Помощь по Теле2, тарифы, вопросы

Анкилозирующий спондилит (АС) – хроническое воспалительное заболевание позвоночника (спондилит) и крестцово-подвздошных суставов (сакроилеит), а также периферических суставов (артрит), энтезисов (энтезит), в ряде случаев глаз (увеит) и корня аорты (аортит), которым заболевают, как правило, до 40 лет и при котором более чем в 90% случаев выявляется генетический маркер HLA-B27 .

Современный уровень знаний ограничен пониманием предрасполагающих факторов и отдельных звеньев патогенеза. В происхождении данного заболевания имеет значение сочетание генетической предрасположенности и средовых факторов. В числе последних наиболее важную роль играют инфекции, в первую очередь некоторые штаммы клебсиеллы, других энтеробактерий, а также их ассоциаций, взаимодействующих с антигенными структурами макроорганизма, например, НLА-В27-антигеном.

Предлагали несколько теорий, объясняющих участие HLA-B27 в патогенезе анкилозирующих спондилоартритов.«Теория двух генов», указывающая на наличие гипотетического «гена анкилозирующего спондилоартрита», расположенного вблизи HLA-B27 на хромосоме 6. «Теория одного гена», основанная на наличии структурного сходства HLA-В27 с рядом инфекционных патогенов, представленная несколькими вариантами: рецепторная теория гипотеза перекрёстной толерантности или простой молекулярной мимикрии; плазмидная гипотеза; теория изменённого иммунного ответа.Вместе с тем, до сих пор не найдено более или менее логичного объяснения развитию анкилозирующего спондилоартрита у В27-негативных лиц, и попытки поиска других антигенов, перекрёстно реагирующих с HLA-B27, так называемых B7-CREG

(«cross reactive group» ) антигенов, также не внесли ясности в данный вопрос.

Взаимодействие генетических и средовых факторов запускает сложный каскад иммунологических реакций, особенностью которых служит преобладание активности CD4 + -лимфоцитов и дисбаланс СD8 + -клеток, ответственных за элиминацию бактериальных антигенов. Это приводит к выработке множества провоспалительных цитокинов, спектр которых при юношеском спондилоартрите TNF-альфа, TNF-бета включает интерферон у, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-2. Повышенная выработка ИЛ-4, служащая по некоторым данным стимулятором фибропластических процессов, по-видимому, служит одной из причин фиброзообразования, обусловливающего развитие анкилоза.

Основной морфологический субстрат патологических изменений при анкилозирующемспондилоартрите (также как и при спондилоартритах в целом) - развитие воспаления в области энтезисов (местах прикрепления суставных капсул, связок и сухожилий, фиброзных частей межпозвонковых дисков к костям), тогда как синовит, в отличие от ревматоидного артрита, рассматривают как вторичный процесс. Патологические изменения затрагивают в основном хрящ и фиброзную ткань сухожилий и межпозвоночных дисков, в меньшей степени - суставных капсул межпозвоночных дисков, а также прилегающие к этим тканям надкостницу, костную ткань, сухожилия. Реже поражается синовиальная оболочка, преимущественно плечевых и тазобедренных суставов. В первую очередь поражаются крестцово-подвздошное сочленение и нижние отделы позвоночника, затем поражение распространяется вверх, захватывая межпозвоночные и реберно-позвоночные сочленения, тела позвонков, межпозвоночные диски, периферические суставы.

Наиболее ранними гистологическими изменениями служат инфильтрация макрофагами и лимфоцитами. Затем наступает пролиферативный фибропластический ответ, возникает плотный фиброзный рубец, который впоследствии кальцифицируется и оссифицируется. Характерно воспалительное поражение хряща, особенно фиброзного, часто наблюдается острый остеит прилежащей подхрящевой ткани. Поражаются также фиброзные ткани капсулы сустава, фиброзное кольцо межпозвоночного диска, периартикулярная ткань, связочно-костное соединение, а также надкостница. Постепенно суставной хрящ крестцово-подвздошного сочленения и мелких суставов позвоночника разрушается, развивается анкилоз с эрозиями и склерозом субхондральной кости. Деструктивные и фибропластические процессы наблюдаются и во внутренних органах: нарушается предсердно-желудочковая проводимость при поражении ткани межжелудочковой перегородки, развивается дилатация аортального клапана, фиброзное поражение верхней доли легкого.

За последние 20 лет в лечении ревматических заболеваний достигнуты огромные успехи. Это связано как с совершенствованием стратегии фармакотерапии (концепция - лечение до достижения цели) , так и с разработкой широкого спектра лекарственных препаратов (так называемые генно-инженерные биологические препараты - ГИБП).
Инфликсимаб (Ремикейд) : представляет собой химерные моноклональные антитела, состоящие из вариабельной (Fv) области высокоаффинных нейтрализующих мышиных моноклональных антител к ФНО-α, соединенных с фрагментом молекулы IgG1k человека,

в целом занимающей 2/3 молекулы антитела и обеспечивающей ее эффекторные функции. . Инфликсимаб связывается с ФНО-α с высокой специфичностью, аффинностью и авидностью, образует стабильные комплексы с ФНО-α, подавляет биологическую активность свободного и мембранно-ассоциированного ФНО-α. Специфичность инфликсимаба по отношению к ФНО-α подтверждена его неспособностью нейтрализовать цитотоксический эффект лимфотоксина альфа (ЛТ- α или ФНО-β) – цитокина, который может присоединяться к тем же рецепторам, что и ФНО-α. По данным фармакокинетических исследований, максимальная концентрация инфликсимаба в плазме пропорциональна вводимой дозе, объем распределения соответствует внутрисосудистому, а период полужизни составляет 8-12 дней. При повторном введении инфликсимаб не накапливается в организме, его концентрация в крови соответствует вводимой дозе . Инфликсимаб вводится внутривенно в дозе 5 мг/кг как в режиме монотерапии, так и в сочетании с метотрексатом. Длительность инфузии около двух часов. Вливания повторяют через 2 недели, через 6 недель, далее – каждые 8 недель . Инфликсимаб стал первым анти-ФНО препаратом, который стал рутинно применяться в клинической практике. Самым крупным длительным многоцентровым двойным слепым исследованием инфликсимаба является РКИ АТТАСТ (Аnti -TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concominant Therapy) . В клиническом исследовании 3 фазы ATTRACT пациенты с неадекватном ответом на метотрексат продолжали терапию метотрексатом и путем рандомизации были распределены в группы, либо получавшие плацебо, либо проходившие лечение по одной из 4-х схем терапии инфликсимабом: 3мг/кг каждые 4 недели или 8 недель 8 недель или 10 мг/кг каждые 4 недели или 8 недель. На 30 неделе у пациентов из групп, получавших настоящие препараты, ответ на АСR 20 был достигнут в 50-58% случаев по сравнению с 20% в группе плацебо . В небольшом исследовании -РКИ 27, наиболее тяжелым больным была проведена либо внутривенная пульс-терапия метил-преднизолоном, либо терапия инфликсимабом . Показатели SF-36 (боль, физическое функционирование, общее здоровье, социальное функционирование) существенно улучшилось у пациентов, получивших инфликсимаб, по сравнению с группой, которой проводилась пуль-терапия метил преднизолоном. Таким образом, присоединение инфликсимаба к ранее недостаточному метотрексату привело к очевидному клиническому улучшению, и к значительному повышению функциональных способностей пациентов.

Голимумаб (Хумира) представляет из себя препарат человеческих моноклональных антител Ig Gl, также лицензированный для применения в комбинации с метотрексатом. Уже в первом исследовании ГМБ было показано, что его яркий лечебный эффект при ревматологических болезнях достигается у большинства больных достаточно быстро (у 24% пациентов после первой инъекции и длительно сохраняется при продолжающемся лечении (до 4 и более лет). Препарат даже в качестве монотерапии оказался эффективным при лечении больных с тяжелым активным АС, которые ранее были резистентны к назначению многих БПВП, включая МТ . В то же время исследование PREMIER на основании проведенного анализа большей группы больных, лечившихся голимумабом в течении 2-х лет, показало что комбинация голимумаба с метотрексатом оказалась более эффективной по сравнению с монотерапией каждым из этих препаратов. В клиническом исследовании 3 фазы GO-FORWARD пациентов с неадекватным ответом на терапию метотрексатом путем рандомизации разделили на 4 группы, получавшие метотрексат с инъекциями плацебо, 100 мг голимумаба с капсулами плацебо, 50 мг голимумаба с метотрексатом и 100 мг голимумаба с метотрексатом. Все инъекции проводились 1 раз в месяц. На 14 неделе доля пациентов, у которых был достигнут ответ АСR 20, составила 33,1 %, 44,4%, 55,1%, и 56,2%, соответственно . Для голимумаба не доказано подавление рентгенологического повреждения на 24 неделе, однако не в одной из групп (включая группы плацебо) за это период не зарегистрировано значительного прогрессирования: изменения оценки по модифицированной шкале Sharр составили 0,6 ± 2,4, 0,3 ± 1,6, 0,6 ± 2,7 и 0,2 ± 1,3 соответственно, голимумаб вводился подкожно в дозе 50 мг каждый месяц. Период полувыведения этого препарата составляет 12 ± 3 дней . Исследование GO-ВЕFORE многоцентровое в котором изучалась эффективность комбинации терапии голимумабом и метотрексатом у пациентов, не получавших ранее метотрексат . Было показано, что комбинированная терапия голимумабом и метотрексатом чаще индуцирует развитие ремиссии, чем монотерапия метотрексатом. Частота ремиссии в группе монотерапии МТ составила 1,5 и 2.3%, а в группе комбинированной терапии ГЛМ и МТ 11,2 и 12,9% .

Тоцилизумаб (Актемра) - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, участвующих в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований .
Эффективность тоцилизумаба, как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (МТ) или базисными противовоспалительными препаратами (БПВП)) в отношении уменьшения субъективных и объективных признаков ревматоидного артрита оценивалась в 5 рандомизированных, в двойных слепых, и многоцентровых клинических исследованиях. Во всех исследованиях клинический эффект 20%, 50% и 70% по критериям Американской Коллегии Ревматологов (АКР) через 6 месяцев отмечался статистически значимо чаще при терапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг, чем при терапии препаратами сравнения, независимо от наличия или отсутствия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, числа предшествующих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию возникал быстро (уже на второй неделе), усиливался в течение всего курса лечения и сохранялся более 3 лет в продолжающихся открытых расширенных исследованиях . У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, значительные улучшения отмечались в отношении всех критериев АКР (число болезненных и припухших суставов, улучшение общей оценки эффективности лечения, по мнению врача и пациента, степень функциональных нарушений по данным опросника HAQ, оценка выраженности болевого синдрома, показатели С- реактивного белка) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + МТ/ БПВП. У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, существенно снижался индекс активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + БПВП. Число пациентов, достигших клинической ремиссии на 24 неделе, было значительно больше в группе терапии тоцилизумабом (28-34%) по сравнению с контрольной группой (1-12%). К 52 неделе терапии число пациентов, достигших DAS28, увеличивается до 47% по сравнению с 33% на 24 неделе терапии .
Хороший или удовлетворительный ответ по критериям EULAR отмечался у значительно большего числа пациентов, получавших тоцилизумаб, чем получавших плацебо + БПВП. Через 2 года терапии тоцилизумабом/МТ у 14% пациентов наблюдался значительный клинический ответ (АКР70 сохранялся на протяжении 24 недель и более) .
Рентгенологическая оценка: у пациентов с неадекватным ответом на лечение МТ проводилась рентгенологическая оценка торможения деструкции суставов. У 83% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом/МТ в течение года, не зарегистрировано прогрессирования деструкции суставов (изменение общего индекса Sharp равное нулю или менее) по сравнению с 67% пациентами, получавшими плацебо/МТ. Данный результат сохранялся на протяжении 2 лет терапии (83%). У 93% пациентов отсутствовало прогрессирование деструкции суставов между 52 и 104 неделями терапии.
Показатели качества жизни: у пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (монотерапия или в сочетании с БПВП), по сравнению с теми, кто получал MT/БПВП, наблюдалось клинически значимое улучшение физической функции (по индексу HAQ-DI), снижение утомляемости (по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляемости FACIT-Fatigue), а также улучшение как показателей физического, так и показателей психического здоровья по опроснику SF-36.
Лабораторные показатели: тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг как в монотерапии, так и в комбинации с БПВП/MT, статистически значимо приводит к увеличению показателя гемоглобина к 24 неделе. Наибольшее увеличение было отмечено у пациентов с хронической анемией, связанной с РА. Средний показатель гемоглобина увеличился ко 2 неделе и оставался в пределах нормы в течение всех 24 недель.
После введения тоцилизумаба происходило быстрое снижение средних значений острофазовых показателей, C-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А, а также снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений .

Мишени (точки воздействия) ГИБП

Классификация ГИБП в зависимости от мишеней (точек воздействия)

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) заняли прочное место в лечении РА и АС. Отбор больных для такого лечения проводится в соответствии с международными и отечественными рекомендациями. Вопрос о присоединении ГИБП к терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) ставится после неадекватного ответа на терапию двумя базисными препаратами, одним из которых должен быть метотрексат. Назначение ингибиторов ФНО - α в качестве первого лечебного средства показано только при высокой активности РА. Четких предикторов эффективности ГИБП мало. Отмечено, что в соответствии с принципами программы «Treatment to Target» лечение пациентов проводится под контролем количественных показателей, оцениваемых у больных с высокой/умеренной активностью ежемесячно, при отсутствии ремиссии (или альтернативной цели - низкой активности) через 3 мес. решается вопрос о коррекции терапии. В рутинной практике при появлении эффекта ГИБП, который у многих больных наблюдается в первые недели лечения, нередко начинают отменять симптоматические препараты, а подчас и снижать дозу или отменять БПВП, что может привести к нарастанию симптомов артрита и ошибочно интерпретируется как недостаточная эффективность или отсутствие эффекта ГИБП. Существуют объективные причины возможной неэффективности ГИБП. Достоверным предиктором ответа на ингибиторы ФНО α является исходная экспрессия ФНО α клетками синовиальной оболочки. Важно также учитывать характер предшествующей назначению ГИБП терапии. Отмечена высокая эффективность всех ГИБП при взвешенном подходе к отбору и ведению больных, при этом нужно избегать быстрой отмены симптоматической терапии . Необходимо раннее начало активной терапии после установления диагноза;
активное ведение больного, тщательный контроль его состояния;
подбор новой схемы терапии при недостаточной эффективности предыдущей.

Основная цель при лечении больного АС - обеспечить максимально продолжительное сохранение высокого качества жизни, связанного с состоянием здоровья, путем контроля над симптоматикой, предотвращения структурного поражения суставов, нормализации функции и увеличения социальных возможностей пациента.

Подавление воспаления – важнейший способ достижения этой цели.
Лечение до достижения цели с помощью оценки активности заболевания и соответствующего подбора терапии способствует оптимизации исходов при АС и РА.
На основании общих принципов международным комитетом разработаны 10 рекомендаций по лечению АС до достижения цели, основанных на научных доказательствах и мнениях экспертов.

1. Первичная цель лечения АС – достижение состояния клинической ремиссии.
2. Клиническая ремиссия определяется как отсутствие признаков значимой воспалительной активности.

3. Хотя основной целью остается достижение ремиссии, на основании имеющихся научных данных допустимо считать приемлемой альтернативной целью лечения достижение низкой активности АС, особенно при стабильном состоянии и длительно протекающем заболевании.

4. До тех пор, пока не будет достигнута цель лечения, пересмотр лекарственной терапии необходимо осуществлять не реже 1 раза в 3 мес.

5. Необходимо регулярно оценивать и документировать данные об активности заболевания: у пациентов с умеренной/высокой степенью активности – ежемесячно, у пациентов со стойко низкой активностью или в состоянии ремиссии – реже (1 раз в 3–6 мес).
6. В каждодневной клинической практике для принятия решений о лечении необходимо использовать валидированные комплексные показатели активности заболевания, включающие оценку состояния суставов.

7. Помимо использования комплексных показателей активности заболевания при принятии клинических решений необходимо учитывать структурные изменения и нарушения функции.

8. К желаемой цели лечения необходимо стремиться в течение всего периода заболевания.

9. На выбор (комплексного) показателя активности заболевания и целевых параметров могут повлиять сопутствующие заболевания, индивидуальные особенности пациента и риски, связанные с приемом лекарственных препаратов.

10. Пациент должен быть в достаточной степени информирован о цели лечения и запланированной стратегии для достижения этой цели под наблюдением ревматолога.

Побочное действие : наиболее частые нежелательные явления (НЯ), возникающие при использовании ГИБП - инфекции, инфузионные реакции, реакции гиперчувстви-тельности; на фоне лечения этими препаратами выявлялись злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания. У ряда препаратов имеются НЯ, связанные с их фармакодинамическими особенностями.

Инфузионные реакции: в качестве инфузионных реакций расцениваются любые НЯ, возникающие во время инфузии или в течение 1-2 ч после нее. Обычно они слабо или умеренно выражены и проявляются в основном артериальной гипертензией, ознобом, небольшим повышением температуры, редко одышкой. В таких случаях следует либо уменьшить скорость инфузии препарата, либо прекратить ее. Учитывая, что все ГИБП представляют собой крупные молекулы, возможна сенсибилизация к ним, что чаще всего наблюдается после 3-4-й инфузии. При наличии факторов риска можно провести премедикацию в виде внутривенного введения небольших доз ГК, если это не предусмотрено протоколом введения препарата. Меньше всего инфузионных реакций отмечено при лечении тоцилизумабом. В реальной клинической практике сообщения о частоте инфузионных реакций сильно разнятся: так, в нидерландском регистре частота инфузионных реакций при введении инфликсимаба составила 3,7% , а в исследовании Г.В. Лукиной и соавт. - 45% .

Если препарат вводится подкожно (адалимумаб, этанерцепт), то возможно развитие реакции в месте инъекции (эритема и/или зуд, геморрагии, боль, припухлость). Эти реакции, как правило, выражены слабо и редко требуют лечения.

Инфекции: обращено внимание повышение риска развития или активации туберкулеза, который может давать атипичную клиническую картину, в связи с чем подтверждена необходимость проведения у каждого пациента до назначения блокатора ФНО-α скринингового обследования, включающего в себя сбор анамнеза, физикальное исследование, рентгенографию органов грудной клетки и туберкулиновую пробу. Наиболее часто очаги серьезных бактериальных инфекций локализуются на коже, в мягких тканях и суставах. Возможно развитие оппортунистических инфекций, но частота их очень низка. Указывается, что лечение блокаторами ФНО-α не начинают или прекращают в случае возникновения серьезных бактериальных и/или оппортунистических инфекций, после адекватного лечения инфекции терапия может быть продолжена. В отношении вирусных инфекций консенсус по биологической терапии Европейской антиревматической лиги указывает, что блокаторы ФНО - α не назначают пациентам, инфицированным вирусом гепатита В, но они не ухудшают состояние пациентов и вирусную нагрузку при гепатите С. По поводу риска развития злокачественных новообразований имеющиеся сведения противоречивы, что в определенной степени объясняется повышенным риском новообразований (особенно лимфом) при АС вообще. Именно развитие инфекций и злокачественных новообразований на фоне терапии ингибиторами ФНО - α находится в центре внимания исследователей. За последние годы проведено значительное количество клинических исследований и метаанализов в этой области. Больше всего данных имеется в отношении РА и АС .

Метаанализ, проведенный на материале 9 рандомизированных плацебоконтролируемых клинических исследований (РКИ) и включивший 3493 больных, получавших ИНФ или АДА, и 1512 пациентов контрольных групп , показал, что риск развития серьезных инфекций повышен в 2, а злокачественных опухолей - в 3,3 раза на фоне терапии ГИБП. В то же время авторы выявили четкую зависимость частоты СНЯ от дозы ингибиторов ФНО - α; в группе больных, получавших невысокие дозы ГИБП, относительные риски составили 1,8 и 1,4 соответственно .

Таким образом, суммируя данные метаанализов РКИ и наблюдательных исследований, включавших материалы многолетнего наблюдения за пациентами с РА, АС и другими воспалительными РЗ, в отношении безопасности терапии ингибиторами ФНО - α можно сделать следующие выводы: 1) терапия антагонистами ФНО - α в целом не ассоциируется с повышением риска летального исхода и СНЯ; 2) требуется настороженность в отношении туберкулеза, серьезных бактериальных инфекций и лимфом (при РА, АС), хотя в целом частота этих СНЯ невелика; 3) риск развития СНЯ повышается при увеличении дозы ингибиторов ФНО-α и не повышается (по некоторым данным, снижается) при увеличении продолжительности лечения.

В целом при близкой клинической эффективности всех известных на сегодня ГИБП тема прогнозирования нежелательных явлений и контроля их развития выходит на первый план. Опыт 10-летнего использования ингибиторов ФНО-α показывает, что эта группа препаратов характеризуется в целом удовлетворительным профилем безопасности. Утвердившиеся за это время методы профилактики и настороженность врачей в отношении конкретных побочных эффектов помогают сегодня избежать многих нежелательных явлений; например, внедрение обязательного скрининга на туберкулез более чем наполовину снизило риск его возникновения. Длительный опыт применения и предсказуемость нежелательных явлений можно рассматривать как один из важнейших аргументов в пользу того, что ингибиторы ФНО-α еще долгое время будут оставаться препаратами первого ряда биологической терапии воспалительных РЗ .

Цель работы: Изучить эффективность применения генно-инженерных биологических препаратов на клиническое течение некоторых ревматических воспалительных заболеваний.

Задачи исследования:

1. Изучить: достигли ли клинической ремиссии или как минимум низкой активности болезни пациенты получающие препараты ГИБТ.

2. Определить: купировались ли симптомы заболевания при лечении ГИБТ.

3. Рассмотреть: возможно ли достичь торможение прогрессирования деструкции суставов и нормализацию функции суставов, при лечении пациентов препаратами ГИБТ.

4. Сравнить частоту побочных эффектов у больных, получающих традиционную базисную терапию и генно-инженерные биологические препараты.

Научная новизна : проведено исследование влияния лечения ГИБП на клинико-лабораторные показатели у ревматологических больных.

Практическая значимость: наши выводы в первую очередь адресованы ревматологам для использования в их клинической практике лечения ревматологических пациентов блокаторами ФНО. Но мы надеемся, что они будут учитываться и другими специалистами, участвующими в лечении ревматологических больных. Всё это позволит пациентам с очень активным или тяжёлым заболеванием получить правильное лечение, назначенное врачами с большим опытом применения таких препаратов. Прекращение приёма блокаторов ФНО после многих месяцев непрерывного лечения часто приводит к клиническому рецидиву болезни.

| | 3 | | | |

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГОУ ВПО «Сибирский государственный

медицинский университет» Минздрава России

Фармацевтический факультет

Кафедра фармацевтической технологии

КУРСОВАЯ РАБОТА

«Лекарственные препараты, получаемые методом генной инженерии»

Выполнила студентка

V курса фармацевтического факультета

гр. 3004 Исаченко К. А.

