии.
• Симптом "барабанных палочек".
• Рецидивирующие кишечные колики.
• Хроническая диарея.
• Синдром дистальной интестинальной обструкции.
• Панкреатит.
• Выпадение прямой кишки.
• Сахарный диабет в сочетании респираторными симптомами.
• Гепатомегалия.
• Заболевание печени неясной этиологии.

У подростков и взрослых.

• Гнойное заболевание заболевание лёгких неясной этиологии
• Симптом "барабанных палочек"
• Панкреатит
• Синдром дистальной интестинальной обструкции
• Сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами
• Признаки цирроза печени и портальной гипертензии
• Отставание в росте
• Задержка полового развития
• Стерильность с азооспермией у лиц мужского пола
• Снижение фертильности у лиц женского пола."

Лечебного факультета ВГМА им. , городская детская клиническая больница № 1 г. Воронежа

Наследственные заболевания представляют собой важный раздел современной клинической медицины. Множество хронических заболеваний - проявление наследственной патологии. Значительное число моногенных наследственных болезней создает серьезные трудности при их диагностике из-за полисиндромности, неполного проявления даже тяжелых признаков, а тем более стертых форм.

Муковисцидоз (МВ) - одно из самых распространенных наследственных заболеваний с аутосомно-рецессивным типом передачи. МВ связан с мутацией гена, расположенного на длинном плече 7 хромосомы. Мутантный ген идентифицирован в 1989 г. (Lap Chee Tsui, Collins Fr.), он получил название - ген трансмембранного белка муковисцидоза (ТРБМ).

В основе заболевания лежит нарушение солевого обмена эпителиальных клеток всех эндокринных желез организма.

В настоящее время насчитывается более 1000 мутаций в гене МВ, однако, диагностическое значение имеют так называемые мажорные мутации. По данным скрининга, проведенного в северо-западном регионе России, каждый 62 житель является носителем мажорной мутации дельта F508. Частота гетерозиготного наследства гена МВ в популяции равняется 5%, в России насчитывается более 8 миллионов носителей гена МВ (каждый 20 человек в популяции), и вероятность браков между ними очень велика. Риск рождения больного в браке, когда оба родителя - гетерозиготные носители гена МВ составляет 25% при каждой беременности .

За последнюю четверть века в решении проблемы муковисцидоза произошел значительный прогресс: открыт ген МВ, разработаны современные принципы терапии, в повседневную лечебную практику внедрены новейшие ферментные препараты, мощные антибактериальные и муколитические средства. Разрабатываются принципы медико-социальной, психолого-педагогической реабилитации. Больные получили значительный шанс на удлинение срока жизни, повышения ее качества.

Именно поэтому чрезвычайно актуальным представляется вопрос о своевременной диагностике муковисцидоза.

Технизация медицины, а значит и педиатрии, привела к тому, что в диагностическом процессе врачи предпочитают инструментальные методы в ущерб клиническим. Ситуация усугубляется специализацией в педиатрии (гастроэнтеролог , иммунолог , пульмонолог), что значительно сузило профессиональный кругозор врача и нередко приводит к диагностическим ошибкам, особенно при полисиндромном поражении.

Диагностика муковисцидоза у детей представляет значительные трудности и требует дифференциации с достаточно широким кругом заболеваний.

Несмотря на манифестный характер, муковисцидоз отличается многообразием клинических и функциональных проявлений, связанных с возрастом больного ребенка, особенностями течения заболевания, возможным сочетанием с другими бронхолегочными заболеваниями, и не только с ними. Круг заболеваний, среди которых приходится дифференцировать муковисцидоз, весьма обширен: деструктивная пневмония, рецидивирующий обструктивный бронхит , коклюш, хроническая пневмония, бронхиальная астма , системные заболевания, протекающие с изменениями в легких (синдром Хаммана-Рича, ретикулогистиоцитоз, гемосидероз), пороки развития бронхолегочного аппарата, целиакия, сахарный диабет, гепатит, кишечная непроходимость, рецидивирующие боли в животе, выпадение прямой кишки, нарушение роста и развития, синдром гипохлоремии, проявляющийся упорной рвотой.

Многолетний опыт работы с больными муковисцидозом позволил выявить и сгруппировать типичные ошибки, которые возникают при диагностике муковисцидоза у детей.

Анализ развития и течения болезни, сопоставление диагнозов при поступлении в клинику 41 больного муковисцидозом и к моменту их выписки, позволил выявить диагностические ошибки в 39% случаев (16 больных). Чаще всего имела место гиподиагностика (14 пациентов –87%), реже - гипердиагностика (2 больных – 13%) заболевания (см. таблицу 1).

Сложности и ошибки возникают при дифференциальной диагностике муковисцидоза и хронической пневмонии у детей. По нашим наблюдениям

муковисцидоз был диагностирован у 3 больных, диагноз которых первоначально и длительно трактовался как хроническая пневмония.

ТАБЛИЦА 1.

ДИАГНОЗЫ ПРИ ПОСТУПЛЕНИИ И ПРИ ВЫПИСКЕ.

Диагноз при поступлении	Диагноз при выписке
Гиподиагностика (n – 14)
· Хроническая пневмония (3)	МУКОВИСЦИДОЗ
· Бронхиальная астма (3)
· Рецидивирующий бронхит (1)
· Деструктивная пневмония (3)
· Острая кишечная инфекция (1)
· Кишечная непроходимость (1)
· Рецидивирующий обструктивный Бронхит (2)
Гипердиагностика (n –2)
МУКОВИСЦИДОЗ	· Аспирация инородного
	· Бронхиальная астма (1)

Достаточно часто (5-7%) муковисцидоз ошибочно принимают за бронхиальную астму. Основной клинический признак, который объединяет муковисцидоз и бронхиальную астму – прогрессирующее нарушение бронхиальной проходимости с нарастающей хронической дыхательной недостаточностью. В наших наблюдениях среди больных, у которых не был диагностирован муковисцидоз, больные астмой составили более 20%. Так же часто муковисцидоз был не распознан у детей с деструктивным вариантом острой пневмонии. Реже это были больные с рецидивирующим или обструктивным бронхитом.

Основные причины дефектов обследования связаны с тем, что не учитываются характерные анамнестические сведения, указания на отягощенную наследственность, не берутся во внимание особенности течения болезни, в частности, выраженный бронхообструктивный синдром, не устраняющийся с помощью традиционной и нерациональной бронхо - и муколитической терапии. Далеко не всегда врачи используют абсолютно необходимый во всех случаях тяжелой, резистентной к терапии или рецидивирующей бронхолегочной патологии, специфический лабораторный тест – определение хлоридов пота, отсутствует изучение функций внешнего дыхания или они неверно оцениваются.

Постоянные влажные хрипы врачи рассматривали как проявление первичного хронического инфекционно-воспалительного процесса. При этом не учитывались распространенность, диффузность поражения бронхолегочной системы, необычно вязкий характер гнойной мокроты.

Особенности клинической картины «бронхиальной астмы» состояли в том, в отличие от пароксизмов удушья, свойственных бронхиальной астме, одышка при муковисцидозе носила постоянный характер, у больных быстро формировалось легочное сердце, респираторный обструктивный синдром дебютировал в раннем возрасте и, как правило, сочетался с синдромом мальабсорбции, имелись утолщения ногтевых фаланг пальцев, отсутствовали указания на атопию и сформировались характерные изменения на рентгенограмме.

Истинной причиной одышки и упорных катаральных явлений в легких у 2 больных, наблюдавшегося по поводу рецидивирующего обструктивного бронхита установили диагноз муковисцидоз.

Характерные анамнестические, клинические, рентгенологические сведения и высокие показатели хлоридов пота позволили верифицировать диагноз "муковисцидоз" у 3 больных с деструктивной пневмонией и у 1 больного с рецидивирующим бронхитом.

Двум детям ошибочно был поставлен диагноз острой кишечной инфекции и кишечной непроходимости при наличии типичного симптомокомплекса муковисцидоза.

Несмотря на то, что гипердиагностика муковисцидоза встречается значительно реже, чем гиподиагностика, мы в своей практике встречались и с подобным вариантом ошибок.

В клинике наблюдался 1 ребенок, у которого инородное тело (семечко) находилось в бронхах шесть месяцев. В клинике отмечено изменение интенсивности одышки и кашля при перемене положения тела. Рентгенологические данные свидетельствовали об участке гиповентиляции легких. Исследование хлоридов пота не выявило их повышения. Все это послужило основанием для проведения диагностической бронхоскопии, которая выявила инородное тело в бронхе. Диагноз муковисцидоза был снят.

У одного больного клинико-функциональный и лабораторный анализ позволил исключить наследственную бронхолегочную патологию и верифицировать диагноз бронхиальной астмы. Были установлены характерные для аллергических заболеваний сведения анамнеза , выраженный бронхообструктивный синдром развивался приступообразно, внезапно, на фоне благополучного состояния здоровья, достаточно быстро купировался с помощью бронхолитических препаратов. Определение уровня общего IgЕ выявило его значительное повышение. Не отмечено характерных для муковисцидоза изменений на рентгенограмме, хлориды пота при троекратном контроле были в пределах нормы. Отмена массивной антибиотикотерапии , назначение противоастматических препаратов позволила достичь клинико-функциональной ремиссии.

Таким образом, диагностика муковисцидоза у детей вызывает большие затруднения: в одних случаях заболевание остается нераспознанным, в других - за него принимают сходные синдромы. Диагностические ошибки влекут за собой ошибочные терапевтические действия и усугубляют степень тяжести заболевания. Знание педиатрами особенностей течения муковисцидоза, его «клинических масок», использование современных методов диагностики позволяет своевременно диагностировать заболевание, предотвратить развитие осложнений и улучшить прогноз.

Однако, единственно объективным методом изучения врачебных ошибок является патологоанатомическое исследование как важнейшее звено контроля качества диагностики и лечения.

Мы провели анализ диагностических ошибок по материалам медицинской документации 63 детей, погибших от муковисцидоза.

На поликлиническом этапе диагноз нами проанализирована трактовка заболевания у погибших от муковисцидоза на амбулаторном и стационарном

В первый период (г. г.) из поликлиник были направлены в стационар 63 ребенка, и только 16 из них – с диагнозом муковисцидоз. Причем из 15 жителей города диагноз на поликлиническом этапе был установлен у трех больных, в районах области – только у одного из 13 направленных. Таким образом, диагностические ошибки встречались в подавляющем большинстве, в 86% (в городе - 80%, в районах области – 93%)

Ошибочная трактовка муковисцидоза выглядела следующим образом (см. таблицу №2).

Перечень заболеваний, с которыми были направлены из поликлиник города и районов дети, умершие от муковисцидоза.

Диагноз.	Число больных.
1. ОРЗ, пневмония.
2.Пневмония, кишечная инфекция, гипотрофия.
3.Пневмония: Деструктивная; С астматическим синдромом; Токсическая.
4. Двусторонняя пневмония, ПЭП, гипотрофия
5. Сепсис, декомпенсированный дисбактериоз.
6. Кишечная непроходимость, перитонит.
7. ОКИ неясной этиологии.
8. Врожденная аномалия кишечника.
9. Коклюш.
10. Опухоль средостения.

Как же трактовалась патология этих детей, направленных в соматические, хирургические , инфекционные отделения?

Полисиндромность смешанной формы муковисцидоза проявлялась в сочетании бронхообструкции с кишечными нарушениями. Полифекалию, непереваренный стул, вздутие живота относили к изменениям, вызванными дисбактериозом (26%), стафилококковым энтеритом (17%), вторичной ферментопатией (11%), кишечной инфекцией (12%). Наличие кишечного синдрома, неадекватная терапия его быстро вели к нарушению питания, полигиповитаминозу, анемии. Все погибшие дети поступали в стационар в тяжелом или в крайне тяжелом состоянии, с явлениями интоксикации, полиорганной недостаточности.

Из 63 умерших детей у 30 муковисцидоз при жизни не был установлен. Перечень ошибочных диагнозов представлен в таблице 2.

ТАБЛИЦА 2.

Ошибочные диагнозы у погибших от муковисцидоза, направленных из стационаров на патологоанатомическое исследование.

