Нарушения аминокислотного обмена с накоплением метаболитов в тканях. Нарушения белкового обмена
Гипераминоацидурии
. О гипераминоацидуриях говорят в том случае, когда выведение одной или нескольких аминокислот с мочой превышает физиологические значения.
В зависимости от происхождения можно выделить: 1. метаболические или преренальные и 2. ренальные аминоацидурий.
При метаболических аминоацидуриях одной или нескольких аминокислот образуется больше, нежели в норме, или метаболизируется меньшее их количество. Избыток превышает реабсорбционную способность канальцев, поэтому аминокислоты «переливаются через край», выделяются с мочой. В этих случаях наряду с повышенной аминоацидурией обнаруживается повышенная концентрация соответствующих аминокислот в крови.
С симптоматическими формами метаболических аминоацидурий можно встретиться при тяжелых поражениях печени.
Однако в большинстве случаев метаболические аминоацидурий представляют собой наследственные энзимопатии: межуточный обмен какой-либо аминокислоты нарушается вследствие недостатка определенного энзима. Продукты обмена веществ, образовавшиеся до энзиматического блока, накапливаются в крови и в большом количестве выделяются с мочой.
При почечной аминоацидурий аминокислоты синтезируются в нормальном количестве, однако вследствие врожденного или приобретенного повреждения почечных канальцев они в большом количестве выделяются с мочой. Эти аномалии более подробно описаны в главе о заболеваниях почек. Здесь будет уделено внимание только врожденным метаболическим аминоацидуриям.
Фенилкетонурия . Фенилпировиноградная олигофрения (болезнь Фёллинга). Энзимопатия, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу. Ее биохимической сущностью является невозможность превращения фенилаланина в тирозин вследствие отсутствия фермента фенилаланин-оксидазы. Клинические проявления этой аномалии связаны с выраженным повреждением мозга, сопровождающимся умственной отсталостью. Это нередкое заболевание - одна из наиболее частых причин олигофрении. Среди населения встречается с частотой 1:10 000-1: 20 000.
Патогенез . Из-за отсутствия фермента, участвующего в обмене фенилаланина - фенилаланин-оксидазы, в крови накапливается фенилаланин и продукт его метаболизма - фенилпировиноградная кислота. Накопление этих веществ является причиной ведущего клинического симптома - поражения мозга, вызываемого, по-видимому, тормозящим влиянием этих метаболитов на другие энзиматические процессы в мозгу. Кроме того, в формировании болезни определенную роль играет также нарушение нормального синтеза тирозина, который является основным материалом для производства адреналина, норадреналина и дийодтирозина.
Клиническая картина . Ведущим признаком фенилкетонурии является олигофрения, проявляющаяся уже в раннем грудном возрасте и быстро прогрессирующая. Нередко встречается гипертония мышц, в части случаев наблюдаются эпилептиформные судороги.
Среди прочих изменений, связанных с дефектом обмена веществ, следует упомянуть недостаточную пигментацию больных. Многие из них голубоглазы, имеют светлую кожу и белокурые волосы. Часто встречаются брахицефалия и гипертейлоризм. Артериальное давление обычно низкое. Пот больных имеет неприятный («мышиный») запах.
Диагноз . В связи с возможностью лечения заболевания большое значение имеет раннее распознавание носителей аномалии. Фенилаланин и продукты его обмена можно обнаружить в крови и моче. Концентрация фенилаланина в крови во много раз превышает верхний предел нормы (1,5 мг%). В моче с помощью пробы Фёллинга можно качественно показать присутствие фенилпировиноградной кислоты: при прибавлении раствора хлорида железа моча приобретает темно-зеленый цвет.
Однако эта проба становится положительной только в возрасте 3-4 недель и, кроме того, не является специфической. Более точные результаты уже в конце первой недели дает проба Гутри: микробиологический метод, основанный на влиянии, которое оказывает фенилаланин на рост сенной палочки. Безусловно, этот метод наиболее приемлем для обследования популяции младенцев . Его недостатком является необходимость взятия крови, проведение которого в широких масштабах пока затруднительно. До тех пор, пока этот анализ не станет всеобщим, необходимо в 3-4-недельном возрасте производить феррохлоридную пробу и в подозрительных случаях подтвердить диагноз путем исследования спектра аминокислот крови и мочи методом хроматографии на бумаге. При отягощенной наследственности анализ крови следует производить уже на первой неделе жизни.
Лечение . При рано начатой терапии, по возможности уже в период новорожденности, можно добиться успеха путем снижения до минимума содержания фенилаланина в диете. Однако применение казеингидролизата, который составляет основу диеты, обеспечивая ограничение фенилаланина, затруднительно и дорого. В настоящее время предложены специальные препараты для лечения фенилкетонурии - берлофен, лофеналак, минафен, гипофенат, - которые удовлетворительно переносятся больными. При лечении, начатом в позднем грудном возрасте, можно добиться только прекращения дальнейшего прогрессирования идиотии.
Алкаптонурия . Заболевание характеризуется темно-коричневой окраской мочи, которая появляется при стоянии на воздухе. Наследственная энзимопатия, у больных отсутствует фермент гомогентизиназа. Гомогентизиновая кислота, выделяемая в большем количестве, на воздухе окисляется, приобретая коричневый цвет. Пеленки и нижнее белье ребенка также окрашиваются, что облегчает постановку диагноза.
Кроме описанной выше особенности мочи, при этой аномалии имеются только два других симптома: появляющаяся в более позднем возрасте артропатия и синеватая окраска хрящей, легко обнаруживаемая на ушной раковине. Лечения нет.
Альбинизм также является наследственной аномалией обмена ароматических аминокислот. При этом отсутствует энзим тирозиназа, который катализирует превращение тирозина в ДОФА - диоксифенилаланиц. Так как ДОФА - основа для синтеза меланина, то носители аномалии светлокожие, светловолосые люди, у которых через лишенную пигментации радужную оболочку просвечивает красноватая сосудистая сеть.
Альбинизм неизлечим. Больным следует избегать прямого солнечного света.
Болезнь кленового сиропа . Рецессивно наследуемая редкая энзимопатия. При этом заболевании отсутствует специфическая декарбоксилаза, которая необходима для метаболизма трех важных аминокислот: валина, лейцина и изолейцина. Эти аминокислоты и их метаболиты накапливаются в крови и в значительных количествах выделяются с мочой. Продукты обмена придают моче особенный запах, напоминающий запах сиропа, приготовленного из кленового сока.
Основным проявлением заболевания является поражение мозга, сопровождающееся судорогами, развивающееся уже в первые недели жизни и заканчивающееся смертью в раннем грудном возрасте.
При постановке диагноза имеет значение проба Фёллинга, ибо если она положительна, то указывает направление дальнейших исследований; точный диагноз устанавливается с помощью исследования аминокислот крови и мочи методом хроматографии на бумаге.
Для лечения предпринимаются попытки добиться улучшения обмена с помощью синтетической диеты.
Болезнь Хэртнапа . Очень редкое наследственное заболевание, которое сопровождается почечной гипераминоацидурией. Большое количество индикана, обнаруживаемое в моче, указывает на нарушение обмена триптофана. Клинически характеризуется мозжечковой атаксией и изменениями кожи, напоминающими пеллагру.
Оксалоз . Редкое наследственное заболевание. Вследствие энзиматического блока в обмене гликокола образуется большое количество щавелевой кислоты, которая накапливается в организме и выделяется с мочой.
Клинически ведущими признаками являются боли вследствие камнеобразования в почках, кровь и гной в моче. Кроме почек кристаллы оксалата кальция откладываются в мозгу, селезенке, лимфатических узлах и костном мозге.
Диагноз основывается на обнаружении гипероксалурии и кристаллов оксалата н костном мозге и лимфатических узлах.
В лечении - наряду с симптоматической терапией - перспективным представляется постоянный прием бензоата натрия, который образует вместе с гликоколом гиппуровую кислоту и уменьшает продукцию щавелевой кислоты.
Цистиноз . Наследственное, аутосомно-рецессивное заболевание, в основе которого лежит накопление кристаллов цистина в ретикулоэндотелии и отдельных органах и развивающаяся в связи с этим тяжелая нефропатия.
Патогенез заболевания недостаточно ясен, по-видимому, речь идет о метаболическом блоке в катаболизме цистина.
Клиническая симптоматика . К числу начальных изменений принадлежит увеличение размеров селезенки и печени, развивающееся в первые месяцы жизни. Решающая судьбу больного нефропатия проявляется во втором полугодии жизни. Появляются признаки, указывающие на начальные канальцевые повреждения: гипераминоацидурия, глюкозурия, протеинурия. Позднее положение отягощается полиурией, почечным канальцевым ацидозом, а также гипокалиемией и гипофосфатемией почечного происхождения. Полиурия вызывает эксикоз и гипертермию, фосфат-диабет становится причиной рахита и карликового роста , дефицит калия проявляется параличами. В конечной стадии заболевания к канальцевой недостаточности присоединяется клубочковая недостаточность, развивается уремия.
Диагноз . Канальцевая недостаточность, глюкозурия, ацидоз, гипераминоацидурия, гиперфосфатурия, сопровождающиеся остеопатией и карликовым ростом, в развернутой фазе заболевания дают в совокупности характерную картину. Эти сдвиги соответствуют картине синдрома Де Тони-Дебре-Фанкони, который, однако, может иметь иное происхождение.
При дифференциальной диагностике решающее значение имеет обнаружение кристаллов цистина в роговице с помощью щелевой лампы либо в биоптическом препарате лимфатических желез.
Для лечения назначают диету с ограничением метионина и цистина. С целью симптоматической терапии применяются высокие дозы витамина D, введение щелочных растворов и компенсация недостатка калия, увеличенное количество воды в рационе ребенка и, наконец, пеницилламин.
Прогноз плохой.
Гомоцистинурия . Клиническая симптоматика аномалии характеризуется олигофренией различной степени, эктопией хрусталиков, обращают на себя внимание белокурые волосы. В крови повышено содержание метионина и гомоцистина, с помощью специальных методов в моче обнаруживают гомоцистин.
Лечение
- бедная метионином диета, однако она не очень эффективна.
Женский журнал www.
