Фенилкетонурия (ФКУ) – довольно редкое наследственное заболевание, связанное с нарушением обмена аминокислот. Организм больного фенилкетонурией человека не способен расщеплять аминокислоту фенилаланин , которая поступает с белковой пищей. В результате этого, в тканях накапливаются соединения, отравляющие нервную систему и головной мозг в частности. Развивается умственная отсталость (малоумие), вплоть до идиотии. В связи с этим болезнь получила и другое название – фенилпировиноградная олигофрения.

Однако из всех наследственных заболеваний фенилкетонурия, единственное, которое удается полностью нейтрализовать. Сегодня ребенка, рожденного с признаками ФКУ, можно вырастить абсолютно здоровым. Обезопасить мозг малыша удается с помощью специальной диеты, о которой мы расскажем ниже.

В разных странах частота этого заболевания отличается в разы. В России рождается один больной ребенок на 10 000. В некоторых регионах Великобритании этот показатель в два раза выше – 1:5000. Дети на Африканском континенте практически не болеют фенилкетонурией. Среди больных количество девочек почти в два раза превышает количество мальчиков.

Механизм развития заболевания

Заболевание наследуется только в том случае, если оба родителя передали ребенку склонность к болезни, и поэтому встречается довольно редко. У двух процентов людей есть измененный ген, который отвечает за развитие болезни. При этом человек остается полностью здоровым. Но когда мужчина и женщина, носители мутировавшего гена, вступают в брак и решают завести детей, то вероятность того, что малыши будут страдать от фенилкетонурии, составляет 25%. А возможность того, что дети будут носителями патологического гена ФКУ, но сами останутся практически здоровыми, составляет 50%.

Причина возникновения этого заболевания связана с тем, что в печени человека не вырабатывается особый фермент – фенилаланин-4-гидроксилаза. Он отвечает за превращение фенилаланина в тирозин. Последний входит в состав пигмента меланина, ферментов , гормонов и необходим для нормальной работы организма.

При ФКУ фенилаланин, в результате побочных путей обмена, превращается в вещества, которых не должно быть в организме: фенилпировиноградную и фенилмолочную кислоты, фенилэтиламин и ортофенилацетат. Эти соединения накапливаются в крови и оказывают комплексное действие:

• нарушают процессы жирового обмена в мозге
• вызывают дефицит нейромедиаторов, которые передают нервный импульс между клетками нервной системы
• оказывают токсическое действие, отравляя мозг

Это вызывает значительное и необратимое снижение интеллекта. У ребенка быстро развивается умственная отсталость – олигофрения.

Симптомы фенилкетонурии

Дети с ФКУ рождаются абсолютно здоровыми. Поэтому, если в течение первых дней жизни выявить заболевание и придерживаться диеты, то удается предотвратить разрушение мозга ребенка. При этом, никакие признаки заболевания не появляются. Малыш развивается и растет, как и его сверстники.

Если же момент упущен, и ребенок употребляет в пищу белковые продукты, богатые фенилаланином, то начинают проявляться симптомы поражения центральной нервной системы. Поначалу изменения у больных фенилкетонурией незначительны. Их трудно заметить даже опытному педиатру. Это слабость и беспокойство. Малыш не улыбается и мало двигается.

К шести месяцам задержка развития становится более заметной. Ребенок слабо реагирует на происходящее, не узнает мать, не пытается сесть и перевернуться. Фенилаланин и его производные выводятся из организма с мочой и потом. Они вызывают специфический «мышиный» или затхлый запах.

В возрасте трех лет и старше симптомы фенилкетонурии нарастают. У детей наблюдается повышенная возбудимость, утомляемость, нарушения поведения, психотические расстройства, умственная отсталость. Если не заниматься лечением фенилкетонурии, то состояние больного будет ухудшаться.

Диагностика фенилкетонурии

В том случае, если есть подозрение, что один или оба родителя являются носителями гена ФКУ, то определить это можно в федеральных медико-генетических центрах. Для установления этого факта проводится генетическая экспертиза.

На сегодняшний день все новорожденные дети массово обследуются на наличие фенилкетонурии. На территории России этот вопрос регламентирует приказ Минздрава РФ №316 от 30.12.1993 г. Процедура получила название неонатальный скрининг и является эффективным способом выявления наиболее распространенных наследственных заболеваний, среди них и ФКУ.

Массовое обследование новорождённых это простой и достоверный метод диагностики. В роддоме у каждого ребенка берут несколько капель периферической крови из пяточки. Это делается натощак, через три часа после кормления. У доношенных детей анализ берут на четвертый день жизни, а у недоношенных на седьмой. У тех новорожденных, которые появились на свет не в родильных домах, важно взять анализ на протяжении первых трех недель.

Кровь наносят на специальный тест-бланк, который потом отправляют в лабораторию для проведения генетического исследования. Там на протяжении суток проводится анализ крови на содержание в ней аминокислоты - фенилаланина. Результаты теста заносятся в обменную карту ребенка в виде штампа: «На ФКУ и ВГ обследован».

В том случае, если в анализе обнаруживают измененный ген, то родителей с ребенком приглашают в медико-генетический центр для обследования. Для того, чтобы подтвердить или опровергнуть диагноз назначаются дополнительные исследования:

• в сухом пятне крови
• в сыворотке крови
• потовый тест
• копрограмма
• ДНК-диагностика

В любом случае родители должны понимать, что при своевременно начатом лечении и соблюдении диеты удается полностью предотвратить развитие болезни.

Лечение фенилкетонурии

На сегодняшний день в нашей стране единственным эффективным методом лечения является диетотерапия. Разрабатываются препараты, которые позволят контролировать уровень фенилаланина в крови без соблюдения диеты . В этом направлении есть значительные успехи, но в продаже такие лекарственные средства появятся не раньше чем через 5-7 лет.

Постоянно идет работа над поиском новых средств и методов борьбы с болезнью.

1. Перспективным направлением считается использование растительного фермента фенилаланинлиазы, который будет расщеплять излишки фенилаланина в организме.


2. Ученые возлагают большие надежды на генотерапию с использованием вирусного фактора, которая позволит вылечить больной ген и полностью избавиться от проблемы.


3. Практикуется введение гена фенилаланингидроксилазы прямо в пораженные клетки печени.

Но в нашей стране эти разработки пока не используются. Лечение с помощью диеты – основная помощь больным фенилкетонурией. Ограничить употребление белка необходимо с самого рождения и до половой зрелости. За ростом и развитием ребенка постоянно наблюдают врачи: педиатр и невролог. Специалисты корректируют количество белков, чтобы они соответствовали возрасту и нагрузкам ребенка.

Некоторые формы фенилкетонурии поддаются лечению тетрагидробиоптерином, который является составляющей частью недостающего фермента фенилаланин-4-гидроксилазы. Атипичные формы ФКУ не лечатся с помощью диеты и требуют регулярного приема тетерагидробиоптерина или его заменителей.

