Помощь по Теле2, тарифы, вопросы

Злокачественные лимфомы. Лимфопролиферативные процессы. Лимфома Ходжкина.

Новообразования, исходящие из элементов лимфатического узла или экстранодальной лимфоидной ткани называются ЛИМФОМАМИ. Лимфомы относят к заболеваниям кроветворной ткани – гемобластозы, среди которых выделяют лейкозы (2/3), и саркомы (гематосаркомы) на долю которых приходиться 1/3. Для лейкозов характерно первичное поражение костного мозга; для гемобластозов характерным является наличие даже на 1 этапе развитие очаговых опухолевых разрастаний из элементов кроветворной ткани без поражения костного мозга (лимфатического узла). Между ними есть общие критерии: лейкозы могут сопровождаться поражением лимфатических узлов, нейрооболочек, плевры и так далее. Гемобластозы могут при диссеминации захватывать костный мозг (лейколизация) или генерализовываться (гематосаркоматоз). В гистологической классификации гематосарком различают:

А. ЛИМФОСАРКОМЫ (нодулярная, диффузная), синоним – Неходжкинские лимфомы:

Лимфоцитарная,

Лимфоплазмоцитарная,

Пролимфоцитарная,

Лимфобластная,

Иммунобластная,

Опухоль (лимфома) Беркитта.

В. ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ (болезнь, лимфома Ходжкина)

С.ГРИБОВИДНЫЙ МИКОЗ

Д.РЕТИКУЛОСАРКОМА

Е. ПЛАЗМОЦИТОМА

F.НЕКЛАССИФИЦИРУЕМЫЕ ЛИМФОМЫ

G. ПРОЧИЕ (МАСТОЦИТОМА, ЭОЗИНОФИЛЬНАЯ ГРАНУЛЁМА).

Лимфома Ходжкина, Лимфогранулематоз – это злокачественная опухоль лимфатических узлов и лимфатической системы с последующим возможным вовлечением других органов; патоморфологическим субстратом опухоли являются крупные многоядерные клетки Березовского-Штернберга, Пирогова-Рида. Впервые заболевание было описано в 1832 году Томасом Ходжкиным, и в 1865 году была сформирована эта нозология. В 1904 году на VII Съезде немецких патологов был введён термин ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ, и в 2001 году в самой последней рекомендации ВОЗ для обозначения этой болезни был предложен термин ЛИМФОМА Ходжкина. На сегодняшний день этиологические факторы полностью не установлены. Выделяют несколько теорий возникновения лимфом Ходжкина:

Инфекционная - в семьях с больными ЛГМ заболеваемость выше почти в 3 раза. Описан случай одновременного заболевания сразу нескольких одноклассников лимфомой Ходжкина. По мнению немногочисленных учёных туберкулёз, дифтеробацилла, грибки, стафилококки, кишечная палочка способны спровоцировать возникновение этой патологии.

Вирусная –

Иммунодефицитная - снижение иммунной реактивности, в результате чего проявляется склонность к вирусным инфекциям, герпесу, развитию солидных опухолей, высокий уровень простагландинов, моноцитоз (признак подавления Т-В-лимфоцитов).

Опухолевая – подчиняется законам опухолевой прогрессии, уницентричность, метастазирование, распространением атипичных клеток гематогенным и лимфогенным путями.

Нарушение функции клеточного иммунитета выражается снижением ответа на митогены в культуре и снижением реакции замедленного гиперчувствительности при внутрикожном введении туберкулина и Т-зависимых антигенов. Кроме этого, при ЛГМ отмечается нарушение взаимодействия Т и В лимфоцитов. Нарушение супрессорной функции Т-лимфоцитов при проявлении гипергаммаглобулинемии. Клинически- склонность к вирусным инфекциям, наклонность к аутоиммунным цитопениям, снижением резистентности к бактериальным инфекциям. Большинство учёных придерживаются уницентрического происхождения лимфомы Ходжкина.

Распространённость и эпидемиология

В России заболеваемость лимфомой Ходжкина составила 2,3 на 100 тыс. населения, в США – 2,8 на 100 тыс. Мужчины болеют в несколько раз чаще, чем женщины. Заболеваемость встречается в любом возрасте, но кривая имеет два пика – 15-35 лет, а второй после 50. В последнее время наличие второго пика подвергается сомнению. Среди молодых больных преобладают женщины, а среди старших возрастных групп - мужчины. Среди молодых больных преобладают женщины. Среди больных старших групп – мужчины.

Этиологические факторы лимфопролиферативных процессов.

В многочисленных исследованиях отмечается зависимость между инфицированностью вирусом Эпштейн-Барр и частотой возникновения лимфомой. При этом у инфицированных больных риск возникновения лимфомы Ходжкина в 3 раза выше, чем в неинфицированной популяции. Также высокий риск возникновения лимфомы Ходжкина у больных с инфекционным мононуклеозом. Однако патогенез лимфомы Ходжкина остается не вполне ясным. В настоящее время среди многочисленных теорий возникновения клеток Березовского-Штернберга выделяют гипотезу немецких ученых: крупные одноядерные клетки (Ходжкина) и Березовского-Рид-Штернберга являются результатом моноклональной пролиферации зрелых В-клеток, происходящих из зародышевого центра фолликула лимфатического узла. Эти клетки, избежав апоптоза, получили возможность неконтролируемой пролиферации. При этом основным звеном патогенеза данной патологии является блок апоптоза. Иммунологическими маркерами, имеющими дифференицально-диагносическое значение, являются антигены CD15 и CD30 обычно при отсутствии CD45 и редкой экспрессии CD 20 клетками Березовского-Рид-Штернтберга. Лимфома Ходжкина сопровождается угнетением Т-клеточного иммунитета. Больные подвержены различным вирусным инфекциям, в первую очередь герпетическим (H.Zoster). Реже Лимфома Ходжкина сочетается с туберкулезом.