Леон Е. Розенберг (Leon E. Rosenberg)
Ряд врожденных нарушений обмена веществ характеризуется отложением или накоплением в тканях избыточного количества отдельных метаболитов. Чаще всего это отражает нарушение процессов распада вещества, но в некоторых случаях механизм заболевания остается неизвестным. При многих заболеваниях накапливаются крупные молекулы, такие как гликоген, сфинголипиды, муколипиды, эфиры холестерина и мукополисахариды (см. гл. 313, 315 и 316), при других- металлы, например железо и медь (см. гл. 310 и 311). Наконец, существует группа болезней, при которых накапливаются сравнительно небольшие органические молекулы. К этой группе относится подагра (см. гл. 309), а также ряд нарушений аминокислотного обмена.
Алкаптонурия
Определение. Алкаптонурия представляет собой редкое нарушение катаболизма тирозина. Недостаточность фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты приводит к экскреции больших количеств этой кислоты с мочой и накоплению пигмента (окисленная гомогентизиновая кислота) в соединительной ткани (охроноз). Через много лет охроноз обусловливает развитие особой формы дегенеративного артрита.
Этиология и патогенез. Гомогентизиновая кислота - это промежуточный продукт превращения тирозина в фумарат и ацетоацетат. У больных с алкаптонурией в печени и почках снижена активность оксидазы гомогентизиновой кислоты - фермента, катализирующего раскрытие фенольного кольца с образованием малеилацетоуксусной кислоты. В результате в клетках и жидких средах организма накапливается гомогентизиновая кислота. Количество последней в крови больных увеличивается незначительно, поскольку она очень быстро выводится почками. За сутки с мочой может выделяться до 3-7 г гомогентизиновой кислоты, что практически не имеет патофизиологического значения. Однако гомогентизиновая кислота и ее окисленные полимеры связываются коллагеном, что приводит к усилению накопления серого или сине-черного пигмента. При этом механизмы развития дистрофических изменений в хрящах, межпозвонковых дисках и других соединительнотканных образованиях неизвестны, но могли бы заключаться в простом химическом раздражении соединительной ткани или нарушении ее метаболизма.
Алкаптонурия была первым заболеванием человека с установленным аутосомным рецессивным наследованием. Больные гомозиготы встречаются с частотой примерно 1:200 000. Гетерозиготные носители клинически здоровы и не экскретируют гомогентизиновую кислоту с мочой даже после нагрузки тирозином.
Клинические проявления. Алкаптонурия может оставаться нераспознанной вплоть до зрелого возраста, когда у большинства больных развивается дистрофическое повреждение суставов. До того времени способность мочи больных темнеть при стоянии, равно как и легкое изменение окраски склер и ушных раковин, может не привлекать к себе внимания. Последние проявления (изменение окраски) служат обычно самыми ранними внешними признаками заболевания и появляются в возрасте после 20-30 лет. Характерны очаги серо-коричневой пигментации склер и генерализованное потемнение ушных раковин, противозавитка и, наконец, завитка. Ушные хрящи могут фрагментироваться и утолщаться. Охронозный артрит проявляется болью, тугоподвижностью и некоторым ограничением амплитуды движений в тазобедренных, коленных и плечевых суставах. Появляются непостоянные приступы острого артрита, которые могут напоминать ревматоидные, но мелкие суставы обычно остаются интактными. Часто поздние проявления сводятся к ограничению подвижности и анкилозу пояснично-крестцового отдела позвоночника. Присоединяется пигментация сердечных клапанов, гортани, барабанной перепонки и кожи. Иногда у больных в почках или предстательной железе образуются пигментированные камни. У больных старшего возраста чаще определяются дистрофические изменения сердечно-сосудистой системы.
Диагностика. Алкаптонурию следует подозревать у лиц, моча которых при стоянии темнеет до черноты, но в условиях пользования современными ватерклозетами этот признак удается наблюдать нечасто. Диагноз ставят обычно на основании триады симптомов: дегенеративного артрита, охронозной пигментации и почернении мочи после ее подщелачивания. Присутствие гомогентизиновой кислоты в моче можно предположить и на основании других тестов: при добавлении хлористого железа моча приобретает фиолетово-черный цвет, реагента Бенедикта - коричневую окраску, а насыщенного раствора нитрата серебра - в черную. Результаты этих скрининг-тестов можно подтвердить хроматографическими, ферментативными или спектрофотометрическими определениями гомогентизиновой кислоты. Патогномоничные признаки выявляются с помощью рентгенографии поясничного отдела позвоночника. На рентгенограммах обнаруживают дегенерацию и плотную кальцинацию межпозвонковых дисков, а также сужение межпозвонковых пространств.
Лечение. Специфического лечения при охронозном артрите не существует. Симптоматику со стороны суставов можно было бы ослабить, уменьшив накопление и отложение гомогентизиновой кислоты путем ограничения потребления с пищей фенилаланина и тирозина, но продолжительность заболевания не позволяет предпринимать подобных попыток. Поскольку окислению и полимеризации гомогентизиновой кислоты in vitro препятствует аскорбиновая кислота, предполагалась возможность ее использования в качестве средства, снижающего образование и отложение пигмента. Эффективность этого метода лечения не установлена. Симптоматическое лечение сходно с таковым при остеоартрите (гл. 274).
Цистиноз
Определение. Цистиноз - это редкое заболевание, характеризующееся накоплением свободного цистина в лизосомах разных тканей организма. Это приводит к появлению кристаллов цистина в роговице, конъюнктиве, костном мозге, лимфатических узлах, лейкоцитах и внутренних органах. Известны три формы болезни: инфантильная (нефропатическая), обусловливающая развитие синдрома Фанкони и почечной недостаточности в течение первых 10 лет жизни, ювенильная (промежуточная), при которой поражение почек проявляется в течение второго 10-летия жизни, и взрослая (доброкачественная), характеризующаяся отложениями цистина в роговице, но не в почках.
Этиология и патогенез. Главный дефект при цистинозе заключается в нарушении «оттока» цистина из лизосом, а не в нарушении его распада. Этот «отток» представляет собой активный АТФ-зависимый процесс. При инфантильной форме содержание цистина в тканях может превышать норму более чем в 100 раз, а при взрослой форме - более чем в 30 раз. Внутриклеточный цистин локализуется в лизосомах и не обменивается с другими внутри- и внеклеточными пулами аминокислоты. Концентрация цистина в плазме и моче существенно не увеличивается.
Степень накопления кристаллов цистина у разных больных варьирует в зависимости от формы заболевания и способов обработки проб ткани. Накопление цистина в почках при инфантильной и ювенильной формах болезни сопровождается почечной недостаточностью. Почки становятся бледными и сморщенными, их капсула сливается с паренхимой, исчезает граница между корковым и мозговым слоем. При микроскопии обнаруживается нарушение целостности нефрона; клубочки гиалинизированы, прослойка соединительной ткани увеличена, нормальный эпителий канальцев замещен кубовидными клетками. Сужение и укорочение проксимальных канальцев обусловливает их деформацию в виде лебединой шеи, что характерно, но не патогномонично для цистиноза. При инфантильной и ювенильной формах болезни иногда отмечают очаговую депигментацию и дегенерацию периферических отделов сетчатки глаз. Кристаллы цистина могут откладываться также в конъюнктиве и сосудистой оболочке глаз.
Любая форма цистиноза наследуется, по-видимому, как аутосомный рецессивный признак. Облигатные гетерозиготы по внутриклеточному содержанию цистина занимают промежуточное положение между здоровыми и больными, но клинические симптомы у них отсутствуют.
Клинические проявления. При инфантильной форме болезни нарушения проявляются обычно в возрасте 4-6 мес. Рост ребенка задерживается, у него появляются рвота, лихорадочное состояние, присоединяются резистентный к витамину D рахит, полиурия, дегидратация и метаболический ацидоз. Генерализованная дисфункция проксимальных канальцев (синдром Фанкони) приводит к гиперфосфатурии и гипофосфатемии, почечной глюкозурии, общей аминоацидурии, гипоурикемии и зачастую к гипокалиемии. На прогрессирование клубочковой недостаточности могут влиять пиелонефрит и интерстициальный фиброз. Смерть от уремии или случайной инфекции наступает обычно в возрасте до 10 лет. В течение нескольких первых лет жизни отмечается фотофобия из-за отложений цистина в роговице, еще раньше может проявиться дегенерация сетчатки.
В отличие от этого при взрослой форме болезни развивается лишь глазная патология. К основным симптомам относятся фотофобия, головная боль и чувство жжения или зуда в глазах. Функция клубочков и канальцев почек, а также целостность сетчатки сохраняются. Признаки ювенильной формы болезни занимают промежуточное положение между этими крайними формами. У этих больных в процесс вовлекаются как глаза, так и почки, но последние незначительно страдают до второго 10-летия жизни. Однако, хотя почки страдают меньше, чем при инфантильной форме болезни, больные умирают в конце концов именно от почечной недостаточности.
Диагностика. Цистиноз следует подозревать у любого ребенка с резистентным к витамину D рахитом, синдромом Фанкони или клубочковой недостаточностью. Гексагональные или прямоугольные кристаллы цистина можно обнаружить в роговице (при исследовании с помощью щелевой лампы), в лейкоцитах периферической крови или костного мозга или в биоптатах слизистой оболочки прямой кишки. Диагноз подтверждают путем количественного определения цистина в лейкоцитах периферической крови или в культуре фибробластов. Инфантильная форма болезни диагностируется пренатально по повышенному уровню цистина в культуре клеток амниотической жидкости.
Лечение. Взрослая форма протекает доброкачественно и не требует лечения. Симптоматическое лечение при болезни почек при инфантильной или ювенильной форме цистиноза не отличается от такового при других видах хронической почечной недостаточности: обеспечение адекватного потребления жидкости во избежание дегидратации, коррекция метаболического ацидоза и потребление дополнительных количеств кальция, фосфата и витамина D, что направлено на борьбу с рахитом. Эти мероприятия могут в течение определенного времени поддерживать рост, развитие и хорошее самочувствие больных детей. Предпринимались попытки использования двух видов более специфического лечения, но они не сопровождались большим успехом. Обедненная цистином диета не предотвращала прогрессирования почечной патологии. Точно так же применение сульфгидрильных реагентов (пеницилламин, димеркапрол) и восстановителей (витамин С) не сопровождалось долговременным эффектом.