Питание больного фенилкетонурией

Для того, чтобы нервные клетки ребенка не подвергались токсическому воздействию фенилаланина и его производных, нужно полностью исключить из рациона животные белки. Если это сделать на первых неделях жизни, то мозг останется полностью здоровым. Если же начинать ограничивать белок в более позднем возрасте, то задержку развития удается несколько приостановить. Но вернуть здоровье нервной системе и устранить изменения в нервных клетках уже не удастся.

Соблюдать диету требуется до 16-18 лет. Это обязательное условие. Желательно контролировать количество животных белков и в дальнейшем.

Если женщина, у которой в детстве были обнаружены признаки ФКУ, планирует забеременеть, то ей обязательно нужно вернуться к диете без фенилаланина. Таких ограничений необходимо придерживаться до зачатия, во время беременности и кормления грудью.

Все необходимые для роста и развития аминокислоты поступают в организм из специализированных лечебных продуктов. Обычно они представляют собой порошок – сухую смесь аминокислот. Их родителям больного малыша выдают бесплатно в медико-генетической консультации.

Грудные дети получают специальные смеси полностью очищенные от лактозы на основе гидролизата молочного белка.

Питательные средства, которые должны заменить детям натуральные белковые продукты, содержат:

• пептиды (расщепленные ферментами молочные белки);


• свободные аминокислоты (тирозин, триптофан, цистин, гистидин и таурин).

В России применяются такие смеси: Афенилак, Аналог-СП, Мдмил-ФКУ-0. Они представляют собой порошки, которые необходимо разводить кипяченой водой или сцеженным грудным молоком, согласно инструкции. В результате получается жидкая смесь или «сметанка». Такой прикорм вводят постепенно, в течение 2-5 дней под наблюдением врача.
Специальными диетическими продуктами для пополнения запасов белка у детей разного возраста также являются: “Берлафен“, “Циморган“, “Минафен“, “Апонти“.

Детей, больных ФКУ, можно кормить грудью. Но при этом кормящей матери нужно придерживаться специальной диеты.

В диете детей дошкольного и школьного возраста полностью исключают из меню белковые продукты. В списке разрешенных продуктов – овощи, фрукты, изделия из крахмала, растительные масла. При составлении дневного меню необходимо строго придерживаться возрастных норм фенилаланина.

Возраст ребенка	Суточное количество фенилаланина (мк/кг массы тела)
Младше 2 мес.	60
2-3 мес.	60-55
3-6 мес.	55-45
6-12 мес.	45-35
1-1,5 года	35-30
1,5-3 года	30-25
3-6 лет	25-15
Старше 6 лет	15-10

Необходимо помнить, что для растущего организма полноценное питание жизненно необходимо. Так в сутки ребенку требуется 120 мг тирозина на каждый килограмм массы. Поэтому дети и подростки с таким диагнозом должны получать аминокислоты для построения клеток и роста из дополнительных источников. Также обязательно назначают витаминно-минеральный комплекс. Особенно важно, чтобы ребенок получал норму витаминов С, В6 и B1, фолиевой кислоты, железа, кальция и магния. Количество калорий должно быть увеличено на 30% по сравнению с дневной нормой сверстников.

Группы продуктов при ФКУ

Разделяют три группы натуральных продуктов. В основе классификации лежит количество в них фенилаланина:

• Красный список – продукты, которые необходимо полностью исключить из рациона.
• Оранжевый список – разрешены в небольших количествах под строгим контролем.
• Зеленый список – могут употребляться без ограничений.

Красный список	Оранжевый список	Зеленый список
Все виды мяса	Молочные продукты	Фрукты
Колбасные изделия	Рис и кукуруза	Ягоды
Все виды рыбы	Овощи (картофель, капуста)	Зелень
Морепродукты	Овощные консервы	Овощи
Яйца		Рисовая, кукурузная мука
Сыры		Крахмал и саго
Творог		Сахар и варенье
Орехи		Мед
Хлеб и хлебобулочные изделия		Сливочное и растительное масло, топленый жир
Кондитерские изделия
Крупы и хлопья
Продукты из сои
Поп-корн
Аспартам

Промышленность выпускает еще две группы продуктов:

• искусственные низкобелковые продукты, специально для диетического питания (хлеб, печенье, макароны)
• готовые пюре для детского питания на основе фруктов.

На основе этих продуктов можно составить полноценное меню, готовить ребенку вкусные, полезные и разнообразные блюда.

Родителям ребенка, больного ФКУ, важно уметь составлять диету и правильно рассчитывать количество фенилаланина. Для этого необходимо иметь под рукой весы, которые дают возможность взвешивать до десятой доли грамма.

Контроль уровня фенилаланина в крови

Необходимо контролировать количество фенилаланина. Оно должно находиться в границах 3–4 мг% или 180–240 мкмоль/л.

Для определения необходимо сделать анализ крови в лаборатории. До трехмесячного возраста это делают еженедельно.

Постепенно врач снижает количество анализов. С тех месяцев до года – один раз в месяц, с года до трех лет – один раз в два месяца. После трех лет частота проверок снижается до одного раза в три месяца. Существует специальная схема, но специалист может изменить ее, исходя из состояния больного.

Делать анализ желательно утром натощак. От качества и регулярности такого контроля и своевременных исправлений в диете зависит сохранение интеллекта.

Ответы на часто задаваемые вопросы

Как проявляется фенилкетонурия у новорожденных?

Новорожденные с диагнозом ФКУ ничем не отличаются от здоровых детей. И если болезнь вовремя выявить и остановить ее развитие, то и в дальнейшем такой ребенок останется абсолютно здоровым.

Как выглядят больные фенилкетонурией?

• Афенилак 13, Афенилак 15 от компании "Нутритек", Россия;


• MIDмил ФКУ 0 (Hero, Испания);


• ХР Аналог ("Нутриция", Голландия);


• Фенил Фри 1 ("Мид Джонсон" США).

Для детей старше одного года и для взрослых:

• П-АМ 1, П-АМ 2, П-АМ 3;


• Изифен (готовый продукт), а также ХР Максамейд и ХР Максамум с нейтральным и фруктовым вкусами ("Нутриция", Голландия).

Эти продукты имеют прекрасные вкусовые качества и хорошо переносятся. Они необходимы детям и взрослым с диагнозом ФКУ в периоды умственных и физических нагрузок. Смеси удобны в применении, питательны и полностью покрывают потребности организма в аминокислотах.

Какова продолжительность жизни больного с фенилкетонурей?

Если человеку вовремя было назначено соответствующее лечение, то продолжительность и качество его жизни никак не отличается от остальных членов общества. В том случае, если развилось слабоумие, то продолжительность жизни резко сокращается.

Как лечить фенилкетонурию?

На сегодняшний день в России для лечения ФКУ используют специальную безфенилаланиновую диету. Для пополнения запасов тирозина и других аминокислот, все больные дети бесплатно получают специальные препараты. Соблюдать диету желательно до 18 лет, хотя ряд врачей утверждает, что лучше делать это на протяжении всей жизни.