	Число больных
ОРВИ, двухсторонняя пневмония, гипотрофия.
ОРВИ, сепсис, деструктивная пневмония.
ОРВИ, сепсис, дизентерия.
Сепсис, энтерит, двусторонняя пневмония.
Абсцедирующая пневмония, анемия , дисбактериоз.
Двусторонняя пневмония, ПЭП, гипотрофия.
Коклюш, двусторонняя пневмония, гипотрофия.
ВПС, пневмония, парез кишечника.
ОКИ, токсикоз, двусторонняя бронхопневмония.
Опухоль средостения, гипотрофия, астматический синдром.
Аномалия развития нижней доли левого легкого, ПЭП.
ВСЕГО

Как видно на представленной таблице, у большинства детей имело место тяжелое поражение респираторной системы, сочетающееся с патологией ЖКТ и дефицитом масс, то есть классической триадой клинических симптомов муковисцидоза.

Пять больных погибли от осложнений мекониального илеуса. Заключительный диагноз у них трактовался как кишечная непроходимость, перитонит, однако природа которых не была установлена.

Врачебные ошибки были обусловлены объективными и субъективными причинами.

К объективным причина мы отнесли

1. кратковременность пребывания больного в стационаре;

2. трудность или невозможность обследования больного из-за тяжести его состояния;

3. атипичность развития и течения процесса;

4. недостаточную изученность заболевания;

5. слабую материально-технической базы лечебного учреждения.

Субъективные причины были обусловлены:

1. Недостаточным уровнем подготовки и квалификации лечащего врача

2. Недостаточное клиническое наблюдение (игнорирование сведений анамнеза; отсутствие динамического наблюдения за больным).

3. Ошибочную трактовку сведений клинического обследования

4. Отказ от использования современных технологий обследования

5. Недооценка заключения консультантов

7. Неправильное оформление и конструкция заключительного клинического диагноза (логическая ошибка).

Полисиндромный характер патологии детей раннего возраста, наличие поражения респираторной системы, желудочно-кишечного тракта, дистрофии являются показанием для лабораторного обследования на муковисцидоз (хлориды пота, ДНК-диагностика).

Патологоанатомическое исследование детей, умерших от бронхолегочной патологии и /или желудочно-кишечного синдрома, является основанием для проведения гистологического анализа тканей поджелудочной железы с поиском кистофиброзных изменений.

МКБ-10: Е84.0

Общая информация

Муковисцидоз (МВ) – наиболее распространенное наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, универсальная экзокринопатия. Естественное течение заболевания тяжелое и в 80% случаев заканчивается летально в первые годы жизни. Основными проявлениями МВ являются: хронический обструктивный процесс в дыхательных путях, который сопровождается рекуррентной бактериальной инфекцией; нарушения пищеварительной системы с недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы; повышение содержания электролитов в потовой жидкости; обструктивная азооспермия у мужчин, обусловленная врожденной билатеральной агенезией семявыносящих протоков. В англоязычной литературе употребляется название заболевания Cystic fibrosis (кистофиброз). Заболевание встречается во всем мире с преобладающим поражением представителей белой расы (частота 1:2000 – 1:2500 новорожденных), с колебаниями от 1:1700 в Северной Ирландии и Дании до 1:25000 в Финляндии. У латиноамериканцев МВ распространен с частотой 1:5000, у афроамериканцев эта цифра составляет 1:17000, очень редко МВ встречается у представителей монголоидной расы. Различия по полу несущественны.
Этиология
Причиной характерных патологических изменений в организме больного есть наличие мутаций в обеих аллелях гена, локализованного на длинном плече хромосомы 7 (7q31). Этот ген состоит из 27 экзонов и контролирует синтез трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза (ТРБМ), который функционирует как регулированный циклическим аденозинмонофосфатом хлорный канал на апикальной поверхности эпителиальных клеток. Описано более тысячи разновидностей мутаций, чаще всего (в среднем во всем мире около 70%, с колебаниями в разных популяциях от 30% в Турции до 88% в Нидерландах) встречается мутация F508 - отсутствие трех нуклеотидов в экзоне 10, что приводит к делеции (утрате) () фенилаланина (F) в позиции 508 ТРБМ. Частота других видов мутаций, как правило, незначительна и только 5 из них (G542X, G551D, R553X, W1282X, N1303K) в странах Западной Европы превышает 1%. Тип мутации в определенной степени влияет на характер и тяжесть течения заболевания. Рождение больного МВ ребенка происходит в случае, если оба родителя имеют по одному мутантному ТРБМ гену в гетерозиготном состоянии.
Патогенез
Нарушение транспорта ионов хлора через апикальную мембрану эпителиальных клеток вследствие мутации гена ТРБМ увеличивает реабсорбцию натрия клетками, изменяет электролитный состав и обезвоживает секрет экзокринных желез, что и выступает причиной патофизиологических процессов в организме и развития основных клинических проявлений. В патологический процесс, хотя и в разной степени, втягиваются все экзокринные железы. Отмечается три вида изменений в железах: 1) закупорка выводных протоков густым и вязким эозинофильным субстратом (поджелудочная железа, многоклеточные железы стенки кишечника, внутрипеченочные ходы, желчный пузырь, подчелюстная слюнная железа) со скоплением и
задержкой секрета в просвете железы или её дольки, и, как следствие, образованием кист, а в последующем, и кистофиброза в поджелудочной железе, застоем желчи с формированием конкрементов; 2) выработка железой нормального по составу секрета, но более густого и в повышенном количестве (трахеобронхиальные железы, бруннеровы железы); 3) избыточная секреция ионов Na и Cl при нормальном гистологическом строении потовых, околоушной и мелких слюнных желез.

Клиническая картина
Муковисцидоз – мультиорганное заболевание с преимущественным поражением дыхательной и пищеварительной систем.
Макроскопические изменения в легких у новорожденных встречаются крайне редко. Дальнейшее нарушение мукоцилиарного клиренса в сочетании с секрецией чрезмерно густой слизи приводит к обструкции бронхов разного калибра густым аномальным секретом, вследствие чего, как правило, в первые годы жизни появляется сухой, малопродуктивный, приступообразный, надсадный, коклюшеподобный кашель с трудно отделяемой мокротой. Развитие порочного круга «обструкция – воспалительный процесс – инфекция – гиперсекреция слизи» прогрессивно ухудшает состояние ребенка. На ранних стадиях инфекционным агентом преимущественно выступает Staphylococcus aureus, что обуславливает желтоватый цвет гнойной мокроты, нарастание деструктивних изменений в легких с развитием бронхоэктазов. В дальнейшем, рано или поздно, присоединяется, а позже и преобладает, Pseudomonas aeruginosa, мокрота приобретает зеленоватый цвет, появляются эпизоды внезапного свечкообразного повышения температуры тела до 38-40° С. У больных МВ отмечается повышенная чувствительность к обоим микроорганизмам. Инфекционно-воспалительный процесс в легких может протекать преимущественно по бронхитическому или пневмоническому типу с соответствующей клинической картиной. Со временем усиливается деструкция эпителия бронхов, развиваются бронхоэктазы; возможно развитие ателектазов, которые чередуются с участками эмфизематозно измененной легочной ткани, что обуславливает соответствующие изменения перкуторного звука. В ряде случаев может возникнуть осложнения в виде пневмоторакса, кровохаркания, кровотечения. Формируется легочная гипертензия и гипертрофия правого желудочка (легочное сердце). 95% больных МВ умирают вследствие тяжелой легочной или легочно-сердечной недостаточности. Характерным является развитие двустороннего хронического гнойного синусита и полипоза носа.
Нарушения пищеварительной системы характеризуются недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы и развитием синдрома мальдигестии с характерной клинической картиной: стул частый, обильный, зловонный, с примесью жира, выражен метеоризм, снижены показатели массы и длины тела по сравнению с долженствующими. При значительной стеаторрее может иметь место выпадение слизистой прямой кишки, которое носит функциональный характер и исчезает при проведении адекватной заместительной ферментотерапии. Тяжелая панкреатическая недостаточность, развившаяся внутриутробно, у новорожденных проявляется мекониальным илеусом, у старших больных МВ – его эквивалентом – транзиторной обструкцией дистальных отделов кишечника с болевым синдромом. Недостаточное всасывание липидов, белков, прогрессирующая дистрофизация организма углубляет патологические изменения в дыхательной системе. У 15% больных МВ может отсутствовать панкреатическая недостаточность, что отражается в клинической классификации.
Кроме поджелудочной железы, при МВ поражается печень. На фоне холестаза возникает холелитиаз, билиарный цирроз, для которого характерны более выраженные морфологические изменения (плотная при пальпации, увеличенная в размерах печень, ультразвуковые признаки холестаза и цирротического изменения) при относительно неизмененных биохимических показателях. Достаточно быстро развивается осложнение в виде портальной гипертензии с варикозным расширением вен пищевода, передней брюшной стенки, асцитом. У больных старшего возраста может появиться сахарный диабет. У детей первого года жизни вследствие нарушения всасывания белка иногда развивается гипопротеинемия с отеками и анемией, что существенно ухудшает прогноз.
Сильное потовыделение (при гипертермии, повышенной физической нагрузке) может привести к массивной потере электролитов и развитию коллаптоидного состояния с клеточной гипотонической дегидратацией.
В связи с серьезным нарушением нутритивного статуса пациентов с МВ сроки наступления пубертата задерживаются. У подавляющего большинства больных мужского пола (95-97%) имеет место отсутствие семявыносящего протока, что во взрослом возрасте проявляется как обструктивная азооспермия – причина бесплодия. Возможны варианты наличия врожденной билатеральной аплазии семявыносящих протоков как единственного клинического проявления у пациентов мужского пола с МВ. У женщин с МВ фертильность несколько снижена вследствие повышенной вязкости цервикальной слизи, однако при хорошем нутритивном статусе пациентки успешно донашивают беременность и рожают здорового ребенка.

Классификая и примеры формулировки диагноза

Классификация и примеры формулировки диагноза
Клиническая классификация предусматривает выделение клинических форм по наличию клинических и лабораторных признаков МВ, оценку тяжести течения и наличие осложнений.
Выделяют следующие клинические формы МВ:
МВ с панкреатической недостаточностью;
МВ без панкреатической недостаточности в т.ч.
первично генитальная форма с врожденной билатеральной аплазией семявыносящего протока;
Атипичные формы.
Тяжесть течения МВ. Тяжесть состояния больного определяется на момент осмотра по оценочной шкале Швахмана-Кульчицкого в баллах.
Суммируются баллы по 4 позициям. Состояние оценивается как:
86-100 баллов – отличное, 71-85 – хорошее, 56-70 – удовлетворительное, 41-55 – средней тяжести, 40 баллов и меньше – тяжелое.
Течение заболевания определяется как:
тяжелое – если пациент имеет или хотя бы однократно имел оценку ниже 40 баллов, или если в течение 6 месяцев оценка снизилась на 15 баллов и более при начальной оценке не выше 60 баллов;
средней тяжести – если пациент имеет или хотя бы однократно имел оценку ниже 55 баллов, или если в течение 6 месяцев оценка снизилась на 10 баллов и более при начальной оценке 60-70 баллов; если пациент перенес в периоде новорожденности мекониальный илеус;
легкое - если пациент ни разу не имел оценку ниже 70 баллов, а снижение оценки в течение 6 месяцев не превышает 5 баллов при начальной оценке не ниже 80 баллов.
Осложнения МВ:
Ателектазы.
Пневмоторакс.
Кровохаркание, кровотечение.
Аспергиллез.
Легочное сердце.
Мекониальный илеус.
Выпадение прямой кишки.
Желтуха.
Синдром портальной гипертензии.
Коллапс на фоне гипохлоремии и гипонатриемии.
Пример формулировки диагноза:
1. Муковисцидоз с панкреатической недостаточностью, средней тяжести.
2. Муковисцидоз с панкреатической недостаточностью, тяжелое течение. Правосторонний пневмоторакс.
3. Муковисцидоз без панкреатической недостаточности, первично генитальная
форма.
4. Муковисцидоз, атипичная форма, легкое течение.

Диагностика
Диагноз МВ считается достоверными при наличии двух критериев (хотя бы по одной из позиций).

Критерии диагностики МВ
1. Одно или больше характерных изменений фенотипа
или
заболевание МВ братьев или сестер (семейный анамнез)
плюс
2. Повышенная концентрация хлоридов пота, полученных при проведении пилокарпинового ионтофореза в двух или больше анализах
или
идентификация двух мутаций в ТРБМ-гене.