Патоморфологическая характеристика.

Диагноз лимфомы Ходжкина устанавливается исключительно гистологически и считается достоверным только в том случае, если найде­ны специфические двуядерные или многоядерные клетки Березовско­го - Рид - Штернберга. Цитологическое исследование обязательно на первом этапе диагностики для выработки плана обследования. Однако этим методом не всегда возможно установить вариант лимфомы Ход­жкина и провести дифференциальный диагноз с различными типами крупноклеточных неходжкинских лимфом. Для адекватного гистоло­гического исследования лимфатический узел должен быть удален цели­ком, ибо полноценная диагностика возможна только при исследовании структуры всего узла. Это связано с тем, что нередки ситуации, когда опухолью поражена лишь часть удаленного лимфатического узла. В сложных дифференциально-диагностических ситуациях необходимо проводить иммуноморфологическое исследование опухолевой ткани.

Согласно современной международной морфологической классифи­кации выделяются 4 гистологических варианта классической лимфомы Ходжкина:

1) с нодулярным (узловатым) склерозом

2) смешанно-клеточный;

3) богатая лимфоцитами классическая лимфома Ходжкина (Lymphocyte-rich classical Hodgkin"s Lymphomа);

4) с лимфоидным истощением (или подавлением) по типу диффуз­ного фиброза или по так называемому ретикулярному типу.

Лимфогистиоцитарный. Выраженная лимфоидная пролиферация гистиоцитов. Диффузно-очаговая и неравномерное скопление эозинофилов и плазматических клеток. Характерных клеток Березовско­го - Рид - Штернберга мало. Очаги некроза отсутствуют.

Смешанноклеточный вариант. Пестрый клеточный состав лимфатического узла с большим количеством клеток Березовско­го - Рид - Штернберга с очагами некроза. Чаще поражен весь узел, но возможно очаговое поражение узла.

Нодулярный склероз. Развитие грубоволокнистых прослоек соединительной ткани, делящей лимфатический узел на отдельные узлы, в которых типичные клетки Березовско­го - Рид - Штернберга, очаги некроза на фоне скопления нейтрофилов и гистиоцитов.

Лимфоидное истощение. Беспорядочное развитие соединительной ткани, значительное уменьшение числа клеток, пролиферация атипичных гистиоцитов и клеток Березовско­го - Рид - Штернберга.

Своеобразие классической лимфомы Ходжкина определяется ее мор­фологическим субстратом: наличием полиморфноклеточной гранулемы, образованной лимфоцитами, нейтрофилами, эозинофилами, гистиоцита­ми, плазматическими клетками, среди которых редко располагаются крупные одноядерные клетки Ходжкина и гигантские дву- или много­ядерные клетки Березовского-Рид-Штернберга. В различной степе­ни могут быть выражены явления фиброза, встречаются очаги некроза. Нормальный рисунок строения в пораженном лимфатическом узле по­степенно стирается. Из всего многообразия элементов гранулемы только клетки Ходжкина и Березовского-Рид-Штернберга являются опу­холевыми (доказана их анеуплоидия и клональность). Все остальные клеточные элементы - лимфоциты, гистиоциты, плазматические клет­ки, эозинофилы и т.д. - составляют реактивный компонент и не явля­ются опухолевыми; считается, что они отражают реакцию лимфоидной ткани на пролиферацию клеток Березовского - Рид - Штернберга.

Вариант с нодулярным склерозом чаще встречается у молодых больных, среди которых преобладают женщины. При этом варианте больше ранних стадий с поражением лимфатических узлов только выше диафрагмы. Своеобразие архитектоники опухолевой ткани обу­словлено наличием тяжей коллагена, делящих узел на участки округ­лой формы - нодули.

Смешанно-клеточный вариант встречается преимущественно у боль­ных старшей возрастной группы. Этот вариант имеет классическую морфологическую картину, когда рисунок строения лимфатического узла стерт, а клетки Ходжкина и опухолевые клетки Березовского-Рид-Штернберга редко разбросаны среди лимфоцитов, эозинофилов, гистиоцитов и др.

Богатая лимфоцитами классическая лимфома Ходжкина встречается редко. При гистологическом исследовании в лимфатическом узле, среди реактивных клеток преобладают малые лимфоциты, а клетки Ходжкина и Березовского-Рид-Штернберга немногочисленны. Этот вариант лимфомы Ходжкина имеет наиболее благоприятное течение - 15-летняя выживаемость больных достигает 90%.

Вариант с лимфоидным истощением весьма редок. Среди диффузного фиброза обнаруживаются небольшие скопления различных клеточных элементов, преобладают опухолевые клетки Березовского-Рид-Штернберга. Вариант характеризуется плохим прогнозом.

Наиболее часто и приблизительно в равных соотношениях встречаются варианты с нодулярным склерозом и смешанно-клеточный (30-45% каждый) и одинаково редко (до 10%) - богатый лимфоцитами и с лимфоидным истощением.

Дифференциальная диагностика лимфомы Ходжкина проводится с крупноклеточными лимфомами, как В-, так и Т-клеточной природы: также с неспецифическими лимфаденитами. Клетки, напоминающие клетки Ходжкина и типа Пирогова-Лангханса (крупные, многоядерные клеточные элементы) могут встречаться при туберкулезе и актиномикозе и вызывать диагностические затруднения. Однако отсутствие многоядерных клеток Березовского-Рид-Штернберга позволяет, как правило, провести дифференциальный диагноз даже на уровне световой микроскопии.

Клиническая картина.

Выделяют 3 формы течения.

Острая – характеризуется быстрым началом, высокой температурой тела, адинамией, проливными потами, поражением печени, легких и др.

Подострая – происходит неудержимое прогрессирование процесса, анемия, истощение.