Такой метод диетотерапии является самым дешевым и действенным. На протяжении многих лет он помогает детям с этой болезнью вырасти здоровыми. В своем развитии они ничем не уступают сверстникам. Те, кому в детстве ставили диагноз «фенилкетонурия», учатся в школе, получают высшее образование, заводят семью и рожают здоровых детей.

Подводя итоги, отметим, что фенилкетонурия это тяжелое генетическое заболевание, которое может привести к психической инвалидности. Изменения происходят в нервной системе очень быстро и имеют необратимый характер. Однако можно не допустить развития болезни. Для этого необходима ранняя диагностика и специальная диета.

Какие бывают типы фенилкетонурии?

Выделяют 3 типа фенилкетонурии :

• Фенилкетонурия I . Классическая и наиболее распространенная форма заболевания, описанная выше в статье. Связана с мутацией гена в 12-й хромосоме, при этом нарушается образование фермента фенилаланин-4-гидроксилазы , который превращает фенилаланин в тирозин.
• Фенилкетонурия II . При этой форме заболевания нарушение происходит в 4-й хромосоме. Нарушается выработка фермента дигидроптеридинредуктазы , который также способствует превращению фенилаланина в тирозин. Заболевание наследуется так же, как и I форма: для того, чтобы родился больной ребенок, необходимо, чтобы носителями гена были оба родителя. Распространенность фенилкетонурии II – 1 случай на 100 000 новорожденных.
• Фенилкетонурия III . В результате генетических нарушений возникает недостаток фермента 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы . Наследуется, как и две предыдущие формы заболевания. Распространенность – 1 случай на 300 000 новорожденных.

Дают ли инвалидность при фенилкетонурии?

Критерии установления инвалидности при фенилкетонурии :

• При фенилкетонурии I инвалидность устанавливают только при необратимых нарушениях со стороны центральной нервной системы, которые приводят к неврологическим расстройствам и умственной отсталости.
• При фенилкетонурии II и III типа группу инвалидности устанавливают во всех случаях.

Существует ли профилактика фенилкетонурии?

Специальной профилактики фенилкетонурии не существует. Но некоторые мероприятия помогают правильно оценить риски, вовремя принять необходимые меры:

• Генетическое консультирование . Необходимо людям, планирующим завести ребенка , которые больны или являются носителями неправильного гена, у которых болен хотя бы один близкий родственник или уже родился больной ребенок. Консультирование проводит врач-генетик. Он помогает разобраться, как ген, ответственный за фенилкетонурию, передавался в предыдущих поколениях, каковы риски будущего ребенка. Также генетик помогает с планированием семьи.
• Скрининг новорожденных . Анализ не помогает предотвратить заболевание, но позволяет выявить его максимально рано, пока оно еще не привело к необратимым изменениям в головном мозге .
• Консультации и диета для женщин, страдающих фенилкетонурией . Если вы женщина и страдаете ФКУ, вам следует проконсультироваться с врачом и спросить, когда лучше планировать беременность в вашем случае. Во время беременности нужно соблюдать правильную диету – это помогает предотвратить дефекты развития у ребенка.

Каков прогноз при фенилкетонурии?

Прогноз зависит от формы заболевания и начала лечения, соблюдения диетических рекомендаций, медико-педагогической коррекции.

При фенилкетонурии I, при своевременном начале необходимых мероприятий, прогноз, как правило, благоприятный. Ребенок растет и развивается нормально. Если опоздать с лечением и диетой, то результат будет не таким хорошим.

При фенилкетонурии II и III прогноз серьезнее. Соблюдение диеты не приносит эффекта.

Каковы факторы риска фенилкетонурии?

• Как уже упоминалось в статье, ребенок рискует получить заболевание или стать носителем мутантного гена, если он есть у обоих родителей.
• Среди разных этнических групп распространенность фенилкетонурии различается. Например, среди представителей негроидной расы неправильный ген встречается реже.
• В группе повышенного риска находятся дети матерей, страдающих фенилкетонурией. Если во время беременности женщина не придерживается специальной диеты, у ребенка могут возникать дефекты развития.

• Постоянно осуществляйте тщательный контроль. Если вам или вашему ребенку нужно придерживаться диеты с низким содержанием фенилаланина, необходимо ежедневно вести учет съеденной пищи.
• Постарайтесь, чтобы расчеты были максимально точными. Используйте специальные мерные стаканчики, ложки, весы, которые могут измерять массу в граммах. Это поможет четко контролировать количество съеденного фенилаланина каждый день.
• Используйте для учета количества фенилаланина в вашем рационе или в рационе вашего ребенка пищевой дневник или специальную компьютерную программу .
• Не обязательно сильно ограничивать себя. Сегодня можно купить специальные продукты с низким содержанием фенилаланина, например, макароны, рис, муку, хлеб, и питаться почти как обычный человек.
• Будьте изобретательны. Поговорите со своим лечащим врачом, диетологом: возможно, они посоветуют вам, как можно разнообразить рацион питания , не жертвуя здоровьем. Вы можете сделать свои блюда более разнообразными при помощи приправ.

Природа не только мудра, но и щедра. Она одаривает людей многими радостями, исполняя их заветные желания иметь здоровых детей, хотя время от времени преподносит «сюрпризы», застающие молодые семьи врасплох. Один из них принадлежит к сфере генетических закономерностей. Без наследственности и изменчивости, благодаря которым у потомства появляются новые признаки, невозможна была бы эволюция жизни на Земле, однако при этом человечество отягощается грузом разнообразных мутаций, то есть изменений в наследственных структурах. Болезни, передающиеся потомству по наследству, являются частью общей наследственной изменчивости человека. Они выявляются, у новорожденных во внешне вполне благополучных семьях. В этих случаях практически здоровые родители имеют патологический задаток того или иного наследственного заболевания, о чем они не знают.

Наталья Копылова
Врач-психиатр высшей категории, к.м.н. Республиканский центр неонатального скрининга

Редкое заболевание фенилкетонурия (ФКУ) - одна из форм наследственных дефектов обмена аминокислот. В нашей стра­не частота этого заболевания невелика: один больной ребенок приходится на семь тысяч здоровых новорожденных. Малыш рождается с генетическим дефектом, из-за которого аминокислота фенилаланин, поступающая в организм с пищевым белком, не может пре­вращаться в тирозин, как это бывает в норме. В результате фенилаланин и его производные накапливаются в тканях и органах малыша, оказывая токсическое воздействие на нерв­ную систему. Если не диагностировать ФКУ в период новорожденности и, соответственно, ничего не предпринимать, болезнь приведет к весьма серьезным последствиям: у ребенка разовьется выраженная умственная отста­лость - олигофрения, вплоть до крайней сте­пени - идиотии. При отсутствии своевремен­ного лечения больные на всю жизнь останут­ся глубокими инвалидами, так как повернуть болезнь «вспять» невозможно. Однако неда­ром говорится, что береженого Бог бережет. Поэтому родители каждого новорожденного должны понимать, как важно вовремя обсле­довать ребенка, чтобы не упустить время на­чала лечения в случае установления диагноза ФКУ.