Характерные для МВ изменения фенотипа, которые имеют диагностическое значение.
1. Хроническое заболевание дыхательной системы, которое манифестирует как:
а) хронический кашель с выделением вязкой мокроты;
б) персистирующая колонизация/инфекция дыхательных путей, типичных для МВ патогенных микроорганизмов (Staphylococcus aureus, мукоидных и немукоидных штаммов Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia);
в) персистирующие изменения на рентгенограмме органов грудной клетки (напр. бронхоэктазы, ателектазы, инфильтраты, гиперинфляция);
г) обструкция дыхательных путей, которая проявляется свистом и прерывистым дыханием;
д) носовые полипы; синусит или рентгенологические изменения в параназальных синусах;
е) деформации дистальных фаланг пальцев в виде барабанных палочек.
2. Изменения в пищеварительной системе и нутритивном статусе, а именно:
а) в кишечнике: мекониальный илеус, синдром обструкции дистальных отделов, выпадение:
тонкой кишки (эквивалент мекониального илеуса);
прямой кишки;
б) в поджелудочной железе: экзокринная панкреатическая недостаточность с типичными изменениями стула, рекуррентный панкреатит;
в) в печени: клинические или гистологические проявления фокального билиарного цирроза или мультилобулярного цирроза печени;
г) нарушения нутритивного статуса: проявления недостаточного усвоения компонентов пищи (дефицит массы и длины тела относительно долженствующих по возрасту), гипопротеинемия с отеками и анемией, вторичный дефицит жирорастворимых витаминов.
3. Синдром острой потери соли, хронический метаболический алкалоз.
4. Обструктивная азооспермия у мужчин, которая связана с врожденной билатеральной аплазией семявыносящего протока.
Экзокринную панкреатическую недостаточность следует подтверждать результатами исследования активности эластазы-1 кала – снижение активности фермента ниже 50 мкг/г кала свидетельствует о тяжелой степени, 50-100 мкг/г – о средней степени панкреатической недостаточности.
Кроме перечисленных выше характерных изменений фенотипа у больных МВ могут быть другие клинические проявления, которые помогают заподозрить этот диагноз. К ним относятся:
в раннем детстве
соленая на вкус кожа,
очень быстрое сморщивание кожи на пальцах в воде,
задержка прироста массы тела у ребенка без наличия стеаторреи,
затяжная обструктивная желтуха,
псевдо-Бартер синдром с гипонатриемией/гипокалиемией и метаболическим алкалозом,
гемолитическая анемия или отеки, которые сопровождают дефицит витамина Е,
астма;
в позднем детстве
снижение толерантности к глюкозе с полидипсией, полиурией и потерей массы тела,
увеличение печени,
портальная гипертензия со спленомегалией и варикозным расширением вен пищевода,
малый рост, задержка пубертата.
Клиническая диагностика с использованием параклинических исследований признается основным критерием при установлении диагноза МВ.
Отсутствие характерных изменений фенотипа, или очень малая степень их выраженности, может иметь место у больных МВ с легким течением заболевания, при атипичных формах МВ и в период, который предшествует клинической манифестации заболевания.
Семейный анамнез. У лиц, которые имеют (или имели) родных братьев или сестер, больных МВ, существует риск в 25% тоже быть больным. Поэтому все сибсы больных на МВ подлежат тщательному клиническому обследованию и проведению потовой пробы и молекулярной диагностики (в случае информативности конкретной семьи).
Потовая проба. Этот тест является «золотым стандартом» в диагностике МВ. Классический метод по Гибсону-Куку состоит в определении концентрации ионов хлора и натрия (или только хлора) в порции пота, который получают исключительно в стандартной процедуре ионтофореза с пилокарпином.
Положительной потовая проба считается при концентрации хлорида больше
60 мэкв/л, сомнительной – при 40-60 мэкв/л, отрицательной – при 40 мэкв/л и менее. Диагностически значим положительный результат при двукратном или больше повторе с интервалом между анализами не менее двух недель, при минимальном количестве пота в 100 мг, при правильном техническом исполнении квалифицированным персоналом в полном соответствии со стандартной методикой. Концентрация хлорида больше 160 мэкв/л физиологически невозможна, такой результат свидетельствует об ошибках, допущенных при получении пота или при его анализе.
Ложно-отрицательной может быть потовая проба у больных МВ с гипопротеинемией и отеками, при приеме некоторых антибиотиков. У больных в возрасте до
3 месяцев диагностический уровень ниже и составляет 40 мэкв/л.
Ложно-положительная проба имеет место при наличии таких отличных от МВ заболеваний, как надпочечниковая недостаточность, нефрогенный несахарный диабет, нефроз, синдром Мориака, гипотиреоз, мукополисахаридоз, эктодермальная дисплазия, гликогеноз ІІ типа, фукозидоз, тяжелая дистрофия и нервная анорексия, семейный холестаз, семейный гипопаратиреоидизм, ВИЧ-инфекция.
При атипичной форме МВ потовая проба может быть нормальной или пограничной. Описаны определенные виды мутаций в ТРБМ-гене, которые сопровождаются нормальной или близкой к норме концентрацией хлоридов пота.
Таким образом, положительная потовая проба в большинстве случаев при наличии хотя бы одного клинического проявления МВ подтверждает диагноз. Однако отрицательная потовая проба не обозначает отсутствия МВ у больного.
Идентификация двух мутаций в ТРБМ-гене. Мутационный анализ проводится в специализированных генетических лабораториях. В качестве материала для получения ДНК чаще всего используют кровь (цельную кровь с добавлением гепарина или ЕДТА, в зависимости от метода, или пятна крови на специальной фильтровальной бумаге), клетки буккального эпителия, для пренатальной и предимплантационной диагностики – клетки хориона, амниона, плаценты, отдельные бластомеры. С молекул ДНК, как правило, при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР) получают много копий, после чего анализируют наличие и вид мутаций в ТРБМ-гене. Сейчас известно более 1000 разновидностей мутаций. Установление вида мутации имеет не только диагностическое (подтверждение диагноза МВ после или до рождения больного), но и некоторое прогностическое значение (существует определенная корреляция «генотип – фенотип»).
Больные МВ, которые имеют в обеих аллелях одинаковые мутации, являются гомозиготами, а те, которые имеют разные виды мутаций в двух аллелях ТРБМ-гена, – компаундными (сборными) гетерозиготами. Родители больного МВ, в подавляющем большинстве, являются гетерозиготными носителями ТРБМ-гена.
В процессе подтверждения диагноза МВ выявление двух мутаций ТРБМ-гена в обеих хромосомах 7 есть высокоспецифичный, но не очень чувствительный тест. Поэтому при обнаружении двух мутаций диагноз МВ у конкретного пациента считается установленным, а невыявление их не обозначает отсутствия у больного МВ.
Выявление атипичных форм МВ. Атипичный фенотип при МВ включает хроническое заболевание дыхательной системы разной тяжести, нормальную экзокринную функцию поджелудочной железы и нормальный (<40 мэкв/л) или граничащее с нормой содержание хлорида пота. Также к атипичной форме отнесены случаи наличия у пациента единственного клинического проявления (напр., панкреатита, поражения печени, синусит и др.). У таких больных необходимо проводить углубленное клиническое, рентгенологическое и лабораторное обследование:
1. Микробиологическое исследование дыхательных путей
2. Поиски бронхоэктазов:
двумерная рентгенография,
компьютерная томография.
3. Изучение состояния параназальных синусов:
двухмерная рентгенография,
компьютерная томография.
4. Количественное исследование внешнесекреторной функции поджелудочной железы:
определение активности эластазы-1 кала.
5. Обследование мужских половых органов:
спермограмма,
урологическое обследование,
ультрасонография,
биопсия яичка.
6. Исключение других диагнозов:
аллергия,
иммунологические проблемы,
нарушения структуры и функции реснитчатого эпителия,
инфекция.
Итоговый диагностический алгоритм
Для большинства пациентов с МВ диагноз предполагается по наличию одного или больше характерных клинических изменений, или заболевания МВ сибсов. Аномальная функция ТРБМ-гена обычно документально подтверждается положительными результатами двух потовых проб, проведенных с двухнедельным интервалом, с выявлением повышенной концентрации хлоридов пота, или идентификацией двух мутаций в гене МВ. Клинический диагноз продолжает требовать дополнительных усилий в случае, если пациент имеет типичные или атипичные изменения фенотипа, но не подтверждена дисфункция ТРБМ-гена.

Дифференциальная диагностика
Муковисцидоз следует дифференцировать с рецидивирующим обструктивным бронхитом, бронхиальной астмой, коклюшем, синдромами неподвижных ресничек, врожденными аномалиями развития бронхов (при недиагностированном муковисцидозе, как правило проводится неоправданное хирургическое лечение, не приносящее пациенту улучшения состояния), синдромом Швахмана-Дайемонда, функциональными нарушениями внешнесекреторной функции поджелудочной железы, гипоплазией поджелудочной железы, синдромами мальабсорбции.