Уточнение первичной локализации при этих формах невозможно.

Хроническая – (92% случаев) средняя длительность установления диагноза около 3 месяцев с момента клинических проявлений(туберкулез, ревматизм, лимфаденит, мононуклеоз, инфекции, сифилис).

Общие симптомы – проявляются повышением температуры тела до субфебрильных, фебрильных цифр, сохраняющееся до 2-3 дней с неплохой переносимостью, ремитирующим характером, слабостью. Повышенная потливость (чаще по ночам), кожный зуд – ограниченный или генерализованный. Похудание – 10% и более от массы тела, боли в суставах, мышцах, головные боли.

Обследование больных с.

Лечение больных с.

Результаты лечения и пятилетняя выживаемость

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения неходжкинских лимфом и гранулематоза. Предложено в 1-й и 8-й дни лечения осуществлять плазмаферез, производить забор аутоплазмы в количестве 200-250 мл, проводить курс химиотерапии: винкристин - 1 мг, доксорубицин - 40-50 мг, циклофосфан - 600-800 мг в 1-й и 8-й дни, цитостатики смешивают с аутоплазмой, инкубируют при 37 o C в течение 1 ч и реинфузируют больному, лечение осуществляют на фоне применения преднизолона 40 мг/сут с 1-го по 14-й дни внутрь и внутримышечно. Способ позволяет повысить эффективность лечения.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом с различными стадиями распространенности процесса, резистентными формами и рецидивами, а также при наличии сопутствующих заболеваний. Известен способ лечения гематосарком (см. "Химиотерапия опухолевых заболеваний под. ред. Переводчиковой Н.И. М., 2000, с.259), выбранный в качестве аналога путем комбинации противоопухолевых препаратов CHOP, включающий циклофосфан 750 мг/м 2 , адриабластин 50 мг/м 2 , винкристин 1,4 мг/м 2 внутривенно в 1 день лечения, преднизолон внутрь 60 мг/м 2 с 1-5 дни лечения, курс повторяют каждые 3 недели. К недостаткам известного способа лечения следует отнести выраженные побочные эффекты цитостатиков, требующие существенного снижения стандартных разовых и курсовых доз препаратов, иммунодепрессивное действие, что не позволяет соблюдать запланированные режимы и в итоге отрицательно влияет на эффективность лечения лимфопролиферативных заболеваний. Известен способ лечения местно-распространенного рака молочной железы (Автореф. дис. ... к.м.н. Владимировой Л.Ю. "Неоадъювантная химиотерапия на естественных средах организма с применением пептида эпифиза эпиталамина в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы" Ростов-на-Дону, 2000, с. 10), выбранный нами в качестве прототипа, который заключается в том, что разовую дозу химиопрепаратов смешивают со 100-150 мл химиопрепаратов, инкубируют при 37 o С в течение 1 ч и вводят внутривенно капельно 3 раза в неделю. Такой способ лечения позволил улучшить эффективность лечения больных раком молочной железы, использовать свойства аутоплазмы как модификатора действия химиопрепаратов, однако имел выраженную токсичность, связанную с воздействием на быстропролиферирующие клетки крови и слизистой, и не позволял производить забор аутоплазмы более 100-150 мл. Неизвестно применение аутоплазмохимиотерапии при различных злокачественных заболеваниях, в частности при лечении лимфопролиферативных злокачественных процессов различной степени распространенности, с рецидивами заболеваний. Особые клинические трудности при этом имеют случаи с сопутствующей патологией, что заставляет снижать дозу цитостатиков и отрицательно влияет на эффект химиотерапии. Целью изобретения является улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных лимфопролиферативными заболеваниями. Поставленная цель достигается тем, что в 1-й и 8-й дни лечения осуществляют плазмаферез, производят забор аутоплазмы в количестве 200-250 мл, проводят курс химиотерапии: винкристин - 1 мг, доксорубицин - 40-50 мг, циклофосфан - 600-800 мг в 1-й и 8-й дни, цитостатики смешивают с аутоплазмой, инкубируют при 37 o C в течение 1 ч, и реинфузируют больному, лечение осуществляют на фоне применения преднизолона 40 мг/сут с 1-го по 14-й дни внутрь или внутримышечно. Изобретение является новым, так как оно не известно из уровня медицины в области лекарственной терапии в онкогематологии. Новизна изобретения заключается в том, что для проведения курса лечения химиотерапии в 1-й и 8-й дни лечения осуществляют плазмаферез, дискретный или непрерывный (аппаратный фильтрационный или центрифужный), производят забор аутоплазмы, которую инкубируют с разовыми дозами химиопрепаратами при 37 o C в течение 1 ч и реинфузируют. Введение химиопрепаратов на аутоплазме приводит к приобретению комплексом химиопрепарат - белок новых свойств, которые обеспечивают его высокую тропность к опухолевым тканям, тем самым обеспечивается высокая эффективность метода. Эксфузия аутоплазмы также обладает иммунокоррегирующими, детоксицирующими и реокоррегирующими свойствами, что дополнительно обеспечивает повышение эффективности лечения за счет неспецифических влияний. Использование собственной среды организма полностью исключает трансфузионные и аллергические реакции. Данный способ повышает терапевтические возможности метода и позволяет проводить лечение больных лимфогранулематозом, неходжкинскими лимфомами, в том числе при рецидивах, резистентных формах. Особая клиническая ценность данного способа - в успешном лечении больных с сопутствующей патологией, так как он позволяет не редуцировать дозы, что положительно влияет на эффект лечения. Изобретение имеет изобретательский уровень, так как для специалиста онколога-химиотерапевта явным образом не следует из уровня современной медицины в данной области лечения лимфопролиферативных заболеваний. Изобретение является не очевидным, новым, не следующим из уровня современной медицины, не известно ни в мировой, ни