Проверила старший преподаватель,

кандидат фармацевтических наук, Теплякова Е. М.

Введение

1. Номенклатура генно-инженерных препаратов

2. Моноклональные антитела

Заключение

Список литературы

Введение

биологический генетический медицинский

Генная инженерия, или технология рекомбинантных ДНК - изменение с помощью биохимических и генетических методик хромосомного материала - основного наследственного вещества клеток. В результате удается осуществить такие изменения генома, которые естественным путем вряд ли могли бы возникнуть. Методом генной инженерии получен уже ряд препаратов, в том числе инсулин человека и противовирусный препарат интерферон. В медицине это весьма перспективный путь создания и производства вакцин. В сельском хозяйстве с помощью рекомбинантной ДНК могут быть получены сорта культурных растений, устойчивые к засухе, холоду, болезням, насекомым-вредителям и гербицидам.

Перенос плазмид у бактерий. Большая часть работ по переносу участков ДНК, или генов, проводилась до последнего времени на бактериях. У бактерий генетическая информация заключена в одной большой молекуле ДНК - хромосоме бактерии. Поскольку бактерии размножаются бесполым путем, эта генетическая информация на протяжении многих поколений остается в значительной степени неизменной. В бактериальной клетке имеются, помимо главной ее хромосомы, еще и небольшие кольцевые сегменты ДНК. Эти молекулы ДНК, т.н. плазмиды, часто несут в себе гены, ответственные за устойчивость к антибиотикам. Плазмиды можно извлечь из одной клетки и перенести в другую. Такие работы проводятся, например, на Esсherichia coli (кишечной палочке), безвредной бактерии, обитающей в желудочно-кишечном тракте человека. Некоторые из клеток E. coli содержат плазмиду с генами устойчивости к антибиотику тетрациклину. Такие плазмиды - их называют факторами устойчивости - легко отделить от главной хромосомной ДНК. Неустойчивые к тетрациклину (разрушаемые им) бактерии можно заставить включить в себя эти плазмиды, подвергнув клетки соответствующей химической обработке, которая сделает оболочку проницаемой для чужих плазмид. Клетки, получившие таким способом фактор устойчивости, выживают на культуральной среде, содержащей тетрациклин, тогда как неустойчивые клетки погибают. Из каждой клетки - в результате многократных делений - возникает клон, т.е. собрание точных копий одной-единственной клетки, полученных путем бесполого размножения. Плазмида воспроизводится в каждой клетке клона, и ее воспроизведение называют молекулярным клонированием.

Соединение разных плазмид. Плазмиды можно разрезать, фрагменты сращивать друг с другом, а затем такие комбинированные плазмиды вводить в клетки. Можно соединять фрагменты ДНК одного и того же вида или же разных видов. Поскольку плазмидная ДНК представляет собой замкнутую кольцевую молекулу, кольцо нужно сперва разорвать таким образом, чтобы свободные концы были в химическом отношении реакционноспособными, пригодными для последующего соединения. Достичь этого удается с помощью различных ферментов, называемых нуклеазами (рестриктазами). Затем фрагменты ДНК соединяют с помощью лигаз - ферментов, исправляющих повреждения в ДНК и сшивающих концы ее разорванных нитей. Именно таким путем плазмиды из штамма E. coli, устойчивого к тетрациклину, и плазмиды из штамма, устойчивого к другому антибиотику, каномицину, можно соединить и получить штамм E. coli, устойчивый к обоим антибиотикам.

Эксперименты с двумя видами. Плазмиды другого вида бактерий, например Staphylococcus aureus (золотистого стафилококка), сами по себе не способны размножаться в клетках E. coli. Однако в них могут размножаться гибридные плазмиды, составленные искусственным путем из части плазмиды S. aureus и фрагмента плазмиды E. coli. Был проведен эксперимент, в котором соединили плазмиды S. aureus, устойчивого к пенициллину, и плазмиды штамма E. coli, устойчивого к тетрациклину. Когда затем гибридные плазмиды были введены в клетки E. coli, полученный штамм оказался устойчивым и к пенициллину, и к тетрациклину. Этот эксперимент, в котором был осуществлен перенос генетической информации между неродственными организмами, позволил предположить, что в клетки бактерии можно вводить молекулы ДНК и высших организмов и что они будут в этих клетках реплицироваться (копироваться).

Перенос генов животных. Из генов животных первыми были введены в бактерию гены шпорцевой лягушки Xenopus laevis. Эти гены хорошо изучены и легко поддаются идентификации. Их ввели в клетки штамма E. coli, устойчивого к тетрациклину, и они здесь реплицировались. У полученных клонов состав ДНК соединял в себе характеристики X. laevis и E. coli. В настоящее время научились уже переносить гены от одного животного к другому и от животного к растениям. Получены "трансгенные" мыши, свиньи, овцы, коровы и рыбы. ДНК можно прямо инъецировать в оплодотворенное яйцо вида-реципиента, или можно использовать в качестве переносчика вирус, который, проникнув в клетку, внесет с собой и нужный ген. Третий метод связан с использованием неспециализированных стволовых клеток эмбриона. Гены вводят в стволовые клетки путем инъекции или с помощью вируса, и полученные в результате трансгенные клетки инъецируют другому зародышу, который включает эти чужие клетки в свои ткани. Гены человека вводили и в растения, например в табак, в надежде получить таким способом большие количества нужных белков, в частности антител и ферментов.

Практическое применение. Теперь умеют уже синтезировать гены, и с помощью таких синтезированных генов, введенных в бактерии, получают ряд веществ, в частности гормоны и интерферон. Их производство составило важную отрасль биотехнологии. Интерферон - белок, синтезируемый организмом в ответ на вирусную инфекцию, изучают сейчас как возможное средство лечения рака и СПИДа. Понадобились бы тысячи литров крови человека, чтобы получить такое количество интерферона, какое дает всего один литр бактериальной культуры. Выигрыш от массового производства этого вещества очень велик. Очень важную роль играет также получаемый на основе микробиологического синтеза инсулин, необходимый для лечения диабета. Методами генной инженерии удалось создать и ряд вакцин, которые испытываются сейчас для проверки их эффективности против вызывающего СПИД вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). С помощью рекомбинантной ДНК получают в достаточных количествах и человеческий гормон роста, единственное средство лечения редкой детской болезни - гипофизарной карликовости. Еще одно перспективное направление в медицине, связанное с рекомбинантной ДНК, - т.н. генная терапия. В этих работах, которые пока еще не вышли из экспериментальной стадии, в организм для борьбы с опухолью вводится сконструированная по методу генной инженерии копия гена, кодирующего мощный противоопухолевый фермент. Генную терапию начали применять также для борьбы с наследственными нарушениями в иммунной системе. В сельском хозяйстве удалось генетически изменить десятки продовольственных и кормовых культур. В животноводстве использование гормона роста, полученного биотехнологическим путем, позволило повысить удои молока; с помощью генетически измененного вируса создана вакцина против герпеса у свиней.

Общественное мнение. Несмотря на явную пользу от генетических исследований и экспериментов, само понятие "генная инженерия" породило различные подозрения и страхи, стало предметом озабоченности и даже политических споров. Многие опасаются, например, что какой-нибудь вирус, вызывающий рак у человека, будет введен в бактерию, обычно живущую в теле или на коже человека, и тогда эта бактерия будет вызывать рак. Возможно также, что плазмиду, несущую ген устойчивости к лекарственным препаратам, введут в пневмококк, в результате чего пневмококк станет устойчивым к антибиотикам и пневмония не будет поддаваться лечению. Такого рода опасности, несомненно, существуют. Генетические исследования ведутся серьезными и ответственными учеными, а методы, позволяющие свести к минимуму возможность случайного распространения потенциально опасных микробов, все время совершенствуются. Оценивая возможные опасности, которые эти исследования в себе таят, следует сопоставлять их с подлинными трагедиями, вызванными недоеданием и болезнями, губящими и калечащими людей.

1. Номенклатура генно-инженерных преператов

Биологические препараты, полученные методом генетической инженерии.

Из многих сотен препаратов, полученных методом генетической инженерии, в практику внедрена только часть: интерфероны, интерлейкины, фактор VIII, инсулин, гормон роста, тканевый активатор плазминогена, вакцина против гепатита В, моноклональные антитела для предупреждения отторжения при пересадках почки, диагностические препараты для выявления ВИЧ и др. Это обстоятельство можно объяснить несколькими причинами. Во-первых, длительное время к этим препаратам и рекомбинантным штаммам микроорганизмов относились настороженно, опасаясь, что может произойти неуправляемое распространение экологически опасных рекомбинантных микроорганизмов. Однако в наши дни эти опасения практически сняты. Во-вторых, использование рекомбинантных штаммов продуцентов предусматривает разработку сложных технологических процессов по получению и выделению целевых продуктов. На разработку технологии получения препаратов методом генетической инженерии, доклинические и клинические испытания их обычно затрачивается значительно больше средств, чем на получение штамма. В-третьих, при получении препаратов методом генетической инженерии всегда возникает вопрос об идентичности активной субстанции, вырабатываемой рекомбинантным штаммом-продуцентом, природному веществу, т. е. требуется проведение исследовательских работ, направленных на доказательство идентичности, а также иногда решение дополнительных задач по приданию продукту природного характера.

Таблица 1. Медицинские препараты, разрабатываемые методами современной биотехнологии

Тип препарата	Применение
Антикоагулянты и тромболитики	Тканевой активатор плазминогена, факторы VIII и IX
Колониестимулирующие факторы (КСФ)	Соматомедин С, гранулоцитный КСФ, макрофагальный КСФ
Иммуноцитокины	Интерфероны, интерлейкины, фактор некроза опухолей, миелопептиды, пептиды вилочковой железы
	Гормон роста, инсулин, эритропоэтин
Ферменты	Липазы, протеазы
	Против ВИЧ-инфекции, гепатита В, малярии и др.
Диангостикумы	Для выявления ВИЧ-инфекции, гепатита В, сифилиса и др.
Рецепторы	Т-4 лимфоцитов и др.
Моноклональные антитела	Для иммунотерапии опухолей, предупреждения реакций отторжения
	Триптофан, белок А, альбумин, поведенческие пептиды и др.

При определении целесообразности и экономичности методов генетической инженерии для получения медицинских или других препаратов по сравнению с традиционными способами учитываются многие обстоятельства, в первую очередь доступность этого метода, экономичность его, качество получаемого препарата, новизна, безопасность проведения работ и др.

Метод генетической инженерии является единственным при получении препаратов, если природный микроорганизм или животные и растительные клетки не культивируются в промышленных условиях. Например, возбудитель сифилиса или малярийный плазмодий практически не растет на искусственных питательных средах. Поэтому для получения диагностических препаратов или вакцин прибегают к клонированию или синтезу генов протективных антигенов, их встраиванию в легко культивируемые бактерии. При выращивании этих рекомбинантных бактерий-реципиентов получают нужные антигены, на основе которых создают диагностический препарат или вакцину. Таким образом, уже производится вакцина против гепатита В. Ген HBs-антигена вируса гепатита встроен в дрожжевую клетку; при выращивании дрожжей образуется HBs-антиген, из которого готовят вакцину.

Метод генетической инженерии предпочтительнее также в том случае, когда микроорганизм высоко патогенен и опасен при промышленном производстве. Например, для получения из ВИЧ диагностических препаратов и вакцин предпочитают не выращивать вирус в больших количествах, а необходимые антигены получают методом генетической инженерии. К настоящему времени практически все основные антигены ВИЧ (р24, gp41, gp!20 и др.) получены путем выращивания рекомбинантных штаммов Е. coli или дрожжей, способных продуцировать эти антигены. На основе рекомбинантных белков уже созданы диагностические препараты для обнаружения СПИДа.

Метод генетической инженерии используют в том случае, когда исходное сырье для получения препарата традиционным способом является дефицитным или дорогостоящим. Например, лейкоцитарный а-интерферон получают из лейкоцитов донорской крови человека. Из 1 л крови получают 2.3 дозы высококонцентрированного интерферона. На курс лечения онкологического больного требуются сотни доз препарата. Следовательно, массовое производство и применение лейкоцитарного интерферона из крови нереально. Производство лейкоцитарного интерферона методом генетической инженерии значительно экономичнее и не требует дефицитного сырья (крови). Его получают путем выращивания рекомбинантных штаммов бактерий (Е. coli, псевдомонад), способных продуцировать интерферон в результате встройки им гена а-интерферона. Из 1 л культуры рекомбинантных бактерий получают 100.150 доз лейкоцитарного интерферона с активностью 106 ME. Получение природного инсулина. гормона для лечения диабета, основанное на извлечении его из поджелудочных желез крупного рогатого скота и свиней, сдерживается дефицитом сырья. Кроме того, гормон имеет животное происхождение. Разработанный генетической инженерией метод получения человеческого инсулина путем выращивания рекомбинантного штамма Е. coli решил проблему обеспечения больных этим жизненно важным препаратом. Такая же ситуация наблюдается и в отношении гормона роста человека, получаемого из гипофиза умерших людей. Этого гормона не хватало для лечения карликовости, быстрейшего заживления ран и т.д. Генетическая инженерия решила эту проблему: достаточно 1000 л культуры рекомбинантного штамма Е. coli, чтобы получить количество гормона, достаточное для лечения карликовости, например, в такой большой стране, как США.

Большую группу иммуноцитокинов эндогенного происхождения, играющих большую роль в регуляции иммунитета, кооперации иммунокомпетентных клеток и в связи с этим используемых для лечебных и профилактических целей при иммунодефицитах, опухолях, нарушениях работы иммунной системы, получают главным образом методом генетической инженерии, поскольку этот метод эффективнее традиционного. К иммуноцитокинам относят интерлейкины (насчитывают 18 разновидностей: ИЛ-1, ИЛ-2… ИЛ-18), миелопептиды, фактор роста, гормоны вилочковой железы. Все они являются пептидами, вырабатываемыми иммунокомпетентными клетками, и обладают биологическим действием, влияют на пролиферацию, дифференцировку или физиологическую активность иммунокомпетентных и других клеток (Т- и В-лимфоцитов, макрофагов). Иммуноцитокины получают путем культивирования клеток (лимфоцитов, макрофагов и др.) на искусственных питательных средах. Однако процесс этот сложен, продукция иммуноцитокинов незначительна и не имеет практического значения. Поэтому для получения иммуноцитокинов применяют метод генетической инженерии. Уже созданы рекомбинантные штаммы Е. coli и другие штаммы, продуцирующие интерлейкины (ИЛ-1, 2, 6 и др.), фактор некроза опухолей, фактор роста фибробластов и др. Это значительно ускорило процесс внедрения иммуноцитокинов в практику.

Метод генетической инженерии используется для получения принципиально новых продуктов и препаратов, не существующих в природе. Например, только с помощью генетической инженерии можно получить рекомбинантные поливалентные живые вакцины, несущие антигены нескольких микроорганизмов. " Получен рекомбинантный штамм вируса оспенной вакцины, продуцирующий HBs-антиген вируса гепатита В, бешенства, клещевого энцефалита. Такие живые вакцины называют векторными.

Метод генетической инженерии позволяет также заменить " многие методы, основанные на получении продуктов in vivo, на способы получения этих продуктов in vitro. До последнего времени диагностические, лечебные и профилактические сыворотки получали из крови иммунизированных лошадей или вакцинированных людей-доноров. В настоящее время этот дорогой и непростой способ вытесняется гибридомной техникой получения антител. Эта техника основана на получении клеток-гибридом путем слияния В-лимфоцитов, взятых от иммунизированных животных и миеломных (раковых) клеток. Образующаяся гибридная клетка (гибридома) обладает способностью миеломной клетки быстро размножаться на искусственных питательных средах и продуцировать при этом антитела (так же, как В-лимфоцит) к антигену, использованному для иммунизации.

Гибридомы, продуцирующие антитела, могут выращиваться в больших масштабах в культиваторах или специальных аппаратах. Поскольку образующиеся гибридомой антитела произошли от одной родоначальной клетки (В-лимфоцита), то они называются моноклональными антителами. Моноклональные антитела широко используются для создания диагностических препаратов, а также в некоторых случаях применяются с лечебной целью (в онкологии).

Первые продукты из ГМО -- антибиотики

К антибиотикам относятся низкомолекулярные вещества, различающиеся по химической структуре. Общее для этих соединений то, что, являясь продуктами жизнедеятельности микроорганизмов, они в ничтожных концентрациях специфически нарушают рост других микроорганизмов.

Большинство антибиотиков относится к вторичным метаболитам. Их, как и токсины и алкалоиды, нельзя отнести к строго необходимым для обеспечения роста и развития микроорганизмов веществам. По этому признаку вторичные метаболиты отличаются от первичных, в присутствии которых наступает гибель микроорганизма.

Биосинтез антибиотиков, как и других вторичных метаболитов, как правило, происходит в клетках, прекративших рост (идиофаза). Биологическая роль их в обеспечении жизнедеятельности клеток-продуцентов остается до конца не исследованной. Специалисты, изучающие перспективы биотехнологии в области микробиологического производства антибиотиков, считают, что они в неблагоприятных условиях подавляют рост конкурирующих микроорганизмов, обеспечивая тем самым более благоприятные условия для выживания микроба-продуцента того или иного антибиотика. Значение процесса антибиотикообразования в жизнедеятельности микробной клетки подтверждается тем, что у стрептомицетов около 1% геномной ДНК приходится на долю генов, кодирующих ферменты биосинтеза антибиотиков, которые в течение продолжительного времени могут не экспрессироваться. Продуцентами известных антибиотиков в основном являются шесть родов нитчатых грибов, три рода актиномицетов (почти 4000 различных антибиотиков) и два рода истинных бактерий (примерно 500 антибиотиков). Из нитчатых грибов особое внимание следует обратить на плесневые грибы родов Cephalosporium и Penicillium, являющиеся продуцентами так называемых бета-лактамных антибиотиков -- пенициллинов и цефалоспоринов. Большая часть актиномицетов, синтезирующих антибиотические вещества, включая тетрациклины, относится к роду Streptomyces.

Из известных 5000-6000 природных антибиотических веществ для реализации потребителям производится только около 1000. В то время, когда установили антибактериальное действие пенициллина и возможность его использования в качестве лекарственного препарата (Х.У. Флори, Э.Б. Чейн и др., 1941), продуктивность лабораторного штамма плесени -- 2 мг препарата на 1 л культуральной жидкости -- была явно недостаточной для промышленного производства антибиотика. Многократными систематическими воздействиями на исходный штамм Penicillium chrisogenum такими мутагенами, как рентгеновское и ультрафиолетовое облучение, азотистый иприт в сочетании со спонтанными мутациями и отбором наилучших продуцентов, удалось увеличить продуктивность гриба в 10 000 раз и довести концентрацию пенициллина в культуральной жидкости до 2%.

Путь повышения эффективности штаммов-продуцентов антибиотиков, основанный на беспорядочных мутациях и ставших классическим, несмотря на колоссальные затраты труда, используется до настоящего времени. Создавшееся положение является следствием того, что антибиотик, в отличие от белка, не является продуктом конкретного гена; биосинтез антибиотика происходит в результате совместного действия 10-30 разных ферментов, кодируемых соответствующим количеством разных генов. Кроме того, для многих антибиотиков, микробиологическое производство которых налажено, молекулярные механизмы их биосинтеза до сих пор не изучены. Полигенный механизм, лежащий в основе биосинтеза антибиотиков, является причиной того, что изменения отдельных генов не приводят к успеху. Автоматизация рутинных приемов анализа продуктивности мутантов позволяет изучить десятки тысяч функционирующих штаммов и тем самым ускоряет процедуру отбора при использовании классического генетического приема.

Новая биотехнология, основанная на использовании штаммов-суперпродуцентов антибиотиков, предполагает совершенствование механизмов защиты продуцента от синтезируемого им антибиотика.

Высокую продуктивность проявляют штаммы, устойчивые к действию высоких концентраций антибиотиков в культурной среде. Это свойство также учитывается при конструировании клеток-суперпродуцентов. Со времени открытия пенициллина в конце 1920-х годов из различных микроорганизмов были выделены более 6000 антибиотиков, обладающих разной специфичностью и разным механизмом действия. Их широкое применение для лечения инфекционных заболеваний помогло сохранить миллионы жизней. Подавляющее большинство основных антибиотиков было выделено из грамположительной почвенной бактерии Streptomyces, хотя их продуцируют также грибы и другие грамположительные и грамотрицательные бактерии. Ежегодно во всем мире производится 100 000 т антибиотиков на сумму примерно S млрд. долларов, в том числе более 100 млн. долларов приходится на долю антибиотиков, добавляемых в корм скоту в качестве добавок или ускорителей роста.

По оценкам, каждый год ученые обнаруживают от 100 до 200 новых антибиотиков, прежде всего в рамках обширных исследовательских программ по поиску среди тысяч различных микроорганизмов таких, которые синтезировали бы уникальные антибиотики. Получение и клинические испытания новых препаратов обходятся очень дорого, и в продажу поступают только те из них, которые имеют большую терапевтическую ценность и представляют экономический интерес. На их долю приходится 1-2% всех обнаруживаемых антибиотиков. Большой эффект здесь дает технология рекомбинантных ДНК. Во-первых, с ее помощью можно создавать новые антибиотики с уникальной структурой, оказывающие более мощное воздействие на определенные микроорганизмы и обладающие минимальными побочными эффектами. Во-вторых, генноинженерные подходы могут использоваться для увеличения выхода антибиотиков и соответственно для снижения стоимости их производства.

Можно считать, что клиническая биотехнология зародилась с началом промышленного производства пенициллина в 40-х гг. и его использования в терапии. По-видимому, применение этого первого природного пенициллина повлияло на снижение заболеваемости и смертности больше, чем какого-либо другого препарата, но, с другой стороны, поставило ряд новых проблем, которые удалось решить опять-таки с помощью биотехнологии.

Во-первых, успешное применение пенициллина вызвало большую потребность в этом лекарственном препарате, и для ее удовлетворения нужно было резко повысить выход пенициллина при его производстве. Во-вторых, первый пенициллин -- С(бензилпенициллин) -- действовал главным образом на грамположительные бактерии (например, Streptococci и Staphylococci), а нужно было получить антибиотики с более широким спектром действия и/или активностью, поражающие и грамотрицательные бактерии типа E.coli и Pseudomonas. В-третьих, поскольку антибиотики вызывали аллергические реакции (чаще всего незначительные, вроде сыпи на коже, но иногда и тяжелее, угрожающие жизни проявления анафилаксии), необходимо было иметь целый набор антибактериальных средств, с тем чтобы можно было выбрать из равноэффективных препаратов такой, который не вызывал бы у больного аллергию. В- четвертых, пенициллин нестабилен в кислой среде желудка, и его нельзя назначать для приема внутрь. Наконец, многие бактерии приобретают устойчивость к антибиотикам. Классический пример тому -- образование стафилококками фермента бета-лактамазы, который гидролизует амидную связь в бета-лактамном кольце пенициллина с образованием фармакологически неактивной пенициллоиновой кислоты. Увеличить выход пенициллина при его производстве удалось в основном благодаря последовательному использованию серии мутантов исходного штамма Penicillium chrysogenum, а также путем изменения условий выращивания.