Лечение
Основные принципы базисной терапии.
1. Панкреатическая недостаточность при МВ обусловлена морфологическими необратимыми изменениями в железе (кистофиброз), что требует постоянной, пожизненной, достаточной, адекватной заместительной ферментотерапии.
2. Первичные нарушения процессов пищеварения при МВ носят преимущественно характер мальдигестии, а уже вторично возникают явления мальабсорбции. Поэтому положительный эффект применения лечебных смесей, которые содержат аминокислоты, триглицериды и жирные кислоты со средней длиной цепи и моносахариды, у больных МВ закономерен.
3. Высокое содержание ионов натрия и хлора в поте больных МВ приводит к избыточным, а в некоторых случаях и катастрофическим потерям этих макроэлементов. Дополнительное введение соли с пищей и/или питьем при МВ обязательно.
4. Изменения в поджелудочной железе при МВ, за некоторым исключением, не носят характера воспалительных, больной требует не уменьшения количества
жиров, белков, углеводов в пище, а их расщепления экзогенными ферментами. Диетическое питание больных МВ не требует никаких ограничений ни в ассортименте продуктов, ни в способе их приготовления.
5. Больной МВ рождается с макроскопически неповрежденными легкими, в то время как 90% пациентов умирает от патологических изменений дыхательной системы или их осложнений. Это связано с постоянным выделением бронхиальными железами при МВ густого, вязкого секрета, который нарушает мукоцилиарный клиренс, и возникновением порочного круга: «застой слизи – обструкция – воспаление – инфекция – гиперсекреция слизи». Поэтому необходимо с самого раннего возраста постоянно разжижать слизь и удалять ее из бронхов усилиями самого больного, санируя тем самым дыхательные пути. Неоправданным в этой связи является применение лечебной бронхоскопии.
6. Присоединение высокопатогенной микрофлоры к воспалительному процессу в дыхательной системе, склонной к постоянной колонизации, требует применения антибиотиков с учетом чувствительности микроорганизмов не при обострении заболевания, а плановыми курсами.
7. Сгущение и застой желчи, склонность к образованию конкрементов в желчевыводной системе при МВ требует применения желчегонных и гепатопротекторных средств.
8. Алиментарные причины дефицита витаминов, в первую очередь жирорастворимых, и микроэлементов обусловливают необходимость постоянного применения поливитаминных препаратов.
9. Лечение больных целесообразно проводить в амбулаторных условиях под наблюдением и контролем за правильностью исполнения рекомендаций врачей региональных центров МВ.
Базисная терапия
1. Питание. Рекомендовано получение суточной дозы калорий за счет жиров на 35-45%, белков – на 15%, углеводов – на 45-50%. Общее количество белков и жиров в суточном рационе должно составлять 100% от долженствующих по возрасту, углеводов – 125%. Жиры должны быть преимущественно растительного происхождения. Дополнительное употребление соли (NaCl) до 3 лет – 2-3 г/сутки, после 3 лет – 3-5 г/сутки. В жарком климате, при гипертермии, усиленной физической нагрузке и потоотделении – повышение дозы соли.
Особенности пищевого режима : продукты не должны быть обезжиренными; регулярный прием пищи с достаточным перерывом между ними; желательно поступление пищи ночью (1-2 раза); достаточное количество грубой клетчатки. При необходимости применяется агрессивное кормление с помощью назо-гастрального зонда или через гастростому.
2. Заместительная ферментотерапия, которая сопровождает каждый прием пищи, с применением микрогранулированных ферментов поджелудочной железы (лучше минимикрогранулы) в энтеросолюбильной оболочке. Соотношение липазы, амилазы и протеазы в препарате должно соответствовать физиологическому составу секрета поджелудочной железы – 15: 12: 1.
Суточная доза расчитывается по липазе – 1000-10000 ед/кг массы/день, в зависимости от степени экзокринной недостаточности поджелудочной железы, и распределяется на каждый прием еды с учетом количества и качества (особенно содержания жира) пищи. Коррекция дозы проводится до отсутствия нейтрального жира в копрограмме или по определению коэффициента усвоения жира в 72-часовой коллекции кала. Не рекомендуется применение высококонцентрированных ферментов (25000-40000 ед. липазы в одной капсуле) детям до 12 лет. Ферментный препарат следует применять во время еды, не запивать щелочными жидкостями.
3. Специальные лечебные смеси – у детей раннего возраста как основной или вспомогательный продукт питания, у старших детей и взрослых – как дополнительный продукт, желательно на ночное кормление. Доза колеблется в зависимости от возраста и степени дефицита массы тела. При приеме смеси можно снизить дозу панкреатических ферментов.
4. Муколитики – постоянно чередуя препараты, или с перерывом в несколько дней, но не более 7.
N-ацетилцистеин: детям до 2 лет – до 150 мг/сутки, 2-6 лет – до 300 мг/сутки; 6-10 лет – 450 мг/сутки; 10 лет и старше – 600 мг/сутки. У взрослых и старших детей можно применять пролонгированные формы ацетилцистеина.
S-карбометилцистеин: детям 2-6 лет – до 750 мг/сутки, старше 6 лет – до 1500 мг/сутки.
Амброксола гидрохлорид: детям до 2 лет – до 15 мг/сутки, 2-5 лет – до 22 мг/сутки, 5-12 лет – до 45 мг/сутки, старше 12 лет – до 150 мг/сутки.
Возможно сочетание амброксола гидрохлорида с ацетилцистеином или с карбоцистеином. Нежелательно принимать ацетилцистеин вместе с антибиотиками, необходим перерыв не менее 2 часов. Напротив, амброксола гидрохлорид потенцирует действие антибиотиков, поэтому лучше применять их одновременно.
Формы применения перечисленных муколитиков – per os, в ингаляциях и парентерально, гипертонический раствор натрия хлорида (3 или 6%) в ингаляциях. Каждый больной МВ должен иметь индивидуальный ингалятор (небулайзер) типа Pari-Boy или Pari-Unior.
В случае мекониального илеуса назначают 20% раствора ацетилцистеина орально до 30 мл за сутки в 3-4 приема, в клизме – до 50 мл 20% раствора, разведенного в 50 мл воды.
5. Физические методы удаления разжиженной с помощью муколитиков мокроты: вибрационный массаж, перкуссия, контактное дыхание в дренажном положении; техника очищения дыхательных путей – активный цикл дыхательной техники, аутогенный дренаж, положительное давление на выдохе, дыхание с флаттером, дозированный удлиненный выдох с сопротивлением губами, и др.; специальные упражнения, прыжки на батуте, упражнения на мяче.
Физические методы мобилизации и удаления слизи проводят ежедневно, по показаниям, – 2-3 раза в день, по индивидуальным схемам.
6. Антибиотикотерапия. При выборе антибиотика учитывают результаты микробиологических исследований слизи из дыхательных путей.
При наличии S.aureus предпочтение отдается амоксициллину, клоксациллину, диклоксациллину, рифампицину, цефуроксиму, аминогликозидам, а также применяется сульфаметоксазол-триметоприм.
При наличии P.aeruginosa наиболее эффективны ципрофлоксацин, азлоциллин, пиперациллин, цефтазидим, аминогликозиды, имипенем.
При установлении факта колонизации дыхательных путей S.aureus и P.aeruginosa желательно плановое проведение курсов ципрофлоксацина, или аминогликозидов, или сочетания цефалоспоринов 3-го поколения с аминогликозидами. Хороший эффект показывают долгосрочные курсы клоксациллина per os и тобрамицина в ингаляциях.
7. Желчегонные препараты – холагогум, холефлюкс, смеси трав с желчегонным эффектом, препараты назначать курсами по 20 дней в месяц с 10-дневным перерывом, чередуя.
При холестазе, холелитиазе – урсодеоксихолевая кислота, 10 мг/кг/день на протяжении 6-24 месяцев до уменьшения или исчезновения конкрементов. При отсутствии эффекта через 12 месяцев лечение отменяется.
При появлении клинических и УЗИ-признаков цирроза печени – S-аденозил-L-метионин – 20 мг/кг/день разделить на 2 раза; начальный курс в/в – 10-14 дней, затем в таблетках в той же дозе – 10-20 дней. Курс повторяют 2-3 раза в год.
8. Поливитамины в комплексах, которые содержат водо- и жирорастворимые витамины и минералы (в первую очередь Se, Mo, Zn), карнитина гидрохлорид.

Профилактика
При планировании рождения ребенка в семье, где уже есть или был ребенок, больной МВ, необходимо провести молекулярный анализ с установлением вида мутаций в ТРБМ-гене у обоих супругов и у больного ребенка. В случае установления двух мутаций ТРБМ-гена, у больного возможна пренатальная или предимплантационная диагностика генотипа будущего ребенка с последующим рождением здоровых детей гомозиготных по нормальному аллелю и гетерозиготных носителей мутации.
В случае идентификации только одной из двух мутаций, семья является полуинформативной и ей рекомендуется дополнительное проведение исследований с помощью ПДРФ-анализа. Если и этот метод не повышает информативность семьи, рекомендуется рождение только того ребенка, который не несет патологического гена даже в гетерозиготном состоянии, или необходимо исследование активности ферментов амниотической жидкости для определения больного МВ плода.
Возможно проведение скрининга новорожденных с помощью определения иммунореактивного трипсина в пятнах крови для ранней (доклинической) диагностики МВ и раннего начала лечения ребенка с целью предупреждения появления и прогрессирования морфологических изменений в органах и тканях (в первую очередь – в легких).

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2014

Кистозный фиброз с кишечными проявлениями (E84.1), Кистозный фиброз с легочными проявлениями (E84.0)

Педиатрия, Пульмонология детская

Общая информация

Краткое описание

Утверждено на
Экспертной комиссии по вопросам развития здравоохранения
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
протокол №10 от «04» июля 2014 года

Муковисцидоз - это моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена МВТР (муковисцидозного трансмембранного регулятора), характеризующееся поражением экзокринных желез, жизненно важных органов и систем, имеющее тяжелое течение и прогноз .

I. ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Название протокола : Муковисцидоз у детей
Код протокола:

Код по МКБ - 10:
Е 84 Кистозный фиброз
Е84.0 Кистозный фиброз с легочными проявлениями
Е84.1 Кистозный фиброз с кишечными проявлениями

Сокращения, используемые в протоколе:
БЭН-белково-энергетическая недостаточность
ЖЕЛ-жизненная емкость легких
ЖКТ-желудочно-кишечный тракт
КТ - компьютерная томография
МВ - муковисцидоз
МВТР - муковисцидозный трансмембранный регулятор
ОАК - общий анализ крови
ОАМ - общий анализ мочи
ОРЗ - острые респираторные заболевания
ОФВ1-объем форсированного выдоха за 1 секунду
УЗИ - ультразвуковое исследование
ФЖЕЛ-форсированная жизненная емкость легких
ЭКГ - электрокардиограмма
ЭхоКГ - эхокардиография

Дата разработки протокола : 2014 год.

Пользователи протокола: педиатры, детские пульмонологи, врачи общей практики, врачи скорой и неотложной медицинской помощи.

Примечание: в данном протоколе используются следующие классы рекомендаций и уровни доказательств

Классы рекомендаций:
Класс I - польза и эффективность диагностического метода или лечебного воздействия доказана и/или общепризнаны
Класс II - противоречивые данные и/или расхождение мнений по поводу пользы/эффективности лечения
Класс II а - имеющиеся данные свидетельствуют о пользе/эффективности лечебного воздействия
Класс II б - польза-эффективность менее убедительны
Класс III - имеющиеся данные или общее мнение свидетельствуют о том, что лечение неполезно/неэффективно и, в некоторых случаях может быть вредным

Уровни доказательства эффективности:
А - результаты многочисленных рандомизированных клинических исследований или мета-анализа
В - результаты одного рандомизированного клинического исследования или крупных нерандомизированных исследований
С - общее мнение экспертов и/или результаты небольших исследований, ретроспективных исследований, регистров

Классификация

Клиническая классификация

Согласно международной классификации по формам :

Легочная;

Кишечная;

Смешанная.

Диагностика

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:

Антропометрия;

Сбор жалоб и анамнеза;

Физикальное обследование с оценкой общего соматического статуса;

Спирография при записи на автоматизированных аппаратах.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:

Эхокардиография;

УЗИ брюшной полости.

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию:

Исследование кала (копрограмма) общеклиническое ручным методом;

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:

Бактериологическое исследование мокроты;

Исследование кала (копрограмма) общеклиническое ручным методом;

Электрокардиографическое исследование (в 12 отведения);

Рентгенография обзорная органов грудной клетки (1 проекция);

Спирография при записи на автоматизированных аппаратах;

Определение аланинаминотрансферазы (АЛаТ) в сыворотке крови ручным методом;

Определение аспартатаминотрансферазы (АСаТ) в сыворотке крови ручным методом;

Определение глюкозы в сыворотке крови ручным методом;

Определение общего белка в сыворотке крови на анализаторе;

Определение альбумина в сыворотке крови на анализаторе;

УЗИ брюшной полости, малого таза (наличие жидкости);

Определение мутаций гена муковисцидоза в ДНК молекулярно-генетический методом.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:

Аутокоагуляционный тест ручным методом - для исключения ДВС-синдрома;

Определение активированного времени рекальцификации (АВР) в плазме крови ручным методом- при гнойно-воспалительных осложнениях в легких;

Определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в плазме крови ручным методом - при ДВС;

Определение тромбинового времени (ТВ) в плазме крови ручным методом-ДВС синдром;

Определение железа (Fe) в сыворотке крови на анализаторе при низком гемоглобине ниже 90г\л;

Исследование мочи общеклиническое (общий анализ мочи) ручным методом;

Рентгенография костей носа - для исключения хронического риносинусита, полипа;

Определение хлоридов в потовой жидкости 3-х кратно - золотой стандарт диагноза;

Определение уровня эластазы в кале - для определения панкреатической недостаточности;

Однофотонная эмиссионная компьютерная томография легких; (4 проекции)- при резистентности к проводимой терапии);

Ирригоскопия\ирригография (двойное контрастирование) при осложнении со стороны ЖКТ;

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой неотложной помощи:

Электрокардиографическое исследование (в 12 отведения)- при острой легочно-сердечной недостаточности.

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез

Жалобы: мучительный приступообразный продуктивный кашель с трудноотделяемой мокротой, одышка постоянная, боли в животе, слабость, утомляемость, обильный, частый (4-6 раз в сутки), блестящий, жирный, зловонный стул.

Анамнез:

Данные семейного анамнеза о смерти детей на первом году жизни или наличие сибсов со сходными клиническими проявлениями

Повторные и рецидивирующие пневмонии с затяжным течением с высевом Ps.aeruginosa;

Бронхиальная астма, рефракторная к традиционной терапии;

Рецидивирующие бронхиты, бронхиолиты;

Мекониальный илеус и его эквиваленты;

Синдром нарушенного кишечного всасывания неясного генеза;

Желтуха обструктивного типа у новорожденных с затяжным течением;

Циррозы печени;

Сахарный диабет с респираторным синдромом;

Гастроэзофагальный рефлюкс;

Холелитиаз;

Выпадение прямой кишки;

Задержка полового развития;

Хронический синусит, полипы носа.

Физикальное обследование:

Стойкий кашель с или без гнойной мокроты

Нарушение роста и развития: снижение массы тела (БЭН 2-3 ст.);

Характерный внешний вид: «кукольное» лицо, расширенная, деформированная грудная клетка бочкообразной формы с выбуханием грудины, большой, вздутый, иногда «лягушачий живот», худые конечности с концевыми фалангами в виде барабанных палочек и часовых стекол, соленый вкус кожи

Хроническое бактериальное воспаление в легких

Неоформленный, обильный, маслянистый и зловонный стул

Периферические отеки

Сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами

Заболевание печени с гепатомегалией неясной этиологии

Лабораторные исследования:

Определение хлоридов в потовой жидкости 3-х кратно: содержание хлоридов пота выше 60 ммоль/л;

Копрограмма: кал жирный, блестящий, нейтральный жир в большом количестве.