в отечественной литературе. Изобретение является промышленно примененным, так как может быть использовано в здравоохранении, медицинских учреждениях, занимающихся лечением онкологических заболеваний, НИИ онкологии, онкодиспансерах. Способ лечения лимфопролиферативных заболеваний выполняется следующим образом. Больному со злокачественной лимфомой 1 раз в неделю проводится плазмаферез любым из способов - дискретный или непрерывный аппаратный центрифужный или фильтрационный, производят забор аутоплазмы в количестве 200-250 мл, химиопрепараты растворяют в 10 мл физ. раствора, вводят во флакон с аутоплазмой, инкубируют при 37 o C в течение 60 мин и реинфузируют внутривенно капельно. Используемая нами комбинация противоопухолевых препаратов рассчитана на 2 недели и вводится в дозах: винкристин 1 мг, доксорубицин 40-50 мг, циклофосфан 600-800 мг внутривенно капельно в 1-й и 8-й дни; преднизолон 40 мг/сут внутрь с 1-го по 14-й дни лечения. До и после плазмафереза проводят контроль показателей эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, лейкоцитарной формулы, тромбоцитов, ПТИ, общего белка. Наблюдают за общим состоянием больных. Кроме того, проводят контроль общего анализа крови и мочи не менее 2 раз в неделю, ЭКГ до и после курса химиотерапии. В случае проведения плазмафереза дискретным способом производят забор 250-300 мл аутокрови, которую центрифугируют при об - 1500 об/мин в течение 40 мин, полученную надосадочную плазму отделяют и используют для введения химиопрепаратов, а клеточный осадок реинфузируют. При проведении аппаратного плазмафереза использовали монитор ADM/ABM 08, фильтр PlS, стандартные системы магистралей. Сосудистый доступ - путем катетеризации центральных или перифирических вен. Гепаринизация комбинированная после предоперационной гемокоррекции кристаллоидными растворами, осуществляют забор аутоплазмы. Примеры конкретного применения способа лечения лимфопролиферативных заболеваний. Пример 1. Больная Д. , 47 лет, и. б. 10959/е, находилась в РНИОИ на лечении с 26.09.1997 года с диагнозом: Лимфобластная лимфосаркома с поражением околоушных, подчелюстных, шейных лимфоузлов с обеих сторон, медиастинальных, ст. МБ. Диагноз подтвержден морфологически (гистологическое исследование 491658 - 660 от 26.09.1997). Сопутствующие заболевания: гипертрофическая кардиомиопатия, СН I ст., хронический бронхит, хронический пиелонефрит, вторичная анемия. С 2.12.1997 по 12.12.1997 проведен курс химиотерапии на аутоплазме с получением ее дискретным плазмаферезом. Курсовые дозы составили: доксорубицин 80 мг, винкристин 2,5 мг, циклофосфан 1200 мг, преднизолон 40 мг/сут внутрь с 1-го по 14-й дни лечения. Осложнения: алопеция II степени, лейкопения I степени. В результате лечения через 2 недели отмечена полная регрессия периферических лимфоузлов (околоушных, подчелюстных, шейных), которые до лечения были представлены единым, плотным, неподвижным конгломератом 75 см, на флюорограмме отмечена регрессия медиастинальных лимфоузлов более 80%, исчезли признаки интоксикации (нормализовалась температура, исчезла потливость), СОЭ снизилось с 47 до лечения до 15 мм/ч, исчез кашель, улучшилось общее состояние. Пациентке далее проведена ДГТ на очаги поражения в СОД 36 Гр. Так вместо стандартных 6 курсов химиотерапии и ДГТ больной проведено 1 курс химиотерапии и ДГТ. Больная находится под наблюдением в РНИОИ в течение 3,5 лет без признаков прогрессирования заболевания. Пример 2. Больная Л., 30 лет, и.б. 4063/н. Находится на лечении в РНИОИ с 20.03.01 с диагнозом: лимфогранулематоз (лимфоидное истощение) с поражением лимфоузлов средостения и корней легких, селезенки. Ст. III Б. Больной проведено 4 курса химиотерапии на аутоплазме с получением ее непрерывным фильтрационным аппаратным плазмаферезом. Курсовые дозы составили: доксорубицин 100 мг, циклофосфан 1200 мг, винкристин 3 мг, преднизолон 40 мг/сут внутрь с 1-го по 14-й дни. Осложнения: алопеция II степени, тошнота I степени во время 2 и 3 курса. После I курса отмечено: полная регрессия очагов в селезенке и уменьшение ее размеров до нормальных, лимфоузлы средостения и корней легких уменьшились на 70%, нормализовалась температура, снизилось СОЭ с 50 до 4 мм/ч, повысился уровень гемоглобина с 98 до 120 г/л. В настоящее время больная подвергается курсу ДГТ по радикальной программе. Таким образом, примеры демонстрируют возможность забора плазмы двумя различными способами плазмафереза как у больных лимфогранулематозом, так и у больных с неходжкинскими лимфомами. Первый пример показывает, что у больной с сопутствующей патологией проведение такого курса является адекватным химиотерапевтическим воздействием, позволяет достигнуть высокой эффективности лечения как по непосредственным результатам, так и результатам 3-летней выживаемости. Второй пример показывает высокий непосредственный эффект, возможность приблизить сроки радикального лечения у больной лимфогранулематозом, имеющей неблагоприятный морфологический вариант заболевания - лимфоидное истощение. Технико-экономическая эффективность способа лечения лимфопролиферативных заболеваний заключается в повышении эффективности лечения, обусловленного использованием модифицирующих свойств аутоплазмы, а не повышением доз противоопухолевых химиопрепаратов. Положительная сторона такого подхода определяется не только снижением токсического воздействия при химиотерапии на организм больного, но и уменьшением расходов на лекарственные средства. Аутоплазмохимиотерапия обладает иммуномодулирующими свойствами и позволяет достигнуть выраженного клинического эффекта в короткие сроки, что делает экономически выгодным ее применение и позволяет приблизить сроки лучевой терапии, а также улучшить отдаленные результаты лечения, повысить показатели выживаемости.