Причины заболевания

Больной ребенок с ФКУ может родиться только в той семье, где родители практически здоровы, но оба являются носителями пато­логического задатка, в данном случае - носи­телями гена ФКУ.

Определить носительство гена ФКУ у ро­дительской пары возможно при генетическом обследовании на гетерозиготное носительст­во, проводимое в некоторых федеральных медико-генетических центрах страны. Если в семье уже есть больной ребенок с ФКУ, носи­тельство гена ФКУ у родителей очевидно.

Однако даже если оба родителя являются носителями гена ФКУ, их дети не обязательно будут больны. Если принять за 100% всех де­тей, которые гипотетически могут родиться в данной семье, можно говорить о следующем риске возникновения заболевания ФКУ:

• риск рождения больных детей с ФКУ составляет 25%;
• риск рождения детей, являющихся, по­добно их родителям, носителями гена ФКУ составляет 50%;
• в остальных 25% случаев родятся здо­ровые дети (см. рис.).

Известно, что носительство мутантного гена ФКУ среди населения составляет 2 -3%. Однако, как было сказано выше, риск рождения ребенка с ФКУ появится только в том случае, если оба родителя являются но­сителями патологического гена. Поэтому данное заболевание встречается довольно редко.

Симптомы

Ребенок с ФКУ рождается без каких-либо проявлений за­болевания. Однако с началом кормления, при поступлении в организм белка грудного молока или его заменителей возника­ют первые микросимптомы, трудно распознаваемые не только родителями, но и педиатрами.

Так, в периоде новорожденности до начала лечения у ребен­ка с ФКУ возможны необоснованная вялость или беспокойст­во; обращают на себя внимание рассеянный, блуждающий взгляд, отсутствие улыбки, слабое двигательное оживление. К 6 месяцам у него выявляется задержка психомоторного разви­тия: он перестает активно реагировать на происходящее; утра­чивает способность узнавать мать; не переворачивается на жи­вот; не пытается сесть.

Во втором полугодии жизни родители уже не могут не заме­тить непонимание речи взрослого, неумение выражать голосом и мимикой ребенка свои переживания. У детей старше трех лет нарастают умственная отсталость, возбудимость, повышенная утомляемость; нарушается поведение, что проявляется в расторможенности, психотических расстройствах.

Часто у нелеченых больных ФКУ моча имеет своеобразный «мышиный» запах. Иногда возникают судорожные приступы раз­личной степени выраженности; экзематозные изменения на коже.

Диагностика

С первых дней после появления на свет здоровый ребенок должен очень быстро набирать темп развития, приобретая разнообразные физиологические навыки. Следите за его психомоторным развити­ем, постоянно консультируйтесь у врача-педиатра.

Из многочисленных наследственных заболеваний обмена ве­ществ (а их насчитывается не менее 700) фенилкетонурия - самое «благоприятное», поскольку при ранней диагностике возможна полная реабилитация больного и его полноценная адаптация к со­циальной жизни, чего нельзя достигнуть при многих других видах наследственной патологии.

К сегодняшнему дню вопрос ранней диагностики у новорож­денных заболевания ФКУ решен. В течение последних 10 лет от­шлифовывалась методика массового обследования (скрининга) всех новорожденных в нашей стране по выявлению заболевания фенилкетонурией. Приказом Минздрава РФ №316 от 30.12.1993 г. организовано обеспечение массового скрининга новорожденных на фенилкетонурию на всей территории России. На службе у про­граммы скрининга находятся все родовспомогательные учреждения страны, детские районные поликлиники, бо­лее 80 медико-генетических центров, консульта­ций и кабинетов.

Для раннего выявления ФКУ всем новорож­денным проводится скрининг-тест (анализ кро­ви). Это самый надежный способ позаботиться о здоровье малыша с первых дней его рождения.

Скрининг-тест заключается в следующем:

1. У новорожденного не позднее чем на четвертый-пятый день его жизни натощак (через 3 часа после кормления) берется несколько капель крови из пяточки.
2. Кровь наносится на специальный бумаж­ный бланк, выданный лабораторией скрининга в медико-генетическом центре региона по месту рождения ребенка. Необходимо, чтобы капли крови были нанесены на бланк тремя насквозь пропитанными кровью кружками диаметром не менее 12 мм.
3. Бланк с кровью как можно быстрее должен быть возвращен в лабораторию скрининга для проведения анализа крови на содержание в ней аминокислоты - фенилаланина (ФА).
4. Анализ крови на ФА выполняется через сутки после поступления бланка в лабораторию.
5. Результат скрининг-теста заносится в об­менную карту ребенка в роддоме в виде штампа: «На ФКУ и ВГ 1 обследован».

При выписке из роддома обязательно про­верьте, был ли проведен скрининг-тест на ФКУ.

Если роды происходили вне родильного до­ма (в обычной больнице, дома и т.д.) и скри­нинг-тест не производился, родителям само­стоятельно без промедления следует обра­титься в региональную медико-генетическую консультацию.

В Москве скрининг-тест и консультация врача-генетика проводятся в Московском центре неонатального скрининга по адресу: 119334, 5-й Донской проезд, д.21 а. Телефо­ны: 952-22-28, 954-41-27.

Если скрининг-тест окажется положи­тельным, вас оповестят и пригласят на кон­сультацию к врачу-генетику. При повторном положительном результате анализа на ФА сле­дует немедленно начать лечение ребенка.

Диагноз ФКУ должен быть поставлен (или отвергнут) не позднее трехнедельного возраста ребенка!

Родителям не следует поддаваться панике: вероятность того, что заболевание будет обна­ружено именно у вашего ребенка, очень неве­лика, но даже если это случится, - не волнуй­тесь: развитие болезни можно предотвратить при своевременно начатом лечении.

Лечение

Единственным эффективным методом лечения больных ФКУ является специализированная диетотерапия с момента установления диагноза. Смысл диетического лечения сводится к резкому ограничению поступающего с пищей белка жи­вотного происхождения и замене его специализи­рованными лечебными продуктами. Лечебный продукт - это сухая смесь аминокислот без фени­лаланина, являющаяся практически единствен­ным источником пищевого белка в рационе, необ­ходимым для роста и развития ребенка. Родители детей, больных ФКУ, получают лечебные продукты в медико-генетической консультации бесплатно.

В случае выявления заболевания фенилкетонурии у новорожденного родители немедленно получают квалифицированную консультатив­ную помощь и специализированную литературу у врача-генетика в медико-генетическом цент­ре, консультации или кабинете по месту житель­ства. Госпитализации ребенка не требуется.

Течение беременности у женщины, являю­щейся носительницей гена ФКУ ничем не отлича­ется от течения беременности здоровой женщины.

