Помощь по Теле2, тарифы, вопросы

— это чрезвычайно редкое (орфанное) заболевание, связанное с . По системе МКБ-10 кодируется, как D 59.3

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС). Прогноз. Причины.

К сожалению, прогноз заболевания, чаще всего, неблагоприятный. Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) – это угрожающая жизни хроническая болезнь, характеризующаяся мультисистемным поражением органов и тканей. Заболевание примерно одинаково встречается как у детей, так и у взрослых. В основе заболевания лежит тромботическая микроангиопатия (TMA), при которой в маленьких кровеносных сосудах возникают тромбы. Из-за этого нарушается кровоснабжение, и органы страдают.

Причина болезни – сбой в системе комплемента, его очень активная деятельность вместо того, чтобы защищать организм, начинает его разрушать. Контролируют уровень активность особые белки, при атипичным гемолитико-уремический синдроме (аГУС) их функция значительно нарушена, и процесс выходит из под контроля.

Чем дольше длится токсическое агрессивное воздействие на организм, тем более пагубными становятся последствия: отказывают почки, развивается инсульт или инфаркт.

Соответственно, при ранней диагностике, при выявлении заболевания на начальных стадиях, можно снизить пагубное воздействие атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС), и тем самым дать шанс человеку на нормальную полноценную жизнь.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС). Наследование.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) считается наследственным заболеванием только в 20% случаев, с аутосомно-рецессивным или доминантным типом передачи. Примерно в половине случаев выявить генетическую мутацию не получается. Поэтому ДНК – анализ при атипичном гемолитико-уремическом синдроме (аГУС) не является важнейшим диагностическим методом, на его основании не может даваться заключение о начале или отмене терапии.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) одинаково распространен по всей планете, не выявлено зависимости от пола или расы пациентов. Из-за редкости заболевания сложно говорить о точном количестве пациентов, есть предположения о том, что болезнь встречается примерно от 1 до 9 случаев на миллион человек.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС). Клинические проявления.

Симптомы атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС) встречаются как все вместе, так и по отдельности. Насторожить должно любое из клинических проявлений болезни.

Итак, симптомами атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС) являются:

• Постоянная усталость и недомогание;
• Поражение почек вплоть до необходимости гемодиализа из-за терминальной почечной недостаточности;
• Отеки, тяжесть в ногах;
• Снижение диуреза;
• Повышение креатинина крови;
• Снижение скорости клубочковой фильтрации;
• Артериальная гипертензия;
• Внепочечный тромбоз;
• Протеинурия;
• Энцефалопатия;
• Спутанность сознания;
• Судороги;
• Инсульт;
• Инфаркт;
• Кардиомиопатия с развитием сердечной недостаточности;
• Высокое артериальное давление;
• Поражение глазных сосудов;
• Поражение легких;
• Поражение кожи. Сыпь;
• Боли в животе;
• Диарея;
• Рвота;
• Колит;
• Панкреатит.

Вызывать проявления атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС) могут несколько причин, зачастую они становятся спусковым крючком для начала заболевания. Вот они:

• Диарея;
• Гастроэнтерит;
• Инфекции верхних дыхательных путей;
• Беременность и роды;
• Гломерулопатия;
• Склеродермия;
• Системная красная волчанка;
• Злокачественная артериальная гипертензия;
• Злокачественные новообразования;
• Трансплантация почки и костного мозга.

Все они усиливают нарушение в системе комплемента. Иногда для манифестации заболевания бывает достаточно одного фактора, но они могут действовать и в совокупности.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС). Диагностика.

Тромботическая микроангиопатия (TMA) – результат атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС), но вызвать такое тяжелое последствие может не только аГУС, но и другие заболевания. Поэтому так важно проводить дифференциальную диагностику, чтобы квалифицировать именно манифестицию атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС).

Во-первых, атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) не имеет в самом начале возникновения заболевания проявлений гемоколита, во-вторых диарея может сама по себе вызвать заболевание, а не быть его симптомом. На этом этапе нужно исключить STEC и Streptococcus pneumoniae – инфекции.

Дальше методом исключения проверяем пациента на системную красную волчанку, СПИД, злокачественную гипертонию, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, HELLP — синдром у рожающих женщин и ряд других заболеваний.

Напоминаем, что генетический анализ не имеет 100% достоверности, у части пациентов с подтвержденным атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС), нарушения в соответствующем гене не выявлены.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС). Лечение.

Лечение инфузиями плазмы, пламообменом. В настоящий момент метод считается недостаточно эффективным, у одних пациентов он вызывает незначительное улучшение показателей, а у других оказывается практически бесполезным.

Гемодиализ. Процедура искусственной очистки организма лишь устраняет последствия сбоя в системе комплемента, но при этом никак не влияет на процесс избыточного образования белка. Она способна на несколько лет увеличить продолжительность жизни пациента. Сохраняется возможность развития внепочечной тромботической микроангиопатии.

Трансплантация. Почка, потерявшая свою функцию, может быть заменена на новую, но прогрессирующее заболевание может вновь начать разрушать органы и ткани. 90% пациентов опять чувствуют симптомы атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС). Есть большой риск рецидива после трансплантации. Иногда можно осуществить двойную трансплантацию, и печени, и почки, но при этом возникает огромная сложность в поиске идеально подходящих двух донорских органов. Кроме того, и такая сложнейшая манипуляция может не дать гарантированного положительного результата. Тромботическая микроангиопатия развивается и в других органах.

Экулизумаб. Единственный препарат, который воздействует на механизм развития заболевания, а не на последствия болезни. Экулизумаб связывает компонент комплемента и тем самым предотвращает накопление негативных факторов. Препарат зарегистрирован в России и доказал свою эффективность. Люди с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС) не чувствуют постоянную усталость, у них не развивается поражение органов и тканей. Внедрение в лечебную практику экулизумаба, гуманизированного моноклонального антитела к С5 — фракции терминальной стадии каскада комплемента, значительно увеличивает продолжительность жизни пациентов, а сама жизнь становится полноценной.

• Проглатывание загрязненной пищи или воды
  • Несмотря на то, что употребление недоваренного мяса получило наиболее широкое распространение, вспышки Escherichia coli-ассоциированных HUS были связаны с поеданием многих других веществ, таких как сыр, птица, овощи или вода, которые были заражены E coli O157: H7.
• Известная вспышка токсикогенных E coli
  • Также сообщалось о больших эпидемиях E coli O157: H7, большинство случаев являются спорадическими или встречаются в небольших кластерах.
• Воздействие инфицированных лиц в учреждениях
  • Передача токсикогенной E coli от человека к человеку была описана в детских садах, домах престарелых и других учреждениях.
• Генетическая предрасположенность
  • В семейных синдромах и некоторых спорадических случаях может быть аутосомно доминантным или рецессивным. Обнаружены аномалии в количестве и функции фактора Н, фактора I и мембранного кофактора, все из которых участвуют в регуляции комплемента.

Дифференциальная диагностика

Лечение

Лечение эпидемического ГУС

Подавляющее большинство пациентов с ГУС, около 90%, являются детьми с энтерогеморрагической инфекцией Escherichia coli. Дети с типичным представлением кровавой диареи, боли в животе, тошноты и рвоты должны быть госпитализированы. Это может ускорить оценку и поддержание внутрисосудистого объема и, таким образом, снизить риск осложнений и риск передачи.

Цели лечения поддерживающие: Поддерживайте объем внутрисосудистой жидкости: у детей, которые присутствуют с тромбоцитопенией и фрагментированными эритроцитами, с повышенным креатинином или без него, следует подозревать наличие E coli O157: H7 и предположительно лечить как таковое во время оценки. Тщательное внимание следует уделять балансу жидкости и мониторингу выхода мочи. Надлежащая гидратация важна для того, чтобы свести к минимуму вероятность поражения почек. Тщательное внимание необходимо уделять предотвращению сердечно-легочной перегрузки, особенно потому, что у этих пациентов существует риск развития олигурии.

Кровяное давление следует контролировать и лечить, если оно повышено. Гипертензия может быть вторичной по отношению к увеличению внутрисосудистого объема у пациентов, у которых развилась олигурия или анурия, или вторичная по отношению к активации ренинангиотензиновой системы, и ее следует контролировать, чтобы избежать обострения повреждения почек. Блокаторы кальциевых каналов являются предпочтительными агентами для лечения гипертонии в острой фазе. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента обычно не рекомендуются в остром состоянии из-за проблем с уменьшенной почечной перфузией, но рекомендуются для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности после ГУС.