Формула изобретения

Способ лечения лимфопролиферативных заболеваний, включающий полихимиотерапию и внутривенное капельное введение химиопрепаратов, отличающийся тем, что в 1-й и 8-й дни лечения осуществляют плазмаферез, производят забор аутоплазмы в количестве 200-250 мл, проводят курс химиотерапии: винкристин - 1 мг, доксорубицин - 40-50 мг, циклофосфан - 600-800 мг в 1-й и 8 дни, цитостатики смешивают с аутоплазмой, инкубируют при 37 o C в течение 1 ч и реинфузируют больному, лечение осуществляют на фоне применения преднизолона 40 мг/сут с 1-го по 14-й дни внутрь и внутримышечно.

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым орто-сульфонамидобициклическим гетероарильным гидроксамовым кислотам формулы где W и Х оба являются углеродом, Т является азотом, U представляет собой CR1, где R1 представляет собой водород, или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, Р представляет собой -N(CH2R5)-SO2-Z, Q представляет собой -(C=O)-NHOH, при этом является бензольным кольцом или является гетероарильным кольцом с 5-6 атомами в цикле, которое может содержать 0-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы, в дополнение к гетероатому азота, обозначенному как W; где бензольное или гетероарильное кольцо может необязательно содержать один или два заместителя R1, где это допустимо; Z является фенилом, который необязательно замещен фенилом, алкилом с 1-8 атомами углерода, или группой OR2; R1 представляет собой галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, перфторалкил с 1-4 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный 1-2 группами -OR2, группу -NO2, группу -(СH2)nZ, где Z является фенилом и n=1-6, тиенил и группу -OR2, где R2 представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода; R2 представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный галогеном, или гетероарильный радикал, содержащий 5-6 атомов в цикле, в том числе 1-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы; R5 представляет собой водород, алкил с 1-8 атомами углерода, фенил, или гетероарил, содержащий 5-6 атомов в цикле, в том числе 1-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы; или их фармацевтически приемлемым солям

Сайт - медицинский портал онлайн консультации детских и взрослых врачей всех специальностей. Вы можете задать вопрос на тему "лимфопролиферативное заболевание легких" и получить бесплатно онлайн консультацию врача.

Задать свой вопрос

Вопросы и ответы по: лимфопролиферативное заболевание легких

2011-11-09 10:22:54

Спрашивает Светлана :

КТ показала лимфаденопатия узлов средостеия и бронхопульмональных лимоузлов.Единичные узелковые образованияв лёгких (КТ картина может быть обусловлена саркоидозом, лимфопролиферативным заболеванием). Была проведена 2 раза биопсия - справа и слева, в обоих случаях показало среди жировых клеток образование островков лимфоузелков и ничего больше. Следует ли делать ещё раз биопсию? Что следует делать дальше и каково лечение?

Отвечает Маетный Евгений Николаевич :

Здравствуйте, Светлана! Действительно, лимфоаденопатия внутригрудных лимфатических узлов наблюдается при различных заболеваниях, как и диссеминация неизвестного генеза (узелковые образования легких). Для адекватного лечения необходимо помимо изучения проявлений болезни и ответа Вашего организма на проводимое лечение морфологическая верификация диагноза, т.е. биопсия. Существуют различные методики выполнения биопсии легкого имеющие разную степень достоверности. Наиболее значимыми являются трансбронхиальная биопсия легочной ткани под ультразвуковым контролем и закрытая биопсия легкого. Биопсию внутригрудных лимфоузлов целесообразно выполнять торакоскопически. Полученные ранее биоптаты целесообразно показать патогистологам различных профильных учереждений (онкологических, гематологических, фтизиатрических) и определившись с причиной заболевания начинать специализированное лечение.

Задать свой вопрос

Популярные статьи на тему: лимфопролиферативное заболевание легких

Одним из распространенных и прогностически неблагоприятных интерстициальных заболеваний легких является идиопатический фиброзирующий альвеолит, который характеризуется воспалением и фиброзом легочного интерстиция и воздухоносных пространств.

– группа генетически обусловленных заболеваний, которые возникают по причине наследственных или соматических мутаций в генах, отвечающих за различные этапы FAS-обусловленного апоптоза. Симптоматика может быть вариабельной и наиболее часто включает в себя лимфаденопатию, спленомегалию и разнообразные аутоиммунные поражения системы крови, печени, щитовидной железы. Диагностика аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома производится на основании результатов общего и биохимического анализов крови, биопсии лимфатических узлов, генетических исследований. Специфического лечения заболевания в настоящий момент нет, применяют комбинации иммунносупрессивной и цитотоксической терапии.

Общие сведения

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛС, ALPS, синдром Канале-Смит) – группа иммунодефицитных состояний, характеризующихся аутоиммунными цитопениями, лимфаденопатией, спленомегалией. Первые данные о заболевании стали поступать в 1968-м году, после чего вскоре началось бурное изучение патологии. Изначально АЛС был отнесен к первичным иммунодефицитам , однако со временем были обнаружены формы синдрома, обусловленные соматическими мутациями в детском и подростковом организме. Данные о встречаемости у разных исследователей довольно сильно различаются, на сегодняшний момент описано более 500 случаев различных форм аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома. Наследственные формы заболевания передаются по аутосомно-доминантному типу, при этом в развитии врожденных форм также довольно велика роль спонтанных мутаций. Среди больных с одинаковой частотой встречаются как мальчики, так и девочки.