Процесс биосинтеза одного антибиотика может состоять из десятков ферментативных реакций, так что клонирование всех генов его биосинтеза -- задача не из легких. Один из подходов к выделению полного набора таких генов основан на трансформации одного или нескольких мутантных штаммов, не способных синтезировать данный антибиотик, банком клонов, созданным из хромосомной ДНК штамма дикого типа. После введения банка клонов в мутантные клетки проводят отбор трансформантов, способных синтезировать антибиотик. Затем выделяют плазмидную ДНК клона, содержащего функциональный экс премирующийся ген антибиотика (т.е. ген, восстанавливающий утраченную мутантным штаммом функцию), и используют ее в качестве зонда для скрининга другого банка клонов хромосомной ДНК штамма дикого типа, из которого отбирают клоны, содержащие нуклеотидные последовательности, которые перекрываются с последовательностью зонда. Таким образом идентифицируют, а затем клонируют элементы ДНК, примыкающие к комплементирующей последовательности, и воссоздают полный кластер генов биосинтеза антибиотика. Описанная процедура относится к случаю, когда эти гены сгруппированы в одном сайте хромосомной ДНК. Если же гены биосинтеза разбросаны в виде небольших кластеров по разным сайтам, то нужно иметь, по крайней мере, по одному мутанту на кластер, чтобы получить клоны ДНК, с помощью которых можно идентифицировать остальные гены кластеров.

С помощью генетических или биохимических экспериментов можно идентифицировать, а затем выделить один или несколько ключевых ферментов биосинтеза, определить их N-концевые аминокислотные последовательности и, исходя из этих данных, синтезировать олигонуклеотидные зонды. Этот подход использовался для выделения из Penicillium chrysogenum гена синтетазы изопенициллина N.

Новые антибиотики с уникальными свойствами и специфичностью можно получить, проводя генно-инженерные манипуляции с генами, участвующими в биосинтезе уже известных антибиотиков. Один из первых экспериментов, в ходе которого был получен новый антибиотик, состоял в объединении в одном микроорганизме двух немного различающихся путей биосинтеза антибиотика.

Разработка новых методов получения современных поликетидных антибиотиков.

Термин «поликетидные» относится к классу антибиотиков, которые образуются в результате последовательной ферментативной конденсации карбоновых кислот типа ацетата, пропионата и бутирата. Некоторые поликетидные антибиотики синтезируются растениями и грибами, но большая их часть образуется актиномицетами в виде вторичных метаболитов. Прежде чем проводить манипуляции с генами, кодирующими ферменты биосинтеза поликетидных антибиотиков, необходимо было выяснить механизм действия этих ферментов.

Детально изучив генетические и биохимические составляющие биосинтеза эритромицина в клетках Saccharopolyspora erythraea, удалось внести специфические изменения в гены, ассоциированные с биосинтезом этого антибиотика, и синтезировать производные эритромицина с другими свойствами. Эти эксперименты позволили показать, что если идентифицировать и охарактеризовать кластер генов, кодирующих ферменты биосинтеза определенного поликетидного антибиотика, то, внося в них специфические изменения, можно будет направленно изменять структуру антибиотика.

Кроме того, вырезая и соединяя те или иные участки ДНК, можно перемещать домены поликетидсинтазы и получать новые поликетидные антибиотики.

ДНК-технология в усовершенствование производства антибиотиков.

С помощью генной инженерии можно не только создавать новые антибиотики, но и увеличивать эффективность синтеза уже известных. Лимитирующим фактором в промышленном производстве антибиотиков с помощью Streptomyces spp. Часто является количество доступного клеткам кислорода. Вследствие плохой растворимости кислорода в воде и высокой плотности культуры Streptomyces его часто оказывается недостаточно, рост клеток замедляется, и выход антибиотика снижается. Чтобы решить эту проблему, можно, во-первых, изменить конструкцию биореакторов, в которых выращивается культура Streptomyces, а во-вторых, используя методы генной инженерии, создать штаммы Streptomyces, более эффективно использующие имеющийся кислород. Эти два подхода не исключают друг друга.

Одна из стратегий, используемых некоторыми аэробными микроорганизмами для выживания в условиях недостатка кислорода, состоит в синтезе гемоглобинподобного продукта, способного аккумулировать кислород и доставлять его в клетки. Например, аэробная бактерия Vitreoscilla sp. Синтезирует гомодимерный гемсодержащий белок, функционально подобный эукариотическому гемоглобину. Ген «гемоглобина» Vitreoscilla был выделен, встроен в плазмидный вектор Streptomyces и введен в клетки этого микроорганизма. После его экспрессии на долю гемоглобина Vitreoscilla приходилось примерно 0,1% всех клеточных белков S.coelicoior даже в том случае, когда экспрессия осуществлялась под контролем собственного промотора гена гемоглобина Vitreoscilla, а не промотора Streptomyces. Трансформированные клетки S.coelicoior, растущие при низком содержании растворенного кислорода (примерно 5% от насыщающей концентрации), синтезировали в 10 раз больше актинородина на 1 г сухой клеточной массы и имели большую скорость роста, чем нетранс формированные. Этот подход можно использовать и для обеспечения кислородом других микроорганизмов, растущих в условиях недостатка кислорода.

Исходным материалом при химическом синтезе некоторых цефалоспоринов -- антибиотиков, обладающих незначительным побочным эффектом и активных в отношении множества бактерий, -- является 7-аминоцефалоспорановая кислота (7АСА), которая в свою очередь синтезируется из антибиотика цефалоспорина С. К сожалению, природных микроорганизмов, способных синтезировать 7АСА, до сих пор не выявлено.

Новый путь биосинтеза 7АСА был сконструирован включением специфических генов в плазмиду гриба Acremonium chrysogenum, который обычно синтезирует только цефалоспорин-С. Один из этих генов был представлен кДНК гриба Fusarium solani, кодирующей оксидазу D-аминокислот, а другой происходил из геномной ДНК Pseudomonas diminuta и кодировал цефалоспоринацилазу. В плазмиде гены находились под контролем промотора A.chrysogenum.

Интерфероны

В конце 70-х -- начале 80-х г.г. XX века ДНК-технология впервые стала привлекать к себе внимание общественности и крупных инвесторов. Одним из перспективных биотехнологических продуктов был интерферон, на который в то время возлагали надежды как на чудодейственное средство против множества вирусных заболеваний и рака. О выделении кДНК интерферона человека и его последующей экспрессии в Escherichia coli сообщали все заинтересованные издания мира.

Для выделения генов или белков человека используют разные подходы. Обычно выделяют нужный белок и определяют аминокислотную последовательность соответствующего участка молекулы. Исходя из этого, находят кодирующую его нуклеотидную последовательность, синтезируют соответствующий олигонуклеотид и используют его в качестве гибридизационного зонда для выделения нужного гена или кДНК из геномных или кДНК-библиотек. Другой подход состоит в выработке антител к очищенному белку и использовании их для скрининга библиотек, в которых происходит экспрессия определенных генов. Для белков человека, синтезируемых преимущественно в какой-то одной ткани, кДНК-библиотека, полученная на основе мРНК, выделенной из этой ткани, будет обогащена последовательностью ДНК-мишени. Например, основным белком, синтезируемым клетками островков Лангерганса поджелудочной железы, является инсулин, и 70% мРНК, выделенных из этих клеток, кодируют именно его.

Однако принцип обогащения кДНК неприменим для тех белков человека, количество которых очень мало или место синтеза которых неизвестно. В этом случае могут понадобиться другие экспериментальные подходы. Например, интерфероны (ИФ) человека, включающие альфа, бета- и гамма-интерфероны, -- это природные белки, каждый из которых может найти свое терапевтическое применение. Первый ген интерферона был выделен в начале 80-х г.г. XX века. С тех пор было обнаружено несколько разных интерферонов. Полипептид, обладающий действием лейкоцитарного интерферона человека, синтезирован в E.coli.

Некоторые особенности интерферона сделали выделение его кДНК особенно сложным. Во-первых, несмотря на то, что интерферон был очищен более чем в 80000 раз, его удавалось получать лишь в очень небольших количествах, т.к. в то время не была известна его точная молекулярная масса. Во-вторых, в отличие от многих других белков, интерферон не обладает легко идентифицируемой химической или биологической активностью: ее оценивали только по снижению цитопатического действия вируса животных на культуру клеток, а это сложный и длительный процесс. В-третьих, в отличие от инсулина, было неизвестно, есть ли клетки человека, способные вырабатывать интерферон в достаточно больших количествах, т.е. существует ли источник мРНК интерферона. Несмотря на все эти трудности, в конце концов была выделена и охарактеризована кДНК, кодирующая интерферон. При выделении их кДНК пришлось разработать специальный подход, позволяющий преодолеть трудности, связанные с недостаточным содержанием соответствующих мРНК и белков. Теперь такая процедура выделения ДНК обычна и стандартна и для интерферонов состоит в следующем.

1. Из лейкоцитов человека выделили мРНК и фракционировали ее по размерам; провели обратную транскрипцию и встроили в сайт плазмиды.

2. Полученным продуктом трансформировали Escherichia соli. Образовавшиеся клонов подразделили на группы. Тестирование проводили на фуппе клонов, что позволило ускорить процесс их идентификации.

3. Каждую группу клонов гибридизовали с неочищенным препаратом ИФ-мРНК.

4. Из образовавшихся гибридов, содержащих клонированную ДНК и мРНК, выделили мРНК и провели ее трансляцию в бесклеточной системе синтеза белка.

5. Определили интерферонную противовирусную активность каждой смеси, полученной в результате трансляции. Группы, проявившие интерферонную активность, содержали клон с кДНК, гибридизовавшейся с ИФ-мРНК.

6. Позитивные группы разбили на подгруппы, содержащие по несколько клонов, и вновь провели тестирование. Разбиение на подгруппы повторяли до тех пор, пока не идентифицировали клон, содержащий полноразмерную ИФ-кДНК человека.

С тех пор было обнаружено несколько разных типов интерферонов. Были выделены гены нескольких интерферонов и показана их эффективность при лечении различных вирусных заболеваний, но, к сожалению, интерферон не стал панацеей.

Исходя из химических и биологических свойств интерферона, можно выделить три группы: ИФ-альфа, ИФ-бета и ИФ-гамма. ИФ-альфа и ИФ-бета синтезируются клетками, обработанными препаратами вирусов или вирусной РНК, а ИФ-гамма вырабатывается в ответ на действие веществ, стимулирующих рост клеток. ИФ-альфа кодируется семейством генов, включающим как минимум 15 неаллельных генов, в то время как ИФ-бета и ИФ-гамма кодируются одним геном каждый. Подтипы ИФ-альфа проявляют разную специфичность. Например, при проверке эффективности ИФ-альфа-1 и ИФ-альфа-2 на обработанной вирусом линии клеток быка эти интерфероны проявляют сходную противовирусную активность, в случае же обработанных вирусом клеток человека ИФ-альфа-2 оказывается в семь раз активнее, чем ИФ-альфа-1. Если противовирусная активность проверяется на клетках мыши, то ИФ-альфа-2 оказывается в 30 раз менее эффективным, чем ИФ-альфа-1.

В связи с тем, что существует семейство интерферонов, было предпринято несколько попыток создать ИФ с комбинированными свойствами, используя тот факт, что разные члены семейства ИФ-альфа различаются по степени и специфичности своей противовирусной активности. Теоретически этого можно достичь, соединив части последовательностей генов разных ИФ-альфа. Это приведет к образованию гибридного белка с другими свойствами, чем у каждого из исходных белков. Сравнение последовательностей кДНК ИФ-альфа-1 и ИФ-альфа-2, показало, что они содержат одинаковые сайты рестрикции. После расщепления обеих кДНК в этих сайтах и последующего лигирования фрагментов было получено несколько гибридных генов. Эти гены экспрессировали в E.coli, синтезированные белки очистили и исследовали их биологические функции. Проверка защитных свойств гибридных ИФ на культуре клеток млекопитающих показала, что некоторые из них проявляют большую активность, чем родительские молекулы. Кроме того, многие гибридные ИФ индуцировали образование 2"-5"-олигоизоаденилат-синтетазы в контрольных клетках. Этот фермент участвует в синтезе 2"-5"-связанных олигонуклеотидов, которые в свою очередь активируют латентную клеточную эндорибонуклеазу, расщепляющую вирусную мРНК. Другие гибридные ИФ проявляли большую, чем родительские молекулы, антипролиферативную активность в культурах различных раковых клеток человека.

Гормон роста

Стратегию конструирования новых белков путем замены функциональных доменов или с помощью направленного мутагенеза можно использовать для усиления или ослабления биологического свойства белка. Например, нативный гормон роста человека (ГРЧ) связывается в разных типах клеток как с рецептором гормона роста, так и с пролактиновым рецептором. Чтобы избежать нежелательных побочных эффектов в процессе лечения, нужно исключить присоединение ГРЧ к пролактиновому рецептору. Поскольку участок молекулы гормона роста, связывающийся с этим рецептором, по своей аминокислотной последовательности лишь частично совпадает с участком молекулы, который взаимодействует с пролактиновым рецептором, удалось избирательно снизить связывание гормона с последним. Для этого использовали сайт-специфический мутагенез, в результате которого произошли определенные изменения в боковых группах некоторых аминокислот -- лигандов для ионов Zn2+, необходимых для высокоаффинного связывания ГРЧ с пролактиновым рецептором. Модифицированный гормон роста связывается только со «своим» рецептором. Полученные результаты представляют несомненный интерес, но смогут ли модифицированные ГРЧ найти применение в клинике, пока неясно.

Муковисцидоз

Наиболее частым летальным наследственным заболеванием среди европеоидов является муковисцидоз. В США выявлено 30 ООО случаев этого заболевания, в Канаде и странах Европы -- 23 000. Пациенты с муковисцидозом часто страдают инфекционными заболеваниями, поражающими легкие. Лечение рецидивирующих инфекций антибиотиками в конце концов приводит к появлению резистентных штаммов патогенных бактерий. Бактерии и продукты их лизиса вызывают накопление в легких вязкой слизи, затрудняющей дыхание. Одним из компонентов слизи является высокомолекулярная ДНК, которая высвобождается из бактериальных клеток при лизисе. Ученые из биотехнологической компании Genentech (США) выделили и экспреccировали ген ДНКазы -- фермента, который расщепляет высокомолекулярную ДНК на более короткие фрагменты. Очищенный фермент вводят в составе аэрозоля в легкие больных муковисцидозом, он расщепляет ДНК, вязкость слизи снижается, что облегчает дыхание. Хотя эти меры и не излечивают муковисцидоз, они облегчают состояние больного. Применение данного фермента было недавно одобрено Департаментом по контролю качества пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (США), и объем его продаж составил в 2000 г. примерно 100 млн. долларов.

Другой биотехнологический продукт, помогающий больным -- альгинат-лиаза. Альгинат -- это полисахарид, синтезируемый целым рядом морских водорослей, а также почвенными и морскими бактериями. Его мономерными единицами являются два сахарида -- бета-D-маннуронат и альфа-1-гулуронат, относительное содержание и распределение которых и определяют свойства конкретного альгината. Так, остатки a-L-гулуроната образуют межцепочечные и внутрицепочечные сшивки путем связывания ионов кальция; остатки бета-D-маннуроната связывают ионы других металлов. Альгинат, содержащий такие сшивки, образует эластичный гель, вязкость которого прямо пропорциональна размеру полисахаридных молекул.

Выделение альгината слизистыми штаммами Pseudomonas aeruginosa существенно повышает вязкость слизи у больных муковисцидозом. Чтобы очистить дыхательные пути и облегчить состояние больных, в дополнение к обработке ДНКазой следует провести деполимеризацию альгината с помощью альгинат-лиазы.

Ген альгинат-лиазы был выделен из Flavobacterium sp., грамотрицательной почвенной бактерии, активно вырабатывающей этот фермент. На основе E.coli был создан банк клонов Flavobacterium и проведен скрининг тех из них, которые синтезируют альгинат-лиазу, путем высевания всех клонов на твердую среду, содержащую альгинат, с добавлением ионов кальция. В таких условиях весь альгинат, находящийся в среде, за исключением того, который окружает продуцирующие альгинат-лиазу колонии, образует сшивки и становится мутным. Гидролизованный альгинат теряет способность к формированию сшивок, поэтому среда вокруг синтезирующих альгинат-лиазу колоний остается прозрачной. Анализ клонированного фрагмента ДНК, присутствующего в одной из положительных колоний, показал наличие открытой рамки считывания, кодирующей полипептид молекулярной массой около 69 000. Более детальные биохимические и генетические исследования показали, что этот полипептид, по-видимому, является предшественником трех альгинат-лиаз, вырабатываемых Flavobacterium sp. Сначала какой-то протеолитический фермент отрезает от него N-концевой пептид массой около 6000. Оставшийся белок молекулярной массой 63 000 способен деполимеризовать альгинат, вырабатываемый как бактериями, так и морскими водорослями. При его последующем разрезании образуется продукт молекулярной массой 23 000, деполимеризующий альгинат морских водорослей, и фермент молекулярной массой 40 000, разрушающий альгинат бактерий. Для получения больших количеств фермента молекулярной массой 40 000 кодирующую его ДНК амплифицировали методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), а затем встраивали в выделенный из B.subrjlis плазмидный вектор, несущий ген, кодирующий сигнальный пептид а-амилазы B.subrjlis. Транскрипцию контролировали при помощи системы экспрессии гена пенициллиназы. При трансформации клеток B.subrjlis полученной плазмидой и высевании их на содержащую альгинат твердую среду с добавлением ионов кальция образовались колонии с большим ореолом. Когда такие колонии выращивали в жидкой среде, рекомбинантная альгинат-лиаза выделялась в культуральную среду. Последующие тесты показали, что этот фермент способен эффективно разжижать альгинаты, синтезируемые слизистыми штаммами P.aeruginosa, которые были выделены из легких больных муковисцидозом. Для того чтобы определить, целесообразно ли проводить клиническое тестирование рекомбинантной альгинат-лиазы, нужны дополнительные исследования.

Профилактика отторжения трансплантированных органов.

В 1970-х гг. были пересмотрены взгляды на пассивную иммунизацию: ее стали считать профилактическим средством борьбы с отторжением трансплантированных органов. Предлагалось вводить пациентам специфические антитела, которые будут связываться с лимфоцитами определенного типа, уменьшая иммунный ответ, направленный против пересаженного органа.

Первыми веществами, рекомендованными Департаментом по контролю качества пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (США), для использования в качестве иммуносупрессоров при пересадке органов у человека, были моноклональные антитела мыши ОКТЗ. За отторжение органов отвечают так называемые Т-клетки -- лимфоциты, дифференцирующиеся в тимусе. ОКТЗ связываются с рецептором, находящимся на поверхности любой Т-клетки, который называется CD3. Это предупреждает развитие полного иммунного ответа и отторжение трансплантированного органа. Подобная иммуносупрессия весьма эффективна, хотя и оказывает некоторые побочные действия, например, вызывает лихорадку и приводит к появлению сыпи.

Были разработаны приемы по производству антител с помощью E.coli. Гибридомы, подобно большинству других клеточных культур животных, растут относительно медленно, не достигают высокой плотности и требуют сложных и дорогих сред. Получаемые таким образом моноклональные антитела очень дороги, что не позволяет широко использовать их в клинике.

Чтобы решить эту проблему, были предприняты попытки создания своего рода «биореакторов» на основе генетически модифицированных бактерий, растений и животных. В этих целях в геном хозяина вводили генные конструкции, способные кодировать отдельные участки антител. Для эффективной доставки и функционирования некоторых иммунотерапевтических средств зачастую достаточно одной антигенcвязывающей области антитела (Fab- или Fv-фрагмента), т.е. присутствие Fc-фрагмента антитела необязательно.

ГМ растения -- продуценты фармакологических препаратов

Сегодня все реальнее выглядят перспективы сельскохозяйственной биотехнологии предоставить такие растения, которые будут использоваться как лекарства или вакцины.

Среди генов, экспрессия которых в растениях считается экзотической, наиболее важными являются гены, кодирующие синтез полипептидов, имеющих медицинское значение. Очевидно, первым выполненным исследованием в этой области следует считать патент фирмы Calgene об экспрессии интерферона мыши в клетках растений. Позже был показан синтез иммуноглобулинов в листьях растений.

Кроме этого, возможно введение в геном растения гена, кодирующего оболочечный белок (белки) какого-либо вируса. Потребляя растение в пищу, люди постепенно приобретут иммунитет к этому вирусу. По сути это -- создание растений-лекарств.

Трансгенные растения обладают рядом преимуществ по сравнению с культурой клеток микроорганизмов, животных и человека для производства рекомбинантных белков. Среди преимуществ трансгенных растений отметим основные: возможность широкомасштабного получения, дешевизна, легкость очистки, отсутствие примесей, имеющих аллергенное, иммунносупрессивное, канцерогенное, тератогенное и прочие воздействия на человека. Растения могут синтезировать, гликозилировать и собирать из субъединиц белки млекопитающих. При поедании сырых овощей и фруктов, несущих гены, кодирующие синтез белков-вакцин, происходит оральная иммунизация.

Одним из путей уменьшения риска утечки генов в окружающую среду, применяемый, в частности, при создании съедобных вакцин, состоит во введении чужеродных генов в хлоропласты, а не в ядерные хромосомы, как обычно. Считается, что этот способ позволит расширить область применения ГМ растений. Несмотря на то, что ввести нужные гены в хлоропласты гораздо труднее, этот способ имеет ряд преимуществ. Одно из них заключается в том, что чужеродная ДНК из хлоропластов не может попасть в пыльцу. Это полностью исключает возможность неконтролируемого переноса ГМ материала.

Использование ДНК-технологий для разработки вакцин

Перспективным направлением является создание трансгенных растений, несущих гены белков, характерных для бактерий и вирусов, вызывающих инфекционные заболевания. При потреблении сырых плодов и овощей, несущих такие гены, или их сублимированных соков происходит вакцинация организма. Например, при введении гена нетоксичной субъединицы энтеротоксина холеры в растения картофеля и скармливании сырых клубней подопытным мышам в их организме образовывались антитела к возбудителям холеры. Очевидно, что такие съедобные вакцины могут стать эффективным простым и недорогим методом защиты людей и обеспечения безопасности питания в целом.