Наиболее перспективным видом лечения нефропатического цистиноза служит пересадка почки. Этот метод был применен при лечении более чем 20 детей с последней стадией почечной недостаточности. У больных, перенесших операцию и избежавших иммунологических проблем, функция почки нормализовалась. В трансплантированных почках не развивались типичные для цистиноза функциональные нарушения (например, синдром Фанкони или клубочковая недостаточность). Однако в них иногда вновь накапливалось некоторое количество цистина, вероятно, из-за миграции интерстициальных или мезангиальных клеток организма-хозяина.
Первичная гипероксалурия
Определение. Первичная гипероксалурия - это общее название двух редких нарушений, характеризующихся хронической экскрецией с мочой избыточных количеств щавелевой кислоты, почечными камнями из оксалата кальция и нефрокальцинозом. Как правило, при той и другой форме болезни уже в ранние годы жизни развивается почечная недостаточность и больные умирают от уремии. При аутопсии как в почках, так и во внепочечных тканях обнаруживают распространенные очаги отложений оксалата кальция. Это состояние называют оксалозом.
Этиология и патогенез. Метаболическая основа первичной гипероксалурии лежит в нарушении путей обмена глиоксилата. При гипероксалурии I типа повышена экскреция с мочой оксалата, а также окисленных и восстановленных форм глиоксилата. Ускоренный синтез этих веществ объясняется блокадой альтернативного пути обмена глиоксилата. В печени, почках и селезенке снижена активность?-кетоглутаратглиоксилаткарболигазы, катализирующей образование?-гидрокси-?-кетоадипиновой кислоты. Возникающее в результате увеличение глиоксилатного пула приводит к усилению как окисления глиоксилата в оксалат, так и восстановления его в гликолат. Обе эти двууглеродные кислоты экскретируются с мочой в избыточном количестве. При гипероксалурии II типа повышена экскреция с мочой не только оксалата, но и L-глицериновой кислоты. При этом в лейкоцитах (и, вероятно, в других клетках) отсутствует активность дегидрогеназы D-глицериновой кислоты - фермента, катализирующего восстановление гидроксипирувата в D-глицериновую кислоту в катаболических реакциях обмена серина. Накапливающийся гидроксипируват вместо этого восстанавливается лактатдегидрогеназой в L-изомер глицерата, который и экскретируется с мочой. Восстановление гидроксипирувата каким-то образом сопряжено с окислением глиоксилата в оксалат, т. е. с образованием повышенных количеств последнего. Оба нарушения наследуются, по-видимому, как аутосомные рецессивные признаки. У гетерозигот клиническая симптоматика отсутствует.
Патогенез камнеобразования в почках, нефрокальциноза и оксалоза непосредственно связан с нерастворимостью оксалата кальция. Вне почек большие скопления оксалата выявляются в сердце, стенках артерий и вен, мочеполовых путях у мужчин и в костях.
Клинические проявления. Нефролитиаз и оксалоз могут проявляться уже на первом году жизни. У большинства больных почечные колики или гематурия возникают в возрасте 2-10 лет, а уремия развивается в возрасте до 20 лет. С появлением уремии у больных могут возникать резкие спазмы периферических артерий и некроз их стенок, что приводит к сосудистой недостаточности. По мере снижения функции почек экскреция оксалата уменьшается. При позднем появлении симптомов больные могут достигать возраста 50-60 лет, несмотря на рецидивирующий нефролитиаз.
Диагностика. У здоровых детей или взрослых лиц суточная экскреция оксалата не достигает 60 мг на 1,73 м2 поверхности тела. У больных с гипероксалурией I или II типа этот показатель превышает норму в 2-4 раза. Дифференцировать два типа первичной гипероксалурии можно по результатам определения других органических кислот: для I типа характерна экскреция гликолевой кислоты, а для II - L-глицериновой кислоты. Необходимо исключить недостаточность пиридоксина или хронический процесс в подвздошной кишке, так как эти состояния также могут сопровождаться экскрецией избыточных количеств оксалата.
Лечение. Удовлетворительного лечения не существует. Уровень оксалата в моче удается временно снизить путем увеличения скорости мочеотделения. Он может снижаться и после введения больших доз пиридоксина (100 мг/сут), но его длительный эффект выражен слабо. Частота приступов почечной колики уменьшается, по-видимому, при соблюдении диеты с высоким содержанием фосфата, но экскреция оксалата при этом не изменяется. Не помогает и пересадка почки, так как отложение оксалата кальция нарушает функцию трансплантированного органа.
Обеспечение организма белками из нескольких источников определяет разнообразную этиологию нарушений белкового обмена. Последние могут носить первичный или вторичный характер.
Одной из наиболее частых причин общих нарушений белкового обмена является количественная или качественная белковая недостаточность первичного (экзогенного) происхождения. Дефекты, связанные с этим, обусловлены ограничением поступления экзогенных белков при полном или частичном голодании, низкой биологической ценностью пищевых белков, дефицитом незаменимых аминокислот (валина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, треонина, триптофана, фенилаланина, гистидина, аргинина).
При некоторых заболеваниях нарушения белкового обмена могут развиваться в результате расстройства переваривания и всасывания белковых продуктов (при гастроэнтеритах, язвенном колите), повышенного распада белка в тканях (при стрессе, инфекционных болезнях), усиленной потери эндогенных белков (при кровопотерях, нефрозе, травмах), нарушения синтеза белка (при гепатитах). Следствием указанных нарушений часто является вторичная (эндогенная) белковая недостаточность с характерным отрицательным азотистым балансом.
При длительной белковой недостаточности резко нарушается биосинтез белков в различных органах, что ведет к патологическим изменениям обмена веществ в целом.
Белковая недостаточность может развиться и при достаточном поступлении белков с пищей, но при нарушении белкового обмена.
Она может быть обусловлена:
- нарушением расщепления и всасывания белков в ЖКТ;
- замедлением поступления аминокислот в органы и ткани;
- нарушением биосинтеза белка; нарушением промежуточного обмена аминокислот;
- изменением скорости распада белка;
- патологией образования конечных продуктов белкового обмена.
Нарушения расщепления и всасывания белков.
В пищеварительном тракте белки расщепляются под влиянием протеолитических ферментов. При этом, с одной стороны, белковые вещества и другие азотистые соединения, входящие в состав пищи, теряют свои специфические особенности, с другой стороны, из белков образуются аминокислоты, из нуклеиновых кислот - нуклеотиды и т.д. Образовавшиеся при переваривании пищи или находившиеся в ней азотсодержащие вещества с небольшой молекулярной массой подвергаются всасыванию.
Различают первичные (при различных формах патологии желудка и кишечника - хронических гастритах, язвенной болезни, раке) и вторичные (функциональные) расстройства секреторной и всасывательной функции эпителия в результате отека слизистой оболочки желудка и кишечника, нарушения переваривания белков и всасывания аминокислот в желудочно-кишечном тракте.
Основные причины недостаточного расщепления белков заключаются в количественном уменьшении секреции соляной кислоты и ферментов, снижении активности протеолитических ферментов (пепсина, трипсина, химотрипсина) и связанном с этим недостаточным образованием аминокислот, уменьшении времени их воздействия (ускорение перистальтики). Так, при ослаблении секреции соляной кислоты снижается кислотность желудочного сока, что ведет к уменьшению набухания пищевых белков в желудке и ослаблению превращения пепсиногена в его активную форму - пепсин. В этих условиях часть белковых структур переходит из желудка в двенадцатиперстную кишку в неизмененном состоянии, что затрудняет действие трипсина, химотрипсина и других протеолитических ферментов кишечника. Дефицит ферментов, расщепляющих белки растительного происхождения, ведет к непереносимости злаковых белков (риса, пшеницы и др.) и развитию целиакии.
Недостаточное образование свободных аминокислот из пищевых белков может происходить в случае ограничения поступления в кишечник сока поджелудочной железы (при панкреатите, сдавлении, закупорке протока). Недостаточность функции поджелудочной железы ведет к дефициту трипсина, химотрипсина, карбоангидразы А, Б и других протеаз, воздействующих на длинные полипептидные цепи или расщепляющих короткие олигопептиды, что снижает интенсивность полостного или пристеночного пищеварения.
Недостаточное действие пищеварительных ферментов на белки может возникнуть вследствие ускоренного прохождения пищевых масс по кишечнику при усилении его перистальтики (при энтероколитах) либо уменьшении площади всасывания (при оперативном удалении значительных участков тонкого кишечника). Это ведет к резкому сокращению времени контакта содержимого химуса с апикальной поверхностью энтероцитов, незавершенности процессов энзиматического распада, а также активного и пассивного всасывания.
Причинами нарушения всасывания аминокислот являются повреждение стенки тонкого кишечника (отек слизистой оболочки, воспаление) или неравномерное по времени всасывание отдельных аминокислот. Это ведет к нарушению (дисбалансу) соотношения аминокислот в крови и синтеза белка в целом, поскольку незаменимые аминокислоты должны поступать в организм в определенных количествах и соотношениях. Чаще всего имеет место нехватка метионина, триптофана, лизина и других аминокислот.
Помимо общих проявлений нарушения аминокислотного обмена, могут быть специфические нарушения , связанные с отсутствием конкретной аминокислоты. Так, недостаток лизина (особенно в развивающемся организме) задерживает рост и общее развитие, понижает содержание в крови гемоглобина и эритроцитов. При недостатке в организме триптофана возникает гипохромная анемия. Дефицит аргинина приводит к нарушению сперматогенеза, а гистидина - к развитию экземы, отставанию в росте, угнетению синтеза гемоглобина.
Кроме того, недостаточное переваривание белка в верхних отделах желудочно-кишечного тракта сопровождается усилением перехода продуктов его неполного расщепления в толстый кишечник и ускорением процесса бактериального расщепления аминокислот. В результате увеличивается образование ядовитых ароматических соединений (индола, скатола, фенола, крезола) и развивается общая интоксикация организма этими продуктами гниения.
Замедление поступления аминокислот в органы и ткани.
Всосавшиеся из кишечника аминокислоты поступают непосредственно в кровь и частично в лимфатическую систему, представляя собой запас разнообразных азотистых веществ, которые затем участвуют во всех видах обмена. В норме аминокислоты, всосавшиеся в кровь из кишечника, циркулируют в крови 5 - 10 мин и очень быстро поглощаются печенью и частично другими органами (почками, сердцем, мышцами). Увеличение времени этой циркуляции указывает на нарушение способности тканей и органов (в первую очередь печени) поглощать аминокислоты.