Причины аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома

Выяснено, что причиной любого типа АЛС является нарушение FAS-опосредованного апоптоза лимфоцитов. При образовании Т-лимфоцитов те линии, которые способны атаковать собственные ткани, уничтожаются за счет активизации рецепторов CD-95 (Fas-рецепторов) на поверхности их мембраны. Активация CD-95, относящегося к группе рецепторов фактора некроза опухолей, запускает многостадийную реакцию с участием каспаз, которая оканчивается апоптозом клетки. При аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме генетические мутации приводят к блоку этого процесса на определенном этапе, из-за чего устранения потенциально опасных клонов Т-лимфоцитов не происходит, и они начинают накапливаться в лимфатических узлах. Кроме того, создаются условия для аутоиммунного поражения органов и тканей.

Наиболее часто встречаются наследственные и спонтанные мутации в гене TNFRSF6, который кодирует собственно Fas-рецептор. При этом нарушение структуры белка (особенно домена, отвечающего за взаимодействие с FADD-молекулой) приводит к тому, что он становится неспособным выполнять свои рецепторные функции и активизировать апоптоз. Возможны и соматические мутации в гене FAS, которые в полной мере проявляют себя в позднем детском или подростковом периоде, и поэтому их относят к отдельной группе АЛС. Второй по распространенности вариант аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома обусловлен мутацией в гене CASP10, кодирующем цистин-аспарагин кислотную протеазу (каспаза-10). Этот белок играет ключевую роль в передаче сигнала об апоптозе с клеточной мембраны в ядро клетки. К этому же варианту относят и мутации гена CASP8.

Третьим по распространенности является аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, который вызван мутацией в гене FASLG, кодирующем Fas-лиганд или рецептор CD-178. Он играет вспомогательную роль в распознавании факторов, стимулирующих апоптоз, и участвует в передаче сигнала в клетку. Некоторые формы АЛС обусловлены мутацией гена NRAS, который кодирует «малый G-белок», принимающий участие в качестве вторичного мессенджера в передаче сигналов с мембраны в клетку, в том числе и ядро. Примерно в трети случаев аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома врачам-иммунологам не удается установить непосредственную причину заболевания.

Классификация аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома

При помощи методов современной генетики удалось выявить шесть основных форм АЛС:

ALPS 1A – вызвана мутацией гена TNFRSF6, расположенного на 10-й хромосоме, чаще всего имеет врожденный характер, наследуется по аутосомно-доминантному типу. По статистике, более 40% АЛС относятся именно к этой разновидности.

ALPS 1В – обусловлена мутацией гена FASLG, также довольно часто приводит к врожденному аутоиммунному лимфопролиферативному синдрому. К этому типу относят около 10% от всех клинических случаев АЛС.

ALPS 1m – ее причиной являются соматические мутации в гене FAS, возникающие в детском или подростковом возрасте и поэтому приводящие к поздним формам АЛС. При этом повреждение гена должно произойти в полипотентной клетке-предшественнице, которая способна дать начало многим линиям лимфоцитов. При этой форме наиболее часто возникает внезапная самопроизвольная ремиссия заболевания.

ALPS 2 – вызвана мутацией в генах CASP10 и, по некоторым данным, CASP8, которые кодируют белки-каспазы, передающие сигнал об апоптозе от рецептора к ядру клетки. Эта форма аутоиммунного лифопролиферативного синдрома составляет примерно 25% от всех случаев заболевания, может быть как врожденной, так и проявиться в более старшем возрасте.

ALPS 3 – мутация какого гена и характер ее наследования при этой форме неизвестны. Особенностью такого варианта АЛС является нарушение не только FAS-, но и IL2-опосредованного апоптоза, а также более тяжелый характер течения.

ALPS 4 – обусловлена мутацией гена NRAS, также кодирующего белки-передатчики внутриклеточного сигнала. Данный тип аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома характеризуется более доброкачественным течением и умеренной выраженностью симптомов.

Симптомы аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома

Симптомы АЛС довольно вариабельны из-за большого количества мутаций, которые могут приводить к такому состоянию. Начало заболевания можно заметить уже на 15-й день после рождения (при врожденных формах), в детском или подростковом возрасте в случае соматических мутаций в генах FAS, CASP10 или NRAS. Обычно первым проявлением заболевания является лимфаденопатия – подмышечные, паховые или шейные лимфатические узлы увеличиваются в размерах, но при этом безболезненны и не спаяны с окружающими тканями. Регистрируется спленомегалия, в некоторых случаях она сопровождается увеличением печени (гепатоспленомегалия).

Аутоиммунные проявления АЛС регистрируются обычно через некоторое время после лимфаденопатии и увеличения селезенки. В основном это поражения кровяных ростков – тромбоцитопения , гемолитическая анемия , приводящая к желтухе, изредка нейтропения. Помимо крови, аутоиммунному поражению могут подвергаться органы ЖКТ (возникают гастрит , панкреатит, колит, аутоиммунный гепатит). На коже могут проявляться признаки васкулита , делая клинику аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома схожей с таковой при системной красной волчанке . Кроме того, могут возникать аутоиммунные формы тиреоидита , гломерулонефрита, поражаться суставы, ткани глаза (иридоциклит , увеит). Нередки поражения центральной нервной системы – эпилептические припадки, миелиты , мозжечковая атаксия .

Выраженность симптомов и их количество может значительно варьироваться у каждого конкретного больного. Кроме того, при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме в десятки раз возрастает риск развития злокачественных опухолей, так как опухолевые клоны лимфоцитов также устраняются посредством апоптоза. Примерно в 20% случаев АЛС приводит к неходжкинским лимфомам (лимфома Беркитта , фолликулярная лимфома), описаны и другие онкологические заболевания. Из-за этого проявления АЛС могут быть ошибочно определены как следствие опухолевой инфильтрации лимфоидной ткани. Среди других осложнений аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома наиболее часто встречается травматический разрыв селезенки , сепсис и другие инфекционные поражения.