Инструментальные исследования:

Деформация бронхолегочного рисунка, ателектазы, пневмофиброз, бронхоэктазы развиваются в ранние сроки болезни

Спирометрия (детям старше 5 лет): нарушение функции внешнего дыхания рестриктивного характера. Снижение ФЖЕЛ 10-15 % от должных величин с учетом роста и пола. По мере прогрессирования хронического бронхолегочного процесса отмечается снижение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ 1), кривой жизненной емкости легких ЖЕЛ.

Пикфлоуметрия- пиковая скорость выдоха (ПСВ) - при МВ ниже 80% от должных величин с учетом роста и пола.

Рентгенологическое исследование желудочно-кишечного тракта (ирригоскопия): дискинезия тонкой кишки, рельеф слизистой оболочки грубый, «спикулы» или псевдодивертикулы, большое количество слизи в просвете кишечника исследование биоптата слизистой оболочки тонкой и толстой кишок - значительное увеличение количества бокаловидных клеток в слизистой оболочке.

УЗИ органов брюшной полости: диффузные изменения поджелудочной железы, кистофиброз, изменения размеров;

КТ органов грудной клетки: распространенные бронхоэктазы.

Показания для консультации специалистов:

Консультация диетолога (коррекция питания);

Консультация оториноларинголога (выявления очагов хронической инфекции и их санация);

Консультация стоматолога (выявления очагов хронической инфекции и их санация);

Консультация хирург (пневмоторакс).

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика муковисцидоза:

Признаки	Муковисцидоз	Астма	Целиакия	Врожденные пороки легких
Клинические
Начало заболевания	Вскоре после рождения	Позже	Чаще после 6 мес., до 2-3 лет	Чаще в период новорожденности и в первые месяцы жизни
Масса тела при рождении	Часто низкая	Нормальная	Нормальная	Ниже средней
Семейная предрасположенность	Часто бывает подобное заболевание у двоюродных братьев и сестер	Наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям. Атопический дерматит, лекарственная и пищевая аллергия у сибсов	Иногда наблюдается у родителей	Нет
Акушерский анамнез	Отягощенный акушерский анамнез: мертворождение, выкидыши, наличие больного с МВ в семье	Без особенностей	Без особенностей	Итеркуррент-ные заболевания матери в первом триместре беременности
Склонность к заболеваниям органов дыхания	Тяжелые поражения бронхо-легочной системы, трудно поддающиеся лечению с момента рождения	Внезапно после и \или во время экспозиции аллергенов Быстрое облегчение состояние после приема сальбутамола	Может быть вялотекущая пневмония, поддающаяся комплексному лечению	Характерно, к лечению поддается
Аппетит	Обычно хороший, чаще повышен	Не страдает	Снижен	Не снижен
Поражение печени	Наблюдается часто	Не характерно	Не характерно	Не характерно
Гипотрофия	Отмечается с первых месяцев жизни, постепенно нарастая до II- III степени	Не характерно	Развивается во втором полугодии, но быстро прогрессирует до III степени	Редко
Соленый привкус кожи	Характерно	Не характерно	Не характерно	Не характерно
Симптом «барабанных палочек»	Чаще в раннем возрасте	Не характерно	Не характерно	Развивается позже
Неврологическая симптоматика	Не характерна	Не характерно	Раздражительность, мышечная гипотония, иногда судороги	Не характерна
Лабораторно-диагностический тест	Повышение уровня хлоридов в поте, стеаторея с преобладанием нейтрального жира	Повышение ИГ Е в сыворотке крови	Универсальное нарушение всасывания углеводов, жиров, белков, повышение содержания IgA в сыворотке крови в период обострения	Не характерно
Лабораторные
Общий белок сыворотки крови	Гипопротеинемия	В норме	Тяжелая гипопротеинемия	В норме
IgA, Ig G, Ig M	В норме	В норме	Повышение содержания IgA в 2 раза при обострении	В норме
Исследование кала	Жидкий, светло-желтый, глинистый, жирный, «зловонный»	Без особенностей	Обильный, пышный, разжиженный, светло-желтый с гнилостным запахом, Рн>5	Без особенностей
Нейтральный жир	В большом количестве	Отсутствует	В небольшом количестве	Не характерен
Трипсин	Резко снижен до полного отсутствия	В норме	Умеренно снижен	Нормальный
Исследование ДНК на мутации молекулярно-генетический методом на МВ	положительный	Отрицательный	Отрицательный	Отрицательный
Хлориды в потовой жидкости	Повышены	В норме	В норме	В норме
Рентгенологическое исследование грудной клетки и желудочно-кишечного тракта	Деформация бронхолегочного рисунка, ателектазы, пневмофиброз, бронхоэктазы развиваются в ранние сроки болезни	Признаки эмфиземы в поздних стадиях	Без особенностей	подвижность и пролабирование задней стенки трахеи, признаки гипоплазии
	Дискинезия тонкой кишки, рельеф слизистой оболочки грубый, «спикулы» или псевдодивертикулы, большое количество слизи в просвете кишечника	Без особенностей	Расширение петель кишечника, явления гипотонии, Дискинезии кишечника, горизонтальные уровни жидкости	Без особенностей
Спирография	Смешанный тип нарушение вентиляции с доминированием рестрикции	Обструктивный тип нарушение вентиляции	Без особенностей	При малых пороках без особенностей, при больших пороках рестриктивный тип нарушение
Бактериологическое исследование мокроты	Хроническое носительство стафилококковой, гемофильной, синегнойной инфекции с 6 мес.жизни	Без особенностей	Без особенностей	Пневмококк
Прогноз	Тяжелый, чаще погибают в первые 3 года жизни	Благоприятный	Благоприятный	Благоприятный

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Лечение за рубежом

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Цели лечения:

Нормализация показатели крови (лейкоциты, нейтрофилы, СОЭ, эритроциты, гемоглобин);

Профилактика и лечение осложнений.

Тактика лечения

Немедикаментозное лечение:
Диета высококалорийная, без ограничения жиров, богатая витаминами.

Питательные смеси

Режим: соблюдение санитарно гигиенического режима (проветривание помещений, исключение контакта с инфекционными больными, чистое нательное и постельное белье и др.).

Дренажное положение
Режим дозирования: 1 и/или 2 раза в день, через 1 час после еды и за 2 часа до сна, по 15-20 мин; во время одной дренажной позиции ребенок делает 6-7 вдохов; , чередуясь друг с другом (на 1 занятие приходится не более 3-х различных положений); в лечебный комплекс каждое новое упражнение вводится постепенно, не более 1-го нового положения, обучаясь 5-6 дней.

Массаж дренажный

Порядок проведения массажа по долям легких	Отделы легких	Положение тела
1 и 2	Для верхне-передних долей легких	Положение сидя или стоя с опорой спины, голова прямо
3 и 4	Для верхне-задних долей легких	Положение сидя или стоя с опорой груди
5	Для правой средней доли	В разогнутом положении на валике на левом боку, правая рука поднята вверх за голову, ноги вниз
6	Для средних отделов слева	В разогнутом положении на валике на правом боку, левая рука поднята вверх за голову, ноги вниз
7 и 8	Для правой и левой нижних долей	Положение лежа на животе, либо на валике, либо на дренажной доске, голова резко опущена вниз, ножной конец приподнят вверх

Медикаментозное лечение

Муколитики:

Ацетилцистеин 400 мг/2 мл раствор для ингаляций, ампула 3 не;

Амброксол гидрохлорид 30 мг, таблетка; раствор 7,5 мг/мл для перорального применения; сироп 15мг/5мл, флакон; раствор для ингаляционного введения 7,5 мг/мл;

Дорназа альфа раствор для ингаляций 2,5 мг/2,5 мл.

Азитромицин таб 250 мг, 500 мг; суспензия 100 мг/5 мл;

Меропенем 500 мг, флакон, для парентерального введения;

Пиперациллин\тазабактам 2,5 г лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения;

Тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат 500 мг, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций и ингаляций, флакон с ампулой растворителем;

Тобрамицин 300мг\5мл, небулы, раствор для ингаляции;

Тикарциллин\клавуланат 3,2 г флакон, для парентерального введения;

Цефтазидим 1 г, флакон;

Цефтриаксон 1 г, флакон;

Цефепим 1 г, флакон;

Ципрофлоксацин 200 мг/100 мл, флакон для внутривенной инфузии;

Ко-тримоксазол 120 мг, 480 мг таблетка.

Ферменты:

Панкреатин капсулы в кишечнорастворимой оболочке, содержащие минимикросферы 10 000ЕД; 25 000 ЕД;

Противогрибковые препараты:

Флуконазол 2мг/мл, раствор для инфузий, 50 мг, 100 мг, 150 мг таблетка;

Вориконазол 200 мг, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий; 50 мг таблетка;

Бронхолитики:

Сальбутамол аэрозоль для ингаляций, дозированный 100 мкг/доза, раствор для небулайзера, 5 мг/мл;

Ипротропия бромид раствор для ингаляций 0,025%, 250мкг/мл;

Витамины:

Токоферол ацетат 100 мг, капсула;

Холекальциферол капли для приема внутрь, 15000 МЕ/мл;

Эргокальциферол раствор для перорального применения, масляный 0,125 %;

Ретинол ацетат капсулы 5000 МЕ, 33000 МЕ.

Гормоны

Преднизолон 30 мг/мл, ампула, 5 мг таблетка;

Перечень дополнительных медикаментов:

Будесонид суспензия для ингаляций 0,25 мг/мл, Порошок для ингаляций дозированный 100 мкг/доза;

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне :
При муковисцидозе проводиться пожизненное лечение следующими препаратами:

Дорназа - альфа- муколитический раствор для ингаляций 2,5мг/2,5 мл №6, доза стандартная, по 2,5 мг (1 амп.) 1 раз в сутки, ежедневно, пожизненно, применяется без разведения (уровень А) ;

Панкреатин капсулы в кишечнорастворимой оболочке, содержащие минимикросферы 10 00ЕД, 25 000ЕД, для коррекции панкреатической недостаточности, по 10 000 ЕД/кг /сут, пожизненно, ежедневно, коррекция дозы препарата индивидуальная, по показателю стеатореи в копрограмме (уровень А) ;

Тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат - для купирования инфекции в дыхательных путях, порошок для ингаляций во флаконе №3, 1 амп - 500мг, для ингаляционного применения через небулайзер по 250 - 500 мг х 1 раз в день (детям до 12 лет - 250 мг, старше 12 лет - 500 мг), от 10 до 20 дней х 3 курса в году;

Тобрамицин - при хронической синегнойной инфекции по 28 дней 6 курсов в году (уровень А) ;

АквАДЕКс® - витаминно-антиоксидантный комплекс для коррекции функции легких, костей, кишечника.

Больные с МВ нуждаются в постоянном применении антибактериальных препаратов в зависимости от характера микрофлоры в респираторном тракте. В амбулаторных условиях антибиотикотерапия проводиться для купирования нетяжелых обострении и профилактически у больных без признаков обострения бронхолегочного процесса.

При обострении бронхолегочного процесса внутривенное введение антибиотиков начинается в стационаре, после появления положительной клинической динамики лечение продолжается в амбулаторных условиях!

Антибиотики, применяемые при высеве из мокроты Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae

Антибиотик	Доза в сутки для детей	Путь введения	Кратность приема в день
Амоксициллин	50-100 мг\кг в сутки	Внутрь	3-4
Азитромицин	>6 мес-10 мг\кг в день 15-25 кг-200 мг 26-35 кг-300 мг 36-45 кг-400 мг	Внутрь	1 раз 3-5 дней
Цефаклор	До 1 года 125 мг 3 раза 1-7 лет 250 мг 3 раза >7 лет 500 мг 3 раза	Внутрь	3 раза
Цефиксим	6 мес-1 год 75 мг 1-4 года-100 мг 5-10 лет-200 мг 11-12 лет-300 мг	Внутрь	1-2 раза
Ко-тримоксазол	6 н.-5 мес 120 мг 2 раза 6 мес-5 лет-240 мг 2 раза 6-12 лет-480 мг 2 раза при тяжелой инфекции возможно увеличение дозы на 50%	Внутрь	2 раза

Антибиотики, применяемые у больных муковисцидозом при высеве Pseudomonas aeruginosa

Антибиотик	Доза в сутки для детей	Путь введения	Число приемов в день
Амикацин	30-35 мг\кг в день	В\в	1
Тобрамицин	300 мг	ингаляции	2
Гентамицин	8-12 мг\кг в день	В\в	1
Цефепим	150-300 мг\кг в день	В\в	2
Пиперациллин \тазабактам	90 мг\кг в день	В\в	3
Тикарциллин/клавуланат	200-400 мг\кг в день	В\в	3
Меропенем	60-120 мг\кг в день	В\в	3

Длительность лечения составляет 14 дней и более. Критерием прекращения антибиотикотерапии является регресс основных клинических симптомов обострения бронхолегочного процесса (уменьшение хрипов, улучшение дренажной функции бронхов, санация мокроты).