Поскольку ряд аминокислот является исходным материалом при образовании биогенных аминов, задержка их в крови создает условия для накопления в тканях и крови соответствующих протеиногенных аминов и проявления их патогенного действия на различные органы и системы. Повышенное содержание в крови тирозина способствует накоплению тирамина, который участвует в патогенезе злокачественной гипертонии. Длительное повышение содержания гистидина ведет к увеличению концентрации гистамина, что способствует нарушению кровообращения и проницаемости капилляров. Кроме того, повышение содержания аминокислот в крови проявляется увеличением их выведения с мочой и формированием особой формы нарушений обмена - аминоацидурии. Последняя может быть общей, связанной с повышением концентрации в крови нескольких аминокислот, или избирательной - при увеличении содержания в крови какой-либо одной аминокислоты.
Нарушение синтеза белков.
Синтез белковых структур в организме является центральным звеном метаболизма белка. Даже небольшие нарушения специфичности биосинтеза белка могут вести к глубоким патологическим изменениям в организме.
Среди причин, вызывающих нарушения синтеза белка, важное место занимают различные виды алиментарной недостаточности (полное, неполное голодание, отсутствие в пище незаменимых аминокислот, нарушение количественных соотношений между незаменимыми аминокислотами, поступающими в организм). Если, например, в тканевом белке триптофан, лизин, валин содержатся в равных соотношениях (1:1:1), а с пищевым белком эти аминокислоты поступают в соотношении (1:1:0,5), то синтез тканевого белка будет обеспечиваться при этом только наполовину. При отсутствии в клетках хотя бы одной из 20 незаменимых аминокислот прекращается синтез белка в целом.
Нарушение скорости синтеза белков может быть обусловлено расстройством функции соответствующих генетических структур, на которых происходит этот синтез (транскрипция ДНК, трансляция, репликация). Повреждение генетического аппарата может быть как наследственным, так и приобретенным, возникшим под влиянием различных мутагенных факторов (ионизирующего излучения, ультрафиолетового облучения и др.). Нарушение синтеза белка могут вызывать некоторые антибиотики. Так, ошибки в считывании генетического кода могут возникнуть под влиянием стрептомицина, неомицина и некоторых других антибиотиков. Тетрациклины тормозят присоединение новых аминокислот к растущей полипептидной цепи. Митомицин угнетает синтез белка за счет алкилирования ДНК (образование прочных ковалентных связей между ее цепями), препятствуя расщеплению нитей ДНК.
Одной из важных причин, вызывающих нарушение синтеза белков, может явиться нарушение регуляции этого процесса. Интенсивность и направленность белкового обмена регулируют нервная и эндокринная системы, действие которых заключается, вероятно, в их влиянии на различные ферментные системы. Клинический и экспериментальный опыт показывают, что отключение органов и тканей от ЦНС приводит к местному нарушению процессов обмена в денервированных тканях, а повреждение ЦНС вызывает расстройства белкового обмена. Удаление коры головного мозга у животных ведет к снижению синтеза белка.
Соматотропный гормон гипофиза, половые гормоны и инсулин оказывают стимулирующее воздействие на синтез белка. Наконец, причиной патологии синтеза белка может стать изменение активности ферментных систем клеток, участвующих в биосинтезе белка. В крайне выраженных случаях речь идет о блокировке метаболизма, представляющей собой вид молекулярных расстройств, составляющих основу некоторых наследственных заболеваний.
Результатом действия всех перечисленных факторов является обрыв или снижение скорости синтеза как отдельных белков, так и белка в целом.
Выделяют качественные и количественные нарушения биосинтеза белков. О том. какое значение могут иметь качественные изменения биосинтеза белков в патогенезе различных заболеваний, можно судить на примере некоторых видов анемий при появлении патологических гемоглобинов. Замена только одного аминокислотного остатка (глутамина) в молекуле гемоглобина на валин приводит к тяжелому заболеванию - серповидноклеточной анемии.
Особый интерес представляют количественные изменения в биосинтезе белков органов и крови, приводящие к сдвигу соотношений отдельных фракций белков в сыворотке крови - диспротеинемии. Выделяют две формы диспротеинемий: гиперпротеинемия (увеличение содержания всех или отдельных видов белков) и гипопротеинемия (уменьшение содержания всех или отдельных белков). Так, ряд заболеваний печени (цирроз, гепатит), почек (нефрит, нефроз) сопровождаются выраженным уменьшением содержания альбуминов. Ряд инфекционных заболеваний, сопровождающихся обширными воспалительными процессами, ведет к увеличению содержания γ-глобулинов.
Развитие диспротеинемии сопровождается, как правило, серьезными сдвигами в гомеостазе организма (нарушением онкотического давления, водного обмена). Значительное уменьшение синтеза белков, особенно альбуминов и γ-глобулинов, ведет к резкому снижению сопротивляемости организма к инфекции, снижению иммунологической устойчивости. Значение гипопротеинемии в форме гипоальбуминемии определяется еще и тем, что альбумин образует более или менее прочные комплексы с различными веществами, обеспечивая их транспорт между различными органами и перенос через клеточные мембраны при участии специфических рецепторов. Известно, что соли железа и меди (чрезвычайно токсичные для организма) при pH сыворотки крови трудно растворимы и транспорт их возможен только в виде комплексов со специфическими белками сыворотки (трансферрином и церулоплазмином), что предотвращает интоксикацию этими солями. Около половины кальция удерживается в крови в форме, связанной с альбуминами сыворотки. При этом в крови устанавливается определенное динамическое равновесие между связанной формой кальция и его ионизированными соединениями.
При всех заболеваниях, сопровождающихся снижением содержания альбуминов (заболевания почек) ослабляется и способность регулировать концентрацию ионизированного кальция в крови. Кроме того, альбумины являются носителями некоторых компонентов углеводного обмена (гликопротеиды) и основными переносчиками свободных (неэстерифицированных) жирных кислот, ряда гормонов.
При поражении печени и почек, некоторых острых и хронических воспалительных процессах (ревматизме, инфекционном миокардите, пневмонии) в организме начинают синтезироваться особые белки с измененными свойствами или несвойственные норме. Классическим примером болезней, вызванных наличием патологических белков, являются болезни, связанные с присутствием патологического гемоглобина (гемоглобинозы), нарушения свертывания крови при появлении патологических фибриногенов. К необычным белкам крови относятся криоглобулины, способные выпадать в осадок при температуре ниже 37 °С, что ведет к тромбообразованию. Появление их сопровождает нефроз, цирроз печени и другие заболевания.
Патология промежуточного белкового обмена (нарушение обмена аминокислот).
Основные пути промежуточного обмена белка - это реакции переаминирования, дезаминирования, амидирования, декарбоксилирования, переметилирования, пересульфирования.
Центральное место в промежуточном обмене белков занимает реакция переаминирования, как основной источник образования новых аминокислот.
Нарушение переаминирования может возникнуть в результате недостаточности в организме витамина В 6 . Это объясняется тем, что фосфорилированная форма витамина В 6 - фосфопиридоксаль - является активной группой трансаминаз - специфических ферментов переаминирования между амино- и кетокислотами. Беременность, длительный прием сульфаниламидов тормозят синтез витамина В 6 и могут послужить причиной нарушения обмена аминокислот.
Патологическое усиление реакции переаминирования возможно в условиях повреждения печени и инсулиновой недостаточности, когда значительно увеличивается содержание свободных аминокислот. Наконец, снижение активности переаминирования может произойти в результате угнетения активности трансаминаз из-за нарушения синтеза этих ферментов (при белковом голодании) либо нарушения регуляции их активности со стороны некоторых гормонов. Так, тирозин (незаменимая аминокислота), поступающий с белками пищи и образующийся из фенилаланина, частично окисляется в печени до фумаровой и ацетоуксусной кислот. Однако это окисление тирозина совершается только после его переампнирования с α-кетоглутаровой кислотой. При белковом истощении переаминирование тирозина заметно ослаблено, вследствие этого нарушено его окисление, что приводит к увеличению содержания тирозина в крови. Накопление тирозина в крови и выделение его с мочой могут быть связаны и с наследственно обусловленным дефектом тирозинаминотрансферазы. Клиническое состояние, развивающееся в результате этих нарушений, известно под названием «тирозиноз». Для болезни характерны цирроз печени, рахитоподобные изменения костей, геморрагии, поражения канальцев почек.
Процессы переаминирования аминокислот тесно связаны с процессами окислительного дезаминирования . в ходе которого происходит ферментативное отщепление аммиака от аминокислот. Дезаминирование определяет образование конечных продуктов белкового обмена и вступление аминокислот в энергетический обмен. Ослабление дезаминирования может возникнуть вследствие нарушения окислительных процессов в тканях (гипоксии, гиповитаминозов С, РР, В 2). Однако наиболее резкое нарушение дезаминирования наступает при понижении активности аминооксидаз либо вследствие ослабления их синтеза (диффузное поражение печени, белковая недостаточность), либо в результате относительной недостаточности их активности (увеличение содержания в крови свободных аминокислот). Вследствие нарушения окислительного дезаминирования аминокислот происходит ослабление мочевинообразования, повышение концентрации аминокислот и увеличение выведения их с мочой (аминоацидурия).
Промежуточный обмен ряда аминокислот совершается не только в форме переаминирования и окислительного дезаминирования, но и путем их декарбоксилирования (потеря СO 2 из карбоксильной группы) с образованием соответствующих аминов, получивших название «биогенные амины». Так, при декарбоксилировании гистидина образуется гистамин, тирозина - тирамин, 5-гидрокситриптофана - серотонин и т.д. Все эти амины биологически активны и оказывают выраженное фармакологическое действие на сосуды. Если в норме они образуются в малых количествах и довольно быстро разрушаются, то при нарушении декарбоксилирования складываются условия для накопления в тканях и крови соответствующих аминов и проявления их токсического действия. Причинами нарушения процесса декарбоксилирования могут служить усиление активности декарбоксилаз, торможение активности аминооксидаз и нарушение связывания аминов белками.
Изменение скорости распада белка.
Белки организма постоянно находятся в динамическом состоянии: в процессе непрерывного распада и биосинтеза. Нарушение условий, необходимых для реализации этого подвижного равновесия, также может привести к развитию обшей белковой недостаточности.