Избежание вмешательств, которые могут увеличить риск необратимого повреждения почек: Рекомендуется избегать использования антибиотиков, противодиарейных средств (антидиарейных), опиоидов или нестероидных противовоспалительных препаратов. Применение антибиотиков для энтерогеморрагических инфекций Escherichia coli не рекомендуется из-за возможного повышенного риска для ГУС. Было определено, что антиперистальтические средства увеличивают риск развития ГУС и осложнений со стороны ЦНС.

Переливания тромбоцитов были связаны с клиническим ухудшением и их следует избегать, если это возможно. Анемия распространена и может быстро развиваться, требуя переливания эритроцитов. Примерно 50% пациентов нуждаются в диализе в острой фазе. Пациенты, в которых развивается необратимая почечная недостаточность, рассматриваются для трансплантации почек. Было рекомендовано использование плазменного обмена для токсогенной E coli- ассоциированой диареи, связанной с кишечной палочкой у взрослых, на основе ее успешного использования во время вспышки.

Лечение спорадического и вторичного ГУС

Около 10% пациентов с клиническим ГУС не имеют диарейного продрома, и эта популяция состоит в основном из взрослых. В то время как у них больше вероятность наличия нормальных уровней ADAMTS13 и, следовательно, может быть группой, которая имеет иную патофизиологию чем у пациентов, у которых есть клиническая картина, более напоминающая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) (менее тяжелая почечная дисфункция), существует такая существенное совпадение между TTП и ГУС, которое многие эксперты рекомендуют рассматривать как один объект.

Плазменный обмен является центральной частью терапии. Нет убедительных доказательств того, что адъективная терапия кортикостероидами или гепарином эффективна. ГУС, связанный с химиотерапией или трансплантацией костного мозга, как правило, имеет плохой прогноз, и ответ на плазменный обмен не установлен. Диализ проводится у пациентов с почечной недостаточностью. Трансплантация почки может быть выполнена у пациентов с необратимой почечной недостаточностью, хотя частота рецидивов является высокой для пациентов с мутациями фактора комплемента H или I.

Пациенты с аномалиями мембранного кофактора белка имеют более низкий уровень рецидива заболевания.

Лечение пациентов со Streptococcus pneumoniae ассоциированным ГУС

Плазменный обмен противопоказан пациентам с Streptococcus pneumoniae-ассоциированным ГУС, потому что инфузия плазмы, содержащей природные антитела против антигена Thomsen-Friedenreich, может ухудшить агглютинацию. Пациентов со стрептококковой инфекцией следует лечить соответствующими антибиотиками в соответствии с местными протоколами и чувствительностью к антибиотикам.

Материал адресован врачам: педиатрам, нефрологам, анестезиологам-реаниматологам.

>> Сергей Байко ,

доцент 1-й кафедры детских болезней БГМУ,

кандидат мед. наук.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) - наиболее частая причина острой почечной недостаточности (ОПН) у детей раннего возраста. Ежегодно в Республиканский центр детской нефрологии и почечной заместительной терапии поступает от 20 до 30 пациентов с такой патологией, 75% из них нуждаются в заместительной почечной терапии (ЗПТ).

ГУС - клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий микроангиопатическую гемолитическую анемию, тромбоцитопению и острое почечное повреждение (ОПП).

Пусковым фактором развития заболевания чаще всего служит Escherichia coli, продуцирующая шигаподобный токсин (Stx), типичное проявление заболевания - диарея (ГУС Д+), часто кровянистого характера. В 10–15% случаев ГУС может протекать без диареи (ГУС Д–). ОПН наблюдается в 55–70% случаев. Источники заражения человека шигатоксин-продуцирующими E. coli (STEC) - молоко, мясо, вода; также опасны контакты с инфицированными животными, людьми и их выделениями.

ГУС относится к тромботическим микроангиопатиям, характеризующимся тромбозом сосудов почек. Современная классификация (см. табл. 1) исключает понятия ГУС Д+ и Д–, а содержит варианты в зависимости от причины заболевания: типичный (тГУС), атипичный (аГУС), вызванный Streptococcus pneumoniae (SPA-ГУС).

При поступлении ребенка в стационар и до выявления этиологической причины ГУС можно пользоваться терминами ГУС Д+ и Д–. Однако в последующем требуется уточнение варианта ГУС: STEC-ГУС, SPA-ГУС и т. д.

Наиболее частая форма среди всех вариантов ГУС (90–95% случаев) - тГУС, он ассоциирован с диареей и шигатоксином энтерогеморрагических штаммов E. сoli (STEC-ГУС), реже - с Shigella dysenteriae I типа.

ГУС, не ассоциированный с диареей и шигатоксином, включает гетерогенную группу пациентов, у которых этиологическое значение инфекции, вызванной бактериями, образующими шигатоксин и шигаподобные токсины, исключено. Подразделяется на варианты:

• SPA-ГУС - вызывается Streptococcus pneumoniae, продуцирующим нейраминидазу;
• атипичный ГУС - обусловлен генетическими дефектами белков системы комплемента (фактора H (CFH), I (CFI), B (СFB), мембранного кофакторного протеина (MCP), тромбомодулина (THBD), фракции C3 комплемента) или наличием антител к ним (к фактору H (CFHR 1/3));
• вторичный ГУС - может сопровождать системную красную волчанку, склеродермию, антифосфолипидный синдром; развиваться при приеме противоопухолевых, антитромбоцитарных лексредств, иммунодепрессантов;
• кобаламин С дефицитный ГУС (метилмалоновая ацидурия).

Клиническая классификация ГУС основана на определении тяжести заболевания:

• легкая степень - триада симптомов (анемия, тромбоцитопения, ОПП) без нарушений скорости мочеотделения;
• средняя степень - та же триада, осложненная судорожным синдромом и (или) артериальной гипертензией, без нарушений скорости мочеотделения;
• тяжелая степень - триада в сочетании с олиго­анурией (или без нее), когда необходима диализная терапия; триада на фоне олигоанурии с артериальной гипертензией и (или) судорожным синдромом, требующая проведения диализа.

Манифестация типичного ГУС отмечается в основном в возрасте от 6 месяцев до 5 лет. При атипичном имеет место раннее начало (возможно даже в период новорожденности), связанное с мутациями генов CFH и CFI (средний возраст первого проявления - 6 месяцев и 2 месяца соответственно). При мутации гена, кодирующего MCP, ГУС всегда дебютирует после года.

В странах Северной Америки и Западной Европы STEC-ГУС в 50–70% случаев - следствие инфекции E. coli, серотип О157:Н7.

Обладает уникальным биохимическим свойством (отсутствие ферментации сор­битола), что позволяет легко отличать его от других фекальных E. coli. Многие другие серотипы E. coli (О111:Н8; О103:Н2; О121; О145; O104:H4; О26 и О113) также вызывают STEC-ГУС. В государствах Азии и Африки основная причина ГУС - Shigella dysenteriae, серотип I.

За последние 10 лет в Беларуси не отмечалось случаев ГУС, вызванных Shigella dysenteriae, серотип I.

После контакта с энтерогеморрагической E. coli у 38–61% пациентов развивается геморрагический колит и только 10–15% инфицированных заболевают ГУС. Общая заболеваемость STEC-ГУС в странах Европы различная: 1,71 случая в год на 100 000 детей до 5 лет и 0,71 - младше 15 лет в Германии; 2 и 0,7 соответственно в Нидерландах; 4,3 и 1,8 в Бельгии; 0,75 и 0,28 в Италии.

Заболеваемость ГУС в Беларуси - одна из самых высоких в Европе: в среднем 4 случая (от 2,7 до 5,3) на 100 000 детского населения в возрасте до 5 лет и 1,5 (1–2) младше 15 лет. Наибольшее количество заболевших регистрируют в Витебской, Гродненской областях и Минске; наименьшее - в Брестской и Гомельской. Пик отмечается в теплое время года (май - август).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

STEC-ГУС характеризуется наличием продромального периода в виде диареи. Средний промежуток времени между инфицированием E. coli и возникновением заболевания - трое суток (от одних до восьми). Начинается, как правило, схваткообразными болями в животе и некровянистой диареей. В течение 1–2 дней в 45–60% случаев стул становится кровянистым. Рвота наблюдается в 30–60% случаев, лихорадка в 30%, в крови определяется лейкоцитоз. Рентгенологическое исследование с бариевой клизмой позволяет увидеть картину «отпечатков пальцев», указывающую на отек и кровоизлияния в подслизистый слой, особенно в области восходящей и поперечной ободочной кишки. Артериальная гипертензия в остром периоде ГУС (встречается в 72% случаев) связана с гипергидратацией и активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, отличается упорным течением и плохо поддается терапии.