Развитие в последние десятилетия ДНК-технологий совершило революцию и в деле разработки и производства новых вакцин. При помощи методов молекулярной биологии и генетической инженерии были идентифицированы антигенные детерминанты многих инфекционных агентов, клонированы гены, кодирующие соответствующие белки и, в ряде случаев, налажено производство вакцин на основе белковых субъединиц этих антигенов. Диарея, вызываемая инфекцией холерным вибрионом или энтеротоксигенной кишечной палочкой (Escherichia coli), является одной из опаснейших болезней с высоким процентом летальных исходов, особенно у детей. Общее количество заболеваний холерой на земном шаре превышает 5 миллионов случаев ежегодно, в результате чего умирает около 200 тысяч человек. Поэтому Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) уделяет внимание профилактике заболевания диарейными инфекциями, всячески стимулируя создание разнообразных вакцин против этих заболеваний. Вспышки заболевания холерой встречаются и в нашей стране, особенно в южных регионах.

Диарейные бактериальные заболевания также широко распространены и у сельскохозяйственных животных и птицы, в первую очередь у молодняка, что является причиной больших убытков в хозяйствах в результате потери веса и смертности поголовья.

Классическим примером рекомбинантной вакцины, полученной с помощью микроорганизмов, служит производство поверхностного антигена гепатита В. Вирусный ген HbsAg был встроен в дрожжевую плазмиду, в результате чего в дрожжах в больших количествах стал синтезироваться вирусный белок, который после очистки используется для инъекций в качестве эффективной вакцины против гепатита (Pelre et al., 1992).

Многие южные страны с высоким процентом заболевания гепатитом проводят всеобщую вакцинацию населения, включая детей, против этой болезни. К сожалению, стоимость такой вакцины относительно высока, что препятствует широкому распространению программ всеобщей вакцинации населения в странах с невысоким уровнем жизни. В связи с таким положением в начале 90-х годов ВОЗ выступила с инициативой создания новых технологий для производства недорогих вакцин против инфекционных болезней, доступных для всех стран мира.

...

Подобные документы

Обзор ряда препаратов генно-инженерной биологической терапии и их использование в лечении анкилозирующего спондилита. Анализ эффективности применения препаратов этой группы при клиническом течении некоторых ревматических воспалительных заболеваний.

курсовая работа , добавлен 20.05.2015


Классификация противотуберкулезных препаратов Международного союза борьбы с туберкулезом. Комбинирование изониазида и рифампицина. Препараты гидразида изоникотиновой кислоты. Комбинированные противотуберкулезные препараты, их лекарственные взаимодействия.

презентация , добавлен 21.10.2013


Группа противотуберкулёзных препаратов, спектр их активности и лекарственное взаимодействие. Различия препаратов I и II ряда, комбинированные препараты. Инфекции, передающиеся половым путем, основные принципы их лечения. Выбор препаратов от сифилиса.

презентация , добавлен 20.10.2013


Исследование группы сульфаниламидов: препаратов для системного применения, препаратов, действующих в просвете кишечника, препараты для наружного применения. Анализ группы хинолонов, фторхинолонов, нитрофуранов: механизм действия, спектр активности.

презентация , добавлен 17.04.2019


Лекарственные средства для коррекции нарушений функций репродуктивной системы. Препараты женских и мужских половых гормонов и их синтетические аналоги. Классификация препаратов половых гормонов. Форма выпуска и механизм действия гормональных препаратов.

презентация , добавлен 15.03.2015


Принципы конструирования рекомбинантных противовирусных вакцин. Получение соответствующего фрагмента нуклеиновой кислоты. Выбор высокоактивной и хорошо изученной в иммунологическом отношении модели вектора-носителя и клонирование соответствующего гена.

курсовая работа , добавлен 18.12.2010


Препараты для лечения и предупреждения заболеваний. Использование для лечения растений в разных видах, высушенных насекомых, органов животных. Сырье для получения неорганических препаратов. Противомикробные, антигистаминные и болеутоляющие лекарства.

презентация , добавлен 16.04.2014


Характеристика хроматографических методов идентификации антибиотиков и их отнесения к той или иной группе антибактериальных препаратов. Анализ исследований ученых мира в сфере выявления и классификации антибиотиков в различных медицинских препаратов.

курсовая работа , добавлен 20.03.2010


Понятие вакцины и их классификация. Рассмотрение принципа действия препаратов, предназначенных для создания иммунитета к инфекционным болезням. Метод получения генно-инженерных вакцин с помощью биотехнологии, которая сводится к генетической рекомбинации.

презентация , добавлен 09.10.2014


Использование сульфаниламидов, ко-тримоксазола, хинолонов, фторхинолонов и нитрофуранов в клинической практике. Механизм действия препаратов, спектр их активности, особенности фармакокинетики, противопоказания, лекарственные взаимодействия и показания.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Анкилозирующий спондилит (АС)

Генно-инженерная биологическая терапия (ГИБТ)

Инфликсимаб (ИНФ)

Галимумаб (ГМБ)

Тоцилизумаб (ТЦЗ)

Число болезненных суставов (ЧБС)

Число воспаленных суставов (ЧВС)

Фактор некроза опухоли (ФНО)

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Глюкокортикостероиды (ГК)

Нежелательные явления (НЯ)

Суммарные нежелательные явления (СНЯ)

Базисные противовоспалительные препараты (БПВП)

Ревматоидный артрит (РА)

Ревматические заболевания (РЗ)

препарат биологический ревматический спондилит

Для научно-практической ревматологии проблемы лечения анкилозирующего спондилита трудно переоценить, поскольку данное заболевание является вторым, после ревматоидного артрита, и одним из самым распространенным среди иммуновоспалительных ревматических болезней. В течение длительного времени АС считался практически не поддающимся терапии заболеванием, поскольку, несмотря на достижение улучшения с помощью терапии глюкокортикоидами (ГК) и базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) в том числе иммуносупрессорами, такими как метотрексат, у большинства пациентов оно сменялось обострением, а деструкция суставов прогрессировала, приводя к инвалидности. В последние годы появилась новая группа препаратов ГИБТ и взгляд на АС как на неизлечимое заболевание пересматривается. Таким образом, появление ГИБП ознаменовало собой новую эпоху в лечении АС и других воспалительных РЗ. Практические наблюдения для эпохи ГИБП позволили сформулировать новые цели лечения - ремиссия или как минимум стойкая низкая активность болезни. За последние два десятилетия оптимизация использования синтетических базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) и появление генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) сделали возможными эффективное подавление воспаления, торможение деструкции суставов и улучшение результатов лечения в целом. Цели лечения, изменились от контроля симптоматики воспаления и достижения низкого уровня активности заболевания до достижения и поддержания клинической ремиссии у значительного числа пациентов. Наконец, с помощью современных методов медикаментозной терапии возможны сохранение и восстановление функциональных возможностей, снижение вероятности развития сопутствующей патологии, восстановление качества жизни пациентов, а также сохранение их социальной активности. Результаты лечения обнадеживают, однако до сих пор еще не до конца изучены влияния препаратов этой группы, возможность контроля механизмов заболевания и прогноза эффективности терапии ГИБП, которые позволят индивидуализировать лечение пациентов, нет единого мнения о частоте побочных явлений и токсичности препаратов ГИБТ. Несмотря на высокую эффективность комбинированной терапии БПВТ и ГИБП при ревматических заболеваниях, остается немало пациентов с тяжелым агрессивным течением заболевания, резистентным ко всем стандартным схемам лечения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Изучить эффективность применения генно-инженерных биологических препаратов на клиническое течение некоторых ревматических воспалительных заболеваний.

Изучить: достигли ли клинической ремиссии или как минимум низкой активности болезни пациенты получавшие препараты ГИБТ.

Определить: купировались ли симптомы заболевания при лечении ГИБТ.

Рассмотреть: возможность достижения торможения прогрессирования деструкции суставов и нормализацию функции суставов, при лечении пациентов препаратами ГИБТ.

Сравнить частоту побочных эффектов у больных, получавщих традиционную базисную терапию и генно-инженерные биологические препараты.

1. МАТЕРИАЛ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Пациенты - 20 человек были распределены на 2 группы: 1. Пациенты, имевшие достоверный диагноз в соответствии с критериями и не имеющие противопоказаний для назначения препаратов генно-инженерной биологической терапии. 2. Пациенты, находившиеся на лечении традиционными базисными препаратами. По принимаемым ГБИТ пациенты 1 группы разделены на три подгруппы: получавшие ремикейд - 6 человек, хумиру - 2 человека, актемру - 2 человека. Во вторую группу вошло 10 человек. Из пациентов находившихся на базисной терапии, все 10 были с анкилозирующим спондилитом. Из обследуемой группы 8 пациентов с анкилозирующим спондилитом, 1 с ревматоидным артритом,

с псориатическим артритом.

ОСНОВНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ: наряду с рутинным обследованием терапевтического больного проводился расчет индексов активности болезни ASDAS, ВАSDAI, оценены функциональные нарушения с помощью индекса ВАСFI и функциональные способности пациента по индексу ВАSMI, исследованы данные пациентов по шкале ВАШ, DAS 28. Изучены данные АКР 20, АКР40. Всем пациентам проведено общетерапевтическое обследование, изучены данные лабораторных исследований, проведены клинические функциональные пробы: симптомы для выявления сакроилеита, диагностические пробы для выявления болевого синдрома и ограничения подвижности позвоночника, рентгенологическая диагностика.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ:

1. Применение ГИБП у больных с анкилозирующим спондилитом является высокоэффективный в подавлении воспалительной активности заболевания и в ряде случаев позволяет достичь ремиссии заболевания.

Отмечается лучшая переносимость препаратов ГИБТ по сравнению с традиционными базисными препаратами.

Из 10 пациентов находящихся на ГИБТ у 2-х наступила клиническая ремиссия, у 5-ти наблюдаемых в ходе лечения наступила минимальная активность болезни, у 3-х -умеренная активность болезни.

У двух пациентов симптомы заболевания купировались полностью, у 5-ти на 70%, у 3-х на 50%.

При лечении пациентов препаратами ГИБТ нормализуется функция суставов (увеличивается объем движений в суставах, уменьшается ЧВС и ЧБС, снижается оценка боли по ВАШ), торможение прогрессирования деструкции суставов увидеть не удалось, у всех пациентов находящихся на ГИБТ Rg картина была без отрицательной динамики, МРТ проводилась только 5-ти пациентам до назначения базисной терапии, для верификации диагноза

У пациентов получавших генно-инженерные биологические препараты побочных эффектов наблюдалось меньше чем у лиц получавших препараты базисной терапии.

Материалы работы изложены на 38 страницах машинописного текста, иллюстрированы 6 таблицами. Использовано 45 публикаций.

Введение

Актуальность проблемы

Для научно-практической ревматологии проблемы лечения анкилозирующего спондилита трудно переоценить, поскольку данное заболевание является вторым, после ревматоидного артрита, и одним из самым распространенным среди иммуновоспалительных ревматических болезней. В Российской Федерации по данным министерства здравоохранения рапространенность АС составляет от 0,5%-1,5%. У большинства пациентов АС приводит к стойкой потере трудоспособности и сокращению продолжительности жизни. В течение длительного времени АС считался практически не поддающимся терапии заболеванием, поскольку, несмотря на достижение улучшения с помощью терапии глюкокортикоидами (ГК) и базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) в том числе иммуносупрессорами, такими как метотрексат, у большинства пациентов оно сменялось обострением, а деструкция суставов прогрессировала, приводя к инвалидности. В последние годы появилась новая группа препаратов ГИБТ и взгляд на АС как на неизлечимое заболевание пересматривается.

Множество проведенных в последние годы клинических исследований продемонстрировали, что для всей группы ГИБП характерной чертой является значительно большая частота и глубина ремиссии, достигаемой на фоне терапии, по сравнению со стандартной терапией БПВП. Помимо клинических признаков ремиссии (купирование субъективной симптоматики, отсутствие активного АС, нормализация лабораторных показателей воспалительной активности) индуцированная биологическими препаратами ремиссия закономерно сопровождается иммунологическим ответом, подавлением синовита, торможением развития эрозивного процесса и значительной стойкостью, которая позволяет отменять вызвавший ремиссию препарат с сохранением достигнутого эффекта. Это позволяет рассчитывать на сохранение достигнутого улучшения у 70% больных, получавших ингибиторы ФНО-альфа течение как минимум 1 года после их отмены. В целом можно заключить, что у больных АС, хорошо отвечающих на терапию ингибиторами ФНО-альфа, особенно при рано начатой терапии, есть хороший шанс на развитие «идеальной» ремиссии, близкой к выздоровлению . Таким образом, появление ГИБП ознаменовало собой новую эпоху в лечении АС и других воспалительных РЗ. Практические наблюдения для эпохи ГИБП позволили сформулировать новые цели лечения - ремиссия или как минимум стойкая низкая активность болезни. За последние два десятилетия оптимизация использования синтетических базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) и появление генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) сделали возможными эффективное подавление воспаления, торможение деструкции суставов и улучшение результатов лечения в целом. Цели лечения изменились от контроля симптоматики воспаления и достижения низкого уровня активности заболевания до достижения и поддержания клинической ремиссии у значительного числа пациентов. Наконец, с помощью современных методов медикаментозной терапии возможны сохранение и восстановление функциональных возможностей, снижение вероятности развития сопутствующей патологии, восстановление качества жизни пациентов, а также сохранение их социальной активности . Результаты лечения обнадеживают, однако до сих пор еще не до конца изучены влияния препаратов этой группы, возможность контроля механизмов заболевания, и нет единого мнения о частоте побочных явлений. Важной проблемой является отсутствие прямых сравнительных контролируемых исследований эффективности и токсичности различных ГИБП. Изучаются клинические и лабораторные показатели позволяющие прогнозировать эффективность терапии БПВП и ГИБП решение которой в перспективе позволит индивидуализировать терапию пациентов. Несмотря на высокую эффективность комбинированной терапии БПВТ и ГИБП при ревматических заболеваниях, остается немало пациентов с тяжелым агрессивным течением заболевания, резистентным ко всем стандартным схемам лечения. Однако, несмотря на достигнутый прогресс, терапия ГИБП по-прежнему не способна вызвать полное излечение.

ГЛАВА I. ПРЕПАРАТЫ ГЕННО-ИНЖЕНЕРНОЙ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ АНКИЛОЗИРУЮЩЕГО СПОНДИЛИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Анкилозирующий спондилит (АС) - хроническое воспалительное заболевание позвоночника (спондилит) и крестцово-подвздошных суставов (сакроилеит), а также периферических суставов (артрит), энтезисов (энтезит), в ряде случаев глаз (увеит) и корня аорты (аортит), которым заболевают, как правило, до 40 лет и при котором более чем в 90% случаев выявляется генетический маркер HLA-B27 .

Современный уровень знаний ограничен пониманием предрасполагающих факторов и отдельных звеньев патогенеза. В происхождении данного заболевания имеет значение сочетание генетической предрасположенности и средовых факторов. В числе последних наиболее важную роль играют инфекции, в первую очередь некоторые штаммы клебсиеллы, других энтеробактерий, а также их ассоциаций, взаимодействующих с антигенными структурами макроорганизма, например, НLА-В27-антигеном.

Предлагали несколько теорий, объясняющих участие HLA-B27 в патогенезе анкилозирующих спондилоартритов. «Теория двух генов», указывающая на наличие гипотетического «гена анкилозирующего спондилоартрита», расположенного вблизи HLA-B27 на хромосоме 6. «Теория одного гена», основанная на наличии структурного сходства HLA-В27 с рядом инфекционных патогенов, представленная несколькими вариантами: рецепторная теория гипотеза перекрёстной толерантности или простой молекулярной мимикрии; плазмидная гипотеза; теория изменённого иммунного ответа. Вместе с тем, до сих пор не найдено более или менее логичного объяснения развитию анкилозирующего спондилоартрита у В27-негативных лиц, и попытки поиска других антигенов, перекрёстно реагирующих с HLA-B27, так называемых B7-CREG («cross reactive group») антигенов, также не внесли ясности в данный вопрос.

Взаимодействие генетических и средовых факторов запускает сложный каскад иммунологических реакций, особенностью которых служит преобладание активности CD4+-лимфоцитов и дисбаланс СD8+-клеток, ответственных за элиминацию бактериальных антигенов. Это приводит к выработке множества провоспалительных цитокинов, спектр которых при юношеском спондилоартрите TNF-альфа, TNF-бета включает интерферон у, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-2. Повышенная выработка ИЛ-4, служащая по некоторым данным стимулятором фибропластических процессов, по-видимому, служит одной из причин фиброзообразования, обусловливающего развитие анкилоза.

Основной морфологический субстрат патологических изменений при анкилозирующем спондилоартрите (также как и при спондилоартритах в целом) - развитие воспаления в области энтезисов (местах прикрепления суставных капсул, связок и сухожилий, фиброзных частей межпозвонковых дисков к костям), тогда как синовит, в отличие от ревматоидного артрита, рассматривают как вторичный процесс. Патологические изменения затрагивают в основном хрящ и фиброзную ткань сухожилий и межпозвоночных дисков, в меньшей степени - суставных капсул межпозвоночных дисков, а также прилегающие к этим тканям надкостницу, костную ткань, сухожилия. Реже поражается синовиальная оболочка, преимущественно плечевых и тазобедренных суставов. В первую очередь поражаются крестцово-подвздошное сочленение и нижние отделы позвоночника, затем поражение распространяется вверх, захватывая межпозвоночные и реберно-позвоночные сочленения, тела позвонков, межпозвоночные диски, периферические суставы.

Наиболее ранними гистологическими изменениями служат инфильтрация макрофагами и лимфоцитами. Затем наступает пролиферативный фибропластический ответ, возникает плотный фиброзный рубец, который впоследствии кальцифицируется и оссифицируется. Характерно воспалительное поражение хряща, особенно фиброзного, часто наблюдается острый остеит прилежащей подхрящевой ткани. Поражаются также фиброзные ткани капсулы сустава, фиброзное кольцо межпозвоночного диска, периартикулярная ткань, связочно-костное соединение, а также надкостница. Постепенно суставной хрящ крестцово-подвздошного сочленения и мелких суставов позвоночника разрушается, развивается анкилоз с эрозиями и склерозом субхондральной кости. Деструктивные и фибропластические процессы наблюдаются и во внутренних органах: нарушается предсердно-желудочковая проводимость при поражении ткани межжелудочковой перегородки, развивается дилатация аортального клапана, фиброзное поражение верхней доли легкого.

За последние 20 лет в лечении ревматических заболеваний достигнуты огромные успехи. Это связано как с совершенствованием стратегии фармакотерапии (концепция - лечение до достижения цели) , так и с разработкой широкого спектра лекарственных препаратов (так называемые генно-инженерные биологические препараты - ГИБП). Инфликсимаб (Ремикейд): представляет собой химерные моноклональные антитела, состоящие из вариабельной (Fv) области высокоаффинных нейтрализующих мышиных моноклональных антител к ФНО-?, соединенных с фрагментом молекулы IgG1k человека,

в целом занимающей 2/3 молекулы антитела и обеспечивающей ее эффекторные функции. . Инфликсимаб связывается с ФНО-? с высокой специфичностью, аффинностью и авидностью, образует стабильные комплексы с ФНО-?, подавляет биологическую активность свободного и мембранно-ассоциированного ФНО-?. Специфичность инфликсимаба по отношению к ФНО-? подтверждена его неспособностью нейтрализовать цитотоксический эффект лимфотоксина альфа (ЛТ- ? или ФНО-?) - цитокина, который может присоединяться к тем же рецепторам, что и ФНО-?. По данным фармакокинетических исследований, максимальная концентрация инфликсимаба в плазме пропорциональна вводимой дозе, объем распределения соответствует внутрисосудистому, а период полужизни составляет 8-12 дней. При повторном введении инфликсимаб не накапливается в организме, его концентрация в крови соответствует вводимой дозе . Инфликсимаб вводится внутривенно в дозе 5 мг/кг как в режиме монотерапии, так и в сочетании с метотрексатом. Длительность инфузии около двух часов. Вливания повторяют через 2 недели, через 6 недель, далее - каждые 8 недель . Инфликсимаб стал первым анти-ФНО препаратом, который стал рутинно применяться в клинической практике. Самым крупным длительным многоцентровым двойным слепым исследованием инфликсимаба является РКИ АТТАСТ (Аnti -TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concominant Therapy) . В клиническом исследовании 3 фазы ATTRACT пациенты с неадекватном ответом на метотрексат продолжали терапию метотрексатом и путем рандомизации были распределены в группы, либо получавшие плацебо, либо проходившие лечение по одной из 4-х схем терапии инфликсимабом: 3мг/кг каждые 4 недели или 8 недель 8 недель или 10 мг/кг каждые 4 недели или 8 недель. На 30 неделе у пациентов из групп, получавших настоящие препараты, ответ на АСR 20 был достигнут в 50-58% случаев по сравнению с 20% в группе плацебо . В небольшом исследовании -РКИ 27, наиболее тяжелым больным была проведена либо внутривенная пульс-терапия метил-преднизолоном, либо терапия инфликсимабом . Показатели SF-36 (боль, физическое функционирование, общее здоровье, социальное функционирование) существенно улучшилось у пациентов, получивших инфликсимаб, по сравнению с группой, которой проводилась пуль-терапия метил преднизолоном. Таким образом, присоединение инфликсимаба к ранее недостаточному метотрексату привело к очевидному клиническому улучшению, и к значительному повышению функциональных способностей пациентов.

Голимумаб (Хумира) представляет из себя препарат человеческих моноклональных антител Ig Gl, также лицензированный для применения в комбинации с метотрексатом. Уже в первом исследовании ГМБ было показано, что его яркий лечебный эффект при ревматологических болезнях достигается у большинства больных достаточно быстро (у 24% пациентов после первой инъекции и длительно сохраняется при продолжающемся лечении (до 4 и более лет). Препарат даже в качестве монотерапии оказался эффективным при лечении больных с тяжелым активным АС, которые ранее были резистентны к назначению многих БПВП, включая МТ . В то же время исследование PREMIER на основании проведенного анализа большей группы больных, лечившихся голимумабом в течении 2-х лет, показало что комбинация голимумаба с метотрексатом оказалась более эффективной по сравнению с монотерапией каждым из этих препаратов. В клиническом исследовании 3 фазы GO-FORWARD пациентов с неадекватным ответом на терапию метотрексатом путем рандомизации разделили на 4 группы, получавшие метотрексат с инъекциями плацебо, 100 мг голимумаба с капсулами плацебо, 50 мг голимумаба с метотрексатом и 100 мг голимумаба с метотрексатом. Все инъекции проводились 1 раз в месяц. На 14 неделе доля пациентов, у которых был достигнут ответ АСR 20, составила 33,1 %, 44,4%, 55,1%, и 56,2%, соответственно . Для голимумаба не доказано подавление рентгенологического повреждения на 24 неделе, однако не в одной из групп (включая группы плацебо) за это период не зарегистрировано значительного прогрессирования: изменения оценки по модифицированной шкале Sharр составили 0,6 ± 2,4, 0,3 ± 1,6, 0,6 ± 2,7 и 0,2 ± 1,3 соответственно, голимумаб вводился подкожно в дозе 50 мг каждый месяц. Период полувыведения этого препарата составляет 12 ± 3 дней . Исследование GO-ВЕFORE многоцентровое в котором изучалась эффективность комбинации терапии голимумабом и метотрексатом у пациентов, не получавших ранее метотрексат . Было показано, что комбинированная терапия голимумабом и метотрексатом чаще индуцирует развитие ремиссии, чем монотерапия метотрексатом. Частота ремиссии в группе монотерапии МТ составила 1,5 и 2.3%, а в группе комбинированной терапии ГЛМ и МТ 11,2 и 12,9% .