Обычно полупериод существования разных белков колеблется в пределах от нескольких часов до многих суток. Так, биологическое время уменьшения наполовину альбумина человеческой сыворотки составляет около 15 сут. Величина этого периода в значительной степени зависит от количества белков в пище: при уменьшении со держания белков он увеличивается, а при увеличении - уменьшается.
Значительное увеличение скорости распада белков тканей и крови наблюдается при повышении температуры организма, обширных воспалительных процессах, тяжелых травмах, гипоксии, злокачественных опухолях, что связано либо с действием бактериальных токсинов (в случае инфицирования), либо со значительным увеличением активности протеолитических ферментов крови (при гипоксии), либо токсическим действием продуктов распада тканей (при травмах). В большинстве случаев ускорение распада белков сопровождается развитием в организме отрицательного азотистого баланса в связи с преобладанием процессов распада белков над их биосинтезом.
Патология конечного этапа белкового обмена.
Основными конечными продуктами белкового обмена являются аммиак и мочевина. Патология конечного этапа белкового обмена может проявляться нарушением образования конечных продуктов либо нарушением их выведения.
Рис. 9.3. Схема нарушения синтеза мочевины
Связывание аммиака в тканях организма имеет большое физиологическое значение, так как аммиак обладает токсическим эффектом прежде всего в отношении центральной нервной системы, вызывая ее резкое возбуждение. В крови здорового человека его концентрация не превышает 517 мкмоль/л. Связывание и обезвреживание аммиака осуществляется при помощи двух механизмов: в печени путем образования мочевины , а в других тканях - путем присоединения аммиака к глутаминовой кислоте (посредством аминирования) с образованием глутамина .
Основным механизмом связывания аммиака является процесс образования мочевины в цитруллин-аргининорнитиновом цикле (рис. 9.3).
Нарушения образования мочевины могут наступить в результате снижения активности ферментных систем, участвующих в этом процессе (при гепатитах, циррозе печени), обшей белковой недостаточности. При нарушении мочевинообразования в крови и тканях накапливается аммиак и увеличивается концентрация свободных аминокислот, что сопровождается развитием гиперазотемии . При тяжелых формах гепатитов и цирроза печени, когда резко нарушена ее мочевинообразовательная функция, развивается выраженная аммиачная интоксикация (нарушение функции центральной нервной системы с развитием комы).
В основе нарушения образования мочевины могут лежать наследственные дефекты активности ферментов. Так, увеличение концентрации аммиака (аммониемия) в крови может быть связано с блокированием карбамил-фосфатсинтетазы и орнитинкарбомо-илтрансферазы. катализирующих связывание аммиака и образование орнитина. При наследственном дефекте аргининсукцинатсинтетазы в крови резко увеличивается концентрация цитруллина, в результате с мочой экскретируется цитруллин (до 15 г в сутки), т.е. развивается цитруллинурия .
В других органах и тканях (мышцы, нервная ткань) аммиак связывается в реакции амидирования с присоединением к карбоксильной группе свободных дикарбоновых аминокислот. Главным субстратом служит глутаминовая кислота. Нарушение процесса амидирования может происходить при снижении активности ферментных систем, обеспечивающих реакцию (глутаминаза), или в результате интенсивного образования аммиака в количествах, превосходящих возможности его связывания.
Другим конечным продуктом белкового обмена, образующимся при окислении креатина (азотистое вещество мышц), является креатинин . Нормальное суточное содержание креатинина в моче составляет около 1-2 г.
Креатинурия - повышение уровня креатинина в моче - наблюдается у беременных женщин и у детей в период интенсивного роста.
При голодании, авитаминозе Е, лихорадочных инфекционных заболеваниях, тиреотоксикозе и других заболеваниях, при которых наблюдаются нарушения обмена в мышцах, креатинурия свидетельствует о нарушении креатинового обмена.
Другая общая форма нарушения конечного этапа белкового обмена возникает при нарушении выведения конечных продуктов белкового обмена при патологии почек. При нефритах происходит задержка мочевины и других азотистых продуктов в крови, остаточный азот увеличивается и развивается гиперазотемия. Крайней степенью нарушения экскреции азотистых метаболитов является уремия.
При одновременном поражении печени и почек возникает нарушение образования и выделения конечных продуктов белкового обмена.
Наряду с общими нарушениями белкового обмена при белковой недостаточности могут возникать и специфические нарушения в обмене отдельных аминокислот. Например, при белковой недостаточности резко ослабляется функция ферментов, участвующих в окислении гистидина, а функция гистидиндекарбоксилазы, в результате действия которой из гистидина образуется гистамин, не только не страдает, но, наоборот, усиливается. Это влечет за собой значительное увеличение образования и накопления в организме гистамина. Состояние характеризуется поражением кожи, нарушением сердечной деятельности и функции желудочно-кишечного тракта.
Особое значение для медицинской практики имеют наследственные аминоацидопатии , число которых на сегодня составляет около 60 различных нозологических форм. По типу наследования почти все они относятся к аутосомно-рецессивным. Патогенез обусловлен недостаточностью того или иного фермента, осуществляющего катаболизм и анаболизм аминокислот. Общим биохимическим признаком аминоаиидопатий служит ацидоз тканей и аминоацидурия. Наиболее частыми наследственными дефектами обмена являются четыре вида энзимопатии, которые связаны между собой общим путем метаболизма аминокислот: фенилкетонурия, тирозинемия, альбинизм, алкаптонурия.
Генные болезни человека
Генные болезни – это разнообразная по клинической картине группа заболеваний, обусловленная мутациями единичных генов.
Число известных в настоящее время моногенных наследственных заболеваний составляет около 4500. Встречаются эти заболевания с частотой 1: 500 - 1: 100000 и реже. Моногенная патология определяется примерно у 3% новорожденных и является причиной 10% младенческой смертности.
Наследуются моногенные заболевания в соответствии с законами Менделя.
Начало патогенеза любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. Он может проявляться в следующих вариантах: отсутствие синтеза белка; синтез аномального белка; количественно избыточный синтез белка; количественно недостаточный синтез белка.
Патологический процесс, возникающий в результате мутации единичного гена, проявляется одновременно на молекулярном, клеточном и органном уровнях у одного индивида.
Существует несколько подходов к классификации моногенных болезней: генетический, патогенетический, клинический и др.
Классификация, основанная на генетическом принципе: согласно ей моногенные болезни можно подразделять по типам наследования – аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные, Х-сцепленные рецессивные, У-сцепленные (голандрические). Эта классификация наиболее удобна, т.к. позволяет сориентироваться относительно ситуации в семье и прогноза потомства.
Вторая классификация основана на клиническом принципе, т.е. на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы органов, наиболее вовлеченной в патологический процесс, - моногенные заболевания нервной, дыхательной, сердечно-сосудистой систем, органов зрения, кожи, психические, эндокринные и т.д.
Третья классификация основывается на патогенетическом принципе. Согласно ей все моногенные болезни можно разделить на три группы:
наследственные болезни обмена веществ;
моногенные синдромы множественных врожденных пороков развития;
комбинированные формы.
Рассмотрим наиболее распространенные моногенные заболевания.
Нарушение обмена аминокислот.
Наследственные заболевания, обусловленные нарушением обмена аминокислот, составляют значительную часть генетической патологии детей раннего возраста. Большинство из них начинаются после достаточно короткого периода благополучного развития ребёнка, но в дальнейшем приводят к тяжелому поражению интеллекта и физических показателей. Встречается и острое течение этих заболеваний, когда состояние новорожденного резко ухудшается на 2-5-е сутки жизни. В такой ситуации высока вероятность летального исхода ещё до момента уточнения диагноза.
Абсолютное большинство этих болезней наследуется аутосомно-рецессивно. Вероятность повторного рождения больного ребёнка в семьях, где уже регистрировалась эта патология, составляет 25%.
Фенилкетонурия (ФКУ) – самое распространенное заболевание, вызванное нарушением аминокислотного обмена. Впервые было описано в 1934 году. Это заболевание наследуется аутосомно-рецессивно.
В Западной Европе один больной ФКУ обнаруживается среди 10000-17000 новорожденных, в Беларуссии и России частота ФКУ колеблется в пределах 1 случай на 6000-10000 новорожденных. Очень редко ФКУ встречается среди негров, евреев-ашкеназов, в Японии.
Основной причиной ФКУ является дефект фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, который способствует превращению аминокислоты фенилаланина в тирозин. Фенилаланин относится к жизненно необходимым аминокислотам, которые не синтезируются в организме, а поступают с продуктами питания, содержащими белок. Фенилаланин входит в состав многих белков человека, имеет большое значение для созревания нервной системы.
Ген, определяющий структуру фенилаланин-4-гидроксилазы, локализован на длинном плече 12-й хромосомы, содержит 70000 пар нуклеиновых оснований. Чаще всего мутация этого гена вызвана заменой одного нуклеотида (90% всех случаев заболевания).
Дефект фермента при ФКУ приводит к нарушению реакции превращения фенилаланина в тирозин. В результате в организме больного накапливается избыточное количество фенилаланина и его производных: фенилпировиноградной, фенилмолочной, фенилуксусной и др. В то же время при ФКУ в организме больного формируется недостаток продуктов реакции: тирозина, являющегося важной частью обмена нейромедиаторов (катехоламинов и серотонина), и меланина, определяющего окрашивание кожи и волос у человека.
Избыток фенилаланина и его производных оказывает непосредственное повреждающее действие на нервную систему, функцию печени, обмена белков и других веществ в организме.
Беременность и роды при ФКУ у плода обычно не имеют каких-либо специфических особенностей. Новорожденных ребёнок выглядит здоровым, так как в период в период внутриутробного развития обмен веществ матери обеспечивает нормальный уровень фенилаланина в организме плода. После рождения ребенок начинает получать белок с молоком матери. Дефект фенилаланингидроксилазы препятствует обмену содержащегося в белке грудного молока фенилаланина, который начинает постепенно накапливаться в организме больного.
Первые клинические проявления ФКУ можно заметить у 2-4-месячного ребенка. Кожа и волосы начинают терять пигментацию. Глаза становятся голубыми. Часто появляются экземоподобные изменения кожных покровов: покраснения, мокнутие и шелушение щечек и складок кожи, коричневатые корочки в области волосистой части черепа. Возникает, а затем усиливается специфический запах, описываемый как «мышиный».