Факторы повышенного риска развития ГУС после инфекции, вызванной E. Coli: кровянистая диарея, лихорадка, рвота, лейкоцитоз, а также крайние возрастные группы, женский пол, использование антибиотиков, угнетающих моторику кишечника. STEC-ГУС не относится к доброкачественным заболеваниям - у 50–75% пациентов развивается олигоанурия, требуется диализ, в 95% случаев переливается эритроцитарная масса, а у 25% отмечается поражение нервной системы, включая инсульт, судороги и кому. Поскольку диа­лиз доступен и есть центры интенсивной терапии, смертность среди младенцев и детей младшего возраста снизилась. Однако до 5% пациентов умирают в острой фазе ГУС.

В Беларуси за последнее десятилетие летальность от STEC-ГУС существенно уменьшилась: с 29,1 (1994–2003) до 2,3% (2005–2014). ГУС, запускаемый S. dysenteriae, почти всегда осложняется бактериемией и септическим шоком, системным внутрисосудистым свертыванием крови и острым некрозом кортикального слоя почек. В таких ситуациях летальность высокая (до 30%).

С инфекцией, вызываемой Streptococcus pneumoniae, связано 40% случаев ГУС, не ассоциированного с шигатоксином, и 4,7% всех эпизодов ГУС у детей в США. Нейраминидаза, образуемая бактериями S. pneumoniae, удаляя сиаловые кислоты с клеточных мембран, обнажает антиген Томсена - Фриденрайха, подвергая его воздействию циркулирующих иммуноглобулинов M. Дальнейшее связывание последних с этим новым антигеном на тромбоцитах и эндотелиальных клетках приводит к агрегации тромбоцитов и повреждению эндотелия. Заболевание обычно протекает тяжело, сопровождается респираторным дистресс-синдромом, неврологическими нарушениями и комой; летальность достигает 50%.

Из лексредств наиболее часто вызывают вторичный ГУС противоопухолевые (митомицин, цисплатин, блеомицин и гемцитабин), иммуннотерапевтические (циклоспорин, такролимус, ОКТ3, хинидин) и антитромбоцитарные (тиклопидин и клопидогрел). Риск развития ГУС после использования митомицина составляет 2–10%. Начало заболевания отсроченное, спустя год после старта терапии. Прогноз неблагоприятный, смертность в течение 4 месяцев достигает 75%.

В литературе описаны случаи посттрансплантационного ГУС. Возможно его появление у пациентов, никогда ранее не переносивших это заболевание (de novo) или у которых он был первичной причиной терминальной почечной недостаточности (рецидивирующий посттрансплантационный ГУС). Запустить посттрансплантационный ГУС, возникший de novo, могут ингибиторы кальциневрина или отторжение по гуморальному типу (С4b положительное). Эта форма ГУС после пересадки почки возникает у 5–15% пациентов, получающих циклоспорин А, и приблизительно у 1% употребляющих такролимус.

ГУС на фоне беременности иногда развивается как осложнение преэклампсии. У некоторых вариант жизнеугрожающий, сопровождается тяжелой тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, почечной недостаточностью и поражением печени (HELLP-синдром). В таких ситуациях показано экстренное родоразрешение - за ним следует полная ремиссия.

Послеродовый ГУС в основном проявляется в течение 3 месяцев после родов. Исход обычно неблагоприятный, смертность составляет 50–60%.

Для атипичного ГУС, обусловленного генетическими дефектами белков системы комплемента, характерна триада основных признаков, сопровождающаяся волнообразным и рецидивирующим течением. Эта форма может быть спорадической или семейной (заболевание отмечается более чем у одного члена семьи и воздействие Stx исключено). Прогноз при аГУС неблагоприятный: 50% случаев протекает с развитием терминальной почечной недостаточности или необратимого повреждения головного мозга, летальность в острой фазе достигает 25%.

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА И КРИТЕРИИ

Микроангиопатический гемолиз при ГУС характеризуется:

• снижением уровней гемоглобина и гаптоглобина;
• повышением лактатдегидрогеназы (ЛДГ), свободного гемоглобина плазмы и билирубина (преимущественно непрямого), ретикулоцитов;
• появлением шизоцитоза в периферической крови (более 1%),
• отрицательной реакцией Кумбса (отсутствие антиэритроцитарных антител).

Тромбоцитопения диагностируется при количестве тромбоцитов периферической крови менее 150109/л. Cнижение уровня тромбоцитов более чем на 25% от исходного (даже в пределах возрастной нормы) свидетельствует о повышенном их потреблении и отражает развитие ГУС.

Уровень сывороточного креатинина, расчетная скорость клубочковой фильтрации позволяют определить стадию ОПП (см. табл. 2).

* Для вычисления расчетной скорости клубочковой фильтрации используется формула Шварца.

** При отсутствии исходных уровней креатинина для оценки его повышения можно использовать верхнюю границу нормы для соответствующего возраста ребенка.

*** У детей до 1 года олигурия определяется при снижении скорости мочеотделения менее 1 мл/кг/ч.

Для выявления перехода преренального ОПП в ренальное или первой стадии во вторую определяют уровни нейтрофильного желатиназа-ассоциированного липокалина (NGAL) в крови и (или) моче. Степень повышения NGAL отражает тяжесть ОПП.

Ранний маркер снижения скорости клубочковой фильтрации - цистатин С в крови.

Диагноз «STEC-ГУС» подтверждается выделением E. coli в культурах кала ребенка (для диагностики E. coli O157 используется среда с сор­битолом). Антигены E. coli O157 и шигатоксина выявляются методом полимеразной цепной реакции в образцах стула.

Для подтверждения инфекционной природы ГУС применяют серологические тесты на антитела к шигатоксину или к липополисахаридам энтерогеморрагических штаммов E. coli. Ранняя диагностика предполагает использование экспресс-тестов для выявления антигенов E. coli O157:H7 и шигатоксина в стуле.

Для исключения сепсиса определяют С-реактивный белок, прокальцитонин, пресепсин крови.

Всем пациентам необходимо исследовать С3- и С4-фракции комплемента крови для оценки выраженности и путей его активации, а в некоторых случаях - для подтверждения атипичного течения ГУС.

Если у ребенка при ГУС нет диареи в продромальном периоде, в первую очередь следует исключить развитие SPA-ГУС.

Учитываются имеющиеся или ранее перенесенные заболевания, которые чаще всего вызываются

S. pneumoniae: пневмония, отит, менингит. Для выявления возбудителя проводятся культуральные исследования крови, ликвора и (или) экспресс-диа­гностика антигенов S. pneumoniae в моче.

У пациентов с ГУС, имеющих неврологическую симптоматику (судорожный синдром, угнетение сознания, кома), для исключения тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) оценивается активность металлопротеиназы крови, расщепляющей мультимеры фактора фон Виллебранда (ADAMTS-13). Для ТТП характерны неврологическая симптоматика, низкие уровни тромбоцитов (30х109/л), отсутствие или умеренная азотемия (креатинин крови не более 150–200 мкмоль/л), лихорадка, снижение активности ADAMTS-13 менее 10% (до проведения плазмотерапии).

Развитие симптомокомплекса ГУС у младенца до 6 месяцев требует исключения метилмалоновой ацидурии. При подозрении на эту патологию проводится анализ уровней аминокислот - изолейцина, валина, метионина и треонина; определяется содержание ацилкарнитинов и гомоцистеина в крови пациента, почечной экскреции гомоцистеина и органических кислот - метилмалоновой, 3-гидроксипропионовой, 3-гидрокси-n-валериановой, метиллимонной, пропионилглицина. Молекулярно-генетическое исследование подтвержает диагноз, если выявляются мутации в генах MUT, MMAA, MMAВ, ММАСНС, ММАDHC, MCEE.

Перечень диагностических процедур для постановки диагноза «ГУС» включает основные манипуляции, которых в большинстве случаев достаточно для верификации диагноза, и дополнительные, необходимые при редких вариантах заболевания и осложнениях.

Основные исследования:

• общий анализ крови (количество тромбоцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ - при возможности с подсчетом процента шизоцитов);
• кислотно-основное состояние;
• биохимическое исследование крови (определяются уровни общего белка, альбумина, креатинина, мочевины, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, ЛДГ, билирубина общего и прямого, глюкозы, калия, натрия, хлора, кальция, С-реактивного белка);
• общий анализ мочи (при ее наличии);
• коагулограмма;
• определение группы крови (по системам АВ0) и резус-фактора;
• прямая проба Кумбса (уровень антиэритроцитарных антител);
• исследование кала экспресс-методами для выявления шигатоксина (первого и второго типа) и антигенов E. coli O157 и (или) выделение культур шигатоксина, содержащих E. coli, на специальных средах (с сорбитолом для E. coli O157:H7) либо обнаружение их ДНК в образцах стула;
• анализ кала на патогенную кишечную флору;
• УЗИ почек и мочевого пузыря.