Тоцилизумаб (Актемра) - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, участвующих в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований .Эффективность тоцилизумаба, как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (МТ) или базисными противовоспалительными препаратами (БПВП)) в отношении уменьшения субъективных и объективных признаков ревматоидного артрита оценивалась в 5 рандомизированных, в двойных слепых, и многоцентровых клинических исследованиях. Во всех исследованиях клинический эффект 20%, 50% и 70% по критериям Американской Коллегии Ревматологов (АКР) через 6 месяцев отмечался статистически значимо чаще при терапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг, чем при терапии препаратами сравнения, независимо от наличия или отсутствия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, числа предшествующих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию возникал быстро (уже на второй неделе), усиливался в течение всего курса лечения и сохранялся более 3 лет в продолжающихся открытых расширенных исследованиях . У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, значительные улучшения отмечались в отношении всех критериев АКР (число болезненных и припухших суставов, улучшение общей оценки эффективности лечения, по мнению врача и пациента, степень функциональных нарушений по данным опросника HAQ, оценка выраженности болевого синдрома, показатели С- реактивного белка) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + МТ/ БПВП. У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, существенно снижался индекс активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + БПВП. Число пациентов, достигших клинической ремиссии на 24 неделе, было значительно больше в группе терапии тоцилизумабом (28-34%) по сравнению с контрольной группой (1-12%). К 52 неделе терапии число пациентов, достигших DAS28, увеличивается до 47% по сравнению с 33% на 24 неделе терапии .Хороший или удовлетворительный ответ по критериям EULAR отмечался у значительно большего числа пациентов, получавших тоцилизумаб, чем получавших плацебо + БПВП. Через 2 года терапии тоцилизумабом/МТ у 14% пациентов наблюдался значительный клинический ответ (АКР70 сохранялся на протяжении 24 недель и более) .Рентгенологическая оценка: у пациентов с неадекватным ответом на лечение МТ проводилась рентгенологическая оценка торможения деструкции суставов. У 83% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом/МТ в течение года, не зарегистрировано прогрессирования деструкции суставов (изменение общего индекса Sharp равное нулю или менее) по сравнению с 67% пациентами, получавшими плацебо/МТ. Данный результат сохранялся на протяжении 2 лет терапии (83%). У 93% пациентов отсутствовало прогрессирование деструкции суставов между 52 и 104 неделями терапии. Показатели качества жизни: у пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (монотерапия или в сочетании с БПВП), по сравнению с теми, кто получал MT/БПВП, наблюдалось клинически значимое улучшение физической функции (по индексу HAQ-DI), снижение утомляемости (по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляемости FACIT-Fatigue), а также улучшение как показателей физического, так и показателей психического здоровья по опроснику SF-36.Лабораторные показатели: тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг как в монотерапии, так и в комбинации с БПВП/MT, статистически значимо приводит к увеличению показателя гемоглобина к 24 неделе. Наибольшее увеличение было отмечено у пациентов с хронической анемией, связанной с РА. Средний показатель гемоглобина увеличился ко 2 неделе и оставался в пределах нормы в течение всех 24 недель. После введения тоцилизумаба происходило быстрое снижение средних значений острофазовых показателей, C-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А, а также снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений . Мишени (точки воздействия) ГИБП

Классификация ГИБП в зависимости от мишеней (точек воздействия)

Зарегистрированные в России для лечения РА генно-инженерные биологические препараты (ГИБП)МишеньПрепаратыФНО-?Инфликсимаб Адалимумаб Этанерцепт Цертолизумаба пэгол Голимумаб?-лимфоциты (СD20)РитуксимабКостимуляция (СD80, CD86, CD28)АбатацептИЛ-6 (рецептор)Тоцилизумаб

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) заняли прочное место в лечении РА и АС. Отбор больных для такого лечения проводится в соответствии с международными и отечественными рекомендациями. Вопрос о присоединении ГИБП к терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) ставится после неадекватного ответа на терапию двумя базисными препаратами, одним из которых должен быть метотрексат. Назначение ингибиторов ФНО - ? в качестве первого лечебного средства показано только при высокой активности РА. Четких предикторов эффективности ГИБП мало. Отмечено, что в соответствии с принципами программы «Treatment to Target» лечение пациентов проводится под контролем количественных показателей, оцениваемых у больных с высокой/умеренной активностью ежемесячно, при отсутствии ремиссии (или альтернативной цели - низкой активности) через 3 мес. решается вопрос о коррекции терапии. В рутинной практике при появлении эффекта ГИБП, который у многих больных наблюдается в первые недели лечения, нередко начинают отменять симптоматические препараты, а подчас и снижать дозу или отменять БПВП, что может привести к нарастанию симптомов артрита и ошибочно интерпретируется как недостаточная эффективность или отсутствие эффекта ГИБП. Существуют объективные причины возможной неэффективности ГИБП. Достоверным предиктором ответа на ингибиторы ФНО ? является исходная экспрессия ФНО ? клетками синовиальной оболочки. Важно также учитывать характер предшествующей назначению ГИБП терапии. Отмечена высокая эффективность всех ГИБП при взвешенном подходе к отбору и ведению больных, при этом нужно избегать быстрой отмены симптоматической терапии . Необходимо раннее начало активной терапии после установления диагноза; активное ведение больного, тщательный контроль его состояния; подбор новой схемы терапии при недостаточной эффективности предыдущей.

Основная цель при лечении больного АС - обеспечить максимально продолжительное сохранение высокого качества жизни, связанного с состоянием здоровья, путем контроля над симптоматикой, предотвращения структурного поражения суставов, нормализации функции и увеличения социальных возможностей пациента.

Подавление воспаления - важнейший способ достижения этой цели. Лечение до достижения цели с помощью оценки активности заболевания и соответствующего подбора терапии способствует оптимизации исходов при АС и РА. На основании общих принципов международным комитетом разработаны 10 рекомендаций по лечению АС до достижения цели, основанных на научных доказательствах и мнениях экспертов.

Первичная цель лечения АС - достижение состояния клинической ремиссии. 2. Клиническая ремиссия определяется как отсутствие признаков значимой воспалительной активности.

Хотя основной целью остается достижение ремиссии, на основании имеющихся научных данных допустимо считать приемлемой альтернативной целью лечения достижение низкой активности АС, особенно при стабильном состоянии и длительно протекающем заболевании.

До тех пор, пока не будет достигнута цель лечения, пересмотр лекарственной терапии необходимо осуществлять не реже 1 раза в 3 мес.

Необходимо регулярно оценивать и документировать данные об активности заболевания: у пациентов с умеренной/высокой степенью активности - ежемесячно, у пациентов со стойко низкой активностью или в состоянии ремиссии - реже (1 раз в 3-6 мес). 6. В каждодневной клинической практике для принятия решений о лечении необходимо использовать валидированные комплексные показатели активности заболевания, включающие оценку состояния суставов.

Помимо использования комплексных показателей активности заболевания при принятии клинических решений необходимо учитывать структурные изменения и нарушения функции.

К желаемой цели лечения необходимо стремиться в течение всего периода заболевания.

На выбор (комплексного) показателя активности заболевания и целевых параметров могут повлиять сопутствующие заболевания, индивидуальные особенности пациента и риски, связанные с приемом лекарственных препаратов.

Пациент должен быть в достаточной степени информирован о цели лечения и запланированной стратегии для достижения этой цели под наблюдением ревматолога.

Побочное действие: наиболее частые нежелательные явления (НЯ), возникающие при использовании ГИБП - инфекции, инфузионные реакции, реакции гиперчувствительности; на фоне лечения этими препаратами выявлялись злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания. У ряда препаратов имеются НЯ, связанные с их фармакодинамическими особенностями.

Инфузионные реакции: в качестве инфузионных реакций расцениваются любые НЯ, возникающие во время инфузии или в течение 1-2 ч после нее. Обычно они слабо или умеренно выражены и проявляются в основном артериальной гипертензией, ознобом, небольшим повышением температуры, редко одышкой. В таких случаях следует либо уменьшить скорость инфузии препарата, либо прекратить ее. Учитывая, что все ГИБП представляют собой крупные молекулы, возможна сенсибилизация к ним, что чаще всего наблюдается после 3-4-й инфузии. При наличии факторов риска можно провести премедикацию в виде внутривенного введения небольших доз ГК, если это не предусмотрено протоколом введения препарата. Меньше всего инфузионных реакций отмечено при лечении тоцилизумабом. В реальной клинической практике сообщения о частоте инфузионных реакций сильно разнятся: так, в нидерландском регистре частота инфузионных реакций при введении инфликсимаба составила 3,7% , а в исследовании Г.В. Лукиной и соавт. - 45% .

Если препарат вводится подкожно (адалимумаб, этанерцепт), то возможно развитие реакции в месте инъекции (эритема и/или зуд, геморрагии, боль, припухлость). Эти реакции, как правило, выражены слабо и редко требуют лечения.

Инфекции: обращено внимание повышение риска развития или активации туберкулеза, который может давать атипичную клиническую картину, в связи с чем подтверждена необходимость проведения у каждого пациента до назначения блокатора ФНО-? скринингового обследования, включающего в себя сбор анамнеза, физикальное исследование, рентгенографию органов грудной клетки и туберкулиновую пробу. Наиболее часто очаги серьезных бактериальных инфекций локализуются на коже, в мягких тканях и суставах. Возможно развитие оппортунистических инфекций, но частота их очень низка. Указывается, что лечение блокаторами ФНО-? не начинают или прекращают в случае возникновения серьезных бактериальных и/или оппортунистических инфекций, после адекватного лечения инфекции терапия может быть продолжена. В отношении вирусных инфекций консенсус по биологической терапии Европейской антиревматической лиги указывает, что блокаторы ФНО - ? не назначают пациентам, инфицированным вирусом гепатита В, но они не ухудшают состояние пациентов и вирусную нагрузку при гепатите С. По поводу риска развития злокачественных новообразований имеющиеся сведения противоречивы, что в определенной степени объясняется повышенным риском новообразований (особенно лимфом) при АС вообще. Именно развитие инфекций и злокачественных новообразований на фоне терапии ингибиторами ФНО - ? находится в центре внимания исследователей. За последние годы проведено значительное количество клинических исследований и метаанализов в этой области. Больше всего данных имеется в отношении РА и АС .

Метаанализ, проведенный на материале 9 рандомизированных плацебоконтролируемых клинических исследований (РКИ) и включивший 3493 больных, получавших ИНФ или АДА, и 1512 пациентов контрольных групп , показал, что риск развития серьезных инфекций повышен в 2, а злокачественных опухолей - в 3,3 раза на фоне терапии ГИБП. В то же время авторы выявили четкую зависимость частоты СНЯ от дозы ингибиторов ФНО - ?; в группе больных, получавших невысокие дозы ГИБП, относительные риски составили 1,8 и 1,4 соответственно .

Таким образом, суммируя данные метаанализов РКИ и наблюдательных исследований, включавших материалы многолетнего наблюдения за пациентами с РА, АС и другими воспалительными РЗ, в отношении безопасности терапии ингибиторами ФНО - ? можно сделать следующие выводы: 1) терапия антагонистами ФНО - ? в целом не ассоциируется с повышением риска летального исхода и СНЯ; 2) требуется настороженность в отношении туберкулеза, серьезных бактериальных инфекций и лимфом (при РА, АС), хотя в целом частота этих СНЯ невелика; 3) риск развития СНЯ повышается при увеличении дозы ингибиторов ФНО-? и не повышается (по некоторым данным, снижается) при увеличении продолжительности лечения.

В целом при близкой клинической эффективности всех известных на сегодня ГИБП тема прогнозирования нежелательных явлений и контроля их развития выходит на первый план. Опыт 10-летнего использования ингибиторов ФНО-? показывает, что эта группа препаратов характеризуется в целом удовлетворительным профилем безопасности. Утвердившиеся за это время методы профилактики и настороженность врачей в отношении конкретных побочных эффектов помогают сегодня избежать многих нежелательных явлений; например, внедрение обязательного скрининга на туберкулез более чем наполовину снизило риск его возникновения. Длительный опыт применения и предсказуемость нежелательных явлений можно рассматривать как один из важнейших аргументов в пользу того, что ингибиторы ФНО-? еще долгое время будут оставаться препаратами первого ряда биологической терапии воспалительных РЗ .

Цель работы: Изучить эффективность применения генно-инженерных биологических препаратов на клиническое течение некоторых ревматических воспалительных заболеваний.

Задачи исследования:

.Изучить: достигли ли клинической ремиссии или как минимум низкой активности болезни пациенты получающие препараты ГИБТ.

.Определить: купировались ли симптомы заболевания при лечении ГИБТ.

.Рассмотреть: возможно ли достичь торможение прогрессирования деструкции суставов и нормализацию функции суставов, при лечении пациентов препаратами ГИБТ.

.Сравнить частоту побочных эффектов у больных, получающих традиционную базисную терапию и генно-инженерные биологические препараты.

Научная новизна: проведено исследование влияния лечения ГИБП на клинико-лабораторные показатели у ревматологических больных.

Практическая значимость: наши выводы в первую очередь адресованы ревматологам для использования в их клинической практике лечения ревматологических пациентов блокаторами ФНО. Но мы надеемся, что они будут учитываться и другими специалистами, участвующими в лечении ревматологических больных. Всё это позволит пациентам с очень активным или тяжёлым заболеванием получить правильное лечение, назначенное врачами с большим опытом применения таких препаратов. Прекращение приёма блокаторов ФНО после многих месяцев непрерывного лечения часто приводит к клиническому рецидиву болезни.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось на базе клиники факультетской терапии Военно-медицинской академии.

1 Характеристика обследованных лиц

На промежуточном этапе работы обследовано: 20 человек, из них 6 больных получали ремикейд, 2 хумиру, 2 актемру, 10 пациентов находились на традиционной базисной терапии. Из пациентов находившихся на базисной терапии, все 10 были с анкилозирующим спондилитом. Из обследуемой группы 8 пациентов с анкилозирующим спондилитом, 1 с ревматоидным артритом, 1 с псориатическим артритом.

·Диагноз был подтвержден данными анамнеза, клинической картины, рентгенологическими, функциональными методами диагностики, соответствовал Римским и Нью-Йоркским критериям.

Критерия включения больных в исследование в основную группу:

1. Пациенты, имевшие достоверный диагноз в соответствии с критериями и не имеющие противопоказаний для назначения препаратов генно-инженерной биологической терапии.

Пациенты, находившиеся на лечении традиционными базисными препаратами.

Критерии исключения из исследования:

1. Наличие не санированных очагов инфекций: инфекции верхних и нижних дыхательных путей, пневмонии, синуситы, фарингиты, генерализованные инфекции (включая сепсис, кандидоз и грипп), туберкулез, инфекции ЖКТ (включая вирусный гастроэнтерит), инфекции кожи и мягких тканей (включая паронихий, импетиго, некротизирующий фасциит и опоясывающий лишай), инфекции уха, инфекции полости рта (включая простой герпес, оральный герпес и поражения зубов), инфекции половой сферы, инфекции мочевыделительного тракта (включая пиелонефрит).
2. Пациенты с нестабильной артериальной гипертензией.
3. Пациенты с повышением уровня печеночных трансаминаз, диспепсией, гастроэзофагальным рефлюксом, желудочно-кишечными кровотечениями.
4. Пациенты с повышением уровня липидов, с гипокалиемией, с повышенным уровнем мочевой кислоты, гипокальциемией, гипергликемией, дегидратацией.
5. Пациенты с лейкопенией (включая нейтропению и агранулоцитоз), анемией, тромбоцитопенией, лейкоцитозом.

6. С дерматологическими реакциями: сыпь (в т.ч. эксфолиативная), зуд, крапивница, кровоизлияния (в т.ч. пурпура), дерматит (в т.ч. экзема), ломкость ногтей, гипергидроз.

2 Методы исследования

Всем пациентам проведено общетерапевтическое обследование, изучены данные лабораторных исследований, проведены клинические функциональные пробы: симптомы для выявления сакроилеита, диагностические пробы для выявления болевого синдрома и ограничения подвижности позвоночника, рентгенологическая диагностика, исследованы данные пациентов по шкале ВАШ, изучены индексы активности болезни ВАSDAI, ASDAS и оценены функциональные нарушения с помощью индекса ВАСFI и функциональные способности пациента по индексу ВАSMI.

1. Проба Томайера (оценка общей подвижности позвоночника). Проводится путем измерения в см. расстояния от среднего пальца вытянутых рук до пола при максимальном наклоне вперед. Это расстояние в норме равно 0, а при ограничении сгибания позвоночника оно значительно увеличивается.
2. Позвоночный индекс (ПИ). Определяется путем складывания показателей (в см.): расстояние подбородок- яремная вырезка грудины при максимальном отклонении головы назад, проба Отта, проба Шобера и дыхательной экскурсии грудной клетки и вычитания из них показателей пробы Томайера. В норме ПИ составляет в среднем 27-30 см и оценивается в динамике. Снижение ПИ свидетельствует о прогрессировании ограничения подвижности позвоночника.

3. Индекс BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) позволяет оценить выраженность основных клинических проявлений заболевания по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) от 0 до 10 за последнюю неделю. Он основывается на оценке утомляемости, боли в шее, спине, тазобедренных суставах, болезненности и припухлости других суставов, локальной болезненности, общего уровня утренней скованности, длительности и интенсивности утренней скованности.

Степень воспалительной активности - индекс ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) включает оценку боли в шее, спине или тазобедренных суставах за последнюю неделю; боли/припухлости периферических суставов; продолжительности утренней скованности; общую оценку активности заболевания пациентом и уровень С-реактивного белка (СРБ). С помощью индекса можно определить эффективность лечения. Индекс оценивался по следующим градациям: очень высокая степень активности заболевания - ASDAS >3,5; высокая 2,1 до 3,5 умеренная более 1,3 но менее 2,1,

низкая менее 1,3 .5. Оценка функциональных нарушений с помощью суммарного индекса ВАSFI (Bath Ankylosis Spondilitis Functional Index) содержит 10 аналоговых шкал, связанных с оценкой повседневной активности.

Для совокупной оценки функциональной способности рекомендован индекс ВАSMI (Вath Ankylosing Spondylitis Metrology Index), который отражает подвижность позвоночника и тазобедренных суставов.

DAS28 комбинированный индекс активности заболевания, включает упрошенный счет, из 28 суставов и является наиболее удобным в повседневной практике. DAS-28: высокая активность более 5,1, умеренная менее 3.2, но менее 5.1, низкая: менее 3,2, ремиссия менее 2,6.

3 Статистическая обработка результатов

Вся статистическая обработка результатов проведена при помощи пакета прикладных программ Statistica for Windows, Release 6.0 StatSoft, Inc. Данные представлены в виде М где М - среднее арифметическое. При статистической обработке показателей невозможно применить параметрический Т-критерий Стьюдента, так как распределение признаков на определение нормальности оказалось далеко от нормального, то в дальнейшем был применен непараметрический метод Манна-Уитни. (Определяется как число пар как х, у таких что они не равны между собой, х больше у, иными словами что мала зона перекрещивающихся значений между двумя рядами данных и чем меньше область перекрещивающихся значений, тем более вероятно, что различия достоверны.) В случае сравнения более двух групп достоверность определялась с помощью критерия Kruskal-Wallis. Корреляционную зависимость рассчитывали по методу Спирмена. Различия считались статистически достоверными при р < 0,05.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Оценка клинического статуса пациентов находящихся на лечении ГИБТ и основными базисными препаратами

В нашем исследовании результаты лабораторных, инструментальных исследований сравнивались с двумя группам. Первая группа: пациенты лечившиеся препаратами ГИБТ

(3 подгруппы) и вторая - контрольная группа которую составили пациенты с аналогичными заболеваниями не получавшие ГИБТ, а получавшие (метотрексат, араву, циклоспорин, циклофосфан, сульфасалазин, азатиоприн, НПВС (целекоксиб, мелоксикам), преднизолон. Условиями для начала анти-ФНО терапии являлись: наличие окончательного диагноза, наличие активного заболевания на протяжении минимум 4 недель, оцениваемого с помощью индекса BASDAI ?4 по шкале 0-10, по клинической картине; заболевание, стойкое к лечению, о чём свидетельствует отсутствие ответа на терапию минимум двумя нестероидными противовоспалительными средствами на протяжении трёх месяцев, отсутствие ответа на пульс терапию, отсутствие ответа на внутрисуставное введение стероидов (по показаниям) соблюдение обычных мер предосторожности и противопоказаний к лечению биологическими препаратами. Мониторинг анти-ФНО терапии осуществлялся с применением базовых рекомендаций АSAS для клинической практики и индекса BASDAI. Через 6-12 недель при условии отсутствия ответа следует рассмотреть необходимость прекращения лечения блокаторами ФНО. Ответом считается улучшение минимум на 50% или на 2 балла (по шкале 0-10) индекса BASDAI. Отмены препарата из-за неэффективности или плохой переносимости не было. Двое пациентов выбыли из исследования в связи с увольнением из рядов ВС до 20 лет календарного исчисления.