Ретинол ацетат

Урсодезоксихолиевая кислота;

Токоферол ацетат

Холекальцийферол

Эргокальцийферол

Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):

Ацетилцистеин раствор для ингаляции

Амброксол гидрохлорид

Азитромицин

Альбумин человеческий

Амикацин

Варриканозол

Дорназа альфа

Ипротропия бромид

Меропенем

Ретинол

Ранитидин

Сальбутамол

Пиперациллин\тазабактам

Панкреатин капсулы в кишечнорастворимой оболочке, содержащие минимикросферы

Пиридоксина гидрохлорид

Преднизолон

Тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат

Тобрамицин

Токоферол ацетат

Тикарциллин\клавуланат

Урсодезокси-холиевая кислота

Цефтазидим

Цфтриаксон

Цефепим

Флуканозол

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения):

Будесонид

Домперидон

Ко-тримоксазол

Фосфолипиды

Холекальцийферол

Хилак форте

Ципрофлоксацин

Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой неотложной помощи:

Увлажненный кислород;

Сальбутамол

Преднизолон;

Другие виды лечения

Другие виды, оказываемые на стационарном уровне

Лечебная физкультура:
1. «БАНАН» Ребенок лежит на спине. Руки вытянуты вверх и направлены в одну сторону (влево или вправо). Туловище максимально изогнуто. Ноги вытянуты прямо и направлены в туже сторону, что и руки.
2. «ВИНТ» Голова и верхняя часть туловища прижаты к полу, касаясь его лопатками. Руки вытянуты вверх. Нижняя часть туловища повернута набок в одну сторону (влево или вправо). Нижняя нога вытянута. Верхняя нога максимально согнута в колене.
3. «КОБРА» Ребенок ложится на живот. Ноги вытянуты. Руки тянутся назад до ягодиц. Затем, голова и верхняя часть туловища поднимаются вверх.
4. «УЗЕЛ» Положение сидя. Правая нога согнута в колене, направлена влево и помещена за левой коленкой. Верхняя часть туловища повернута вправо. Правая рука, в виде упора, позади ягодиц, как можно дальше влево. Кончики пальцев направлены назад. Локоть левой руки прижат к правой коленке. Затем в другую сторону.
5. «КУВЫРОК» Из положения сидя вращаться на спине назад, до тех пор, пока колени не коснутся ушей. Руки поддерживают ягодицы.

6. «ГОРКА» Ребенок сидит на пятках. Руки назад, как упор. Варианты упражнения: - кончики пальцев направлены назад. Грудь приподнять вверх. - из положения «сидя на пятках» медленно двигаться вперед с вытянутыми руками. Ягодицы позади коленей.
7. «ЖИРАФ» Стоя на коленях, левая рука вытянута вверх. Туловище поворачивается вправо вслед за правой рукой, которая должна коснуться левой пятки. Затем, в другую сторону
8. «ПТИЧКА» В положении лежа на животе верхнюю часть туловища и голову приподнять. Одна рука вытянута вперед. Другая рука сжимает стопу противоположной стороны.

Для маленьких детей (от 2-х до 5-ти лет) удобно использовать упражнения: «банан», «винт», «кувырок», «горка», «жираф», «птичка».
Для более старших детей, подростков и взрослых: «кобра», «узел», «винт», «рыбка», «птичка», «кувырок».
При снижении толерантности к нагрузкам, например, во время ОРЗ, полезны упражнения, требующие наименьшего напряжения мышц», винт», кувырок», горка», банан».

Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой неотложной помощи: не проводятся.

Хирургическое вмешательство

Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях: не проводятся.

Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях
Частое осложнение со стороны дыхательной системы: пневмоторакс. Проводиться плевральная пункция с дренированием полости плевры по Бюлау.

Профилактические мероприятия : санация очаговых инфекций.

Дальнейшее ведение :

План амбулаторного осмотра больного МВ в поликлинике

При амбулаторном приеме обследование	Частота проведения
Антропометрия (рост, масса тела, расчет массо-ростового соотношения МРС)	1 раз в 3 месяца
Общий анализ мочи	1 раз в 3 месяца
Копрология	1 раз в 3 месяца
Клинический анализ крови с гемосиндромом
Посев мокроты (при невозможности собрать мокроту - мазок с задней стенки глотки) на микрофлору и чувствительность к антибиотикам	1 раз в 3 месяца, дополнительно при признаках обострения бронхолегочного процесса
Функция внешнего дыхания (ФВД)	1 раз в 3 месяца, дополнительно при признаках обострения бронхолегочного процесса
Определения сатурированного кислорода	1 раз в 3 месяца, дополнительно при признаках обострения бронхолегочного процесса
Биохимическое исследование крови (печеночные пробы, протеинограмма, электролиты, глюкоза)	1 раз в год
Рентгенограмма органов грудной клетки в прямой и правой боковой проекциях	1 раз в год
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости	1 раз в год
ЭКГ	1 раз в год
Фиброэзофагогастродуоденоскопия (ФЭГДС)	1 раз в год Азитромицин (Azithromycin) Альбумин человека (Albumin human) Амброксол (Ambroxol) Амикацин (Amikacin) Амоксициллин (Amoxicillin) Ацетилцистеин (Acetylcysteine) Будесонид (Budesonide) Водный субстрат продуктов обмена веществ Enterococcus faecalis DSM 4086, Escherichia coli DSM 4087, Lactobacillus acidophilus DSM 4149, Lactobacillus helveticus DSM 4183 Вориконазол (Voriconazole) Гентамицин (Gentamicin) Домперидон (Domperidone) Дорназа альфа (Dornase alfa) Ипратропия бромид (Ipratropium bromide) Кислород (Oxygen) Клавулановая кислота (Clavulanic acid) Колекальциферол (Kolekaltsiferol) Меропенем (Meropenem) Панкреатин (Pancreatin) Пиперациллин (Piperacillin) Пиридоксин (Pyridoxine) Преднизолон (Prednisolone) Ранитидин (Ranitidine) Ретинол (Retinol) Сальбутамол (Salbutamol) Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole) Тазобактам (Tazobactam) Тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат (Thiamphenicol, glycinate acetylcysteinate) Тикарциллин (Ticarcillin) Тобрамицин (Tobramycin) Токоферол (Tocopherol) Триметоприм (Trimethoprim) Урсодезоксихолевая кислота (Ursodeoxycholic acid) Флуконазол (Fluconazole) Фосфолипиды (Phospholipidus) Цефаклора (Cefaclor) Цефепим (Cefepime) Цефиксим (Cefixime) Цефтазидим (Ceftazidime) Цефтриаксон (Ceftriaxone) Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin) Эргокальциферол (Ergocalciferol) Госпитализация Показания для госпитализации с указанием типа госпитализации *** Показания для плановой госпитализации: Обострение муковисцидоза; Часто повторяющиеся синдром нарушенного кишечного всасывания неясного генеза в течение месяца и более. Показания для экстренной госпитализации: Впервые выявленный МВ; Тяжелая дыхательная недостаточность; Учащение жирного стула, потеря в весе более 5%. Информация Источники и литература Протоколы заседаний Экспертной комиссии по вопросам развития здравоохранения МЗ РК, 2014 1) Муковисцидоз у детей. Методические рекомендации, 2010 год, Капранов Н.А., Каширская Н.Ю. 31с. 2) Clinical Guidelines:Care of Children with Cystic ibrosis.www.rbht.nhs.uk/childrencf 2014 6th edition 3) Standards for the Clinical Care of Children and Adults with Cystic Fibrosis in the UK. Second edition. December 2011. 4) Standards of Care and Good Clinical Practice for the Physiotherapy Management of Cystic Fibrosis. Second edition. June 2011. 5) Consensus document outlining standards of care and food practice for physiotherapy. Laboratory Standards for Processing Microbiological Samples from People with Cystic Fibrosis. First edition. September 2010. 6) Аntibiotic Treatment for Cystic Fibrosis (Report of the UK Cystic Fibrosis Trust Antibiotic Working Group, Thild Edition), Systic Fibrosis Trust, may 2009. – P.1,0 – 9,4. 18 7) Consensus report. Early intervention and prevention of lung disease in cystic fibrosis: a European consensus. – J. of Cystic Fibrosis.- 2004.-№3.- P.67-91. 8) Infection Control Recommendations for Patients With Cystic Fibrosis: Microbiology, Important Pathogens, and Infection Control Practices to Prevent Patient Transmission.- The Official Journal of the Society for Healthcare Epidemiology of America, may 2003.-№5.-S.7-53. 9) Клинические рекомендации основанные на доказательной медицине: пер. с англ. / под ред И.Н.Денисова, В.И.Кулакова, Р.М.Хаитова. - м.: гэотар-мед, 2001. - 1248 с. Информация III. ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ВНЕДРЕНИЯ ПРОТОКОЛА Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных: 1) Иманкулова Кульзия Джалешовна - кандидат медицинских наук РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии» МЗСР РК заведующая отделением пульмонологии, врач высшей категории, главный внештатный детский пульмонолог МЗСР РК. 2) Наурызалиева Шамшагуль Тулеповна - кандидат медицинских наук РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии» МЗСР РК, старший научный сотрудник отделения пульмонологии, врач высшей категории. 3) Бакыбаев Дидар Ержомартович - АО «Национальный центр нейрохирургии» клинический фармаколог Указание на отсутствие конфликта интересов : отсутствуют. Рецензенты: Садибекова Лейла Данигалиевна - кандидат медицинских наук АО «Национальный научный центр материнства и детства» руководитель отдела педиатрии. Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года и/или при появлении новых методов диагностики/ лечения с более высоким уровнем доказательности. Прикреплённые файлы Внимание! Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью. Информация, размещенная на сайте MedElement, не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов. Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного. Сайт MedElement является исключительно информационно-справочным ресурсом. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача. Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

(МВ) – наиболее распространенное наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, универсальная экзокринопатия. Естественное течение заболевания тяжелое и в 80% случаев заканчивается летально в первые годы жизни. Основными проявлениями МВ являются: хронический обструктивный процесс в дыхательных путях, который сопровождается рекуррентной бактериальной инфекцией; нарушения пищеварительной системы с недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы; повышение содержания электролитов в потовой жидкости; обструктивная азооспермия у мужчин, обусловленная врожденной билатеральной агенезией семявыносящих протоков.

МКБ-10: Е84.0

Общая информация

В англоязычной литературе употребляется название заболевания Cystic fibrosis (кистофиброз). Заболевание встречается во всем мире с преобладающим поражением представителей белой расы (частота 1:2000 – 1:2500 новорожденных), с колебаниями от 1:1700 в Северной Ирландии и Дании до 1:25000 в Финляндии. У латиноамериканцев МВ распространен с частотой 1:5000, у афроамериканцев эта цифра составляет 1:17000, очень редко МВ встречается у представителей монголоидной расы. Различия по полу несущественны.

Этиология

Причиной характерных патологических изменений в организме больного есть наличие мутаций в обеих аллелях гена, локализованного на длинном плече хромосомы 7 (7q31). Этот ген состоит из 27 экзонов и контролирует синтез трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза (ТРБМ), который функционирует как регулированный циклическим аденозинмонофосфатом хлорный канал на апикальной поверхности эпителиальных клеток. Описано более тысячи разновидностей мутаций, чаще всего (в среднем во всем мире около 70%, с колебаниями в разных популяциях от 30% в Турции до 88% в Нидерландах) встречается мутация ΔF508 - отсутствие трех нуклеотидов в экзоне 10, что приводит к делеции (утрате) (Δ) фенилаланина (F) в позиции 508 ТРБМ. Частота других видов мутаций, как правило, незначительна и только 5 из них (G542X, G551D, R553X, W1282X, N1303K) в странах Западной Европы превышает 1%. Тип мутации в определенной степени влияет на характер и тяжесть течения заболевания. Рождение больного МВ ребенка происходит в случае, если оба родителя имеют по одному мутантному ТРБМ гену в гетерозиготном состоянии.