Дополнительные исследования:

• при биохимическом анализе - исследование цистатина С, гаптоглобина, прокальцитонина, пресепсина;
• для коагулограммы - выявление уровней растворимых фибрин-мономерных комплексов, D-димеров;
• определение белков системы комплемента крови - С3 и С4;
• исследование уровней факторов H, I, MCP (CD46) в крови;
• вычисление уровней гомоцистеина крови, метилмалоновой кислоты (крови и мочи) ± молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в гене MMACHC;
• контроль уровней NGAL в крови и моче;
• тест на беременность (следует делать всем девочкам-подросткам с клиникой ГУС или ТТП);
• определение активности ADAMTS-13 и антител к ADAMTS-13 в крови;
• поиск антител к шигатоксину и (или) липополисахаридам STEC в сыворотке крови через 7–14 дней от начала диареи (повторно - через 7–10 дней);
• определение аутоантител к фактору H в крови;
• молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций генов, кодирующих белки системы комплемента;
• УЗИ почек с оценкой почечного кровотока и состояния мочевого пузыря.

Показатели, позволяющие проводить дифференциальную диагностику, перечислены в таблице 3.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) представляет собой серьезную терапевтическую проблему в педиатрии и детской нефрологии, являясь одной из ведущих причин острой почечной недостаточности с потенциальной трансформацией в терминальную хроническую почечную недостаточность в различные сроки от начала заболевания.

Несмотря на то, что наиболее распространена типичная форма ГУС с диарейной продромой, ассоциированная с токсином Шига (STEC), требуется тщательное подтверждение инфекционной этиологии, чтобы вовремя исключить атипичный ГУС и ГУС, связанный с пневмококковой инфекцией. В отношении STEC-ГУС рекомендуется адекватная симптоматическая терапия со своевременным подключением диализа при необходимости. Прогноз при этом будет зависеть от продолжительности анурического периода и сопутствующих повреждений центральной нервной системы.

В соответствии с рекомендациями Инициативы по улучшению глобальных исходов заболеваний почек (Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO) их сила указана как уровни «1», «2» или «нет градации», качество доказательной базы - как А, В, С, D.

Типичный гемолитико-уремический синдром (ГУС)

• При развитии острой почечной недостаточности в возрасте от 6 мес до 3 лет велика вероятность ГУС в качестве ее причины.
• Аргументом в пользу ГУС может служить анамнестическое указание на предшествующий эпизод диареи с примесью крови в стуле.
• Клиническими признаками ГУС, помимо симптомов острой почечной недостаточности (олигурия, азотемия, гипергидратация и др.), являются Кумбс-негативная гемолитическая анемия с присутствием в мазке шизоцитов и тромбоцитопения, отражающие активный процесс тромботической микроангиопатии.
• В качестве необходимого диагностического теста рекомендуется исследование Шига-токсина в стуле методом полимеразной цепной реакции или определение IgM-антител к липополисахариду Escherichia coli, продуцирующей Шига- токсин, являющийся основным этиологическим фактором ГУС (1A).
• При развитии острой почечной недостаточности с анурией, а также некорригируемыми гипергидратацией, электролитными расстройствами и артериальной гипертензией рекомендуется незамедлительная инициация заместительной почечной терапии (перитонеальный диализ, гемодиализ, продленная вено-венозная гемодиафильтрация) с учетом возраста и состояния гемодинамики больного (1B).
• Не рекомендуется назначение антибиотиков для лечения диареи при ГУС с учетом возможного усиления циркуляции Шига-токсина из разрушенных микробных клеток (2B).
• Для коррекции выраженной анемии с симптомами гипоксемии рекомендуются трансфузии эритроцитарной массы (1A).
• За исключением выраженного кровотечения, не рекомендуется введение тромбоцитарной массы, так как это может привести к усилению образования микротромбов (2B).
• Дети, перенесшие ГУС, нуждаются в длительном наблюдении с учетом вероятности отдаленных последствий в виде формирования хронической болезни почек.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС).

• Отсутствие предшествующей диареи, негативный результат исследования на Шига-токсин, семейный и рецидивирующий характер заболевания, признаки активации альтернативного пути комплемента, мультиорганность поражения требуют исключения аГУС - комплементопос- редованной тромботической микроангиопатии (ТМА), чаще всего вызванной мутациями генов белков системы комплемента.
• При подозрении на аГУС рекомендуется исследование активности фактора ADAMTS13 для исключения тромботической тромбоцитопенической пурпуры (1A).
• Дифференциальную диагностику аГУС следует проводить с ТМА при системной красной волчанке, применении ряда лекарственных препаратов и метилмалоновой ацидурии (1B).
• Рекомендуется исследование уровня антител к фактору Н комплемента (CFH) для исключения антителоопосредованной формы аГУС (1B).
• В качестве патогенетической терапии аГУС рекомендуется применение экулизумаба - моноклонального антитела к С5 компоненту комплемента, блокирующего дистальную часть альтернативного пути его активации (1B).
• При выявлении высокого уровня антител к фактору Н возможно использование иммуносупрессивной терапии ритуксимабом (2B).
• При невозможности незамедлительного начала лечения экулизумабом рекомендуется плазмотерапия в виде плазмообменов или трансфузий свежезамороженной плазмы (2B).
• Для определения продолжительности терапии экулизумабом рекомендуются оценка его эффекта на протяжении нескольких месяцев и проведение молекулярно-генетического исследования для выявления мутаций генов системы комплемента: CFH, CFI, CFB, C3, THBD, MCP (2B).

Введение

Гемолитико-уремический синдром является одной из наиболее частых причин развития острой почечной недостаточности у детей; характеризуется триадой симптомов: Кумбс-негативной гемолитической анемией с наличием фрагментированных эритроцитов (шизоцитов), тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью.

Указанные признаки являются составляющими тромботической микроангиопатии - генерализованной окклюзии сосудов мелкого калибра тромбами, возникшими вследствие повреждения эндотелия. В результате поражения эндотелиальных клеток происходит механическое повреждение эритроцитов, активация агрегации тромбоцитов с образованием тромбов в микроциркуляторном русле, особенно в почках.

У детей раннего возраста в большинстве случаев (90-95%) развивается так называемый типичный или постдиарейный ГУС (Д + ГУС), который вторичен по отношению к инфекции Escherichia coli, продуцирующей так называемый Шига-токсин (Shigatoxine - Stx, продуцирующий E. coli; STEC). Реже инфекционными стимулами служат шигеллы и пневмококки. Другая форма ГУС, называемая атипичной, встречается гораздо реже (5-10% всех случаев) и является результатом аномалии (чаще генетической) белков, регулирующих процесс активации комплемента.

Типичный постдиарейный гус

Д+ ГУС как следствие STEC-инфекции является наиболее частой формой ГУС у детей. Отмечается в основном в возрасте до 3 лет и редко - до 6 мес. Частота составляет ~2-3 случая на 10 000 детей в возрасте до 3 лет.

Патогенез

STEC-инфекция обнаруживается приблизительно в 85% случаев Д+ ГУС с помощью посева стула или ректального мазка в питательную среду Мак-Конки (Mac Conkey) с сорбитолом. Наиболее часто встречающимся серотипом является 0157:H7 (реже O111, O103, 0121 и др.). Другими вариантами диагностики STEC-инфекции являются обнаружение гена Шига-токсина в стуле методом полимеразной цепной реакции, или, реже, определение IgM-антител к липополисахариду наиболее часто встречающихся серогрупп микроорганизма в сыворотке крови.

Резервуаром инфекции являются кишечник и фекалии крупного рогатого скота. Возможными переносчиками могут быть также овцы, козы, лошади, олени, кошки, собаки, птицы и мухи. Человек заражается при употреблении полусырой рубленой говядины, непастеризованного некипяченого молока, сыра, фруктов, соков, овощей, зараженной воды из колодца и водоемов, а также при неисправности водопровода. Прямой контакт детей с животными или их испражнениями и передача от человека к человеку являются другими серьезными источниками заражения.

Д+ ГУС может быть спорадическим либо, в случае заражения из одного и того же источника, манифестировать с промежутком в несколько дней или недель у сибсов. Часто члены семьи имеют STEC-диарею без развития ГУС.