Диагностика аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома

Диагностика АЛС производится на основании осмотра, а также лабораторных, иммунологических и генетических исследований. При осмотре выявляют увеличение более чем трех групп лимфатических узлов, спленомегалию, увеличение печени. Анализ крови может показывать уменьшение количества некоторых клеток (анемию, тромбоцитопению), у части больных определяется высокая (до 30%) эозинофилия. Проба Кумбса положительная, в биохимическом анализе крови определяется выраженная гипергаммаглобулинемия. Одним из высокочувствительных методов иммунологической диагностики аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома является проточная иммуноцитофлюориметрия, проводимая с целью выявления количества лимфоцитов с атипичным набором рецепторов (CD3+CD4-CD8-). При АЛС количество таких клеток превышает 1% от всех лимфоцитов. В биоптате лимфатических узлов определяется фолликулярная гиперплазия, результатом гистологического исследования селезенки служит лимфоидная гиперплазия.

Врачом-генетиком может быть произведено секвенирование гена FAS с целью выявления мутаций, ставших причиной аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома. С учетом значительной величины этого гена для ускорения и удешевления процедуры поиск может быть произведен лишь в отдельных экзонах гена FAS, в которых наиболее часто обнаруживаются нарушения – эти участки называют «горячими точками». Таким образом, при помощи генетической диагностики можно определить АЛС только 1А, 1В и 1m типов. Методики определения остальных форм АЛС генетическими методами на сегодняшний день не разработаны. Изучение наследственного анамнеза в ряде случаев будет неэффективно из-за значительной доли форм заболевания, вызванных соматическими мутациями.

Лечение и прогноз аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома

Этиотропное лечение аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома не разработано, патогенетическая терапия сводится к применению иммуносупрессивных и цитотоксических средств. В качестве средств, подавляющих аутоиммунную активность, наиболее часто используют кортикостероиды (преднизолон, дексаметазон). К специфическим препаратам, ограничивающим скорость пролиферации лимфоцитов, относят микофенолата мофетил, сиролимус. Также при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме активно применяются традиционные цитотоксические средства – метотрексат, циклоспорин А и другие. При значительном увеличении селезенки или отсутствии эффекта от консервативного лечения прибегают к спленэктомии . Пересадка костного мозга и использование стволовых клеток в долгосрочной перспективе давали только временный эффект. При значительно выраженных гематологических нарушениях применяют гемотрансфузии , введение эритроцитарной или тромбоцитарной массы . Больному следует избегать физических нагрузок, использовать высоковитаминную диету.

Прогноз заболевания, ввиду высокой вариабельности и выраженности симптомов, неопределенный или неблагоприятный. У большей части больных проявления заболевания постепенно нарастают, со временем приводя к летальной анемии, тромбоцитопении, билиарному циррозу печени . Также важную роль в прогнозе играют нарушения иммунитета, так как нередко причиной смерти выступают сепсис и другие инфекционные поражения. В прогнозе аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома следует учитывать и повышенный риск онкологических заболеваний, примерно пятая часть больных умирает от различных типов лимфом. В некоторых случаях возникает спонтанная и длительная ремиссия патологии.

2038 0

Хронические лимфопролиферативные заболевания (хЛПЗ) - группа клональных неопластических заболеваний лимфопоэтической системы с клеточной пролиферацией В- ,Т- или NK-лимфоцитов на различных уровнях их дифференцировки.

Чаще всего эти заболевания поражают лиц пожилого возраста, протекают хронически с медленным прогрессированием и выраженным иммунодефицитом.

С учетом специфических клинических, морфологических, иммунофенотипических и цитогенетических данных целесообразно выделение в рамках хЛПЗ следующих подгрупп:

Неходжкинские лимфомы,
- лимфома Ходжкина - лимфогранулематоз,
- моноклональные гаммапатии.

Лимфома Беркитта

Лимфома Беркитта (ЛБ) - В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с наличием ряда специфических характеристик:

Отчетливая связь с инфицированием вирусом Эпштейн-Барра,
- географические особенности распространения (эндемический вариант в 80% встречается в Африке, Новой Гвинее; спорадический тип в 20% - в Европе и США),
- t (8; 14) (q24; q32) с реаранжировкой онкогена MYC,
- экспрессия антигенов CD19, CD20, CD22, CD10, CD43, CD79a при отсутствии экспрессии CD5, CD23, sIgM, BCL-2.

При эндемическом варианте лимфома поражает кости лицевого скелета с поражением зрительного и лицевого нервов. В 20% случаев поражается костный мозг (что расценивается как ОЛЛ при количестве бластов более 20%), часто вовлекаются в процесс менингеальные оболочки с развитием картины нейролейкемии.

Спорадическому типу присуще поражение лимфоузлов брюшной полости и тонкой кишки с вторичным вовлечением ретроперитонеальных структур (почки, поджелудочная железа), хотя некоторые авторы считают, что поражение почек и ретроперитонеального пространства характерно и для эндемического варианта лимфомы Беркитта.

Гистологическая картина опухоли представлена мономорфной инфильтрацией лимфоидными клетками средних размеров с круглым ядром, содержащим множественные базофильные нуклеолы, и базофильной цитоплазмой. Картина «звездного неба» обусловлена наличием макрофагов, переваривающих апоптотические клетки лимфомы.

Учитывая высокоагрессивный характер лимфомы Беркитта, необходимо проведение активной полихимиотерапии (ПХТ) с обязательной профилактикой поражения ЦНС. Рекомендуется выполнение протоколов ПХТ Hyper-CVAD, CODOX-M/IVAC. Гематологический центр РАМН рекомендует лечение ЛБ по протоколу ЛБ-М-04 продолжительностью 4 месяца (дизайн приводится ниже).