Желаю вам благополучных родов и испол­нения заветной мечты - рождения здорового ребенка.

Фенилкетонурия – это тяжелое заболевание, которое имеет генетическое происхождение и характеризуется нарушением работы ЦНС, что в свою очередь может привести к слабоумию. Лечение основывается на такой консервативной методике, как диетотерапия.

Фенилкетонурия – этозаболевание, связанное с нарушением использования организмом такой важной аминокислоты, как фенилаланин. Такое вещество поступает с потреблением пищи, отчего первые признаки начнут проявляться после введения первого прикорма малышу.

Единственной причиной возникновения подобной патологии является генетическая предрасположенность . Однако примечательно то, что такое заболевание можно полностью нейтрализовать, а ребенок вырастет совершенно здоровым.

Зачастую болезнь имеет бессимптомное течение, установить ее можно только при условии ранней диагностики. В противном случае выражаются довольно специфические признаки, среди которых альбинизм, неприятный запах кожи младенца и судороги.

Диагностика основывается на осуществлении ряда специально предназначенных лабораторных исследований и инструментальных обследований маленького пациента. В терапии на первое место выходит специально составленное питание.

Причины возникновения подобного недуга заключаются в наследственной предрасположенности. Передается оно по аутосомно-рецессивному характеру — это подразумевает, что для того, чтобы родился ребенок с подобным диагнозом, ему нужно унаследовать по одному дефектному гену от каждого из родителей.

Вероятность того, что оба родителя передадут своим потомкам склонность к такой патологии крайне низка. Это обуславливается тем, что лишь у двух процентов лиц имеется мутировавший ген, отвечающий за формирование такого синдрома. При этом у человека довольно редко диагностируются какие-либо другие нарушения, зачастую он полностью здоров.

Однако, когда мужчина и женщина решают вступить в брак и при этом являются носителями «неправильного» гена, то вероятность появления на свет малыша с фенилкетонурией составляет примерно 25% . Более этого, возможность развития такой ситуации, при которой ребенок будет носителем патологического гена, но при этом будет совершенно здоровым, достигает 50%.

Предрасполагающие факторы возникновения такой патологии кроются в том, что в печени человека нарушается процесс или полностью отсутствует выработка особого фермента под названием фенилаланин-4-гидроксилаза. Именно это вещество принимает участие в преобразовании фенилаланина в тирозин, который представляет собой составную часть пигментов меланина, ферментов и гормонов, необходимых для нормального функционирования организма.

Некоторые специалисты утверждают, что синдром фенилкетонурия развеивается на фоне:

• близкородственных браков – подобное положение вещей приводит к формированию большого количества иных патологий, в числе которых также присутствует данное расстройство;
• мутации гена, которые произошли на фоне влияния какой-либо причины в зоне локализации двенадцатой хромосомы.

Из этого следует, что частота встречаемости заболевания крайне низка. Клиницисты утверждают, что патология развивается у одного младенца на десять тысяч малышей. Также отмечается более частое диагностирование у девочек, нежели у мальчиков.

Патогенез недуга состоит в том, что фенилаланин из-за нарушенных процессов обмена преобразуется в те вещества, которые в норме должны отсутствовать в человеческом организме. Среди них:

1. фенилпировиноградная, фенилуксусная и фенилмолочная кислота.
2. фенилэтиламин.
3. ортофенилацитат.

Такие вещества скапливаются в крови и приводят к комплексному патологическому влиянию, а именно:

• нарушению процессов жирового обмена в головном мозге;
• формированию недостатка нейромедиаторов, передающих нервные импульсы между клетками ЦНС;
• отравлению мозга токсинами.

Вышеуказанные изменения приводят к значительным и необратимым снижениям умственных способностей.

Если вовремя не диагностировать болезнь, то у детей за короткий промежуток времени развивается тяжелая умственная отсталость, что в медицинской сфере носит название олигофрения .

Классификация

Болезнь Феллинга имеет только одну классификацию и разделяется в зависимости от формы протекания, отчего выделяют:

1. типичную фенилкетонурию – диагностируется в 98% случаев и поддается лечению при помощи диетотерапии.
2. атипичную фенилкетонурию – сюда стоит отнести заболевание второго типа, при котором развивается недостаток дегидроптеринредуктазы, а также патологию третьего типа – с дефицитом тетрагидробиоптерина. Кроме этого, существуют другие, более редкие формы, которые были выявлены в единичных случаях. Основным отличием является то, что такие формы невозможно нейтрализовать путем соблюдения специально составленного рациона.

Симптоматика

Клиническое проявление ФКУ будет отличаться в зависимости от возрастной категории пациента. Например, новорожденные вовсе не имеют никаких внешних проявлений, которые могли бы указывать на наличие патологии.

В подавляющем большинстве случаев манифестация, т.е. выраженность симптоматики, происходит в промежутке от двух до шести месяцев с момента появления на свет. Это обуславливается тем, что с началом кормления в детский организм попадает специфический белок, который входит в состав грудного молока или же его заменителей, если младенец находится на вскармливании искусственными смесями.

Это является пусковым фактором к тому, чтобы появились такие неспецифические симптомы:

• вялость, реже гипервозбудимость;
• тревожность и беспокойство;
• частые срыгивания;
• судорожные припадки;
• изменение тонуса мышц;
• продолжительная рвота.

Во втором полугодии начинают выражаться проявления со стороны нарушения психомоторного развития:

1. снижается активность малыша.
2. родители отмечают его безучастие.
3. ребенок перестает узнавать близких.
4. отсутствуют попытки самостоятельно сесть или встать на ноги.
5. начинает исходить неприятный запах плесени от кожного покрова ребенка – это происходит на фоне патологического изменения состава урины и пота.

Помимо основных признаков может также присутствовать:

• сухость и шелушение кожных покровов;
• изменения кожи, характерные для такого заболевания, как склеродермия.

При отсутствии лечения, чем старше будет становиться ребенок, тем больше будет появляться симптомов, среди которых:

1. недоразвитие черепа.
2. неврологические отклонения.
3. позднее прорезывание молочных зубов, зачастую после того, как ребенку исполнится 1.5 года.
4. искривление прикуса.
5. недостаточное развитие зубной эмали.
6. задержка развития речи.

К трем годам будет ярко выражена идиотия.

Признаки фенилкетонуриитакже могут выражаться в:

• наличии врожденных пороков сердца;
• повышенном потоотделении;
• сниженных показателях АД;
• диспластическом телосложении;
• синюшности кожного покрова;
• альбинизме – для такого состояния характерны светлая кожа и волосы;
• треморе верхних конечностей;
• шаткой походке;
• согнутых в суставах руках и ногах.

Фенилкетонурия второго типа второго типа выражается в:

1. умственной отсталости.
2. повышенной возбудимости.
3. судорогах.
4. возрастании тонуса мышц.
5. сухожильной гиперрефлексии.

Прогрессирование такой формы патологии может привести к смерти ребенка в возрасте трех лет.