Таблица 1. Общая клиническая характеристика всех групп больных

характеристикаГруппы пациентов находившихся на лечении в зависимости от препаратаРемикейд (инфликсимаб)Хумира (галлимумаб)Актемра (тоцилизумаб)Лечение базисной терапиейКоличество больных62210Возраст, лет41,640.545.439.8 Длительность заболевания, лет9.57.48.27, 9Диагностика заболевания, с момента дебюта /лет7,66,13.85,8Наличие НLA-В27У всехУ всехУ всехУ всехДлительность лечения, лет2,21, 41,15,8Дозировки препаратовВ/в, 0,2, 6 и каждую 8 неделиП/к, каждые 4 нед.П/к, каждые 4 нед.Согласно инструкции по препаратамПол Все мужчиныВсе мужчины1-женщина, 1 мужчина2 женщины, 8 мужчинВыход из исследованияНе было1-в связи с увольнением из рядов ВС до 20 лет календарного исчисления1-в связи с увольнением из рядов ВС до 20 лет календарного исчисленияНе было

Таблица 2. Общая клиническая характеристика всех групп больных продолжение

ХарактеристикаГруппы пациентов находившихся на лечении в зависимости от препаратаРемикейд (инфликсимаб)Хумира(галлимумаб)Актемра(тоцилизумаб)Лечение базисной терапиейRg| cтадии сакроилеита 1 2 3 4 1 3 2 - - 2 - - - 2 - - 3 3 4 - Системные проявления болезни: Поражение 1)глаз Ссс Легких Почек Нервной системы 3 2 1 1 1 4 1 1Течение болезни: .медленн о прог. Медл.прог.с пер.обострен. Быстро прог. 5 1 2 1 1 10Степень активности: 1-миним. 2-умерен. 3-выраж. 4 2 2 1 1 2 7 1Rg изменения на фоне леченияНет прогрессирования деструкцииНет прогрессирования деструкцииНет прогрессирования деструкцииНет прогрессиров деструкции

3.2 Динамика основных клинико-лабораторных показателей активности заболевания

Таблица 3. Динамика основных клинико-лабораторных показателей активности заболевания

ПоказателиГруппы пациентов находившихся на лечении в зависимости от препаратовI(1)I(2)I(3)IIДо лечения ремикей-домПосле лечения ремикей-домДо лечения хумиройПосле лечения хумиройДо лечения актемройПосле лечения актемройДо лечения базисной терапиейПосле лечения базисной терапиейПроба Томайера14.36.1 2923 11,73210.28.3Позвоночн индекс1622.927.535.18,423,516.519.8ВАШ6.63.5634,92,35.93.1BASDAl5.071.631.255,071.67.014.9ASDAS3.42.13.31.83.42,35.24.7CОЭ45.86.827.510.523.54,529.99.7Болезненн суставы9,33,26,12,16,31,817,811,3Припухш суставы4,11,62,312,117,44,8Утренняя скованн мин24930 65 35 45 20456286DAS 285,33,2 4,8 2.9 4,22,75,64,1Гемоглобин109.5150.1120.2141.5120.3139,4101.1116.4

3.3 Динамика оценки функциональных способностей и нарушений у пациентов находящихся на лечении ГИБП и на лечении основными базисными препаратами

Таблица 4. Динамика оценки функциональных способностей и нарушений у пациентов находящихся на лечении ГИБП и на лечении основными базисными препаратами и оценка активности заболевания

ПоказателиГруппы пациентов находящихся на лечении в зависимости от препаратаI(1)I(2)I(3)IIДо лечения ремикейдомПосле лечения ремикей-домДо лечения хумирой После лечения хумиройДо лечения актемройПосле лечения актемройДо лечения базисной терапиейПосле лечения базисной терапиейBASFI5.2 3,73,21,93,61,854,73,1ВАSMI281994933526ВASDAI5.071.631.255,071.67.014.9АКР 203.42.13.11.83.41.63.92.9АКР 403.41.83.11.53.41.33.92.9

4 Обсуждение результатов

Оценка клинического статуса:

В первую группу вошло 3 подгруппы пациентов

Первую подгруппу составили 6 больных: средний возраст 41.6 года, длительность заболевания - в среднем 9.5 года. К моменту начала исследования больные получали метотрексат в дозе от 7-10 мг/нед. Пациенты получали ИНФ в дозе 3-5 мг/кг массы тела (300-400 мг) на 0, 2, 6-й неделях, далее каждые 8 нед. Из системных проявлений у 3 пациентов наблюдалась у иридоциклиты, у 6-х анемия, у 4-х лимфоаденопатия, пневмофиброз у 1-го, миокардиодистрофия у 2-х.

Во вторую подгруппу вошли 2-ое больных; средний возраст -40.5 года, длительность заболевания - 7.4 года. К моменту исследования пациенты получали метотрексат в дозе 10 мг/нед. Пациенты получали ГМБ - 40 мг 1 раз в 4 нед. п/к. Из системных проявлений заболевания у 1-го лимфаденопатия, у 2 -х - анемия, у 1-го иридоциклит.

В третью подгруппу включены 2 больных; средний возраст - 45.4 года, длительность заболевания - 8,2года. К началу исследования пациенты получали метотрексат в дозе 8-10 мг/нед. Все пациенты получали ТЦБ -40 мг 1 раз в месяц п/к.Из системных проявлений у 1- го лимфаденопатия, у 2-х - анемия, у 1-го -иридоциклит

Вторая группа (контрольная) составила 10 больных; средний возраст - 39.8 года, длительность заболевания - 7,9 года. Все пациенты получали базисную терапию. Из системных проявлений РА у 2-х больных наблюдалась лихорадка, у одного - снижение массы тела, у 4-х - лимфаденопатия, у 10-ти - анемия, у 4-х - ириты, у одного- миокардиодистрофия и пневмофиброз наблюдался у одного больного.

Среди обследованных преобладали мужчины (94%). У всех пациентов был положителен HLA - В 27. Все пациенты были со 2-3 ей степенью активности заболевания. У всех пациентов диагностирована II-III рентгенологическая стадия заболевания. Течение заболевания медленно - прогрессирующее, у 2-х пациентов быстро прогрессирующее.

При исследовании эффективности и переносимости ремикейда (пациенты 1 подгруппы): после первого введения ремикейда у большинства пациентов отмечался быстрый положительный эффект, достоверно улучшились все исследуемые клинико-лабораторные показатели (ЧВС, ЧБС, утренняя скованность, показатели СОЭ, уменьшение интенсивности болей по ВАШ). У пациентов отмечена достоверная положительная динамика по функциональным тестам, индексу DAS 28и ответу по критериям АКР. Через 24 недель (6 месяцев) лечения ИНФ снижение индекса активности BASDAI на 50% установлено у 1-го пациента, через 48 недель лечения ИНФ снижение индекса активности BASDAI на 50% установлено у 5-ти пациентов. После 3-й инъекции по критериям АКР 20% улучшение наблюдалось у 1-го больного, после 6-й инъекции по критериям АКР 20% улучшение наблюдалось у 5-ти больных. Уменьшилась активность заболевания, определяемая по индексу ASDAS: у всех 6-ти стала умеренной. Установлено достоверное увеличение объема движений в позвоночнике после 24 недель терапии. К концу исследования достоверно улучшилась проба Томайера по сравнению с исходными значениями: с 14,3 до 6,1. Улучшились значения позвоночного индекс: с 16 до 22.9. Отмечена выраженная положительная лабораторная динамика. В 1 группе ИНФ зафиксированы снижение СОЭ с 45,8 до 6,8, повышение гемоглобина с 109,5 до150,1. Переносимость препарата была удовлетворительной у всех пациентов. Клиническая ремиссия была достигнута у 1-го пациента, у 5-ти активность болезни стала умеренной. Применение ремикейда у больных с анкилозирующим спондилитом, оказывают быстрый положительный клинико-лабораторный эффект, и позволяет добиться снижению активности заболевания. Побочным явлением было повышение уровней печеночных ферментов - у 2-х пациентов в группе. Rg картина осталась без динамики.

Исследовании эффективности и переносимости Хумира (пациенты 2 группы). К 14 неделе исследования у пациентов отмечался хороший положительный эффект, достоверно улучшились все исследуемые клинико-лабораторные показатели (ЧВС, ЧБС, утренняя скованность, показатели СОЭ). Через 6 месяцев лечения ГМБ снижение индекса активности BASDAI на 50% установлено у всех пациентов. После 5-й инъекции по критериям АКР 20% улучшение наблюдалось у обоих больных. Уменьшилась активность заболевания, определяемая по индексу ASDAS: стала низкой во 2-ой группе. Установлено достоверное увеличение объема движений в позвоночнике после 14 недель терапии. К концу исследования достоверно улучшилась проба Томайера по сравнению с исходными значениями: с 11,7 до 3,2. Улучшились значения Позвоночного индекс: с 8,4 до 23,5. Отмечена выраженная положительная лабораторная динамика. В 2 группе ГМБ зафиксированы снижение СОЭ с 23,5 до 4,5 повышение гемоглобина с 102,3 до 139,4. Переносимость препарата была удовлетворительной у всех пациентов. Активность болезни снизилась у 2-х пациентов. Применение хумиры у больных оказывают положительный клинико-лабораторный эффект, и позволяет добиться снижению активности заболевания. Наиболее частым побочным явлением отмечалось повышение уровней АЛТ, АСТ - у 2-х пациентов, у 1-го пациента была инфекция верхних дыхательных путей. Rg картина осталась без динамики по сравнению с Rg картиной до лечения ГИБТ. При исследовании эффективности и переносимости Актемра (пациенты 3 группы): у больных с ранним АС (длительность заболевания до 2-х лет, в исследовании принимал участие один больной.) После второго введения ТЦЗ у 1-го пациента отмечался быстрый положительный эффект, достоверно улучшились все исследуемые клинико-лабораторные показатели (ЧВС, ЧБС, утренняя скованность, показатели СОЭ). Через 3 месяца лечения ИНФ снижение индекса активности BASDAI на 50% установлено у 2-х пациентов. После 5-ой инъекции по критериям АКР 20% улучшение наблюдалось у 2-х больных. Уменьшилась активность заболевания, определяемая по индексу ASDAS: у 1го стала низкой и у 1-го умеренной. Установлено достоверное увеличение объема движений в позвоночнике после 6 месяцев терапии. К концу исследования достоверно улучшилась проба Томайера по сравнению с исходными значениями: с 11,7 до 3,2. Улучшились значения позвоночного индекс: с 8,4 до 23,5. Отмечена выраженная положительная лабораторная динамика. В 3 группе ТЦЗ зафиксировано снижение СОЭ с 23,5 до 4,5, повышение гемоглобина с 123,3 до 139,4. Переносимость препарата была удовлетворительной у всех пациентов. Клиническая ремиссия была достигнута у 1 пациента, у 2-го активность болезни стала умеренной. Применение актемры у больных ранним АС оказывают быстрый положительный клинико-лабораторный эффект, и позволяет добиться снижению активности заболевания. Побочным явлением на фоне лечения актемрой не наблюдалось. Rg картина осталась без динамики, сравнению с Rg картиной до применения ГИБТ. Препараты базисной терапии (пациенты 2 группы). В качестве базисной терапии применялись следующие препараты: сульфасалазин, метотрексат, азатиоприн, проводилась, пульс терапия солу-медролом, метипредом, применялись ГКС. При лечении препаратами базисной терапии у большинства пациентов отмечался умеренный положительный эффект, незначительно улучшились исследуемые клинико-лабораторные показатели (ЧВС, ЧБС, утренняя скованность, показатели СОЭ, гемоглобин). Через 24 недели лечения снижение индекса активности BASDAI на 50% установлено у 2-х пациентов. Активность заболевания, определяемая по индексу ASDAS: у 8-ми стала умеренной, 1-го оставалась высокой, и у 1-го низкой. Установлено небольшие увеличение объема движений в позвоночнике после 24 недели терапии. К концу исследования улучшилась проба Томайера по сравнению с исходными значениями: с 10,2 до 8,3. Улучшились значения Позвоночного индекс: с 11,5 до 19,8. Отмечена положительная лабораторная динамика. В 2 группе зафиксированы снижение СОЭ с 29,9 до 9,7 повышение гемоглобина с 101,1 до 113,3. Переносимость препарата была удовлетвори- тельной у всех пациентов. Клинической ремиссии достигнута не было ни у одного пациента, у 1 пациента активность болезни осталась высокой, у 1-го стала низкой, у 8-ти активность болезни стала умеренной. На Rg-ой картине у 4 пациентов прогрессирование заболевания, у 6-ти без динамики. Рано назначенная патогенетическая терапия позволяет в той или иной степени контролировать активность АС, включая возможность развития стойкой низкой активности болезни и клинической ремиссии.

1. Применение ГИБП у больных с анкилозирующим спондилитом является высокоэффективным в подавлении воспалительной активности заболевания и в ряде случаев позволяет достичь ремиссии заболевания.
2. Отмечается лучшая переносимость препаратов ГИБТ по сравнению с традиционными базисными препаратами.

3. Из 10 пациентов находящихся на ГИБТ у 2-х наступила клиническая ремиссия, у 5-ти наблюдаемых в ходе лечения наступила минимальная активность болезни, у 3-х умеренная активность болезни.

У 2-х пациентов симптомы заболевания купировались полностью, у 5-ти на 70%, у 3-х на 50%.

При лечении пациентов препаратами ГИБТ нормализуется функция суставов

(увеличивается объем движений в суставах, уменьшается ЧВС и ЧБС, снижается оценка боли по ВАШ), Rg торможение прогрессирования деструкции суставов увидеть не удалось, у всех пациентов находящихся на ГИБТ Rg картина была без отрицательной динамики, МРТ проводилась лишь 5-ти пациентам до назначения базисной терапии, для верификации диагноза.

1. У пациентов получавших генно-инженерные биологические препараты побочных эффектов наблюдалось меньше чем у лиц получавших препараты базисной терапии.

Список литературы

1. Александрова Е.Н., Панасюк Е.Ю., Авдеева А.С., Новикова А.А., Лукина Г.В., Черкасова М.В., Климова Н.В., Насонов Е.Л. Динамика лабораторных биомаркеров у больных ревматоидным артиритом на фоне терапии тоцилизумабом // Научно-практическая ревматология. 2011. №3. С.14-19.

Бадокин В.В., Корсакова Ю.Л., Барскова В.Г., Елисеев М.С., Кудаева Ф.М. Терапия псориатического артрита инфликсимабом // Современная ревматология. 2009. №1. С.29-35.

Бадокин В.В., Трошкина И.А., Корсакова Ю.Л. Ингибиторы фактора некроза опухоли? в терапии псориатического артрита // Современная ревматология. 2010. №4. С.72-76.

Балабанова Р.М. Проблемы ревматологии в материалах XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» // Современная ревматология. 2010. №3. С.85-88.

Балабанова Р.М., Амирджанова В.Н., Насонов Е.Л. Применение генно-инженерных биологических препаратов при ревматоидном артрите в Российской Федерации // Научно-практическая ревматология. 2012. №6. С.10-14.

Бочкова А.Г. Рекомендации по ведению больных анкилозирующим спондилитом. По материалам Международной рабочей группы по изучению анкилозирующего спондилита (ASAS - ASSESMENT ANKYLOSING SPONDYLITIS WORK GROUP) // Современная ревматология. 2009. №4. С.5-10.

Бочкова А.Г., Румяннцева О.А., Дубинина Т.В., Левшакова А.В., Вакуленко О.Ю., Красненко С.О., Эрдес Ш.Ф. Первый опыт применения Адалимумаба у больных анкилозирующим спондилитом: клиническое и МРТ-сопоставление результатов терапии // Научно-практическая ревматология. 2010. №1. С.67-74.

Дорошкевич И.А., Муравьев Ю.В. Лейкоцито классический васкулит, связанный с лечением адалимумабом больного анкилозирующим спондилитом // Научно-практическая ревматология. 2010. №3. С.88-91.

Каратаев Д.Е., Насонов Е.Л., Денисов Л.Н., Станислав М.Л., Панасюк Е. Ю., Андрианова И. А., Мазуров В. И., Жугрова Е.С., Успенский Ю. П., Белоусова Л. Н., Иливанова Е. П., Мациевская Г. К., Арутюнов Г.П., Лыткина К. А., Сайковский Р. С., Ардашев В. Н., Жиляев Е. В., Коршунов Н. И. Новые возможности терапииревматоидного артрита: Российский опыт применения цертолизумаба пэгола // Научно-практическая ревматология. 2012. №2. С.14-19.

Корсакова Ю. Л. Лечение больных псориатическим артритом. Рекомендации Европейской Антиревматической Лиги // Современная ревматология. 2012. №1. С.5-10.

Лапшина С. А., Мясогутова Л. И., Протопопов М. С., Мухина Р. Г., Афанасьева М. А. Опыт применения абатацента в терапии ревматоидного артрита в Республике Татарстан // Научно-практическая ревматология. 2012. №6. С.99-102.

Лукина Г. В., Лучихина Е. Л., Сигидин Я. А., Каратаев Д. Е., Александрова Е. Н., Новикова А. А., Насонов Е. Л. Ремикейд в терапии раннего ревматоидного артрита // Научно-практическая ревматология. 2006. №2. С.94-95.

Мезенова Т. В., Тюрин В. П., Давидьян С. Ю., Кирюхина Н. А., Елонаков А. В. Сравнительная эффективность инфликсимаба и адалимумаба у пациентов с анкилозирующим спондилитом // Научно-практическая ревматология. 2012. №2. С.25-30.

Насонов Е. Л., Амирджанова В. Н. Новые аспекты фармакотерапии ревматоидного артрита: фокус на цертолизумаба пэгол // Научно-практическая ревматология. 2011. №1. С.40-49.

Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли а. Рус мед журн 2001;9(7-8):280-4.

Нероев В. В., Катаргина Л. А., Денисова Е. В., Старикова А. В., Любимова Н. В. Эффективность генно-инженерных биологических препаратов в лечении увеитов, ассоциированных с ревматическими заболеваниями у детей // Научно-практическая ревматология. 2012. №4. С.91-95.

Румянцева О. А., Бочкова А. Г., Кузикянц К. Х., Левшакова А. В., Эрдес Ш. Ф., Насонов Е. Л. Опыт длительной терапии инфликсимабом у больных анкилозирующим спондилитом // Научно-практическая ревматология. 2010. №6. С.16-22.

Салихов И. Г., Мясоутова Л. И., Лапшина С. А., Васильев А. Г., Нигматуллина З. Н., Мухина Р. Г., Абдракипов Р. З., Юнусова Э. Л. Эффективность и переносимость адалимубаба (Хумира) у пациентов с активным ревматоидным артритом // Современная ревматология. 2010. №4. С.44-50.

Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Биологическая терапия в ревматологии. М.: Практическая медицина, 2009;5-7.

Трофимов Е. А., Мазуров В. И., Уваров С. Ю. Влияние некоторых базисных и генно-инженерных биологических препаратов на клиническое течение ревматоидного артрита // СМЖ (Томск). 2010. №4-1. С.80-84.

Тюхова Е. Ю., Бочкова А. Г., Левшакова А. В., Румянцева О. А., Эрдес Ш. Ф., Марко С. А., Смирнова А. В. Сравнительная оценка влияния ингибиторов фактора некроза опухоли? и нестероидных противовоспалительных препаратов на воспалительные изменения в позвоночнике по данным магнитно-резонансной томографии у больных анкилозирующим спондилитом // Научно-практическая ревматология. 2012. №3. С.49-54.

Чичасова Н. В. Возможные причины неэффективности генно-инженерных биологических препаратов при ревматоидном артирите и пути ее предотвращения // Современная ревматология. 2012. №2. С.31-41.

Чичасова Н. В., Насонов Е. Л. Безопасность применения генно-инженерных биологических препаратов при ревматоидном артрите // Современная ревматология. 2010. №1. С.46-58.

Эрдес Ш. Ф. Эффективность адалимумаба при увеитах у больных анкилозирующим спондилитом // Современная ревматология. 2012. №1. С.65-68.

Эрдес Ш. Ф., Фоломеева О. М., Тельных М. Ю., Галушко Е. А. Результаты одномоментного эпидемиологического исследования по определению потребности в генно-инженерных биологических препаратах для терапии больных ревматоидным артритом в реальной клинической практике России (ИРАКЛ). Сообщение 2. Определение потребности в ГИБП // Научно-практическая ревматология. 2010. №4. С.40-48.

Насонов Е.Л. Нестероидные противоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). Москва, Издательство Анко,2000; 142 стр., Brooks P.M., Day R.O. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: differences and similarities. N. Engl. J. Med. 1993;324:1716-1725.

Насонов Е.Л, Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарт лечения, Российский медицинский журнал, 2001, №7-8

30.Anderrson J.J., Baron G., van der Heijde D. et al. Ankylosing spondylitis assessment group preliminary definition of shortterm improvement in ankylosing spondylitis. Arthr Rheum 2001;44:1876-86.

Baraliakos X., Listing J., Brandt J. et al. Magnetic resonance imaging examinations of the spine in patients with ankylosing spondylitis before and after therapy with tumor necrosis factor alpha receptor fusion protein etanercept. Artr Rheum 2005;52:1216-23.

Braun J., Bollow M., Remlinger G. et al. Prevalence of spondylarthropathies in HLA-B27 positive and negative blood donors. Arthritis Rheum 1998; 41:58-67.

Breban M., Vignon E., Claudepierre P. Et al. Efficacy of infliximab in refractory ankylosing spondylitis: results of a six-month open-label study. Rheumatology (Oxford) 2002; 41:1280-5.

34.Davis J.C., van der Heijde D., Braun J. et al. Recombinant Human Tumor Necrosis Factor Receptor (Etanercept) for Treating Ankylosing Spondylitis. A Randomized, Controlled Trial. Arthr & Rheum 2003; 48:3230-6.

Feldman M., Brennan F., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Ann Rev Immunol 1996;14:397-440.

Fox D.A. The role of T cells in the immunopathogenesis of rheumatoid arthritis - New perspectives. Arthr Rheum 1997;40:598-609.

Haibel H., Rudwaleit M., Heldmann F. et al. Efficacy of adalimumab in the treatment of preradiographic axial spondyloarthritis results of a 12-week randomized controlled trial. Arthritis Rheum 2008; 58(7):1981-91.

Kempeni J. Preliminary results of early clinical trials with the fully human anti-TNF а monoclonal antibody D2E7. Ann Rheum Dis 1999;58(l.1):170-2.

Kiltz U., van der Heijde D., Mielants H. et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis: the patient version. Ann Rheum Dis 2009 Sep;68(9): 1381-1386.

Sieper J. et al. RHAPSODY. Poster report, EULAR 2008, SAT 0267.

Van der Heijde D., Dijkmans B., Geusens P. et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondilitis. Results of a randomized, placebo controlled trial (ASSERT). Arthritis Rhum 2005; 52:582-91.

42.Van der Heijde D., Kivitz A., Schiff M.H. et al. Efficacy and safety of adalimumab in patients with ankylosing spondylitis. Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2006; 54,2136-46.

Van der Heijde D., Lie E., Kvien T.K. et al. ASDAS, a highly discriminatory ASAS-endorsed disease activity score in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2009;68:1811-8.

Van der Heijde D., Landewe R., Baraliakos X. et al. Ankylosing spondylitis study for the Evalution of Recombinant infliximab therapy study group. Radiographic findings 2 years of infliximab therapy in patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2008;58:3063-70.

Van der Heijde D., Landewe R.,Einstein S. et al. Radiographic progression of ankylosing spondylitis after up to two years of treatment etanercept. Arthritis Rheum 2008;58: 1324-31.

Репетиторство

Нужна помощь по изучению какой-либы темы?