Эпидемии диареи или геморрагического колита в результате инфицирования STEC из единого источника, охватывавшие сотни людей, отмечены в различных странах, частота ГУС среди них составила 10-20%.

Патогенетическая связь между кишечной контаминацией STEC и ГУС не полностью ясна. Микроорганизм прикрепляется к ворсинкам слизистой оболочки толстой кишки и выделяет Шига-токсин. Остается неясным, каким образом Шига-токсин перемещается из кишечника к своей цели - эндотелиальным клеткам сосудов. Транспортерами Шига-токсина могут быть полинуклеарные нейтрофилы, моноциты или тромбоциты. Токсин прикрепляется к своему рецептору (глоботриаосилцерамиду, Gb3) на сосудистых эндотелиальных клетках почек, центральной нервной системы (ЦНС) и других органов.

После связывания с Gb3 активная часть Шига-токсина проникает в клетку, подавляя синтез белков, что, в свою очередь, приводит к смерти клеток эндотелия. Шига- токсин индуцирует также местную продукцию цитокинов, которые запускают каскад воспалительных и прокоагуляционных событий.

Клиническая картина

В продромальной фазе Д+ ГУС отмечаются диарея (у 90-95%), рвота (у 30-60%) и боли в животе. В 70% случаев через 1-2 дня от начала заболевания в стуле появляется кровь. Манифестация ГУС начинается в среднем через 6 (2-14) дней. Бледность кожных покровов, общее недомогание, слабость, летаргия, изменение поведения, небольшая желтушность, уменьшение количества мочи после «кровавой» диареи должны насторожить врача в отношении ГУС.

ГУС начинается внезапно и характеризуется типичной комбинацией признаков.

• Гемолитическая анемия: уровень гемоглобина, как правило, < 80 г/л, имеются шизоциты (2-10%); 70% пациентов нуждаются в трансфузии крови.
• Тромбоцитопения (~ 50 000-70 000х10*9/л) не является достаточно выраженной, чтобы вызвать кровотечения в отсутствии хирургических вмешательств, хотя у некоторых детей появляется кожный геморрагический синдром.
• Лейкоцитоз более 20,0х10*9/л в тяжелых случаях ГУС является частой находкой.
• Острая почечная недостаточность с повышением уровня сывороточного креатинина и мочевины. Приблизительно половина пациентов имеют тяжелую олигурию или анурию, 50-60% нуждаются в остром диализе.

При наличии мочи постоянно определяются микро- или макрогематурия и протеинурия. Поскольку анурия диагностируется с опозданием, у пациентов прогрессирует гипергидратация, поэтому первыми проявлениями ГУС могут быть гипонатриемия и гиперволемия с артериальной гипертензией. В других случаях отмечается обезвоженность из-за диареи и рвоты. Уровень сывороточного калия, который сначала может быть низким из-за кишечных потерь, быстро повышается. Часто отмечаются ацидоз, гипокальциемия, гиперфосфатемия и гиперурикемия.

Экстраренальные проявления

• Поражение центральной нервной системы, которое является основной причиной смерти, отмечается ~ у 20% детей: частыми симптомами являются фокальные или генерализованные судороги, стридор, нарушение сознания; возможны гемипарестезия или гемиплегия, корковая слепота, кома, иногда децеребрация с вовлечением ствола головного мозга.

Сначала результаты компьютерного или магнитно-резонансного сканирования могут быть нормальными или выявлять участки пониженной плотности. В случае ограниченного и обратимого ишемического поражения возможно полное восстановление нервной системы. Диффузные либо локализованные в стволе мозга некротические изменения могут привести к смерти или тяжелым неврологическим последствиям.

• Серьезное поражение желудочно-кишечного тракта (~ у 10%): тяжелый геморрагический колит с постоянной меленой, боль, рвота, состояние частичной непроходимости; реже токсический мегаколон, инвагинация, перфорация толстой кишки или выраженный некроз, вторичный стеноз толстой кишки.

• Отек поджелудочной железы при ультразвуковом исследовании в сочетании с повышением уровня амилазы и липазы (~10% пациентов). Редко развивается некротизирующий панкреатит. В результате некроза островковых клеток возможно развитие транзиторного или перманентного инсулинзависимого сахарного диабета.

• Поражение печени (у 40%): проявляется гепатомегалией, повышением уровня трансаминаз и имеет относительно доброкачественное течение.

• Сердечно-сосудистые осложнения (за исключением сердечной недостаточности в результате гиперволемии и гипертензии) встречаются редко (2%) и включают ишемию миокарда с сердечной недостаточностью, аритмии, миокардит или тампонаду сердца.

Прогноз

Смертность в 2000-е гг. (в основном в результате поражения ЦНС) составила 1-5%.

В большинстве случаев в течение < 1-2 нед исчезают гемолитическая анемия и тромбоцитопения, нормализуется диурез. Несмотря на это, в среднем в течение 4 мес катамнестического наблюдения ~10% детей достигают терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН). ХПН иногда развивается уже в острой стадии после транзиторного частичного улучшения функции почек. В дополнение у 25% детей отмечаются остаточные изменения почек: снижение клубочковой фильтрации (70-80 мл/1,73 м2 в мин), гипертензия или протеинурия.

К факторам риска перманентного поражения почек в острой стадии относятся необходимость в гемодиализе более 5 дней, длительность олигоанурии более 10 дней, количество полинуклеаров > 20,0х10 э/л, поражение ЦНС, тяжелые кишечные осложнения. У большинства пациентов этой группы через 20-30 лет развивается терминальная ХПН.

Ведение ребенка с Д + ГУС

Крайне необходимо своевременное подтверждение факта STEC-инфекции и определение основных признаков тромботической микроангиопатии, показателей азотемии, электролитов и основных витальных параметров. При развитии олигурии следует предусмотреть возможность начала диализа.

Коррекция водно-электролитного обмена

Необходим расчет жидкости с ее ограничением при гипергидратации и, наоборот, компенсацией потерь со стулом, рвотой и сохраненном диурезе, так как дегидратация может усугубить ишемическое повреждение почек и других органов. Признаками гипергидратации могут быть увеличение массы тела, артериальная гипертензия, отеки, гипонатриемия.

Попытки применения высоких доз фуросемида (2-5 мг/кг) редко позволяют достичь эффекта, равно как и гипотензивная терапия периферическими вазодилататорами, поэтому предпочтение отдается диализу, особенно при наличии выраженной гиперкалиемии и метаболического ацидоза, коррекция которых введением растворов бикарбоната и глюкозы может усугубить гипергидратацию.

Питание

Питание так же, как воду и электролиты, лучше обеспечивать перорально, при необходимости - через желудочный зонд. Количество калорий и белка должно составить 100% рекомендованной суточной потребности. Необходимость в парентеральном питании возникает в случае продолжающихся рвоты диареи и симптомов колита.

Переливание крови

Эритроцитарную массу вводят при уровне гемоглобина ниже 70 г/л. С целью предотвращения анти-HLA- иммунизации трансфузию рекомендуется проводить через специальные фильтры (задерживающие лейкоциты и тромбоциты). При отсутствии серьезных кровотечений и показаний к инвазивным мероприятиям (установление центрального или перитонеального катетера, абдоминальные хирургические вмешательства) нет необходимости в введении тромбоцитарной массы. Более того, введение тромбоцитов может усугубить процесс тромбообразования.

Диализ

Необходимость диализа определяется в первую очередь наличием или отсутствием олигурии. Диализ (обычно перитонеальный с помощью катетера Tenckhoff) желательно начать до развития осложнений острой почечной недостаточности.

Терапия осложнений

Дети даже с умеренными неврологическими симптомами нуждаются в пристальном наблюдении и частых исследованиях, нередко в отделении интенсивной терапии: ухудшение может развиться стремительно.

Для обеспечения своевременного оперативного вмешательства при перфорации/некрозе кишечника или вторичном стенозе в ведении пациента должен участвовать хирург. При наличии сахарного диабета необходима инсулинотерапия. У детей с кардиомегалией и сердечной недостаточностью рекомендуется тщательный мониторинг сердечной деятельности.

Специфическая терапия

Нет доказанного варианта терапии, способного повлиять на течение Д+ ГУС. Гепарин, тромболитики и антиагреганты, стероиды и свежезамороженная плазма (СЗП) не имеют существенного эффекта. В тяжелых случаях, особенно при поражении ЦНС, проводят заменное переливание плазмы (ЗПП). Целью является удаление факторов свертывания, тромбообразования и замещение с помощью СЗП потенциально полезных веществ, главным образом антитромбинов.