Ребёнок становится вялым, теряет интерес к окружающему. С 4 месяцев становится заметной задержка моторного и психического развития. Ребёнок значительно позже начинает сидеть, ходить, не всегда способен научиться разговаривать. Степень выраженности поражения нервной системы варьирует, но при отсутствии лечения обычно регистрируется глубокая умственная отсталость. Примерно у четверти больных детей во втором полугодии жизни возникают судороги. Особенно характерны кратковременные приступы, сопровождающиеся наклонами головы («кивки»). Дети с ФКУ старше 1 года обычно расторможены, эмоционально неустойчивы.
Диагностика ФКУ основывается не только на клиническом осмотре и генеалогических данных, но и на результатах лабораторных исследований (определение фенилпировиноградной кислоты в моче). Для уточнения диагноза необходимо определение уровня фенилаланина в крови ребенка (в норме содержание фенилаланина в крови не более 4 мг%, у больного ФКУ превышает 10, а иногда и 30 мг%).
Поскольку главной причиной поражения нервной системы при классической форме ФКУ является избыток фенилаланина, то ограничение его поступления с пищей в организм больного даёт возможность предупредить патологические изменения. С этой целью применяется специальная диета, обеспечивающая только минимальную возрастную потребность в фенилаланине для ребенка. Эта аминокислота входит в структуру большинства белков, поэтому из рациона больного исключаются высокобелковые продукты: мясо, рыба, творог, яичный белок, хлебобулочные изделия и др.
Раннее введение диеты (на 1-ом месяце жизни) и её регулярное соблюдение обеспечивает практически нормальное развитие ребенка.
Строгая диетотерапия рекомендуется до 10-12 лет. После этого объем обычных продуктов питания для больных ФКУ постепенно увеличивается, и пациенты переводятся на вегетарианское питание. В случае повышенной физической или умственной нагрузки рекомендуют использовать в пищу заменители белка.
В зрелом возрасте строгая диета необходима женщинам, больным ФКУ, которые планируют деторождение. Если уровень ФА крови беременной превышает нормальный, то её ребёнок будет иметь микроцефалию, врожденный порок сердца и другие аномалии.
Нарушение обмена соединительной ткани.
Абсолютное большинство этих болезней наследуется аутосомно-доминантно. При данном типе наследования больные встречаются в каждом поколении; у больных родителей рождается больной ребёнок; вероятность наследования составляет 100% - если хотя бы один родитель гомозиготен, 75% - если оба родителя гетерозиготны, и 50% - если один родитель гетерозиготен.
Синдром Марфана. Это одна из наследственных форм врожденной генерализованной патологии соединительной ткани, впервые описана в 1886 году В. Марфаном. Частота в популяции – 1: 10000-15000.
Этиологическим фактором синдрома Марфана (СМ) является мутация в гене фибриллина, локализованном в длинном плече 15-й хромосомы.
Больные синдромом Марфана имеют характерный внешний вид: они отличаются высоким ростом, астеническим телосложением, количество подкожно-жировой клетчатки у них снижено, конечности удлинены преимущественно за счет дистальных отделов, размах рук превышает длину тела (норме эти показатели совпадают). Отмечаются длинные тонкие пальцы – паукообразные (арахнодактилия), часто наблюдается «симптом большого пальца», при котором длинный 1-ый палец кисти в поперечном положении достигает ульнарного края узкой ладони. При охватывании 1-ым и 5-м пальцами запястья другой руки они обязательно перекрываются (симптом запястья). У половины больных отмечается деформация грудной клетки (воронкообразная, килеобразная), искривление позвоночника (кифоз, сколиоз), гиперподвижность суставов, клинодактилия мизинцев, сандалевидная щель. Со стороны сердечно-сосудистой системы наиболее патогномоничными являются расширение восходящей части аорты с развитием аневризмы, пролапс сердечных клапанов. Со стороны органов зрения наиболее характерны подвывихи и вывихи хрусталиков, отслойка сетчатки, миопия, гетерохромия радужки. У половины больных отмечаются паховые, диафрагмальные, пупочные и бедренные грыжи. Может наблюдаться поликистоз почек, нефроптоз, понижение слуха, глухота.
Психические и умственное развитие больных не отличается от нормы.
Прогноз жизни и здоровья определяется прежде всего состоянием сердечно-сосудистой системы. Средняя продолжительность жизни при выраженной форме синдрома Марфана около 27 лет, хотя часть больных доживает до глубокой старости.
При ведении беременных с СМ необходимо помнить о возможности расслоения аневризмы аорты и последующего её разрыва. Эти осложнения возникают обычно на поздних стадиях беременности.
Синдромом Марфана страдали президент США Авраам Линкольн, скрипач Николо Паганини.
Нарушение обмена углеводов.
Эти заболевания развиваются при врожденной недостаточности ферментов или транспортных систем мембран клеток, которые необходимы для обмена какого-либо углевода.
Клинические проявления этих патологических состояний очень разнообразны. Но для многих из них характерно начало болезни после того, как в организм ребёнка попадает соответствующий углевод. Так, галактоземия развивается с первых дней жизни ребёнка после того, как он начинает питаться молоком, фруктоземия – обычно после введения соков, сахара и блюд прикорма. Нарушение обмена углеводов часто сопровождается нарушением их всасывания в кишечнике (синдром мальабсорбции). Накапливающийся в просвете кишки сахар увеличивает содержание воды в тонком кишечнике. Всё это приводит к диарее (поносам), вздутию и болям в животе, срыгиванию.
Однако при дефектах обмена углеводов определяется поражение и других органов: нервной системы, печени, глаз и т.д.
Эти заболевания встречаются относительно редко. Исключением является врожденная лактазная недостаточность.
Галактоземия – это патология впервые была описана в 1908 году. Ген этого заболевания локализован на коротком плече 9-й хромосомы.
Причиной классической формы галактоземии является дефицит фермента галактозо-1-фосфоуридилтрансферазы, который приводит к накоплению в тканях больного ребёнка галактозо-1-фосфата. Это заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и встречается с частотой 1: 15000-50000.
Галактоза – основной фермент молока, в том числе и женского. Поэтому патологические изменения возникают с первых дней жизни ребёнка, как только он начинает вскармливаться молоком.
Сначала появляется рвота, диарея, желтушность кожи, которая не исчезает и после периода новорожденности. В дальнейшем увеличивается печень и селезенка. При приёме молочной пищи у ребенка регистрируется низкий уровень глюкозы в крови. В первые месяцы жизни ребёнка формируется помутнение хрусталиков глаз (катаракта), нарушаются функции почек. Постепенно становится заметной задержка умственного и физического развития, возможно возникновение судорог, даже смерть ребёнка на фоне очень низкого уровня глюкозы в крови или цирроза печени.
Главным в лечении этого дефекта обмена является назначение специальной диеты, не содержащей продуктов с галактозой. Раннее начало подобной терапии предупреждает поражение печени и почек, тяжелые неврологические изменения у таких больных. Возможно рассасывание катаракты. Уровень глюкозы крови нормализуется. Однако даже у пациентов, которые получают специальную диету с периода новорожденности, могут регистрироваться некоторые признаки поражения нервной системы и гипофункция яичников у девочек.
В настоящее время известны и другие типы галактоземии, которые не сопровождаются тяжелым нарушением состояния здоровья. Так, при атипичных вариантах заболевания, связанных с дефицитом галактокиназы и уридиндифосфогалактозо-4-эпимеразы, клинические проявления обычно отсутствуют. При недостаточности фермента галактокиназы единственным симптомом является катаракта. Поэтому у детей с врожденной катарактой необходимо исследовать уровень галактозы в моче и крови. При этом заболевании рано начатая диетотерапия тоже способствует восстановлению прозрачности хрусталика.
Нарушение обмена гормонов.
Врожденный гипотиреоз – один из самых распространенных дефектов обмена веществ. Это заболевание обнаруживается примерно у 1 на 4000 новорожденных Европы и Северной Америки. Несколько чаще эта патология встречается у девочек.
Причиной заболевания является полная или частичная недостаточность гормонов щитовидной железы (тиреоидных), которая сопровождается снижением скорости обменных процессов в организме. Подобные изменения приводят к торможению роста и развития ребёнка.
Врожденный гипотиреоз разделяют на первичный, вторичный и третичный.
Первичный гипотиреоз составляет около 90% всех случаев заболевания. Причиной его является поражение самой щитовидной железы. В большинстве случаев обнаруживается её отсутствие (аплазия) или недоразвитие (гипоплазия). Часто щитовидная железа оказывается не в обычной месте (на корне языка, в трахее и т.д.) Эта форма заболевания обычно регистрируется как единственный случай в семье. Однако описаны аутосомно-рецессивный и аутосомно-доминантный типы наследования порока развития щитовидной железы.
Примерно 10% всех случаев первичного гипотиреоза обусловлены дефектом образования гормонов. При этой форме заболевания отмечается увеличение размеров щитовидной железы у ребёнка (врожденный зоб). Данная патология наследуется аутосомно-рецессивно.
Вторичный и третичный гипотиреоз регистрируется только в 3-4% случаев. Эти формы заболевания обусловлены нарушением функции гипофиза и гипоталамуса, наследуется аутосомно-рецессивно.
В последние годы описаны случаи врожденного гипотиреоза, вызванные нечувствительностью тканей к действию тиреоидных гормонов. Это нарушение также характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования.
Недостаток тиреоидных гормонов приводит к задержке дифференцировки мозга, уменьшению количества нейронов, нейромедиаторов и других веществ. Все это вызывает угнетение функции ЦНС и задержку психического развития ребенка.
Кроме того, при гипотиреозе снижается активность ферментных систем, скорость окислительных процессов, происходит накопление недоокисленных продуктов обмена. В результате замедляется рост и дифференцировка практические всех тканей организма ребёнка (скелета, мышц, сердечно-сосудистой и иммунной систем, эндокринных желез и т.д.)
Клиническая картина всех форм гипотиреоза практически однотипна. Различается только степень тяжести заболевания. Возможно как легкое, малосимптомное течение при частично сохраненной функции тиреоидных гормонов, так и очень тяжелое состояние больного.
Врожденный гипотиреоз развивается постепенно в течение первых месяцев жизни ребенка. Несколько позже заболевание проявляется у детей, находящихся на естественном вскармливании, так как грудное молоко содержит тиреоидные гормоны.