Патогенез

Нарушение транспорта ионов хлора через апикальную мембрану эпителиальных клеток вследствие мутации гена ТРБМ увеличивает реабсорбцию натрия клетками, изменяет электролитный состав и обезвоживает секрет экзокринных желез, что и выступает причиной патофизиологических процессов в организме и развития основных клинических проявлений. В патологический процесс, хотя и в разной степени, втягиваются все экзокринные железы. Отмечается три вида изменений в железах: 1) закупорка выводных протоков густым и вязким эозинофильным субстратом (поджелудочная железа, многоклеточные железы стенки кишечника, внутрипеченочные ходы, желчный пузырь, подчелюстная слюнная железа) со скоплением и задержкой секрета в просвете железы или её дольки, и, как следствие, образованием кист, а в последующем, и кистофиброза в поджелудочной железе, застоем желчи с формированием конкрементов; 2) выработка железой нормального по составу секрета, но более густого и в повышенном количестве (трахеобронхиальные железы, бруннеровы железы); 3) избыточная секреция ионов Na и Cl при нормальном гистологическом строении потовых, околоушной и мелких слюнных желез.

Клиническая картина

Муковисцидоз – мультиорганное заболевание с преимущественным поражением дыхательной и пищеварительной систем.

Макроскопические изменения в легких у новорожденных встречаются крайне редко. Дальнейшее нарушение мукоцилиарного клиренса в сочетании с секрецией чрезмерно густой слизи приводит к обструкции бронхов разного калибра густым аномальным секретом, вследствие чего, как правило, в первые годы жизни появляется сухой, малопродуктивный, приступообразный, надсадный, коклюшеподобный кашель с трудно отделяемой мокротой. Развитие порочного круга «обструкция – воспалительный процесс – инфекция – гиперсекреция слизи» прогрессивно ухудшает состояние ребенка. На ранних стадиях инфекционным агентом преимущественно выступает Staphylococcus aureus, что обуславливает желтоватый цвет гнойной мокроты, нарастание деструктивних изменений в легких с развитием бронхоэктазов. В дальнейшем, рано или поздно, присоединяется, а позже и преобладает, Pseudomonas aeruginosa, мокрота приобретает зеленоватый цвет, появляются эпизоды внезапного свечкообразного повышения температуры тела до 38-40° С. У больных МВ отмечается повышенная чувствительность к обоим микроорганизмам. Инфекционно-воспалительный процесс в легких может протекать преимущественно по бронхитическому или пневмоническому типу с соответствующей клинической картиной. Со временем усиливается деструкция эпителия бронхов, развиваются бронхоэктазы; возможно развитие ателектазов, которые чередуются с участками эмфизематозно измененной легочной ткани, что обуславливает соответствующие изменения перкуторного звука. В ряде случаев может возникнуть осложнения в виде пневмоторакса, кровохаркания, кровотечения. Формируется легочная гипертензия и гипертрофия правого желудочка (легочное сердце). 95% больных МВ умирают вследствие тяжелой легочной или легочно-сердечной недостаточности. Характерным является развитие двустороннего хронического гнойного синусита и полипоза носа.

Нарушения пищеварительной системы характеризуются недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы и развитием синдрома мальдигестии с характерной клинической картиной: стул частый, обильный, зловонный, с примесью жира, выражен метеоризм, снижены показатели массы и длины тела по сравнению с долженствующими. При значительной стеаторрее может иметь место выпадение слизистой прямой кишки, которое носит функциональный характер и исчезает при проведении адекватной заместительной ферментотерапии. Тяжелая панкреатическая недостаточность, развившаяся внутриутробно, у новорожденных проявляется мекониальным илеусом, у старших больных МВ – его эквивалентом – транзиторной обструкцией дистальных отделов кишечника с болевым синдромом. Недостаточное всасывание липидов, белков, прогрессирующая дистрофизация организма углубляет патологические изменения в дыхательной системе. У 15% больных МВ может отсутствовать панкреатическая недостаточность, что отражается в клинической классификации.

Кроме поджелудочной железы, при МВ поражается печень. На фоне холестаза возникает холелитиаз, билиарный цирроз, для которого характерны более выраженные морфологические изменения (плотная при пальпации, увеличенная в размерах печень, ультразвуковые признаки холестаза и цирротического изменения) при относительно неизмененных биохимических показателях. Достаточно быстро развивается осложнение в виде портальной гипертензии с варикозным расширением вен пищевода, передней брюшной стенки, асцитом. У больных старшего возраста может появиться сахарный диабет. У детей первого года жизни вследствие нарушения всасывания белка иногда развивается гипопротеинемия с отеками и анемией, что существенно ухудшает прогноз.

Сильное потовыделение (при гипертермии, повышенной физической нагрузке) может привести к массивной потере электролитов и развитию коллаптоидного состояния с клеточной гипотонической дегидратацией.

В связи с серьезным нарушением нутритивного статуса пациентов с МВ сроки наступления пубертата задерживаются. У подавляющего большинства больных мужского пола (95-97%) имеет место отсутствие семявыносящего протока, что во взрослом возрасте проявляется как обструктивная азооспермия – причина бесплодия. Возможны варианты наличия врожденной билатеральной аплазии семявыносящих протоков как единственного клинического проявления у пациентов мужского пола с МВ. У женщин с МВ фертильность несколько снижена вследствие повышенной вязкости цервикальной слизи, однако при хорошем нутритивном статусе пациентки успешно донашивают беременность и рожают здорового ребенка.

Диагностика

Диагноз МВ считается достоверными при наличии двух критериев (хотя бы по одной из позиций).

Критерии диагностики МВ

1. Одно или больше характерных изменений фенотипа или заболевание МВ братьев или сестер (семейный анамнез) плюс
2. Повышенная концентрация хлоридов пота, полученных при проведении пилокарпинового ионтофореза в двух или больше анализах или идентификация двух мутаций в ТРБМ-гене.

Характерные для МВ изменения фенотипа, которые имеют диагностическое значение.

1. Хроническое заболевание дыхательной системы, которое манифестирует как:

а) хронический кашель с выделением вязкой мокроты;

б) персистирующая колонизация/инфекция дыхательных путей, типичных для МВ патогенных микроорганизмов (Staphylococcus aureus, мукоидных и немукоидных штаммов Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia);

в) персистирующие изменения на рентгенограмме органов грудной клетки (напр. бронхоэктазы, ателектазы, инфильтраты, гиперинфляция);

г) обструкция дыхательных путей, которая проявляется свистом и прерывистым дыханием;

д) носовые полипы; синусит или рентгенологические изменения в параназальных синусах;

е) деформации дистальных фаланг пальцев в виде барабанных палочек.

2. Изменения в пищеварительной системе и нутритивном статусе, а именно:

а) в кишечнике: мекониальный илеус, синдром обструкции дистальных отделов, выпадение:

• тонкой кишки (эквивалент мекониального илеуса);
• прямой кишки;

б) в поджелудочной железе: экзокринная панкреатическая недостаточность с типичными изменениями стула, рекуррентный панкреатит;

в) в печени: клинические или гистологические проявления фокального билиарного цирроза или мультилобулярного цирроза печени;

г) нарушения нутритивного статуса: проявления недостаточного усвоения компонентов пищи (дефицит массы и длины тела относительно долженствующих по возрасту), гипопротеинемия с отеками и анемией, вторичный дефицит жирорастворимых витаминов.

3. Синдром острой потери соли, хронический метаболический алкалоз.

4. Обструктивная азооспермия у мужчин, которая связана с врожденной билатеральной аплазией семявыносящего протока.

Экзокринную панкреатическую недостаточность следует подтверждать результатами исследования активности эластазы-1 кала – снижение активности фермента ниже 50 мкг/г кала свидетельствует о тяжелой степени, 50-100 мкг/г – о средней степени панкреатической недостаточности.

Кроме перечисленных выше характерных изменений фенотипа у больных МВ могут быть другие клинические проявления, которые помогают заподозрить этот диагноз. К ним относятся:

в раннем детстве

• соленая на вкус кожа,
• очень быстрое сморщивание кожи на пальцах в воде,
• задержка прироста массы тела у ребенка без наличия стеаторреи,
• затяжная обструктивная желтуха,
• псевдо-Бартер синдром с гипонатриемией/гипокалиемией и метаболическим алкалозом,
• гемолитическая анемия или отеки, которые сопровождают дефицит витамина Е,
• астма;

в позднем детстве

• снижение толерантности к глюкозе с полидипсией, полиурией и потерей массы тела,
• увеличение печени,
• портальная гипертензия со спленомегалией и варикозным расширением вен пищевода,
• малый рост, задержка пубертата.

Клиническая диагностика с использованием параклинических исследований признается основным критерием при установлении диагноза МВ.

Отсутствие характерных изменений фенотипа, или очень малая степень их выраженности, может иметь место у больных МВ с легким течением заболевания, при атипичных формах МВ и в период, который предшествует клинической манифестации заболевания.

Семейный анамнез. У лиц, которые имеют (или имели) родных братьев или сестер, больных МВ, существует риск в 25% тоже быть больным. Поэтому все сибсы больных на МВ подлежат тщательному клиническому обследованию и проведению потовой пробы и молекулярной диагностики (в случае информативности конкретной семьи).

Потовая проба. Этот тест является «золотым стандартом» в диагностике МВ. Классический метод по Гибсону-Куку состоит в определении концентрации ионов хлора и натрия (или только хлора) в порции пота, который получают исключительно в стандартной процедуре ионтофореза с пилокарпином.

Положительной потовая проба считается при концентрации хлорида больше 60 мэкв/л, сомнительной – при 40-60 мэкв/л, отрицательной – при 40 мэкв/л и менее. Диагностически значим положительный результат при двукратном или больше повторе с интервалом между анализами не менее двух недель, при минимальном количестве пота в 100 мг, при правильном техническом исполнении квалифицированным персоналом в полном соответствии со стандартной методикой. Концентрация хлорида больше 160 мэкв/л физиологически невозможна, такой результат свидетельствует об ошибках, допущенных при получении пота или при его анализе.

Ложно-отрицательной может быть потовая проба у больных МВ с гипопротеинемией и отеками, при приеме некоторых антибиотиков. У больных в возрасте до 3 месяцев диагностический уровень ниже и составляет 40 мэкв/л.

Ложно-положительная проба имеет место при наличии таких отличных от МВ заболеваний, как надпочечниковая недостаточность, нефрогенный несахарный диабет, нефроз, синдром Мориака, гипотиреоз, мукополисахаридоз, эктодермальная дисплазия, гликогеноз ІІ типа, фукозидоз, тяжелая дистрофия и нервная анорексия, семейный холестаз, семейный гипопаратиреоидизм, ВИЧ-инфекция.

При атипичной форме МВ потовая проба может быть нормальной или пограничной. Описаны определенные виды мутаций в ТРБМ-гене, которые сопровождаются нормальной или близкой к норме концентрацией хлоридов пота.

Таким образом, положительная потовая проба в большинстве случаев при наличии хотя бы одного клинического проявления МВ подтверждает диагноз. Однако отрицательная потовая проба не обозначает отсутствия МВ у больного.

Идентификация двух мутаций в ТРБМ-гене . Мутационный анализ проводится в специализированных генетических лабораториях. В качестве материала для получения ДНК чаще всего используют кровь (цельную кровь с добавлением гепарина или ЕДТА, в зависимости от метода, или пятна крови на специальной фильтровальной бумаге), клетки буккального эпителия, для пренатальной и предимплантационной диагностики – клетки хориона, амниона, плаценты, отдельные бластомеры. С молекул ДНК, как правило, при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР) получают много копий, после чего анализируют наличие и вид мутаций в ТРБМ-гене. Сейчас известно более 1000 разновидностей мутаций. Установление вида мутации имеет не только диагностическое (подтверждение диагноза МВ после или до рождения больного), но и некоторое прогностическое значение (существует определенная корреляция «генотип – фенотип» ).