Трансплантация почки

Риск развития возвратного Д+ ГУС после трансплантации почки отсутствует. Необходимо обсудить возможность трансплантации от живого родственного донора. Циклоспорин не противопоказан. На основании анализа течения заболевания должен быть исключен атипичный ГУС, при необходимости - путем молекулярно-генетического исследования.

Предотвращение инфицирования STEC и профилактика развития ГУС

Следует ознакомить родителей маленьких детей с правилами предотвращения контаминации STEC:

• рубленая говядина должна быть хорошо прожарена до появления серого цвета на разрезе;
• дети до 3 лет не должны употреблять непастеризованные продукты (молоко, сыр, фруктовые соки);
• до приготовления пищи, особенно после манипуляций с рубленой говядиной, необходимо мыть руки;
• дети, которые прикасались к крупному рогатому скоту и другим животным, должны вымыть руки и умыться после этого, а также перед едой;
• для предотвращения контаминации мяса кишечным содержимым необходим контроль убоя скота. Важен надлежащий надзор и уход за системой водоснабжения;
• антибиотики: многочисленными исследованиями показано, что антибиотикотерапия в период диареи увеличивает риск развития ГУС, возможно, в связи с освобождением Шига-токсина в результате лизиса бактерий. Тем не менее этот риск пока не доказан. Необходимо также уточнить, стоит ли назначать антибиотики, не вызывающие бактериальный лизис, такие как макролиды (азитромицин), сибсам пациентов с STEC-позитивным ГУС.

ГУС в результате инфекции Shigella dysenteriae тип 1

S.dysenteriae тип 1, продуцирующий Шига-токсин, является основной причиной ГУС в эндемичных регионах, таких как Бангладеш или Африка. Этот тип ГУС протекает тяжелее, чем STEC-ГУС. В 20% случаев отмечается бактериемия, часто с развитием септического шока и внутрисосудистой коагуляции. Смертность колеблется в пределах 20-40%. У 40% развивается ХПН, которая в течение нескольких лет достигает терминальной стадии. Раннее назначение антибиотиков (цефалоспорины 3-го поколения или хинолоны) снижает риск развития ГУС у детей, инфицированных S. dysenteriae тип 1.

ГУС, вторичный по отношению к Streptococcus pneumoniae

Выделяют особую форму ГУС, которая развивается непосредственно после инфекции S. pneumoniae (пневмония и/или эмпиема и менингит), в основном у детей в возрасте младше 2 лет.

Механизм развития этой формы ГУС особенный. Нейраминидаза S. pneumoniae атакует N-ацетил-нейраминовую кислоту поверхности клеток, обнажая при этом холодовой T-антиген (криптантиген; Thomsen- Friedenreich antigen) - компонент клеточных мембран эритроцитов, тромбоцитов, эндотелиальных клеток клубочков. У человека имеются естественные антитела к Т-антигену, которые приводят к агглютинации эритроцитов и запуску процессов, приводящих в итоге к развитию ГУС. При пневмококковой инфекции положительный тест на Т-активацию свидетельствует о повышенном риске развития ГУС. Прямой тест Кумбса обычно также позитивен. Смертность, в основном обусловленная менингитом, составляет ~10%. Другие 10% пациентов быстро развивают терминальную почечную недостаточность; 20% имеют остаточные явления - нарушение почечной функции, гипертензию.

Введение плазмы и неотмытых эритроцитов противопоказано, поскольку они содержат анти-Т IgM-антитела, которые могут спровоцировать рецидив ГУС. Отдельные работы свидетельствуют об эффективности ЗПП с последующим замещением альбумином.

Атипичный гус

Общепризнанного определения аГУС не существует. Одно из имеющихся гласит, что аГУС - это ГУС без сопутствующей болезни. Под сопутствующей болезнью понимают гемоколит, вызванный STEC-инфекцией, пневмококковую пневмонию, системную красную волчанку, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, наследственные нарушения обмена кобаламина, патогенное воздействие лекарств и другие патологические состояния, способные вызвать ТМА. В более узком и традиционном понимании аГУС - это ГУС, опосредованный дисфункцией системы регуляции комплемента с неконтролируемой активацией его альтернативного пути.

Атипичный вариант составляет 5-10% всех случаев ГУС у детей и в основном является следствием нарушения регуляции системы комплемента. Отдельные редкие случаи у младенцев (метилмалоновая ацидемия) - это результат наследственной аномалии внутриклеточного метаболизма кобаламина (витамин B12). По данным различных исследований, распространенность аГУС колеблется от 1 до 7 случаев на 1 000 000 населения.

Патогенез

Система комплемента является основным фактором защиты от микроорганизмов. При нормальной регуляции активация комплемента специфически направлена на поверхность микроба, однако подавляется на поверхности клеток хозяина. При активации комплемента образуется конвертаза C3bBb, которая приводит к превращению C3 в C3b.

В результате происходит отложение C3b на поверхности микробов (опсонизация) и формирование мембраноатакующего комплекса (МАК, или C5b9), который приводит к лизису микробной клетки. На поверхности клеток хозяина этот процесс строго контролируется белками-регуляторами, к которым относятся комплементарный фактор H (CFH), фактор I (CFI) и CD46, или мембранный кофакторный протеин, нециркулирующий протеин, закрепленный на поверхности клеток (MCP). Эти три фактора, действуя сообща, предотвращают активацию и депозицию C3b на клетках.

Мутации этих белков приводят к утрате защиты эндотелиальных клеток от повреждения конечными продуктами активации альтернативного пути комплемента. Иными словами, нарушается процесс подавления избыточной активности системы комплемента, что приводит к реализации повреждающего действия конечных продуктов его альтернативного пути на клетки эндотелия с развитием ТМА.

аГУС ассоциируется с мутациями CFH у 20-25% пациентов, MCP — 15% и CFI — 10%. Мутации фактора В (CFB) встречаются крайне редко (1%), в то время как мутации C3 фракции комплемента - у 10% пациентов. Редкими являются мутации гена тромбомодулина (THBD). Приблизительно 10% детей имеют сочетанные мутации. В дополнение 10% детей имеют приобретенный функциональный дефицит CFH в связи с наличием анти- CFH антител. Только 30% заболеваний аГУС не находит сегодня должного объяснения с позиций молекулярной генетики.

Диагностика

Исходя из определения аГУС, для постановки его диагноза у ребенка должны быть исключены прочие причины развития ТМА, в первую очередь Д+ ГУС (постдиарейный). В ряде случаев в дебюте аГУС также отмечается диарея, поэтому необходимо своевременное исключение STEC- инфекции, равно как и инфекции S. pneumoniae.

Помимо этого, следует исключить системную красную волчанку, ВИЧ-инфекцию, инфекцию вирусом H1N1, предшествующую злокачественную гипертонию, HELLP- синдром у рожениц, прием лекарств (циклоспорин А), метилмалоновую ацидурию как возможные причины ТМА.

Особое внимание следует уделить исключению тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Необходимо исследование уровня фактора ADAMTS13, ответственного за инактивацию фактора Виллебранда у всех больных с картиной ТМА, выраженный дефицит которого (ADAMTS13 < 5% нормы) приводит к определенной форме ТТП. Клинически ТТП и ГУС имеют много сходного. У детей ТТП чаще носит врожденный характер и ассоциируется с наследственным полным дефицитом ADAMTS13. Приобретенные формы в результате наличия анти-ADAMTS антител у детей встречаются исключительно редко. Для ТТП характерно превалирование неврологической симптоматики при умеренном нарушении функции почек.

Поскольку многие мутации скорее ведут к нарушению функции белков системы комплемента, нежели к изменению их плазматической концентрации, уровень CFH, CFI, C3 и CFB может оставаться нормальным даже при наличии мутаций. Сам же молекулярно-генетический анализ требует значительного времени, и получение его результатов в острой фазе заболевания практически нереально. Вместе с тем он крайне желателен в процессе наблюдения за больными для определения стратегии их долгосрочной терапии.

Клинические проявления

Очень ранее начало (даже в период новорожденности) характерно для аГУС, связанного с мутациями CFH и CFI (средний возраст 6 и 2 мес, соответственно).

Наоборот, при мутации MCP заболевание всегда начинается после 1 года жизни. Варианты аГУС с неидентифицированными мутациями могут начаться в любом возрасте. Анти-CFH антитела чаще отмечаются ближе к подростковому периоду.

Некоторые инфекции (верхних дыхательных путей, лихорадка, гастроэнтериты) запускают первый эпизод ГУС и рецидивы, независимо от генетического варианта, у 2/3 пациентов. Диарея провоцирует аГУС у 1/3 пациентов, что иногда затрудняет дифференциацию с Д+ ГУС (типичным).