При фенилкетонурии третьего типа на первый план выходят:

• маленький размер головы;
• олигофрения;
• повышенный мышечный тонус.

Диагностика

Поставить правильный диагноз представляется возможным уже на пятые сутки жизни малыша. Для этого проводится генетическое тестирование новорожденного путем осуществления специфического скрининг-теста. Тем не менее генетические дефекты могут быть обнаружены еще при беременности во время инвазивной пренатальной диагностики плода, которая включает в себя:

1. хорионбиопсию.
2. амниоцентез.
3. кордоцентез.

На фоне того, что первые признаки патологии выражаются примерно в возрасте полгода, а также, если не произошла ранняя диагностикафенилкетонурии, то для детей такой возрастной категории показано прохождение целого комплекса диагностических мероприятий.

Прежде всего, клиницист должен:

• изучить историю болезни родителей малыша – в связи со спецификой болезни это с точностью укажет на причины фенилкетонурии;
• провести тщательный физикальный осмотр маленького пациента;
• детально опросить родителей младенца на предмет первого времени появления и степени интенсивности проявления симптоматики.

Среди лабораторных исследований выделяют:

1. и биохимический анализ крови – для определения концентрации фенилаланина и тирозина, а также активности печеночных ферментов.
2. – покажет наличие кетоновых кислот и метаболитов катехоламинов.

Инструментальная диагностика подразумевает выполнение:

Кроме педиатра в установлении правильного диагноза принимает участи детский невролог и специалист по генетике.

Фенилкетонурию необходимо дифференцировать от:

1. внутричерепной травмы полученной во время родов.
2. внутриутробных инфекций.
3. иных нарушений обмена аминокислот.

Лечение

Основу терапии недуга составляет специфическая диета, которая делит все продукты питания на три категории – запрещенные, разрешенные в умеренных количествах и полностью дозволенные.

К первой группе относятся:

• все разновидности мяса и рыбы;
• морепродукты и субпродукты;
• колбасы;
• яйца и сыр;
• творог и орехи;
• свежий хлеб и хлебобулочные изделия;
• сладости и крупы;
• соевые продукты.

Список ингредиентов, разрешенных в малых объемах:

1. молочная продукция.
2. рисовая и кукурузная каша.
3. картофель и капуста.
4. овощные консервы.

В то же время диетотерапия не запрещает употребление:

• фруктов и ягод;
• зелени и овощей;
• крахмала и сахара;
• домашнего варенья и меда;
• сливочного масла, растительных и животных жиров.

Зачастую рацион расширяется лечащим врачом тогда, когда пациенту исполняется восемнадцать лет. Это обуславливается возрастанием толерантности к фенилаланину.

Помимо соблюдения щадящего рациона лечение фенилкетонурии у детей включает в себя:

1. прием антиконвульсантов, ноотропных средств, минеральных соединений и витаминов.
2. физиотерапевтические процедуры, в частности иглоукалывание.
3. массажи и ЛФК.

Нередко в терапии, помимо педиатра, принимают участие логопед, психоневролог и дефектолог.

Устранение атипичных форм недуга, которые не поддаются диетотерапии, основывается на:

• приеме гепатопротекторов и препаратов, направленных на купирование судорог;
• заместительной терапии.

Профилактика и прогноз

Поскольку фенилкетонуриян аследуется по типу получения по одному мутировавшему гену от каждого родителя, то предупредить развитие недуга не представляется возможным.

Прогноз заболевания полностью зависит от формы его протекания и начала лечения. Наиболее благоприятный исход наблюдается при фенилкетонурии первого типа – в таких случаях ребенок растет и развивается нормально, при условии соблюдения диеты и выполнения рекомендаций лечащего врача. В случаях диагностирования недуга второго или третьего типа пациентам присваивают инвалидность, к тому же не исключается вероятность ранней смерти ребенка.

Фенилкетонурия (ФКУ) — редкое генетическое заболевание, связанное с нарушением обмена фенилаланина (протеиногенной аминокислоты), поступающего в организм в составе белковой пищи. Вызывает накопление в организме фенилаланина и его токсических производных, что приводит к поражению ЦНС.

МКБ-10	E70.0
МКБ-9	270.1
DiseasesDB	9987
MedlinePlus	001166
eMedicine	ped/1787 derm/712
MeSH	D010661
OMIM	261600 261630

Общие сведения

Фенилкетонурия известна с 1934 года, но вследствие отсутствия качественной диагностики заболевание выявлялось только на той стадии, когда в результате токсичного воздействия на головной мозг нарушения умственного развития становятся необратимыми. Именно поэтому заболевание получило второе название — фенилпировиноградная олигофрения.

По статистике нарушение обмена фенилаланина чаще наблюдается у девочек. Распространено больше в Турции, северных странах Европы (исключение – Финляндия), и крайне редко встречается у представителей негроидной расы. Поскольку фенилкетонурия относится к заболеваниям, при которых дефективный ген наследуется от обоих родителей, браки между родственниками увеличивают вероятность рождения детей, страдающих этим заболеванием.

Впервые имевшее успех лечение провели в детском госпитале Бирмингема (Англия) в 50-х гг. XX века, но по-настоящему эффективным этот метод лечения стал после внедрения в начале 60-х гг. ранней диагностики.

Виды

Фенилаланин под воздействием ферментов в организме преобразуется в тирозин – аминокислоту, которая выводится из организма. В зависимости от дефекта гена, блокирующего определенный фермент, выделяют:

• Фенилкетонурию I-го типа (классическую или тяжелую). Вызывается генной мутацией, нарушающей выработку печеночного фермента фенилаланингидроксилазы и преобразование фенилаланина в тирозин.
• Фенилкетонурию II-го типа (атипичную). Характеризуется генным дефектом, вызывающим недостаток дигидробиоптерин-редуктазы. Благодаря этому фактору нарушается восстановление активности органического соединения, необходимого для преобразования фенилаланина. Также наблюдается пониженное содержание в спинномозговой жидкости и в сыворотке крови витамина В9, необходимого для утилизации аминокислот.
• Фенилкетонурию III-го типа (атипичную). Провоцируется нехваткой катализатора, необходимого для синтеза тетрагидробиоптерина (нужен для преобразования фенилаланина в тирозин).
• Примаптеринурию — атипичную форму, которая наблюдается при легкой форме гиперфенилаланинемии. Ферментный дефект этого вида ФКУ в настоящее время не выяснен, но данная форма заболевания характеризуется значительным количеством примаптерина и его производных в моче, а количество нейромедиаторных метаболитов в спинномозговой жидкости не отклоняется от нормы.

Выделяется также материнская фенилкетонурия, наблюдающаяся у потомства женщин, больных ФКУ и не соблюдающих специализированную диету. Патогенез данной формы заболевания до конца не изучен, но отмечается, что без постоянного контроля за уровнем фенилаланина у новорожденных обнаруживается ряд патологических изменений:

• недостаточный вес мозга;
• увеличенные в размерах желудочки головного мозга (вентрикуломегалия);
• гипоплазия (недоразвитие) белого вещества и задержка миелинизации.