У 10-15% больных детей первые признаки гипотиреоза можно обнаружить уже на первом месяце жизни. Роды таким ребёнком обычно происходят позже 40 недель (переношенная беременность). Новорожденные с этим заболеванием имеют большую массу тела, часто выше 4 кг. При осмотре такого ребёнка можно отметить отёчность тканей лица, большой язык, лежащий на губах, отёки в виде «подушечек» на тыльной поверхности кистей и стоп. В дальнейшем наблюдается грубый голос при плаче.
Больной ребёнок плохо удерживает тепло, вяло сосёт. Часто желтушность кожи сохраняется до 1 месяца и более.
Полного развития клиническая картина обычно достигает к 3-6 месяцам. Ребенок начинает отставать в росте, плохо набирает массу тела, лениво сосет. Кожа больного становится сухой, желтовато-бледной, утолщенной, часто шелушится. Обнаруживается большой язык, низкий хриплый голос, ломкие, сухие волосы, обычно холодные кисти и стопы, запоры. Мышечный тонус снижен. В этот период формируются особенности лицевого скелета: широкая запавшая переносица, широко расставленные глаза, низкий лоб.
После 5-6 месяцев становится заметной нарастающая задержка психомоторного и физического развития больного ребенка. Ребенок значительно позже начинает сидеть, ходить, формируется умственная отсталость. Изменяются пропорции скелета: укорачивается шея, конечности и пальцы, усиливаются грудной кифоз и поясничный лордоз, кисти и стопы становятся широкими. Ребенок начинает значительно отставать в росте. Сохраняются и усугубляются деформация лица, восковая бледность и утолщение кожи, низкий грубый голос. Мышечный тонус снижен. Больные страдают запорами. При осмотре обращается внимание на увеличение камер сердца, глухость его тонов, брадикардию, вздутый живот, пупочные грыжи. Лабораторное исследование обнаруживает нарушение возрастной дифференцировки скелета, анемию, гиперхолестеринемию.
Диагноз гипотиреоза подтверждается исследованием тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ), тиреоидных гормонов: трийодтиронина (ТЗ) и тироксина (Т4) крови. Для больных характерно снижение уровня Т3 и Т4 крови. Уровень ТТГ увеличен при первичной форме заболевания и является низким при вторичном и третичном гипотиреозе.
Главным в лечении детей с врожденным гипотиреозом является постоянная, пожизненная терапия препаратами гормонов щитовидной железы. Если ребенок начинает принимать эти лекарственные средства на первом месяце жизни, то возможно обратное развитие всех патологических изменений в нервной системе. При условии раннего начала лечения и постоянного приема необходимой дозы тиреоидных гормонов под контролем их содержания в крови в абсолютном большинстве случаев психомоторное и физическое развитие больных детей оказывается в пределах нормы.
Особенности ухода за больными с наследственной патологией.
Пациенты, имеющие наследственную патологию, нуждаются в постоянном наблюдении медицинских работников. Хронические прогрессирующее течение заболевания делает необходимым длительное пребывание в стационарах разного профиля, частые обращения в амбулаторные учреждения.
Уход за такими больными представляет собой сложную задачу. Часто приходится иметь дело не с одним человеком, а с целой семьей, так как даже физически здоровые родственники могут нуждаться в психологической поддержке, помощи, а иногда и в превентивном лечении.
Режим дня больного с наследственной патологией должен быть по возможности приближен к обычному для соответствующего возраста. Организация прогулок, игр, учёбы, общения со сверстниками способствуют социальной адаптации больных и их семей. При заболеваниях, характеризующихся нарушением умственного развития, важно обеспечить частое общение с ребёнком, разнообразие игрушек и пособий, развивающие занятия. Формированию моторных навыков помогают регулярные занятия лечебной физкультурой и массажем.
Питание больных должно быть сбалансировано по основным ингредиентам и соответствовать возрасту. В случаях необходимости кормления через зонд при нарушении жевания и глотания дети должны получать протертое мясо, овощи и фрукты в соответствии с возрастом, а не только молоко и каши. Если такой ребёнок будет вскармливаться только молоком и кашами, он будет отставать по массе и длине тела, возникнет анемия и иммунодефицитное состояние.
Особого внимания заслуживает специальная диетотерапия при некоторых заболеваниях обмена веществ (фенилкетонурии, галактоземии, гиперхолестеринемии и т.д.) Необходима постоянная помощь родителям и семьям больных в организации питания. Кроме того, подобная диетотерапия должна сопровождаться регулярным контролем показателей массы и длины тела ребёнка: на 1-м голу жизни – ежемесячно, до трех лет – 1 раз в 3 месяца до подросткового возраста – каждое полугодие.
Дети с наследственной патологией часто страдают нарушением естественных отправлений. Для предупреждения запоров в питание больных вводят продукты, богатые клетчаткой, соки. При отсутствии самостоятельного стула нужно поставить очистительную клизму. Некоторые болезни обмена веществ и пороки развития органов желудочно-кишечного тракта сопровождаются учащенным стулом. В таких случаях нужно особенно тщательно следить за сухостью кожи ребёнка. Каждый раз ребенка необходимо обмыть теплой водой, промокнуть кожу мягкой салфеткой и обработать складки кожи растительным маслом или детским кремом.
Наследственные заболевания могут сопровождаться нарушением мочеиспускания. При такой патологии проводится учёт количества выпитой жидкости. При атонии мочевого пузыря, вызванной поражением нервной системы, используется его катетеризация.
Больные с наследственной патологией нуждаются в создании оптимальных условий по температуре и влажности в помещениях, где они находятся, поскольку такие дети часто страдают нарушением терморегуляции и склонны к перегреванию и переохлаждению.
Кроме того, комнаты, в которых ребенок проводит время, должны быть освобождены от опасных предметов (колющих, режущих, очень горячих и т.д.)
Пациенты, вынужденные длительное время проводить в лежащем положении, могут иметь пролежни. С целью их предупреждения необходимы: частая смена нательного и постельного белья; разглаживание складок на ткани, соприкасающейся с кожей больного; использование специальных подкладочных резиновых кругов или тканевых матрасов; систематическая смена положения тела больного. В таких случаях кожу больного необходимо обрабатывать камфорным спиртом или одеколоном 2-3 раза в день и затем присыпать тальком.
Важнейшей частью ухода за пациентами с наследственной патологией является работа с их родственниками. Доброжелательное отношение к больному, разъяснение родителям сущности заболевания, освобождение их от чувства вины перед ребенком, создание положительной установки на лечение – все это снижает тревожность в семье и улучшает результаты реабилитационных мероприятий.
Книга >> Медицина, здоровье... другие аллергические болезни дыхательной системы. Хронические обструктивные болезни ... нарушениями обмена аминокислот , липидов, углеводов, соединительной ткани . Подходы к лечению наследственных нарушений метаболизма. Генная ... обмен в организме человека 4 2 2 ...
Значение медицинской генетики для общей патологии человека . Классификация болезней человека (генетические аспекты)
Шпаргалка >> Биология... человека . Классификация болезней человека (... обмена или морфогенетических процессов. Другая черта клинической картины генных болезней ... тканей -мишеней... нарушениями обмена пуринов. Болезнь ... аминокислот в белке, можно «воссоздать» последовательность гена ...
Основы медицинской генетики. Человек как объект генетических исследований
Реферат >> БиологияУ человек составляют генные болезни . Эти болезни наследуются... группу наследственных болезней обмена составляют нарушения обмена аминокислот В настоящее... соединительной ткани в связи нарушениями синтеза коллагена, переразгибание коленного, локтевого и других
Это - самая многочисленная группа наследственных болезней обмена веществ. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Причина заболеваний - недостаточность того или иного фермента, ответственного за синтез аминокислот. Болезни сопровождаются рвотой и обезвоживанием организма, летаргическим состоянием или возбуждением и судорогами. В позднем возрасте проявляется угасание умственного и физического развития.
К наследственным болезням с нарушенным аминокислотным обменом относится фенилкетонурия, альбинизм и др.
Фенилкетонурия (ФКУ) впервые была описана А. Фелингом в 1934 г. У больных нарушено превращение аминокислоты фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фермента фенилаланингидроксилазы. В результате содержание фенилаланина в крови и моче больных значительно возрастает. Далее фенилаланин превращается в фенилпировиноградную кислоту, которая является нейротропным ядом и нарушает формирование миелиновой оболочки вокруг аксонов центральной нервной системы.
Фенилкетонурия встречается в среднем в мировом масштабе с частотой 1 на 1000 новорожденных. Однако по этому показателю имеются значительные различия между популяциями: 1:2600 в Турции, 1:4500 в Ирландии, 1: 30000 в Швеции, 1:119000 в Японии. Частота гетерозиготного носительства в большинстве европейских популяций составляет 1:100.
Локус (фенилгидроксилазы) расположен в длинном плече 12-й хромосомы. В настоящее время для большинства семей возможна молекулярно-генетическая диагностика и выявление гетерозиготного носительства. Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу. Известно несколько форм фенилкетонурии, которые различаются по тяжести протекания болезни. Это связано с наличием 4-х аллелей гена и их комбинациями.
Ребенок с фенилкетонурией рождается здоровым, но в первые же недели в связи с поступлением фенилаланина в организм с молоком матери развивается повышенная возбудимость, судорожный синдром, склонность к дерматитам, моча и пот больных имеют характерный «мышиный» запах, но главными симптомами ФКУ являются судорожные припадки и олигофрения.
Большинство больных - блондины со светлой кожей и голубыми глазами, что определяется недостаточным синтезом пигмента меланина. Диагноз заболевания устанавливается на основании клинических данных и результатов биохимического анализа мочи (на фенилпировиноградную кислоту) и крови (на фенилаланин). С этой целью несколько капель крови на фильтровальной бумаге подвергают хроматографии и определяют содержание фенилаланина. Иногда используют пробу Феллинга - в 2,5 мл свежей мочи ребенка добавляют 10 капель 5% раствора треххлористого железа и уксусной кислоты. Появление сине-зеленого окрашивания указывает на наличие заболевания.
Метод лечения фенилкетонурии в настоящее время хорошо разработан. Он состоит в назначении больному диеты (овощи, фрукты, варенье, мед) и специально обработанных гидролизатов белков с низким содержанием фенилаланина (лофелак, кетонил, минафен и др). В настоящее время разработаны методы дородовой диагностики. Ранняя диагностика и профилактическое лечение предупреждают развитие болезни.