Предфаза:

Циклофосфамид 200 мг/м2 в/венно капельно 1-5 дни,
дексаметазон 10 мг/м2 в/венно капельно 1-5 дни.

Блок А:

ифосфамид 800 мг/м2 в/венно 1-5 дни,
метотрексат 1,0 г/м в/венно 1-й день, 12ч,
доксорубицин 50 мг/м2 в/венно 3-й день,
цитарабин 150 мг/м2 х 2 в день 4-5 дни,
винкристин 2 мг в/венно, 1-й день,
вепезид 120 мг/м2 в/венно, 4-5 дни,
пункция с введением трех препаратов
интратекально: цитарабин 30 мг,
метотрексат 15 мг, преднизолон 30 мг.

Блок С:

Дексаметазон 10 мг/м2 в/венно 1-5 дни,
метотрексат 1,0 г/м2 в/венно 1-й день, 12 час,
винбластин 10 мг в/венно струйно, 1-й день,
цитарабин 2,0 г/м2 в/венно х 2 в день 2-3 дни
вепезид 150 мг/м2 в/венно 3-5 дни, пункция с введением трех препаратов интратекально: цитарабин 30 мг, метотрексат 15 мг, преднизолон 30 мг.

Проводится 4 блока полихимиотерапии по схеме А-С-А-С с интервалами между блоками в 21 день, начиная от первого дня предыдущего курса. Сопроводительная терапия проводится так же, как и при ПХТ ДВККЛ (см. предыдущий протокол терапии).

Пролимфоцитарный хронический лимфолейкоз

Пролимфоцитарный лейкоз (ПЛЛ) является редким вариантом хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) . Большинство случаев ПЛЛ имеют В- фенотип (CD5- с выраженной экспрессией поверхностного Ig), но в некоторых случаях имеют Т-клеточный генез. Пик заболеваемости приходится на возраст старше 60 лет.

Для пролимфоцитарного лейкоза характерно наличие спленомегалии, умеренной лимфоаденопатии, высокого лейкоцитоза. В крови и миелограмме преобладают пролимфоциты - крупные клетки с большим круглым ядром и отчетливо видимой нуклеолой. Цитогенетически нередко можно выявить аномалию 14q- при В-клеточном и часто - изменения Хр11 и гена ATM при Т-клеточном ПЛЛ.

Пролимфоцитарный лейкоз отличается агрессивным течением и недостаточным эффектом от применяемых в лечении ХЛЛ протоколов. Длительность жизни больных при ПЛЛ составляет 2-3 года.

Обычно в лечении пролимфоцитарного лейкоза применяют интенсивную полихимиотерапию, в т.ч. в сочетании с аналогами пуриновых нуклеозидов или моноклональными антителами (CHOP, R-CHOP, FMD, FCR). Применение флюдарабина и пентостатина в комплексной ПХТ позволяет достичь ремиссии у 50% больных. Возможно также выполнение спленэктомии или облучение селезенки с целью уменьшения массы опухоли.

Т-клеточный хронический лимфолейкоз

Согласно классификации ВОЗ (2001 г.), данное заболевание является Т-клеточным ХЛЛ/Т-клеточным ПЛЛ и относится к периферическим опухолям Т-клеток. Т-клеточный фенотип встречается в 2-3% случаев хронического лимфолейкоза, обычно заболевают люди молодого возраста.

У большинства больных наблюдается спленомегалия, нередко в сочетании с гепатомегалией; лимфоаденопатия бывает относительно редко; часто имеются поражения кожи вследствие ее лейкемической инфильтрации.

В анализах периферической крови обнаруживается высокий лейкоцитоз с наличием 30-10% зрелых лимфоцитов и более 20% пролимфоцитов. Клетки опухоли имеют фенотип CD3+, CD4-, CD8-, однако при вялотекущем варианте может быть экспрессия CD8. Очень редко выявляются аномалии Хр8 и Хр14. Болезнь протекает со слабой чувствительностью к алкилирующим агентам, однако достаточно эффективно лечение по протоколам с включением аналогов пуриновых нуклеозидов.

Другим вариантом Т-ХЛЛ является ХЛЛ из больших гранулярных лимфоцитов. Его подразделяют на два подтипа: лейкоз с иммунофенотипом Т-лимфоцитов - CD8+, CD4- CD56- и лейкоз из Т-лимфоцитов с иммунофенотипом NK(CD56+). Для первого подтипа характерно медленное течение и скудная симптоматика.

Больные жалуются на быструю утомляемость и общую слабость; лимфоаденопатия и гепатомегалия встречаются крайне редко, спленомегалия выявляется не более чем у 20% больных. У некоторых больных имеет место интоксикационный синдром, довольно часто развиваются аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) , реактивные артриты. В анализах крови отмечается анемия, гранулоцитопения.

Опухолевые клетки крупнее, чем зрелые лимфоциты, содержат круглое или овальное ядро, расположенное эксцентрично. Цитоплазма обильная бледно-голубая с наличием азурофильных гранул. У большинства больных обнаруживается диффузная лимфоцитарная инфильтрация костного мозга.

Второй подтип чаще встречается у лиц молодого возраста, одинаково часто у мужчин и женщин. При нем часто отмечается интоксикационный синдром. Типично наличие выраженной гепатоспленомегалии при отсутствии лимфоаденопатии, иногда бывает поражение желудочно-кишечного тракта.

В анализах крови отмечается высокий лейкоцитоз, умеренная гранулоцитопения. Заболевание отличается агрессивным течением и слабой реакцией на терапию. Умеренный эффект отмечен от терапии по протоколам с включением аналогов пуриновых нуклеозидов.