У 1/4 пациентов аГУС носит семейный характер (сибсы, родители, бабушки и дедушки имеют заболевание). Неотягощенный семейный анамнез не исключает возможности генетической передачи заболевания. Лишь половина носителей мутации в семье в течение жизни имеют манифестацию заболевания.

Прогноз

В целом прогноз аГУС неблагоприятный. Смертность в острой стадии составляет 5-10%. Приблизительно у 50% пациентов развивается терминальная ХПН, чаще в течение 1 года от начала манифестации. Экстраренальные проявления, чаще поражение ЦНС (судороги, кома, ишемические очаги при магнитно-резонансной томографии), отмечаются более чем у 20% пациентов.

Рецидивы аГУС отмечаются при всех вариантах, чаще у пациентов с мутацией MCP. Провоцирующие инфекции при этой мутации сопровождаются острым гемолизом, тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью в результате гемоглобинурии. В большинстве этих случаев функция почек полностью восстанавливается. Промежуток времени между рецидивами колеблется иногда от нескольких недель до многих лет.

Наиболее благоприятный прогноз отмечается при MCP, наиболее неблагоприятный - при CFH и сочетанных мутациях. Во французском исследовании смерть или терминальная ХПН в сроки менее 1 года от начала заболевания отмечены у 60% с мутацией CFH, у 37% с мутацией CFI, у 33% с мутацией С3, у 60% с комбинированными мутациями, у 32% в группе с неизвестной этиологией и 0% с мутацией MCP. У больных с анти-CFH антителами в случае раннего лечения плазмообменом заболевание имеет благоприятное течение.

Лечение

Плазма

Введение СЗП долгое время оставалось первой линией терапии. Тем не менее ее эффективность, по данным ретроспективных исследований, не предотвращает развития терминальной ХПН. СЗП является источником нормальных CFH, CFI, C3 и CFB, а также большого количества других функциональных белков. С помощью плазмообмена удаляются мутантные CFH, CFI, C3, CFB и анти-CFH антитела. Предварительное удаление плазмы при ЗПП предотвращает гиперволемию и риск развития сердечной недостаточности в результате введения большого количества СЗП.

Плазмотерапия эффективна в наибольшей степени при мутациях CFH. При мутациях MCP ее эффективность практически отсутствует, так как кодируемый белок экспрессируется на клеточных мембранах, то есть в твердой фазе, а не в циркуляции.

Предпочтительным является мембранный плазмаферез с объемом замещения 50-60 мл на кг массы тела. Альтернативный вариант - инфузии СЗП в объеме 10-20 мл/кг.

Экулизумаб

Терапевтический подход к аГУС был радикально усовершенствован с открытием и внедрением в клиническую практику экулизумаба - гуманизированного моноклонального антитела к С5-фракции терминальной стадии каскада комплемента. Препарат предотвращает расщепление С5, ведущее к образованию провоспалительного С5а и протромботического С5Ь-9 компонентов, тем самым устраняя их патогенное действие. К настоящему моменту опубликованы результаты лечения экулизумабом более 189 пациентов с аГУС; препарат одобрен во многих странах, в том числе в России.

Дополнительное введение препарата рекомендуется при сочетанном применении плазмафереза, так как последний удаляет часть препарата из циркуляции. С учетом единичных сообщений о риске развития менингококкового менингита на фоне применения экулизумаба рекомендуется предварительная вакцинация и/или профилактическое применение антибиотиков.

В опубликованных результатах контролируемых исследований продемонстрирована быстрая ликвидация активности гемолиза (в среднем за 7-14 дней) и признаков активной ТМА у 88% больных с гематологической ремиссией на протяжении всего курса лечения у большинства пациентов. Отмечено повышение скорости клубочковой фильтрации в среднем на 32 мл/1,73 м2 в мин от исходного с наибольшей выраженностью при раннем начале лечения. У детей повышение скорости клубочковой фильтрации было более выраженным (64 мл/1,73 м2 в мин). В ряде случаев наблюдали медленное улучшение почечной функции (на протяжении 2 лет). Большинство пациентов избавились от потребности в диализе.

При сравнении групп больных, получавших и не получавших экулизумаб, отмечена достоверная разница в количественном отношении достигших терминальной стадии ХПН к 1 году наблюдения (25 и 63%, соответственно).

При патогенетической обоснованности пожизненной терапии у носителей мутаций генов системы комплемента длительность терапии экулизумабом остается дискутабельной. В единичном сообщении об отмене экулизумаба у 10 взрослых больных у троих отмечены рецидивы ТМА с прогрессирующим снижением почечной функции.

Поддерживающая терапия

При вариантах аГУС, опосредованных антителами к CFH, помимо терапии экулизумабом, эффективность которой подтверждена, возможно использование иммуносупрессивной терапии. Описаны положительные результаты в отношении гематологических изменений и показателей функции почек на фоне применения пульсовых введений циклофосфамида в дозе 0,5 г/1,73 м2, кортикостероидов и ритуксимаба. Положительная клиническая динамика сопровождалась снижением титра антител к CFH. Для поддерживающей терапии наряду с кортикостероидами применялся микофенолата мофетил.

Профилактика инфекций

Большинство эпизодов аГУС запускаются с помощью инфекций, что обусловливает необходимость эрадикации хронических очагов аденоидной, тонзиллярной и зубной инфекции. У отдельных больных рецидивы отмечены после вакцинации. Тем не менее польза иммунизации существенно превалирует над риском. Мы рекомендуем проведение всех вакцинаций, включая противогриппозную.

Трансплантация почки при aГУС

Среди детей с потребностью в трансплантации почки, возникшей в исходе перенесенного ГУС, доля больных с атипичным вариантом может достигать половины. Риск возврата аГУС сразу после трансплантации чрезвычайно высок у пациентов с мутациями CFH (~80%), CFI и С3 (> 50%). Трансплантация проведена всего 3 пациентам с мутацией CFB: все потеряли почки в результате возвратного аГУС.

Поскольку трансплантированная почка не содержит мутированного MCP-белка, вероятность возврата аГУС при этих мутациях очень мала. Большинство больных при возврате аГУС теряют почки менее чем через 1 год. Другой причиной потери почки у детей является тромбоз.

Лишь у единичных пациентов удалось предотвратить возвратный аГУС путем проведения сеансов ЗПП до операции и в посттрансплантационном периоде. Более оптимистичные перспективы связаны с использованием экулизумаба в до- и послеоперационном периоде трансплантации. Имеются сообщения о 13 пациентах с потерей предыдущего трансплантата, у которых введение экулизумаба за несколько часов до пересадки и в течение 24 ч после нее с постепенным переходом на стандартный режим лечения способствовало предотвращению отторжения и возврата ТМА.

Поскольку CFH, так же, как и CFI, CFB и C3, синтезируются в печени, комбинированную трансплантацию печени и почки либо изолированную трансплантацию печени в случае сохранной функции почек можно рассматривать как вариант терапии. Однако, предварительные результаты показали, что данный метод уступает по эффективности применению экулизумаба.

Заключение

Гемолитико-уремический синдром представляет собой серьезную терапевтическую проблему в педиатрии и детской нефрологии, являясь одной из ведущих причин острой почечной недостаточности с потенциальной трансформацией в терминальную хроническую почечную недостаточность в различные сроки от начала заболевания.

Несмотря на то, что наиболее распространена STEC-ассоциированная форма ГУС с типичной диарейной продромой, требуется тщательное подтверждение инфекционной этиологии для того, чтобы в максимально ранние сроки исключить атипичный ГУС и ГУС, связанный с пневмококковой инфекцией.

В отношении STEC-ГУС (типичного) рекомендуется адекватная симптоматическая терапия со своевременным подключением диализа при необходимости. Прогноз при этом в основном зависит от продолжительности анурического периода и сопутствующих повреждений ЦНС.

Атипичный ГУС чаще всего имеет в основе генные мутации, приводящие к дисфункции каскада комплемента с неконтролируемой активацией альтернативного пути. При общем неблагоприятном прогнозе этой склонной к рецидивированию формы перспективным является лечение экулизумабом, блокирующим терминальные компоненты каскада комплемента.

А.Н. Цыгин, Т.В. Вашурина, Т.В. Маргиева, П.В. Ананьин,

А.М. Мазо, А.А. Пушков, К.В. Савостьянов

Сочетание симптомов – микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения, – наблюдаемое одновременно на фоне почечной дисфункции, является признаком особого состояния, название которого – гемолитико-уремический синдром, или сокращенно – ГУС. Такой термин для определения состояния больного впервые использовал швейцарский педиатр Гассер, поэтому синдром носит другое название – болезнь Гассера.