Больные МВ, которые имеют в обеих аллелях одинаковые мутации, являются гомозиготами, а те, которые имеют разные виды мутаций в двух аллелях ТРБМ-гена, – компаундными (сборными) гетерозиготами. Родители больного МВ, в подавляющем большинстве, являются гетерозиготными носителями ТРБМ-гена.

В процессе подтверждения диагноза МВ выявление двух мутаций ТРБМ-гена в обеих хромосомах 7 есть высокоспецифичный, но не очень чувствительный тест. Поэтому при обнаружении двух мутаций диагноз МВ у конкретного пациента считается установленным, а невыявление их не обозначает отсутствия у больного МВ.

Выявление атипичных форм МВ . Атипичный фенотип при МВ включает хроническое заболевание дыхательной системы разной тяжести, нормальную экзокринную функцию поджелудочной железы и нормальный (<40 мэкв/л) или граничащее с нормой содержание хлорида пота. Также к атипичной форме отнесены случаи наличия у пациента единственного клинического проявления (напр., панкреатита, поражения печени, синусит и др.). У таких больных необходимо проводить углубленное клиническое, рентгенологическое и лабораторное обследование:

1. Микробиологическое исследование дыхательных путей
2. Поиски бронхоэктазов:
   • двумерная рентгенография,
   • компьютерная томография.
3. Изучение состояния параназальных синусов:
   • двухмерная рентгенография,
   • компьютерная томография.
4. Количественное исследование внешнесекреторной функции поджелудочной железы:
   • определение активности эластазы-1 кала.
5. Обследование мужских половых органов:
   • спермограмма,
   • урологическое обследование,
   • ультрасонография,
   • биопсия яичка.
6. Исключение других диагнозов:
   • аллергия,
   • иммунологические проблемы,
   • нарушения структуры и функции реснитчатого эпителия,
   • инфекция.

Итоговый диагностический алгоритм

Для большинства пациентов с МВ диагноз предполагается по наличию одного или больше характерных клинических изменений, или заболевания МВ сибсов. Аномальная функция ТРБМ-гена обычно документально подтверждается положительными результатами двух потовых проб, проведенных с двухнедельным интервалом, с выявлением повышенной концентрации хлоридов пота, или идентификацией двух мутаций в гене МВ. Клинический диагноз продолжает требовать дополнительных усилий в случае, если пациент имеет типичные или атипичные изменения фенотипа, но не подтверждена дисфункция ТРБМ-гена.

Дифференциальная диагностика

Муковисцидоз следует дифференцировать с рецидивирующим обструктивным бронхитом, бронхиальной астмой, коклюшем, синдромами неподвижных ресничек, врожденными аномалиями развития бронхов (при недиагностированном муковисцидозе, как правило проводится неоправданное хирургическое лечение, не приносящее пациенту улучшения состояния), синдромом Швахмана-Дайемонда, функциональными нарушениями внешнесекреторной функции поджелудочной железы, гипоплазией поджелудочной железы, синдромами мальабсорбции.

Лечение

Основные принципы базисной терапии.

1. Панкреатическая недостаточность при МВ обусловлена морфологическими необратимыми изменениями в железе (кистофиброз), что требует постоянной, пожизненной, достаточной, адекватной заместительной ферментотерапии.
2. Первичные нарушения процессов пищеварения при МВ носят преимущественно характер мальдигестии, а уже вторично возникают явления мальабсорбции. Поэтому положительный эффект применения лечебных смесей, которые содержат аминокислоты, триглицериды и жирные кислоты со средней длиной цепи и моносахариды, у больных МВ закономерен.
3. Высокое содержание ионов натрия и хлора в поте больных МВ приводит к избыточным, а в некоторых случаях и катастрофическим потерям этих макроэлементов. Дополнительное введение соли с пищей и/или питьем при МВ обязательно.
4. Изменения в поджелудочной железе при МВ, за некоторым исключением, не носят характера воспалительных, больной требует не уменьшения количества жиров, белков, углеводов в пище, а их расщепления экзогенными ферментами. Диетическое питание больных МВ не требует никаких ограничений ни в ассортименте продуктов, ни в способе их приготовления.
5. Больной МВ рождается с макроскопически неповрежденными легкими, в то время как 90% пациентов умирает от патологических изменений дыхательной системы или их осложнений. Это связано с постоянным выделением бронхиальными железами при МВ густого, вязкого секрета, который нарушает мукоцилиарный клиренс, и возникновением порочного круга: «застой слизи – обструкция – воспаление – инфекция – гиперсекреция слизи». Поэтому необходимо с самого раннего возраста постоянно разжижать слизь и удалять ее из бронхов усилиями самого больного, санируя тем самым дыхательные пути. Неоправданным в этой связи является применение лечебной бронхоскопии.
6. Присоединение высокопатогенной микрофлоры к воспалительному процессу в дыхательной системе, склонной к постоянной колонизации, требует применения антибиотиков с учетом чувствительности микроорганизмов не при обострении заболевания, а плановыми курсами.
7. Сгущение и застой желчи, склонность к образованию конкрементов в желчевыводной системе при МВ требует применения желчегонных и гепатопротекторных средств.
8. Алиментарные причины дефицита витаминов, в первую очередь жирорастворимых, и микроэлементов обусловливают необходимость постоянного применения поливитаминных препаратов.
9. Лечение больных целесообразно проводить в амбулаторных условиях под наблюдением и контролем за правильностью исполнения рекомендаций врачей региональных центров МВ.

Базисная терапия

1. Питание. Рекомендовано получение суточной дозы калорий за счет жиров на 35-45%, белков – на 15%, углеводов – на 45-50%. Общее количество белков и жиров в суточном рационе должно составлять 100% от долженствующих по возрасту, углеводов – 125%. Жиры должны быть преимущественно растительного происхождения. Дополнительное употребление соли (NaCl) до 3 лет – 2-3 г/сутки, после 3 лет – 3-5 г/сутки. В жарком климате, при гипертермии, усиленной физической нагрузке и потоотделении – повышение дозы соли.

Особенности пищевого режима: продукты не должны быть обезжиренными; регулярный прием пищи с достаточным перерывом между ними; желательно поступление пищи ночью (1-2 раза); достаточное количество грубой клетчатки. При необходимости применяется агрессивное кормление с помощью назо-гастрального зонда или через гастростому.

2. Заместительная ферментотерапия, которая сопровождает каждый прием пищи, с применением микрогранулированных ферментов поджелудочной железы (лучше минимикрогранулы) в энтеросолюбильной оболочке. Соотношение липазы, амилазы и протеазы в препарате должно соответствовать физиологическому составу секрета поджелудочной железы – 15: 12: 1.

Суточная доза расчитывается по липазе – 1000-10000 ед/кг массы/день, в зависимости от степени экзокринной недостаточности поджелудочной железы, и распределяется на каждый прием еды с учетом количества и качества (особенно содержания жира) пищи. Коррекция дозы проводится до отсутствия нейтрального жира в копрограмме или по определению коэффициента усвоения жира в 72-часовой коллекции кала. Не рекомендуется применение высококонцентрированных ферментов (25000-40000 ед. липазы в одной капсуле) детям до 12 лет. Ферментный препарат следует применять во время еды, не запивать щелочными жидкостями.

3. Специальные лечебные смеси – у детей раннего возраста как основной или вспомогательный продукт питания, у старших детей и взрослых – как дополнительный продукт, желательно на ночное кормление. Доза колеблется в зависимости от возраста и степени дефицита массы тела. При приеме смеси можно снизить дозу панкреатических ферментов.

4. Муколитики – постоянно чередуя препараты, или с перерывом в несколько дней, но не более 7.

• N-ацетилцистеин: детям до 2 лет – до 150 мг/сутки, 2-6 лет – до 300 мг/сутки; 6-10 лет – 450 мг/сутки; 10 лет и старше – 600 мг/сутки. У взрослых и старших детей можно применять пролонгированные формы ацетилцистеина.
• S-карбометилцистеин: детям 2-6 лет – до 750 мг/сутки, старше 6 лет – до 1500 мг/сутки.
• Амброксола гидрохлорид: детям до 2 лет – до 15 мг/сутки, 2-5 лет – до 22 мг/сутки, 5-12 лет – до 45 мг/сутки, старше 12 лет – до 150 мг/сутки.

Возможно сочетание амброксола гидрохлорида с ацетилцистеином или с карбоцистеином. Нежелательно принимать ацетилцистеин вместе с антибиотиками, необходим перерыв не менее 2 часов. Напротив, амброксола гидрохлорид потенцирует действие антибиотиков, поэтому лучше применять их одновременно.

Формы применения перечисленных муколитиков – per os, в ингаляциях и парентерально, гипертонический раствор натрия хлорида (3 или 6%) в ингаляциях. Каждый больной МВ должен иметь индивидуальный ингалятор (небулайзер) типа Pari-Boy или Pari-Unior.

В случае мекониального илеуса назначают 20% раствора ацетилцистеина орально до 30 мл за сутки в 3-4 приема, в клизме – до 50 мл 20% раствора, разведенного в 50 мл воды.

5. Физические методы удаления разжиженной с помощью муколитиков мокроты: вибрационный массаж, перкуссия, контактное дыхание в дренажном положении; техника очищения дыхательных путей – активный цикл дыхательной техники, аутогенный дренаж, положительное давление на выдохе, дыхание с флаттером, дозированный удлиненный выдох с сопротивлением губами, и др.; специальные упражнения, прыжки на батуте, упражнения на мяче.

Физические методы мобилизации и удаления слизи проводят ежедневно, по показаниям, – 2-3 раза в день, по индивидуальным схемам.

6. Антибиотикотерапия. При выборе антибиотика учитывают результаты микробиологических исследований слизи из дыхательных путей.

При наличии S.aureus предпочтение отдается амоксициллину, клоксациллину, диклоксациллину, рифампицину, цефуроксиму, аминогликозидам, а также применяется сульфаметоксазол-триметоприм.

При наличии P.aeruginosa наиболее эффективны ципрофлоксацин, азлоциллин, пиперациллин, цефтазидим, аминогликозиды, имипенем.

При установлении факта колонизации дыхательных путей S.aureus и P.aeruginosa желательно плановое проведение курсов ципрофлоксацина, или аминогликозидов, или сочетания цефалоспоринов 3-го поколения с аминогликозидами. Хороший эффект показывают долгосрочные курсы клоксациллина per os и тобрамицина в ингаляциях.

7. Желчегонные препараты – холагогум, холефлюкс, смеси трав с желчегонным эффектом, препараты назначать курсами по 20 дней в месяц с 10-дневным перерывом, чередуя.

При холестазе, холелитиазе – урсодеоксихолевая кислота, 10 мг/кг/день на протяжении 6-24 месяцев до уменьшения или исчезновения конкрементов. При отсутствии эффекта через 12 месяцев лечение отменяется.

При появлении клинических и УЗИ-признаков цирроза печени – S-аденозил-L-метионин – 20 мг/кг/день разделить на 2 раза; начальный курс в/в – 10-14 дней, затем в таблетках в той же дозе – 10-20 дней. Курс повторяют 2-3 раза в год.

8. Поливитамины в комплексах, которые содержат водо- и жирорастворимые витамины и минералы (в первую очередь Se, Mo, Zn), карнитина гидрохлорид.

Профилактика

При планировании рождения ребенка в семье, где уже есть или был ребенок, больной МВ, необходимо провести молекулярный анализ с установлением вида мутаций в ТРБМ-гене у обоих супругов и у больного ребенка. В случае установления двух мутаций ТРБМ-гена, у больного возможна пренатальная или предимплантационная диагностика генотипа будущего ребенка с последующим рождением здоровых детей гомозиготных по нормальному аллелю и гетерозиготных носителей мутации.

В случае идентификации только одной из двух мутаций, семья является полуинформативной и ей рекомендуется дополнительное проведение исследований с помощью ПДРФ-анализа. Если и этот метод не повышает информативность семьи, рекомендуется рождение только того ребенка, который не несет патологического гена даже в гетерозиготном состоянии, или необходимо исследование активности ферментов амниотической жидкости для определения больного МВ плода.

Возможно проведение скрининга новорожденных с помощью определения иммунореактивного трипсина в пятнах крови для ранней (доклинической) диагностики МВ и раннего начала лечения ребенка с целью предупреждения появления и прогрессирования морфологических изменений в органах и тканях (в первую очередь – в легких).