Фенилкетонурия данного типа вызывает хроническую интоксикацию плода и приводит к умственной отсталости ребенка.

Причины развития

Фенилпировиноградная олигофрения возникает при наличии патологического гена у матери и отца. Тип наследования — аутосомно-рецессивный, то есть не зависит от пола ребенка. Вероятность развития заболевания у новорожденных, родители которых являются носителями дефектного гена, составляет 25%.

Патогенез

В результате вызванного генным дефектом нарушения обмена фенилаланина и его последующего превращения в тирозин в организме накапливаются токсические производные этой аминокислоты (фенилпировиноградная, фенилмолочная и фенилуксусная кислоты), в норме встречающиеся в минимальном количестве. Образуются также не встречающиеся в норме ортофенилацетат и фенилэтиламин, нарушающие липидный обмен в головном мозге, что служит причиной прогрессирующего снижения интеллекта.

Факторами, влияющими на развитие патологии, являются:

• нарушения аминокислотного обмена;
• нарушения миелинизации;
• нарушение синтеза протеолипидных белков,
• пониженный уровень нейротрансмиттеров (адреналина, серотонина и др.).

Симптомы

Сразу после рождения у детей с ФКУ I симптомы болезни не наблюдаются, хотя обычно имеется специфический ряд внешних признаков:

1. Суховатая кожа белого оттенка (почти полностью отсутствует пигментация).
2. Голубые глаза.
3. Волосы светлых оттенков.

В возрасте 2-х – 6-ти месяцев проявляются первые признаки заболевания:

• вялость (не делает попыток перевернуться, сесть);
• пассивное восприятие окружающего (не реагирует на мать, не отвечает улыбкой);
• повышенная раздражительность;
• задержка психомоторного развития.

Возможна интенсивная частая рвота и беспокойство, приступы судорог.

Если заболевание своевременно не выявлено и в рацион ребенка вводят белковую пищу, симптоматика начинает нарастать. У таких детей поздно прорезываются зубы, а череп несколько уменьшен в размерах. Сидеть и ходить начинают позже сверстников, мимика невыразительна, в год не способны выразить голосом эмоции, речь взрослых не понимают. Возможна задержка роста.

Поскольку фенилаланин в организме не преобразуется, он выводится с потом и мочой, поэтому от больных исходит затхлый или «мышиный» запах.

Фенилкетонурия у детей проявляется также в своеобразных позах и походке, так как мышечный тонус у таких больных повышен. В положении стоя ноги у ребенка широко расставлены и согнуты в коленях и тазобедренных суставах, голова и плечи опущены. Походка качающаяся, шаги мелкие. Сидят они в положении портного (поджимают и скрещивают ноги).

Фенилпировиноградная олигофрения после трехлетнего возраста проявляется в:

• повышенной возбудимости и утомляемости;
• нарушениях поведения;
• психотических расстройствах;
• умственной отсталости.

Часто наблюдается экзема, склеродермия и дерматит.

При отсутствии лечения состояние больных ухудшается. Своевременно поставленный диагноз и лечение позволяют предотвратить нарушения развития ребенка.

Диагностика

Диагностировать заболевание можно:

• полуколичественным тестом, который позволяет определить приблизительное количество фенилаланина в крови;
• количественным определением при помощи реагентов, выявляющих количество фенилаланина в высохших кровяных пятнах.

Для этого обследования в роддоме в день выписки или на 5-й день жизни у всех детей после кормления берется кровь из пятки.

Диагностика включает и исследование мочи (проба Феллинга), но оно информативно только после 10-12 дня жизни ребенка. Фенилпировиноградная кислота проявляется сине-зеленой окраской в моче при добавлении в мочу хлорида железа.

Можно также определить активность фермента фенилаланингидроксилазы в материале, полученном методом биопсии, и обнаружить мутации в гене.

Используются также такие методы, как:

• тест Гатри, основанный на добавлении крови в бактериальную культуру, быстро растущую в фенилаланиновой среде;
• тонкослойная хроматография аминокислот, содержащихся в сыворотке крови;
• флуориметрия, позволяющая выявить микродозы фенилаланина благодаря облучению ультрафиолетом.

Фенилкетонурия 2 и 3 типа диагностируется при помощи исследования биоптеринов мочи, перорального нагрузочного теста с тетрагидробиоптерином, энзиматических исследований.

Выявлять фенилкетонурию можно и с помощью генетического анализа, который обычно проводят при наличии членов семьи с данным диагнозом.

Лечение

При своевременно поставленном диагнозе лечение фенилкетонурии заключается в специализированной диете, ограничивающей поступление пищи, содержащей фенилаланин. Так как все естественные источники белка содержат около 4% фенилаланина, они заменяются содержащими другие аминокислоты синтетическими продуктами. Наиболее эффективна диета, назначенная до 8-й недели жизни.

Грудным детям назначаются полностью очищенные от лактозы смеси на основе гидролизата молочного белка. Материнское молоко допустимо в ограниченном количестве.

Хотя раньше врачи рекомендовали соблюдать диету только до окончания развития головного мозга (20 лет), повышение уровня фенилаланина после прекращения диеты у многих людей вызывает психиатрические проблемы. Фенилкетонурия у взрослых проявляется недостаточностью мотивации, бессонницей и деконцентрацией, импульсивностью и т.д., поэтому диету рекомендуется соблюдать пожизненно.

Диетические ограничения, введенные после 2-х лет, способны только снизить выраженность симптомов.

Для лечения применяются также препараты:

• относящиеся к ноотропной группе (ноотропил и др.). Они стимулируют умственную деятельность и активизируют когнитивные функции;
• содержащие витамины, аминокислоты и белки («Афенилак» и т.д.).

Атипичные формы фенилкетонурии не поддаются диетотерапии и требуют дополнительного медикаментозного лечения, которое включает:

• Дигидробиоптерин, компенсирующий недостаток фолиевой кислоты;
• Леводол, действующий на ЦНС.

Пациентам, нуждающимся в дополнительной коррекции нейромедиаторов, назначают «Мадопар» или «Наком».

Взрослым назначаются растительные препараты, содержащие фенилаланингидроксилазу.

Профилактика

Поскольку фенилкетонурия – генетическое заболевание, полностью предотвратить его развитие нельзя. Профилактические меры направлены на предотвращение необратимых тяжелых нарушений развития мозга путем своевременной диагностики и диетотерапии.

Семьям, в которых уже были случаи данного заболевания, рекомендуется проведение генетического анализа, способного предсказать возможное развитие фенилкетонурии у ребенка.

5.Варианты первичной структуры и свойств гемоглобина,гемоглабинопатии.

11. Обезвреживание билирубина печенью. Формула конъюгированного (прямого) билирубина

12. Нарушения обмена билирубина. Гипербилирубинемия и ее причины.