Медицинская статистика обладает сведениями, что ГУС может быть выявлен в любом месте планеты Земля. Наиболее часто он развивается у детей от рождения и до достижения ими 5-летнего возраста и соответствует соотношению – не более 3-х случаев на 100000 малышей за год. Дети после 5 лет и до их совершеннолетия реже подвержены проявлениям синдрома. В такой возрастной группе выявляют только 1–2 заболевших на 100000 человек. Развиться патологическое состояние может и у взрослых, предполагает появление у них особых симптомов.

Причина гемолитико-уремического синдрома

Исследования, проводимые в разных странах, позволяют полагать, что основные причины развития заболевания можно объединить в две группы:

• вирусные инфекции;
• факторы, не имеющие инфекционной природы.

ГУС синдром у детей в подавляющем большинстве случаев развивается как следствие диареи (у 9 из 10 детей) или из-за попадания инфекции в верхние дыхательные пути у остальных заболевших. Основной фактор, необходимый для развития заболевания – поражение эндотелиальные клеток. На них способны воздействовать шига-подобный токсин или веротоксин. Такие вещества продуцируют в процессе своей жизнедеятельности патогенные организмы:

• escherichia coli O157:H;
• гидрофильная аэромонада;
• палочка Григорьева-Шиги, известная как дизентерийная или кишечная;
• пневмококк.

Развитию синдрома способствуют бактерии и вирусы, не вырабатывающие веротоксин:

• сальмонеллы;
• иерсинии;
• campylobacte;
• вирус ветрянки (Herpes zoster);
• clostridium difficile;
• вирус Коксаки
• ВИЧ-инфекция, вызывающая СПИД.

К списку неинфекционных факторов, вызывающих такую болезнь, как гус, специалисты относят:

• развитие у пациента новообразований злокачественной природы;
• употребление лекарственных средств некоторых групп (противоопухолевых препаратов, оральных контрацептивов);
• наличие аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка, синдром антифосфолипидных антител);
• беременность;
• состояния после донорской пересадки костного мозга;
• наследственные патологии, связанные с нарушением обмена простациклина, недостаточностью кровообращения (антитромботический фактор);
• состояния после прививок с использованием живых вакцин (АКДС, против кори, полиомелита).

Классификация и основные признаки

Уремический гемолитический синдром имеет две формы, их определяет наличие особых симптомов:

1. Типичное развитие болезни, основным признаком является диарея. В большинстве случаев диагностируется у детей младшей возрастной группы.
2. Атипичный гус, или спорадический. Пациент не жалуется на наличие диареи. В большинстве случаев выявляется у взрослых и детей старше 5 лет.

В зависимости от причины возникновения ГУС может быть:

• наследственным;
• постинфекционным;
• лекарственным;
• поствакцинальным;
• идиопатическим.

Гемолитико-уремический синдром может развиваться в нескольких формах, которые отличаются наличием определенных признаков, тяжестью их проявлений.

ГУС развивается в три выраженных этапа:

1. Продромальный, его длительность составляет около 7 дней. В этот период появляются предвестники развития синдрома – признаки нарушения деятельности желудка, кишечника или симптомы, указывающие на поражение органов дыхания. Больной жалуется на сильную слабость, у него повышается температура тела, бледнеют или изменяют цвет кожные покровы. Заметна отечность на лице – наблюдается пастозность век, областей носа и губ. Снижается количество мочи. Наблюдается реакция со стороны нервной системы – человек становится раздражительным, беспокойным, или, напротив, безразличным и заторможенным.

2. Фаза разгара синдрома, для которой характерно проявление его основных симптомов – почечной недостаточности острого характера, гемолитической анемии, уменьшением количества тромбоцитов в крови. У пациента сохраняется диарея, затруднена работа мочевыделительной системы. Усиливается потоотделение – такое явление называется «кожное дыхание». Больной остается бледным, на его коже могут появиться кровоизлияния и сыпь, которую называют петехиальной. Высыпания могут быть красного, фиолетового, пурпурного цвета. Пациента сопровождают частные носовые кровотечения. В его каловых массах может присутствовать кровь.

Для основного этапа развития ГУС характерны дополнительные признаки:

• повышенная или пониженная возбудимость, неадекватные проявления эмоций, иногда больной впадает в коматозное состояние;
• в мышцах возникает напряжение, миоклонические приступы – подергивания, сокращение групп мышц непроизвольного характера;
• неустойчивые показатели артериального давления – сначала пациент испытывает признаки гипотонии, затем значения АД становятся выше нормы;
• изменяется работа сердца;
• нарушаются обменные процессы, возникает ацидоз.

3. Восстановительная фаза. Для неё характерна постепенная стабилизация состояния, начало восстановления показателей работоспособности организма. У пациента увеличивается уровень тромбоцитов в крови, происходит постепенная нормализация процесса вывода мочи, затем повышение гемоглобинового показателя.

Когда у больного подтверждается агус, заболевание может стать свидетельством обострения основной патологии с характерными для нее симптомами.

Диагностические исследования

Для подтверждения развития гемолитико-уремического синдрома необходимо проведение диагностических процедур.

Большое значение имеет сбор анамнеза. Врач обращает внимание на характерные признаки ГУС при опросе больного или его родителей, если осматривается ребенок:

• наличие диареи, её характер, длительность, особенности кала (имеются ли примеси крови);
• изменение количества мочи, её цвет;
• появление признаков слабости, неврологических изменений;
• симптомы интоксикации организма;
• наличие кожных изменений, сыпи;
• употребление лекарственных препаратов, длительность лечения ими.

Первичный осмотр пациента предполагает мероприятия:

• комплексное физикальное обследование;
• выслушивание легких и тонов сердца;
• измерение АД.

Врач дает направление на проведение лабораторной диагностики, используется несколько методов:

• клинический, или общий, анализ крови, он позволяет оценить наличие признаков тромбоцитопении, анемии;
• исследование крови на биохимию, важными для подтверждения диагноза являются показатели – уровень электролитов, билирубина, мочевины, креатинина, трансаминазы, ЛДГ;
• проба Кумбса (прямая);
• C3 и C4 компоненты системы комплимента;
• исследование кала (серологическое или бактериологическое).

Если имеются особые показания, для оценки работы внутренних органов проводится ультразвуковое обследование, снимается электрокардиограмма, назначается рентгенография.

Эффективные методы лечения

Чтобы вылечить больного с диагнозом ГУС, требуется его скорейшая госпитализация для оказания комплексной медицинской помощи. Выбор метода терапии определяет тяжесть и степень выраженности проявлений. Лечение сопровождают переходом на особую диету, она предполагает употребление ряда высококалорийных продуктов, полный отказ от соли.

Необходим учет объема жидкости, употребляемой и выведенной пациентом. Мониторинг баланса воды позволяет оценить степень дегидратации его организма, избежать повреждений почек и других органов, которые носят при развитии синдрома ишемический характер. Больному назначаются:

• мочегонные препараты;
• процедура диализа (перитонеальный, или гемодиализ), способная вывести излишнюю жидкость и токсины из его организма, восстановить баланс электролитов и других веществ, участвующих в обменных процессах;
• гипотензивные средства при наличии артериальной гипертензии, при тяжёлых состояниях необходим постоянный мониторинг АД, непрерывное введение нитропруссида натрия.

Проводится исследование объема красных кровяных клеток в крови – гематокрита. Если анализы показывают его снижение до 20 % при значении гемоглобина менее 60 единиц, показано проведение процедуры переливания эритроцитной массы.

Лечение при других проявлениях ГУС является симптоматическим:

• в случаях выявления у пациента признаков тахикардии ему назначают бета-адреноблокаторы;
• при сердечной недостаточности используют кардиотоники;
• судороги и миоклонические процессы корректируют при помощи препаратов для лечения невротических расстройств и вегетативных реакций;
• терапия при отеке легких предполагает использование искусственной вентиляции легких, назначение кортикостероидных гормонов, эуфиллина, добутамина;
• назначение препаратов для снижения свертываемости крови;
• применение антибиотиков при подтверждении бактериального происхождения болезни.

Если синдром возник из-за развития других заболеваний, требуется их лечение.

Если АГУС возник у беременной женщины, требуется постоянный контроль за её состоянием в условиях стационара, назначение лечения по индивидуальной программе, особенности которой зависят от проявления синдрома, общего состояния здоровья женщины.

Все этапы терапии и период восстановления взрослого или ребенка должны сопровождаться контролем суточного объема мочи, изменения веса пациента, показателя уровня тромбоцитов и гемоглобина в крови, значений артериального давления.