Наши специалисты проконсультируют или окажут репетиторские услуги по интересующей вас тематике.
Отправь заявку с указанием темы прямо сейчас, чтобы узнать о возможности получения консультации.

Ревматологические патологии - бич современности. Препараты генной инженерии при ревматоидном артрите - признанный врачами золотой стандарт лечения. Терапия ими еще не столь распространена по причине высокой стоимости этой группы медикаментов. Но новые разработки, оптимизация производства позволяют поставить их изготовление на конвейер и сделайть ценовую политику более доступной.

Оглавление [Показать]

Что они собой представляют?

ГИБП (или GIBP, от англ. «genetically» - «генетически», «engineered» - «инженерные», «biological» - «биологические» и «preparations» - «препараты») включают моноклональные антитела мышиного, химического, гуманизированного и человеческого происхождения. Они представляют собой иммуноглобулины - молекулы иммунитета, которые синтезируются искусственным путем в лаборатории. Свойство их реагировать на чужеродные агенты (вирусы, бактерии и токсины) и обезвреживать их используется в борьбе с ревматоидным артритом, для которого характерна аутоиммунная природа поражения. Механизм создания генно-инженерных препаратов сложен и включает несколько этапов:

• иммунизация лабораторных животных;
• стимуляция у них продукции иммунных факторов, противостоящих конкретным чужеродным антигенам;
• выделение клонов клеток, которые будут способны самостоятельно синтезировать эти вещества при введении их в организм человека.

Для изготовления моноклональных антител с помощью генной инженерии с целью терапии ревматоидного артрита используются бактериофаги - специфические вирусы, способные уничтожать бактерий и переносить генный материал.

Вернуться к оглавлению

Преимущества лечения генно-инженерными медикаментами

Мононоклонарные антитела эффективно борются с причиной заболевания.

Моноклональные антитела, изготовленные посредством манипуляций с генами, способны избавить человека не только от ревматоидного артрита - болезни, крайне сложно поддающейся лечению по причине иммунной природы возникновения. Эти препараты помогают исцелиться от гематологических, онкологических, неврологических (рассеянный склероз), пульмонологических и дерматологических (псориаз) патологий, притормозить вторжение трансплантированных органов. При ревматоидном артрите ГИБП ингибируют презентацию патогенных антигенов и замедляют активацию медиаторов межклеточной передачи информации (цитокинов), что не дает заболеванию развиться. Моноклональные антитела показали более быстрое и эффективное действие на патологическую причину возникновения болезни, доказали способность облегчать течение и улучшать прогноз.

Вернуться к оглавлению

Виды препаратов генной инженерии при ревматоидном артрите

• Производные мышиных антител (эти средства уже устарели и практически не используются в современной медицинской практике) - «Инфликсимаб».
• Химерические (на 25% происходящие от мышей) - «Ремикейд».
• Гуманизированные с активным веществом в виде гибридного мышино-человеческого моноклонального антитела с высокой аффинностью - «Remicade».
• Человеческие (крупнейший сегмент рынка медикаментов из моноклональных антител) - 100% производятся из клонов иммунных клеток людей: «Алемтузумаб», «Бевацизумаб», «Блинатумомаб», «Даратумумаб», «Ипилимумаб», «Натализумаб», «Ниволумаб», «Обинутузумаб», «Окрелизумаб», «Офатумумаб», «Панитумумаб», «Пембролизумаб», «Пертузумаб», «Рамуцирумаб», «Ритуксимаб», «Секукинумаб», «Трастузумаб», «Цертолизумаб», «Цетуксимаб», «Элотузумаб».

Вернуться к оглавлению

Применение генно-инженерных лекарств

Препараты моноклональных антител вводятся инфузионно. Лечение ими довольно длительное. Внутривенные капельные инфузии выполняют под контролем реакции на них организма. Прежде чем начать курс уколов, проводят индивидуальный подбор препарата, основываясь на данных, полученных по результатам анализа синовиальной (суставной) жидкости пациента. Моноклональные антитела образуют в полости воспаленного сустава иммунные комплексы с антигенами-возбудителями, обезвреживая патогены. Генно-инженерная продукция проявилась с лучшей стороны среди прочих средств (нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), глюкокортикоидов (ГКК), фито- и физиотерапии), используемых в лечении ревматоидного артрита.

Артрит – это прогрессирующее заболевание, которое вызывает поражение суставов. Эта болезнь может возникнуть в любом возрасте. Вовлекаться в патологический процесс может как один, так и несколько суставов.

• Инфекции
• Травмы
• Нарушения обмена веществ.

Лечение артрита достаточно длительное. В современной медицине на сегодняшний день существует целый ряд медикаментов, направленных на лечение артрита. Основные группы препаратов:

1. Анальгетики.
2. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
3. Кортикостероиды.
4. Биологические препараты.
5. Болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП).

Каждая группа лекарств обладает различными свойствами, но самый главный эффект – устранение боли. Разберем каждую группу более детально, какие и когда следует применять.

Анальгетики

Обезболивающие препараты направлены главным образом на устранение боли. Существует две группы: наркотические и ненаркотические. К ненаркотическим препаратам относятся медикаменты, в основе которых содержится парацетамол. Например, Тайленол.

Механизм действия заключается в подавлении ферментов, которые участвуют в образовании простагландинов. Преимущества ненаркотических медикаментов в том, что они имеют:

• Устранение боли.
• Антипиретический центрального действия.
• Отрицательно не влияют на слизистую желудка.

Из недостатков – быстрое привыкание, не устраняют воспалительный процесс, малоэффективны при сильном болевом синдроме.

К группе наркотических анальгетиков, назначаемых при ревматоидном артрите, принадлежат препараты, в составе которых содержатся опиоиды – наркотические вещества.

Средства этой группы:

1. Трамадол.
2. Морфин.
3. Оксикодон.
4. Метадон.
5. Оксиконтрин.
6. Викодин.

Механизм действия состоит в том, что они выключают центры боли.

Преимущества – выращенный обезболивающий эффект, длительное время действия. Недостатки – как и любые иные наркотические препараты, они вызывают зависимость. Приобрести можно исключительно по рецепту.

Обезболивающее средство довольно-таки часто принимают люди при ревматоидном артрите. После них редко бывают осложнения. Но все равно необходимо придерживаться определенных правил.

Полезные советы:

• Прием анальгетиков неприемлемо прекращать одномоментно – нужно постепенно снижать дозу.
• При приеме наркотических анальгетиков не рекомендуется выполнять действия, при которых необходима концентрация внимания: вождение автомобилем и др.
• При дисфагии (затрудненное глотание) не использовать таблетки. Можно воспользоваться свечами (Цефекон), пластырями (Дюрогезик), инъекциями (Морфин).

Анальгетики – препараты, которые обеспечивают максимальный эффект против боли не только при ревматоидном артрите, но и при других заболеваниях.

Нестероидные противовоспалительные препараты

Данная группа препаратов широко применяется в терапии при ревматоидном артрите. Связано это прежде всего с тем, что эти медикаменты обладают выраженным противовоспалительным эффектом, тем самым воздействуя на причину боли.

Классифицируются НПВП на селективные (избирательны) и неселективные (неизбирательные). Для купирования боли назначают:

• Диклофенак.
• Ибупрофен.
• Кетопрофен.
• Экотрин.
• Целебрекс.
• Мотрин.
• Адвил.
• Напросин.
• Вольтарен.
• Клинорил.

Главное отличие НПВП избирательного действия от медикаментов неизбирательного в том, что они обладают минимальными недостатками, не оказывают отрицательного влияния на ЖКТ.

Особенности приема

Принцип работы всех НПВС состоит в том, что они блокируют простагландины, которые непосредственно отвечают за воспалительную реакцию и болевой синдром. Преимущества их в том, что данные препараты устраняют воспаление, уменьшают боли, не вызывают привыкания. Недостатками обладают по большей мере только неселективные НПВП: могут вызывать поражение слизистой желудочно-кишечного тракта, язвы.

Полезные советы:

• Нежелательно применять при астме, тяжелых поражениях печени или почек, неконтролируемой гипертонической болезни, язвенной болезни желудка.
• При длительном использовании сдавать анализы крови, проводить ЭГДС желудка, анализы трансаминаз печени.

НПВП способны практически полностью устранить все синдромы и симптомы заболевания, в том числе и сильные боли. Однако не стоит забывать, что в некоторых случаях необходимо параллельно устранять причину патологического процесса для достижения максимального терапевтического эффекта.

Кортикостероидные средства

Кортикостероиды – синтетические аналоги гормона кортизола. Это вещество вырабатывают надпочечники. Отвечает кортизол за иммунные реакции в организме. Эта группа часто назначается врачами при ревматоидном артрите.

Препараты из этой группы:

1. Преднизолон.
2. Дипроспан.
3. Адвантан.
4. Медрол.
5. Кортинеф и др.

Преимущества данной группы состоит в том, что они оказывают значительное противовоспалительное действие, снижают боли. Также они эффективны при аутоиммунной природе патологии. Доступен широкий выбор формы приема медикамента – таблетки, мази, инъекции.

Особенности приема

Препараты из этой группы всегда назначаются врачом для лечения артрита. Основные недостатки: синдром отмены при резком снижении дозы препарата, уязвимость организма в отношении инфекций, отрицательное влияние на слизистую желудка.

Полезные советы:

• Неприемлемо резко отменять препарат – необходимо постепенно снижать дозу в течение длительного времени.
• Возможно применение в минимальной дозировке на протяжении значительного промежутка времени.
• Соблюдение всех мер безопасности в отношении инфекционных заболеваний.

Дозировку и кратность терапии определяет исключительно врач после сбора всей информации о состоянии здоровья пациента, данных анализов.

БМАРП

Эта группа препаратов направлена преимущественно на замедление или даже остановку прогрессирования артрита. Болезнь-модифицирующие антиревматические препараты позволяют остановить разрушение суставов. Поэтому назначают их преимущественно для терапии псориатического, ревматоидного и юношеского идиопатического артрита.

Препараты:

1. Ремикейд.
2. Арава.
3. Имуран.
4. Метотрексат.
5. Эндоксан.
6. Циклоспорин.

Преимущества БМАРП состоит в том, что они устраняют причину заболевания, замедляя его, останавливают разрушение суставов, не вызывают зависимости. Кроме того, после их приема практически отсутствуют побочные эффекты.

Из недостатков – медленный эффект действия, поэтому в начале терапии их обязательно нужно сочетать с НПВП или анальгетиками, чтобы унять сильные боли.

Особенности применения

Эффект терапии наступает не сразу – через месяц и более. Поэтому многие врачи рекомендуют сочетать БМАРП с другими обезболивающими препаратами. Также перед началом лечения необходимо обязательно санировать очаги инфекции, если таковые имеются.

Если больной страдает неконтролируемой гипертонией, тяжелым поражением печени или почек, не следует применять эту группу медикаментов.

БМАРП – препараты, которые назначаются только после точного установления патогенеза артрита, и только врачом.

Биологические препараты (БП)

Биологические препараты являются плодом генной инженерии. Принцип их работы достаточно сложен. Они блокируют белок, стимулирующий воспалительный процесс в суставах, блокируют лимфоциты, которых в период болезни вырабатывается избыточное количество.

В эту группу относят:

1. Анакинру.
2. Этанерцепт.
3. Хумиру.
4. Актемру.
5. Ритуксимаб.
6. Оренцию.

Преимущества БП: устраняют воспалительный процесс, снимают боли. Недостатки – способны обострить хронический инфекционный процесс в организме, если таковой был до начала терапии.

• Исключить вакцинацию на протяжении всего времени лечения биологическими препаратами.
• Провести обследование на наличие туберкулеза и другие инфекции.
• Во время терапии повышен риск развития инфекционных заболеваний, поэтому следует соблюдать все меры предосторожности.

Биологические препараты – это прорыв в современной фармакологии, однако лечение происходит только под контролем специалиста.

Заключение

На сегодняшний день современная фармакология предоставляет широкий выбор препаратов для купирования болевого синдрома артрита. Подобрать конкретную схему терапии имеет возможность только врач.

Лечение при ревматоидном артрите достаточно длительное. Чтобы обеспечить максимально правильный подбор лечения необходимо провести тщательное обследование организма. Нужно сдать все анализы, провести клинические исследования, внимательно изучить анамнез заболевания и жизни пациента. Самолечение в данном случае категорически запрещено.

Лечение ревматоидного артрита препаратами нового поколения помогает улучшить состояние больных людей и предотвратить их раннюю инвалидизацию. При отсутствии своевременной терапии потеря трудоспособности может наступить уже через 5 лет после появления первых признаков патологии. Хроническое заболевание вызывает разрушение суставного хряща и кости. Оно сопровождается аутоиммунными нарушениями и приводит к развитию системных воспалительных процессов. Ревматоидный артрит не только существенно ухудшает качество жизни людей, но и укорачивает их жизнь.

Базисная терапия ревматоидного артрита

Лечение ревматоидного артрита проводится с помощью базисных противовоспалительных препаратов (БПВП). Они являются главным элементом медикаментозной терапии недуга и назначаются каждому пациенту при отсутствии у него противопоказаний. БПВП помогают быстро купировать симптомы активного ревматоидного артрита, кроме того, остановить разрушительные процессы в суставных и околосуставных тканях.

Базисные препараты для лечения ревматоидного артрита часто назначают на самой ранней его стадии, когда имеется в запасе период перед проявлением яркой симптоматики («терапевтическое окно»). Их рекомендуют даже до уточнения диагноза. Базисная терапия поможет предотвратить возникновение серьезной деформации суставов, сердечно-сосудистых патологий и остеопоротических переломов.

Базисные лекарственные средства относятся к иммуносупрессорам. Медикаментозная иммуносупрессия (подавление иммунитета) является основой лечения ревматоидного артрита. Чтобы добиться существенного улучшения состояния больного артритом и замедлить прогрессирование патологических процессов, иммуносупрессивная терапия должна быть дифференцированной, длительной и непрерывной.

Базовое лекарственное средство Метотрексат

Золотым стандартом лечения ревматоидного артрита является Метотрексат. Медикаментозное средство, направленное на торможение и угнетение процессов патологического деления и роста соединительных тканей (цитостатик), относится к группе антиметаболитов, антагонистов фолиевой кислоты. Оно тормозит деление клеток, угнетает синтез и функцию восстановления ДНК, кроме того, в меньшей мере влияет на выработку РНК и белка.

Метотрексат оказывает выраженное иммуносупрессивное действие даже при относительно малых дозировках. Приблизительно у 70% больных ревматоидным артритом, использующих Метотрексат, со временем появляется стойкая ремиссия заболевания.

Препарат хорошо переносится больными. Они редко жалуются на негативные проявления. Пятая часть пациентов сталкивается с кожными высыпаниями, расстройством стула, затруднениями при мочеиспускании и «бегающими мурашками». При назначении Метотрексата осуществляется клинико-лабораторный мониторинг, позволяющий выявить сбои в работе почек, печени и в системе кроветворения на ранней стадии. При обнаружении негативных изменений, дозировка корректируется.

Метотрексат принимается внутрь еженедельно одномоментно или в 3–4 приема с интервалом в 12 часов. Если у больного появляются жалобы на проблемы с пищеварением, базовый препарат может быть назначен внутривенно или внутримышечно. Каждые 2–4 недели дозировку увеличивают, добиваясь нужного клинического результата. Уже через 1–1,5 месяца больной ощущает значительное улучшение самочувствия.

В день, когда пациент принимает Метотрексат, использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) не допускается.

Препарат базовой терапии Лефлуномид (Арава)

Препарат Арава разработан специально для лечения ревматоидного артрита. Он подавляет выработку фермента дегидрооротатдегидрогеназы, который принимает участие в синтезе уридинмонофосфата. Угнетение производства пиримидиновых нуклеотидов приводит к изменению аутоиммунного ответа. Сдерживая развитие ревматоидного артрита, Лефлуномид не оказывает влияния на фагоцитоз человека. Он эффективен на ранней и на поздней стадии недуга. Противовоспалительное действие развивается уже после 30 дней его применения. В среднем облегчение самочувствия больного возникает на 9 неделе терапии.

После 6 месяцев терапии наблюдается снижение темпов прогрессирования ревматоидного артрита. Количество новых эрозий в суставах стоп и кистей значительно снижается. Припухлость суставов и их болезненность становятся менее выраженными. Достигнутый результат сохраняется длительное время. Проведенными исследованиями подтверждена высокая эффективность лекарства через 3 года после начала его использования.

Благоприятный результат от терапии Лефлуномидом отмечается в 94% случаев. Арава демонстрирует более высокую эффективность, по сравнению с «золотым стандартом» терапии - Метотрексатом. Подобный результат развивается только после 1 года использования Метотрексата.

Препарат Арава назначается по стандартной схеме. В течение первых 3 суток применяется максимальная доза, затем количество препарата уменьшают. Если существует вероятность непереносимости лекарственного средства, начальную дозу снижают. Лефлуномид воспринимают больные лучше, чем Метотрексат.

Лечение ревматоидного артрита золотом

Базисная терапия патологии может осуществляться солями золота. Ауротерапия дает хорошие результаты на начальном этапе развития недуга. Она показана людям, у которых патология развивается стремительно. Препараты золота назначают людям, страдающим от мучительных болей в суставах и многочасовой утренней скованности. Они помогут в тех случаях, когда другие обезболивающие лекарства не оказывают желаемого воздействия.

Рекомендуется ауротерапия при серопозитивном ревматоидном артрите. У таких больных существенно замедляются разрушительные процессы в хрящевой ткани. Приостанавливается формирование костных кист и эрозий. Соли золота улучшают минерализацию костей. Известны случаи исчезновения костных эрозий внутри костей пораженных сочленений стоп и кистей.

Ауротерапия помогает вылечить ювенильный ревматоидный артрит. Она позволяет облегчить состояние людей, у которых диагностированы серьезные осложнения ревматоидного артрита - синдром Фелти или синдром Шегрена. В последнем случае соли золота помогут справиться только с симптомами заболевания.

Соли золота можно использовать при сопутствующих заболеваниях, в том числе инфекционных и онкологических. Они дополнительно оказывают антибактериальный и противогрибковый эффект. Ожидаемый результат становится заметным через 2–3 месяца. Если спустя полгода после начала приема солей золота нет позитивных изменений, лечение необходимо прекратить в виду его нецелесообразности.

Наибольший лечебный эффект достигается при употреблении количества лекарств, в сумме содержащих менее 1 грамма золота. После достижения этого предела лечение считается малоэффективным. Если позднее ревматоидный артрит повторно обострится, ауротерапия больному не поможет.

Побочные реакции ауротерапии

Выраженное улучшение состояния больных сочленений нередко сопровождается проявлением побочных реакций. Пациенты обнаруживают сыпь в виде розовых пятнышек и небольших пузырьков, интенсивно зудящих. Симптомы кожных реакций проявляются сильнее под лучами солнца. Кожа может приобрести бронзовый тон. Иногда соли золота откладываются, образуя на коже пятна лилового цвета. Дерматологические реакции, возникающие при ауротерапии, часто ошибочно принимают за экзему. При длительном применении солей золота может возникнуть некроз участков кожи.

При ревматоидном артрите препараты золота могут спровоцировать нефропатию. С целью недопущения осложнения во время ауротерапии осуществляют контроль за показателями мочи больного. На фоне лечения солями золота могут воспаляться слизистые оболочки.

Глюкокортикостероиды, НПВП и сульфаниламиды

В качестве иммуносупрессоров при лечении ревматоидного артрита используют глюкокортикостероиды. Они также обладают противовоспалительным действием, которое может развиться в течение 2–3 часов после внутрисуставного введения. При длительном лечении низкими дозами глюкокортикостероидов наблюдается угнетение эрозивного процесса в костях, подвижность суставов улучшается.

У пациентов на ранней стадии заболевания и с доклиническими проявлениями патологии обнаруживают функциональную недостаточность гипоталамуса, гипофиза и надпочечников. Поэтому гормональная терапия низкими дозами препаратов является заместительной, направленной на коррекцию деятельности органов эндокринной системы.

Ревматический недуг лечат:

• Преднизолоном;
• Триамцинололом;
• Дексаметазоном;
• Метилпреднизолоном;
• Бетаметазоном.

Гормональные препараты применяют системно (внутрь) или локально (внутрисуставные инъекции). Из-за негативного влияния на организм их используют кратковременно при тяжелых состояниях больных.

В качестве экстренной помощи при сильном болевом синдроме используют нестероидный противовоспалительный препарат. Новое поколение НПВП вызывает гораздо меньше побочных эффектов. Их действие обусловлено выборочным блокированием только одной изоформы фермента циклооксигеназы (ЦОГ-2), которая контролирует выработку медиаторов боли - простагландинов. Селективные НПВП легко переносятся больными и редко вызывают заболевания желудочно-кишечного тракта.

Список НПВП нового поколения содержит 2 вида медикаментозных средств - преимущественно селективные и высокоселективные. При лечении ревматоидного артрита часто отдают предпочтение первому виду (Нимесулид, Мовалис). При сильной боли концентрация ЦОГ-1 увеличивается в 4 раза. Поэтому для достижения анальгетического эффекта лучше использовать НПВП, которые блокируют обе изоформы ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

В базовую терапию также включают Сульфасалазин - препарат из группы сульфаниламидов. Он не уступает по эффективности другим БПВП, когда назначается для лечения ревматоидного артрита с низкой скоростью прогрессирования. Сульфаниламиды хорошо переносятся и не вызывают тяжелых осложнений. Терапию начинают с минимальной дозы, постепенно увеличивая ее в течение месяца. Ожидаемый результат проявляется через 6-10 недель.

Терапия патологии биологическими препаратами

В последнее время все чаще используются биологические препараты для лечения ревматоидного артрита. Они назначаются пациентам, у которых наблюдается тяжелое протекание ревматоидного артрита с неблагоприятным прогнозом и неуклонным прогрессированием (более пяти деформированных и воспаленных суставов).

Биологические препараты отличаются от базисных лекарственных средств быстрым действием. С их помощью можно добиться выраженного облегчения состояния больного через 7–14 дней после первого приема лекарства. Иногда интенсивность симптомов резко снижается уже через несколько дней. По степени воздействия на организм биологические средства можно сравнить с препаратами интенсивной терапии.

Биологические лекарства часто используют вместе с базовыми. Они усиливают благоприятное воздействие друг друга. Эта особенность сильнее всего проявляется в комбинации с Метотрексатом.

Термин «биологические препараты» относят к медикаментозным средствам, изготовленным с помощью генной инженерии. Они характеризуются более точным выборочным действием на ключевые моменты реакции воспаления по сравнению с базовыми лекарствами. Терапевтический эффект достигается посредством влияния на молекулы - мишени, отвечающие за иммунное воспаление.