13. Желтухи, причины. Типы желтух. Желтуха новорожденного

2. Печёночно-клеточная (печёночная) желтуха

14. Диагностическое значение определения концентрации билирубина в биологических жидкостях человека при различных типах желтух

15. Белки сыворотки крови. Общее содержание, функции. Отклонение в содержании общего белка сыворотки крови, причины

Нормальные значения общего белка сыворотки крови

Клиническое значение определения общего белка сыворотки крови

Гиперпротеинемия

Гипопротеинемия

19)Белки острой фазы, представители, диагностическое значение

20)Ренин-ангиотензивная система, состав, физиологическая роль

Вопрос 26. Противосвертывающая система крови. Основные первичные и вторичные природные антикоагулянты крови.

Вопрос 27. Фибринолитическая система крови. Механизм действия.

Вопрос 28. Нарушения процессов свертывания крови. Тромботические и геморрагические состояния. Двс – синдром.

Вопрос 29. Остаточный азот крови. Понятие, компоненты, содержание в норме. Азотемия, типы, причины возникновения.

Вопрос 30. Обмен железа: всасывание, транспорт кровью, депонирование. Роль железа в процессах жизнедеятельности.

31. Тетрагидрофолиевая кислота, роль в синтезе и использовании одно­углеродных радикалов. Метилирование гомоцистеина.

32. Недостаточность фолиевой кислоты и витамина в12. Антивитамины фолиевой кислоты. Механизм действия сульфаниламидных препаратов.

34. Фенилкетонурия, биохимический дефект, проявление болезни, диаг­ностика, лечение.

35. Алкаптонурия, альбинизм. Биохимический дефект, проявление бо­лезней.

36. Распределение воды в организме. Водно-электролитное пространства организма, их состав.

37. Роль воды и минеральных веществ в процессах жизнедеятельности

38. Регуляция водно-электролитного обмена. Строение и функции альдостерона, вазопрессина и ренин-ангиотензиновой системы, механизм регулирующего действия

39. Механизмы поддержания объема, состава и pH жидкостей организма.

40. Гипо- и гипергидратация водно-элетролитных пространств. Причины возникновения.

45.Нарушения кислотно-основного состояния. Типы нарушений. Причины и механизмы¬возникновения ацидоза и алкалоза

46.Роль печени в процессах жизнедеятельности.

47. Метаболическая функция печени (роль в обмене углеводов, липидов, аминокислот).

48. Метаболизм эндогенных и чужеродных токсических веществ в печени: микросомальное окисление, реакции конъюгации

49. Обезвреживание шлаков, нормальных метаболитов и биологически активных веществ в печени. Обезвреживание продуктов гниения

50. Механизм обезвреживания чужеродных веществ в печени.

51. Металлотионеин, обезвреживание ионов тяжелых металлов в печени. Белки теплового шока.

52.Токсичность кислорода. Образование активных форм кислорода.

53. ПОнятие о перекисном окислении липидов, повреждение мембран в результате перекисного окисления липидов.

54. . Механизмы защиты от токсического действия кислорода.Антиоксидатная система.

55. Основы химического канцерогенеза. Понятие о химических канцерогенах.

34. Фенилкетонурия, биохимический дефект, проявление болезни, диаг­ностика, лечение.

Фенилкетонурия В печени здоровых людей небольшая часть фенилаланина (∼10%) превращается в фенил-лактат и фенилацетилглутамин. Этот путь катаболизма фенилаланина становится главным при нарушении основного пути - превращения в тирозин, катализируемого фенил-аланингидроксилазой. Такое нарушение сопровождается гиперфенилаланинемией и повышением в крови и моче содержания метаболитов альтернативного пути: фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата и фенилацетилглу-тамина.

Дефект фенилаланингидроксилазы приводит к заболеванию фенилкетонурия (ФКУ). Выделяют 2 формы ФКУ:

Классическая ФКУ - наследственное заболевание, связанное с мутациями в гене фенилаланингидроксилазы, которые приводят к снижению активности фермента или полной его инактивации. При этом концентрация фенилаланина повышается в крови в 20-30 раз (в норме - 1,0-2,0 мг/дл), в моче - в 100-300 раз по сравнению с нормой (30 мг/дл). Концентрация фенилпирувата и фениллактата в моче достигает 300-600 мг/дл при полном отсутствии в норме.Наиболее тяжёлые проявления ФКУ - нарушение умственного и физического развития, судорожный синдром, нарушение пигментации. При отсутствии лечения больные не доживают до 30 лет. Частота заболевания - 1:10 000 новорождённых. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Тяжёлые проявления ФКУ связаны с токсическим действием на клетки мозга высоких концентраций фенилаланина, фенилпирувата, фениллактата. Большие концентрации фенилаланина ограничивают транспорт тирозина и триптофана через гематоэнцефаличеекий барьер и тормозят синтез нейро-медиаторов (дофамина, норадреналина, серотонина).

Вариантная ФКУ (коферментзависимая гиперфенилаланинемия) - следствие мутаций в генах, контролирующих метаболизм Н 4 БП. Клинические проявления - близкие, но не точно совпадающие с проявлениями классической ФКУ. Частота заболевания - 1-2 случая на 1 млн новорождённых. Н 4 БП необходим для реакций гидроксилирования не только фенилаланина, но также тирозина и триптофана, поэтому при недостатке этого кофермента нарушается метаболизм всех 3 аминокислот, в том числе и синтез ней-ромедиаторов. Заболевание характеризуется тяжёлыми неврологическими нарушениями и ранней смертью ("злокачественная" ФКУ).

Прогрессирующее нарушение умственного и физического развития у детей, больных ФКУ, можно предотвратить диетой с очень низким содержанием или полным исключением фенилаланина. Если такое лечение начато сразу после рождения ребёнка, то повреждение мозга предотвращается. Считается, что ограничения в питании могут быть ослаблены после 10-летнего возраста (окончание процессов миелинизации мозга), однако в настоящее время многие педиатры склоняются в сторону "пожизненной диеты". Для диагностики ФКУ используют качественные и количественные методы обнаружения патологических метаболитов в моче, определение концентрации фенилаланина в крови и моче. Дефектный ген, ответственный за фенилкетонурию, можно обнаружить у фенотипически нормальных гетерозиготных носителей с помощью теста толерантности к фенилаланину. Для этого обследуемому дают натощак ∼10 г фенилаланина в виде раствора, затем через часовые интервалы берут пробы крови, в которых определяют содержание тирозина. В норме концентрация тирозина в крови после фенилаланиновой нагрузки значительно выше, чем у гетерозиготных носителей гена фежилкетонурии. Этот тест используется в генетической консультации для определения риска рождения больного ребёнка. Разработана схема скрининга для выявления новорождённых детей с ФКУ. Чувствительность теста практически достигает 100%. В настоящее время диагностику мутантного гена, ответственного за ФКУ, можно проводить с помощью методов ДНК-диагностики (рестрикционного анализа и ПЦР).