Создание генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) является одним из наиболее значимых достижений современной фармакотерапии. Применение ГИБП позволяет существенно уменьшить активность иммуннопатологического процесса и быстро добиться желаемого клинического результата. С их помощью удается улучшить качество жизни больных. ГИБП позволяют замедлить прогрессирование поражения суставов даже у пациентов, которым не помогла базисная терапия.

Недостатком биологических препаратов является способность угнетать противоинфекционный и противоопухолевый иммунитет. Поскольку биологическое лекарство является белком, существует высокая вероятность появления аллергических реакций.

Биологический препарат Инфликсимаб (Ремикейд)

Наиболее популярным ГИБП от ревматоидного артрита является Инфликсимаб (Ремикейд). Он связывается с ФНО-альфа, образуя устойчивое соединение. Белок ФНО-a участвует во многих противоспалительных реакциях. После применения Инфликсимаба уменьшение суставной щели происходит медленнее, эрозивный процесс затухает.

Перед терапией Инфликсимабом необходимо провести обследование пациента с целью выявления туберкулеза. Начальная доза препарата вводится внутривенно капельно. Последующие дозы Инфликсимаба вводят через 2 и 6 недель, затем - каждые 8 недель. Если терапевтический эффект не достигнут, дозировка может быть увеличена. Минимальный курс лечения обычно составляет 1 год. После отмены биологического средства, продолжают лечить заболевание базовыми препаратами.

Во время лечения биологическими препаратами и на протяжении полугода после их отмены женщинам необходимо пользоваться надежными противозачаточными средствами. Инфликсимаб оказывает патологическое воздействие на иммунную систему развивающегося плода.

Анализы на ревматоидный артрит: СОЭ крови (норма показателя)

Ревматоидный артрит - аутоиммунное заболевание хронического течения. Как правило, такой артрит поражает:

• лодыжки,
• суставы кистей рук,
• колени.

Ревматоидный артрит формируется незаметно для человека и выражен многими размытыми симптомами. Поэтому очень часто даже врачи с большим опытом не могут определить данное заболевание.

Ревматоидный артрит, обычно, появляется у женщин после 30 лет. Мужчины также им болеют, но у женщин он такой вид артрита встречается в 5 раз чаще.

К сожалению, ревматоидный артрит достаточно опасное заболевание, которым страдают люди трудоспособного возраста.

В настоящее время этиология заболевания неизвестна. Современная медицина не может точно причины, какие приводят здорового человека к воспалению сустава. Но известно, что заболевание провоцирует сбой в иммунной системе.

Воспалительный процесс начинается из-за:

1. постоянных сильных стрессов,
2. инфекций,
3. травм.

Помимо этого, статистика свидетельствует, что 80% больных ревматоидным артритом имеют антитела к вирусу Эпштейна-Барра.

Медицина постоянно и непрерывно развивается, но сейчас все еще нельзя полностью вылечить или предупредить формирование ревматоидного артрита. Заболевание развивается не быстро, но постоянно прогрессирует.

Человек может хорошо себя чувствовать, но в его организме продуцируются антитела, атакующие не инородный вирус или аллерген, а собственный организм.

Ревматоидный артрит, по сути своей, воспалительный процесс, который протекает в суставах и оболочках суставов.

Пораженные органы медленно деформируются и не могут полноценно работать.

Симптомы ревматоидного артрита

У большинства пациентов наблюдаются следующие симптомы:

1. Артрит суставов кисти,
2. Утренняя скованность суставов, которая не проходит длительное время,
3. Симметричность очагов воспаления,
4. Ревматоидные узелки – специфические подкожные уплотнения в районе локтей.

Обратите внимание на то, что присутствие хотя бы одного из указанных выше симптомов может сигнализировать о начале заболевания. В тяжелых формах ревматоидного артрита деформации подлежат не только суставы, но и такие органы, как:

• легкие,
• кровеносная система,
• соединительная ткань.

В перечне общих симптомов находится видимое повышение температуры (до субфебрильной 38 С), а также нарушения сна и понижение аппетита.

Меры, какие необходимо принять

Самостоятельно ревматоидный артрит не проходит. Если заболевание не лечить, то оно серьезно ухудшает общее качество жизни, а главное, приводит к существенным нарушениям работы организма, в некоторых случаях может наступить летальный исход.

При появлении первых симптомов нужно немедленно проконсультироваться с ревматологом. Категорически запрещается заниматься самодиагностикой и лечением в домашних условиях.

Только квалифицированный врач сможет отличить ревматоидный артрит пальцев рук, к примеру, от других похожих заболеваний и временных нарушений.

Ревматолог внимательно выслушает жалобы, осуществит визуальный осмотр, и обязательно направит на соответствующие анализы. Исследование ревматоидного артрита включает в себя:

• общий клинический анализ крови,
• биохимический и иммунологический анализ крови,
• артроскопия,
• МРТ суставов,
• рентгеноскопия.

В некоторых случаях врач принимает решение о назначении пункции суставной жидкости.

Если заболевание уже находится на поздних стадиях развития, то привлекаются врачи других специализаций. В зависимости от вида поражения внутренних органов можно проконсультироваться с:

1. гастроэнтерологом,
2. кардиологом,
3. пульмонологом и другими врачами.

Анализы при ревматоидном артрите

При ревматоидном артрите общий анализ крови показывает:

• пониженный уровень гемоглобина, то есть умеренную анемию,
• повышенный уровень криоглобулинов,
• лейкоцитоз, прямо пропорциональный интенсивности развития артрита,
• небольшое повышение СОЭ.

Степень анемии при подтвержденном ревматоидном артрите напрямую связана с силой воспалительного процесса.

При формирующемся синдроме Фелти начинается острая нейтропения – пониженная концентрация нейтрофилов, то есть, одного из видов лейкоцитов. Помимо этого, синдром Фелти выражается спленомегалией и полиартритом.

При ревматоидном артрите биохимические показатели крови показывают наличие Р-фактора или ревматоидного фактора. Ранее было принято считать, что данный фактор однозначно говорит о присутствии аутоиммунных процессов, и больному можно смело ставить диагноз «ревматоидный артрит».

Однако, некоторое время назад, ученые выявили, что Р-фактор может находиться в крови здоровых людей, таковых примерно 5-6%. При этом, Р-фактор часто не обнаруживают у больных артритом.

Таким образом, можно сделать вывод, что выявление Р-фактора не является наиболее веской причиной для решения о наличие артрита. Но на основании биохимического анализа крови можно определить вид ревматоидного артрита: серонегативный или серопозитивный. Р-фактор можно определять с 6-8 недели после начала заболевания.

Помимо прочего, с помощью биохимического анализа крови обнаруживают те показатели, какие характерны и для других коллагенозов:

• увеличенный уровень фибриногена и гаптоглобина,
• высокий уровень пептидов и сиаловых кислот.

При ревматоидном артрите иммунологический анализ крови предоставляет возможность определить одну из нетипичных причин воспаления, а именно, С-реактивный белок.

Если в крови есть серомукоид, то это говорит о патологических воспалительных процессах в организме. Но его присутствие не является окончательным доказательством ревматоидного артрита. На артрит указывают также следующие признаки:

1. усиление перекисного окисления липидов,
2. снижение антиоксидантной активности,
3. уменьшение содержания глюкозаминогликанов.

Основные и дополнительные анализы на ревматоидный артрит

Помимо анализа крови, человеку у которого подозревают артрит, также назначают анализ мочи. Если заболевание присутствует, то врачи увидят серьезные сбои в работе мочевыделительной системы.

Во многих случаях у больного артритом наблюдается амилоидоз либо нефротическое поражение почек. Амилоидоз формируется через несколько лет после начала развития артрита и выступает осложнением основного заболевания.

Ревматоидный артрит во многих случаях сопровождает характерная дисфункция – почечная недостаточность.

Достаточно часто врачи считают необходимым провести диагностику синовиальной жидкости. У людей с ревматоидным артритом, данная жидкость становится мутной и имеет как целые, так и разрушенные лейкоциты (нейтрофилов там около 80%). Признаки воспалительного процесса показывает также биопсия синовиальной жидкости.

Самым достоверным показателем, позволяющим легко определить наличие ревматоидного артрита, выступает исследование на антитела к цитруллинированному пептиду (АЦЦП). Благодаря этому методу заболевание можно определить не менее, чем у 80% людей.

Нужно отметить еще один положительный момент данного исследования, речь идет о возможности выявить заболевание у людей, имеющих нормальные показатели ревматоидного фактора. Этот анализ получил широкое распространение благодаря точному диагностированию ревматоидного артрита.

СОЭ это скорость оседания эритроцитов. У здорового человека она в пределах 5-12 мм/час.

При ревматоидном артрите СОЭ становится выше и составляет 20 мм/час. Маркер на СОЭ говорит о тяжелом течении либо резком обострении ревматоидного артрита.

Анализы на ревматоидный артрит определяют:

• антинуклеарные антитела, которые возникают при прогрессирующих нарушениях соединительной ткани,
• антиген комплекса гистосовместимости DR4 - при прогрессировании дегенерации суставов,
• LE-клетки – клетки, которые бывают у людей, болеющих красной волчанкой,
• антикератиновые тела.

Важно помнить, что своевременная диагностика является гарантией успешного лечения ревматоидного артрита.

Задать вопрос ВРАЧУ, и получить БЕСПЛАТНЫЙ ОТВЕТ, Вы можете заполнив на НАШЕМ САЙТЕ специальную форму, по этой ссылке

Генно инженерное биологическое лечение ревматоидного артрита

Генно – инженерные биологические препараты (ГИБП)

После курса терапии

2 инфузии по 1000 мг с промежутком 14 дней

К ГИБП относятся: ингибиторы ФНО-a (Инфликсимаб, Адалимумаб, Голимумаб, Цертолизумаб-Пэгол), рецепторов к ФНО-a (Этанерцепт), рекомбинантные антагонисты рецепторов к цитокинам (интерлейкину – 6 – Тоцилизумаб, интерлейкину – 1 - Анакинра), ингибитор ко – стимуляции Т – лимфоцитов (Абатацепт), ингибитор активации В-лимфоцитов (Ритуксимаб).

Для биологических препаратов характерны все полезные свойства, присущие БПВП (подавление воспалительной активности, торможение деструкции суставов, возможное индуцирование ремиссии), но эффект наступает, как правило, гораздо быстрее и значительно более выражен, в том числе в отношении деструкции суставов. Клинический лечебный эффект и антидеструктивное действие биологических препаратов в ряде случаев не совпадают и у ряда больных ревматоидным артритом без признаков клинического улучшения наблюдается, тем не менее, отчетливое торможение деструкции.

Показания к назначению биологической терапии при ревматоидном артрите:

Тяжелый ревматоидный артрит, резистентный к терапии как минимум двумя БПВП (метотрексатом, лефлуномидом) в максимально эффективной и переносимой дозе;

Ранний ревматоидный артрит при отсутствии эффекта от других БПВП в максимально переносимой дозе.

Побочные эффекты биологических препаратов:

Инфекции, включая сепсис и туберкулез;

Злокачественные новообразования, в том числе лимфомы;

Гематологические нарушения (анемия, панцитемия);

Ухудшение симптомов застойной сердечной недостаточности;

Продукция АТ и развитие аутоиммунных реакций;

Инфузионные и аллергические реакции.

Противопоказания к назначению биологических препаратов полностью вытекают из перечисленных выше побочных эффектов. Перед началом терапии необходимо обследование для исключения латентного туберкулеза (рентгенография легких, кожный туберкулиновый или диаскин – тест, исследование крови на квантиферон - тест).

У большинства больных блокаторы ФНО-a назначаются в комбинации с метотрексатом, но могут сочетаться и с такими базисными средствами как лефлуномид и сульфасалазин. При необходимости блокаторы ФНО-a назначаются в качестве монотерапии, но комбинация с метотрексатом превосходит монотерапию по выраженности ответа на лечение и влиянию на рентгенологическое прогрессирование. Тоцилизумаб продемонстрировал свою эффективность в виде монотерапии.

Несмотря на высокую эффективность терапии биологическими препаратами, в 20-40% случаев имеет место первичная или вторичная резистентность к лечению и лишь в 50-60% случаев удается достигнуть частичной или полной ремиссии.

При лечении ревматоидного артрита нередко имеет место резистентность пациентов к лечению. Резистентным к лечению целесообразно считать пациента, лечение которого как минимум двумя стандартными БПВП в максимальных рекомендованных дозах (метотрексат 15-20 мг в неделю, сульфасалазин 2 г/сутки, лефлуномид 20 мг/сутки) было неэффективным. Для преодоления резистентности используют низкие дозы глюкокортикостероидов, комбинированную терапию стандартными БПВП и биологическими агентами, а в случае неэффективности или выявлении противопоказаний к их назначению применяют БПВП второго ряда.

После завершения курса лечения БПВП у пациентов с ревматоидным артритом, как правило, наступает обострение. Лечение внесуставных (системных) проявлений ревматоидного артрита отражено в таблице 5, анемий – в таблице 6.

Лечение внесуставных (системных) проявлений

Биологические агенты при лечении ревматоидного артрита

В последние годы отмечен большой прогресс в методах лечения ревматоидного артрита. Это утешительная новость для людей, не реагирующих на противоревматические препараты, модифицирующие течение болезни. Самым значительным достижением стало создание группы препаратов, называемых препаратами, модифицирующими биологическую реакцию, или биологическими агентами.

Существует ряд стандартных биологических агентов, предназначенных для лечения ревматоидного артрита:

Остальные биологические агенты подвергаются клиническим испытаниям относительно их воздействия на различные формы артрита.

Каким образом биологические агенты воздействуют на симптомы ревматоидного артрита?

Биологические агенты – это протеины, разработанные методом генной инженерии с использованием человеческого гена. Они направлены на модификацию функции особых ферментов иммунной системы, играющих основную роль в активизации или подавлении воспалительного процесса (главной составляющей ряда артритных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и псориатический артрит).

Каким образом биологические агенты, существенно отличающиеся от остальных препаратов, также использующихся для лечения ревматоидного артрита, модифицируют иммунную систему? Они воздействуют исключительно на особые компоненты иммунной системы. Таким образом, теоретически эти препараты обладают меньшим спектром побочных эффектов.

Побочные эффекты биологических агентов

Так же как и другие препараты, подавляющие функцию иммунной системы, биологические агенты обладают некоторой степенью риска, поскольку организм в период их применения более уязвим и подвержен инфекционным заболеваниям. На постоянно повышенную температуру следует немедленно отреагировать соответствующим медикаментозным лечением.

Биологические агенты также могут вызвать обострение хронических заболеваний, пребывающих в ремиссии, таких как туберкулез, поэтому эти препараты не рекомендуемы при рассеянном склерозе, хронической сердечной недостаточности и других заболеваниях. Прежде чем приступить к лечению биологическими агентами, больные также должны предварительно пройти тест на туберкулез кожи.

Поскольку использование биологических агентов – в основном ранний метод лечения, их побочные эффекты известны не в полной мере, и, по всей вероятности, Вы будете принимать эти препараты под наблюдением врача. Тем не менее, согласно данным настоящих исследований, они довольно эффективны и обладают меньшим риском возникновения побочных эффектов по сравнению с остальными видами медикаментозного лечения.

Одним из недостатков терапии с использованием биологических агентов является необходимость их применения в виде инъекций или методом внутривенного вливания. Один сеанс занимает от 30 минут до нескольких часов. Тем не менее, эти препараты обеспечивают существенное улучшение состояния.

Клинические испытания с участием животных не показали негативного влияния на рождаемость или развитие плода, однако эти данные не могут гарантировать отсутствие осложнений у людей. Соответственно, женщины во время беременности должны принимать эти препараты только в случае очевидной необходимости.

Как правило, не следует использовать два биологических агента одновременно.

По словам исследователей, на стадии разработки находятся пероральные биологические агенты, которые будут намного дешевле.

Краткий обзор существующих препаратов

Енбрел уменьшает воспаление в суставах, подавляя выработку фермента, называемого фактором некроза опухолей (ФНО).

Енбрел применяется в виде подкожной инъекции раз или дважды в неделю. Многие люди учатся выполнять инъекции самостоятельно, их также может выполнять член семьи, прошедший инструктаж. Существуют комплекты для инъекций, что значительно упрощает процесс.

Енбрел может вызывать раздражение в области инъекции, которое можно ограничить, приложив холодный компресс перед выполнением инъекции.

Действие Енбрела может подавлять функционирование иммунной системы. В редких случаях может увеличиться риск подверженности инфекциям вследствие применения препарата. В случае инфекционного заболевания следует прекратить прием препарата и возобновить по наставлению врача. В этот период может понадобиться медицинское наблюдение.

Енбрел противопоказан в период беременности, поскольку его влияние на плод не известно.

Хумира также препятствует развитию фактора некроза опухолей. Препарат применяется самостоятельно в виде инъекции. Инъекция выполняется каждые две недели.

Случаи острых аллергических реакций и нарушения соотношения количества кровяных клеток вследствие применения Хумиры встречаются довольно редко. Образование гематом и кровотечения могут свидетельствовать о нарушениях функции клеток крови, о чем следует немедленно сообщить врачу.

В ходе клинических испытаний наблюдался повышенный риск инфекций вследствие применения комбинации Хумиры и другого противоревматического препарата – Кинерета.

Современное лечение ревматоидного артрита и других ревматологических заболеваний с применением генно-инженерных биологических препаратов

Современное лечение в ревматологии базируется на тщательно подобранной медикаментозной терапии, использующей все новейшие достижения медицинской науки. Это главный и наиболее эффективный вид помощи при ревматологических заболеваниях.

Обратитесь к профессионалам! Правильный подбор фармакотерапии требует обширных знаний и опыта врача-ревматолога, учёта индивидуальной клинической ситуации пациента и обязательного регулярного контроля состояния его здоровья, включая лабораторную и инструментальную диагностику, как это практикуется в нашей клинике.

Базовая фармакотерапия в ревматологии

Лекарства действуют на главный патогенетический фактор заболевания - подавляют аутоиммунную активность и оказывают прямое противовоспалительное действие. Обычно фармакотерапия в ревматологии включает приём следующих групп лекарств:

• Базисные противовоспалительные препараты – самый главный элемент медикаментозного лечения, медленно (в течение одного-трёх месяцев), но верно подавляющий активность заболевания, применяемый длительно (порой годами).
• Глюкокортикоиды - гормональные средства, обладающие мощным быстрым противовоспалительным действием. Применяются чаще кратковременно, до начала проявления эффекта базисных препаратов.
• Нестероидные противовоспалительные препараты – применяются короткими курсами, главным образом, с целью уменьшения или снятия боли.

Современное лечение в ревматологии

Детальные исследования механизмов развития аутоиммунного воспалительного процесса в последние 10-летия позволили создать новый класс лекарств – генно-инженерные биологические препараты, оказывающие избирательное точечное воздействие на ключевые звенья воспалительного процесса.

Медицинские биологические препараты, применяемые в ревматологии, представляют собой антитела человека или животных к медиаторам воспаления - молекулам передающим воспалительные сигналы (фактору некроза опухолей-#945; - ФНО-#945;, интерлейкинам, цитокинам и др.), либо к белкам избыточно активных T и B-лимфоцитов (клеток иммунной системы).

Медиаторы воспаления – это вещества, избыточно образующиеся в организме при аутоиммунном заболевании и поддерживающие воспалительный процесс, в том числе в суставной оболочке (синовиит), сосудах (васкулит), коже. Биопрепараты блокируют их, останавливая воспаление и эрозирование хряща, разрушение прилежащей костной ткани. Позволяют гораздо быстрее (уже через несколько дней) достичь всех позитивных эффектов базисной противовоспалительной терапии (подавления аутоиммунной агрессии, стихания воспаления, прерывания обострения, сохранения суставной поверхности). Каждый препарат блокирует одно конкретное звено в воспалительном каскаде. Точечность воздействия определяет лучшую переносимость лечения и меньшее количество побочных эффектов.

Биопрепараты вводят внутривенно или в виде подкожной инъекции 1-2 раза в месяц на протяжении длительного периода (до года и больше).

Производство этих лекарств требует сложных биотехнологий и генной инженерии, что обусловливает высокую стоимость. Однако эффективность биологических препаратов стоит затраченных средств.

Виды биологических препаратов

• Инфликсимаб (Ремикейд)
• Голимумаб (Симпони)
• Адалимумаб (Хумира)
• Цертолизумаб пэгол (Симзия)
• Этанерцепт (Энбрел)

Снижающие активность интерлейкинов

• Анакинра (Кинерет)
• Тоцилизумаб (Актемра)
• Устекинумаб (Стелара)
• Канакинумаб (Иларис)

• Ритуксимаб (Мабтера)
• Белимумаб (Бенлиста)

Главные преимущества биологически активных препаратов

• Быстрое действие - купируют воспаление и тормозят разрушение сустава после нескольких дней применения (по сравнению с 1-3 месяцами до явного клинического эффекта при обычной базисной терапии).
• Возможность комбинации с традиционными препаратами, ускорение и усиление их действия.
• Эффективность в ряде резистентных к традиционной терапии случаев (до 84%). Раннее начало лечения обеспечивает лучший результат. Комбинированная терапия биопрепаратов с метотрексатом (препаратом базисной терапии) эффективнее, чем лечение одним препаратом.
• Эффективность подтверждается клиническими, лабораторными и инструментальными методами:

• снижением уровня воспалительных показателей (СОЭ, СРБ), РФ (ревматоидного фактора);
• улучшением состояния хрящевой ткани по данным рентгенологических исследований – отсутствием новых эрозий, тенденцией к заживлению старых;
• повышением двигательной активности и качества жизни пациентов, сохранением их трудоспособности.

Недостатки биологической терапии

• Подавление иммунитета, повышение опасности инфекционных осложнений.
• Возможность развития аллергических реакций на сами препараты (чужой белок).
• Дорогое лечение.

Противопоказания к биотерапии:

• Наличие у пациента активного туберкулёза, гепатитов В и С, герпетической и ВИЧ- инфекции.
• Пневмония, бронхит, синусит, рожистое воспаление, инфекция мочевыводящих путей, дивертикулит, локальные инфекции, септический артрит, сепсис и т.д.
• Злокачественные новообразования.

Важно! Данные противопоказания (особенно инфекционные) актуальны исключительно в активный период болезни. После проведения эффективной антибактериальной или противовирусной терапии возможно применение биологических препаратов.

В лечении ревматоидного артрита новые генно-инженерные препараты дают надежду многим пациентам с упорным, резистентным (устойчивым) к обычной терапии течением болезни.

Наши врачи-ревматологи применяют самые современные схемы лечения ревматологических заболеваний. Все новейшие препараты, прошедшие необходимую проверку и доказавшие высокую эффективность, немедленно используются в нашей лечебной практике.

В МЦ «Столица» вы пройдёте лечение ревматологических заболеваний с применением самой современной фармакотерапии, инновационных технологий экстракоропоральной гемокоррекции. существенно улучшающих результаты терапии, физиотерапии, ортопедической помощи.