Альбинизм (глазо-кожный) описан в 1959 г. Болезнь обусловлена отсутствием синтеза фермента тирозиназы. Для нее характерна обесцвеченность кожи, волос, глаз, независимо от расы и возраста. Кожа больных розово-красная, совершенно не загорает. Имеет предрасположенность к злокачественным новообразованиям. Волосы белые или желтоватые. Радужка серо-голубого цвета, но может быть и розоватая из-за отражения света от глазного дна. Больным свойственна сильная светобоязнь, их зрение снижено и не улучшается с возрастом.
Альбинизм встречается с частотой 1 на 39.000, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген локализован на длинном плече 11-й хромосомы.
Наследственные заболевания, связанные с нарушением
обмена углеводов
Известно, что углеводы входят в состав ряда биологически-активных веществ - гормонов, ферментов, мукополисахаридов, выполняющих энергетическую и структурную функции. В результате нарушения углеводного обмена развивается гликогеновая болезнь, галактоземия и др.
Гликогеновая болезнь связана с нарушением синтеза и разложения гликогена - животного крахмала. Гликоген образуется из глюкозы при голодании; в норме он снова превращается в глюкозу и усваивается организмом. При нарушении этих процессов у человека развиваются тяжелые заболевания - различные типы гликогенозов. К ним относятся болезнь Гирке, болезнь Помпе и др.
Гликогеноз (I тип - болезнь Гирке ). У больных в печени, почках и слизистой кишечника накапливается большое количество гликогена. Превращение его в глюкозу не происходит, т.к. отсутствует фермент глюко-6-фосфатаза, регулирующий уровень глюкозы в крови. В результате у больного развивается гипогликемия, в печени, почках и слизистой кишечника накапливается гликоген. Болезнь Гирке наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Сразу после рождения главными симптомами болезни являются гликогемические судороги и гепатомегалия (увеличение печени). С 1-го года жизни отмечается задержка роста. Характерен вид больного: большая голова, «кукольное лицо», короткая шея, выступающий живот. Кроме того, отмечаются носовые кровотечения, задержка физического и полового развития, мышечная гипотония. Интеллект при этом нормальный. В крови повышается уровень мочевой кислоты, так что с возрастом может развиться подагра.
В качестве лечения используется диетотерапия: частый прием пищи, повышенное содержание углеводов и ограничение жиров в диете.
Гликогеноз (II тип - болезнь Помпе ) протекает в более тяжелой форме. Гликоген накапливается как в печени, так и в скелетных мышцах, миокарде, легких, селезенке, надпочечниках, стенках сосудов, в нейронах.
У новорожденных спустя 1-2 месяца появляется мышечная слабость, дефицит 1,4-глюкозидазы в печени и в мышцах. В этот же период возникают кардиомегалия (увеличение сердца) и макроглоссия (патологическое увеличение языка). Нередко у больных развивается тяжелая форма пневмонии из-за накопления секрета в дыхательных путях. Дети погибают на первом году жизни.
Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген локализован на длинном плече 17-й хромосомы. Диагностика заболевания возможна еще до рождения ребенка. С этой целью определяют активность фермента 1,4-глюкозидазы в амниотической жидкости и ее клетках.
Галактоземия. При этом заболевании происходит накопление в крови больного галактозы, что приводит к поражению многих органов: печени, нервной системы, глаз и др. Симптомы болезни появляются у новорожденных после приема молока, поскольку галактоза - составная часть молочного сахара лактозы. При гидролизе лактозы образуются глюкоза и галактоза. Последняя необходима для миелинизации нервных волокон. При избытке галактозы в организме она в норме превращается в глюкозу с помощью фермента галактоза-1 -фосфат-уридилтрансферазы. При понижении активности этого фермента происходит накопление галактоза-1-фосфата, токсичного для печени, мозга, хрусталика глаза.
Болезнь проявляется с первых дней жизни расстройствами пищеварения, интоксикацией (понос, рвота, обезвоживание). У больных увеличивается печень, развивается печеночная недостаточность и желтуха. Обнаруживается катаракта (помутнение хрусталика глаза), умственная отсталость. У погибших в первый год жизни детей при вскрытии обнаруживают цирроз печени.
Наиболее точные методы диагностики галактоземии - определение активности фермента галактоза-1-фосфат-уридилтрансферазы в эритроцитах, а также галактозы в крови и моче, где уровни ее увеличены. При исключении из пищи молока (источника галактозы) и раннем назначении диеты больные дети могут нормально развиваться.
Тип наследования галактоземии - аутосомно-рецессивный. Ген локализован на коротком плече 9-й хромосомы. Болезнь встречается с частотой 1 на 16.000 новорожденных.
Наследственные заболевания, связанные с нарушением
липидного обмена
Наследственные болезни обмена липидов (липидозы) подразделяются на два основных типа:
1) внутриклеточные, при которых происходит накопление липидов в клетках различных тканей;
2) болезни с нарушением метаболизма липопротеидов, содержащихся в крови.
К числу наиболее изученных наследственных заболеваний липидного обмена первого типа относятся болезнь Гоше, болезнь Ниманна-Пика и амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса).
Болезнь Гоше характеризуется накоплением цереброзидов в клетках нервной и ретикуло-эндотелиальной системы, обусловленным дефицитом фермента глюкоцереброзидазы. Это приводит к накоплению в клетках ретикуло-эндотелиальной системы глюкоцереброзида. В клетках мозга, печени, лимфатических узлах обнаруживаются крупные клетки Гоше. Накопление цереброзида в клетках нервной системы приводит к их разрушению.
Выделяют детскую и ювенильную формы болезни. Детская проявляется в первые месяцы жизни задержкой умственного и физического развития, увеличением живота, печени и селезенки, затруднением глотания, спазмом гортани. Возможна дыхательная недостаточность, инфильтрация (уплотнение легких клетками Гоше) и судороги. Смерть наступает на первом году жизни.
Наиболее часто встречается ювенильная форма болезни Гоше. Она поражает детей различного возраста и носит хронический характер. Заболевание проявляется, как правило, на первом году жизни. Возникают пигментация кожи (коричневые пятна), остеопороз (снижение плотности кости), переломы, деформация костей. В тканях мозга, печени, селезенки, костного мозга содержится большое количество глюкоцереброзидов. В лейкоцитах, клетках печени и селезенки снижена активность глюкозидазы. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Ген локализован на длинном плече 1-й хромосомы.
Болезнь Ниманн-Пика обусловлена снижением активности фермента сфингомиелиназы. В результате происходит накопление сфингомиелина в клетках печени, селезенке, мозге, ретикуло-эндотелиальной системе. Вследствие дегенерации нервных клеток нарушается деятельность нервной системы.
Выделяют несколько форм заболевания, различающихся клинически (время начала, течение и тяжесть неврологических проявлений). Однако имеются и общие для всех форм симптомы.
Болезнь чаще проявляется в раннем возрасте. У ребенка увеличиваются лимфатические узлы, размеры живота, печени и селезенки; отмечаются рвота, отказ от пищи, мышечная слабость, снижение слуха и зрение. У 20-30% детей на сетчатке глаза обнаруживается пятно вишневого цвета (симптом «вишневой косточки»). Поражение нервной системы ведет к отставанию нервно-психического развития, глухоте, слепоте. Резко снижается устойчивость к инфекционным заболеваниям. Дети погибают в раннем возрасте. Наследование болезни - аутосомно-рецессивное.
Диагностика болезни Ниманна-Пика основана на выявлении в плазме крови и спинномозговой жидкости повышенного содержания сфингомиелина. В периферической крови выявляются большие зернистые пенистые клетки Пика. Лечение симптоматическое.
Амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса) также относится к заболеваниям, связанным с нарушением липидного обмена. Для нее характерно отложение в клетках мозга, печени, селезенки и других органах липида ганглиозида. Причина - снижение активности фермента гексозаминидазы А в организме. В результате происходит разрушение аксонов нервных клеток.
Болезнь проявляется в первые месяцы жизни. Ребенок становится вялым, малоподвижным, безразличным к окружающим. Задержка психического развития приводит к снижению интеллекта до степени идиотии. Отмечается мышечная гипотония, судороги, характерный симптом «вишневой косточки» на сетчатке глаза. К концу первого года жизни наступает слепота. Причина - атрофия зрительных нервов. Позднее развивается полная обездвиженность. Смерть наступает в 3-4 года. Тип наследования болезни - аутосомно-рецессивный. Ген локализован на длинном плече 15-й хромосомы.
Наследственные болезни соединительной ткани
Соединительная ткань в организме выполняет опорную, трофическую и защитную функции. Сложная структура соединительной ткани задана генетически. Патология в ее системе является причиной различных наследственных заболеваний и обусловлена в той или иной степени нарушениями строения структурных белков - коллагенов.
Большинство болезней соединительной ткани связано с дефектами опорно-двигательного аппарата и кожи. К числу их относятся синдром Марфана, мукополисахаридозы.
Синдром Марфана относится к числу наследственных болезней обмена веществ и характеризуется системным поражением соединительной ткани. Наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью и различной степенью экспрессивности. С этим связан значительный клинический и возрастной полиморфизм. Впервые синдром был описан В. Марфаном в 1886 г. Причина болезни - мутация в гене, ответственном за синтез белка соединительнотканных волокон фибриллина. Блокирование его синтеза приводит к повышенной растяжимости соединительной ткани.
Больных с синдромом Марфана отличают высокий рост, длинные пальцы, деформация грудной клетки (воронкообразная, килевидная, уплощенная), плоскостопие. Нередко имеют место бедренные и паховые грыжи, гипоплазия (недоразвитие) мышц, мышечная гипотония, ухудшение зрения, изменение формы и размера хрусталика, миопия (вплоть до отслойки сетчатки), гетерохромия (разное окрашивание участков радужки); подвывих хрусталика, катаракта, косоглазие.
Помимо перечисленного, при синдроме Марфана характерны врожденные пороки сердца, расширение аорты с развитием аневризмы. Нередко отмечаются расстройства органов дыхания, поражения желудочно-кишечного тракта и мочевыводящей системы.
Лечение в основном симптоматическое. Положительное действие оказывают массаж, лечебная физкультура, а в ряде случаев оперативное вмешательство. Большое значение имеет ранняя диагностика заболевания. Частота синдрома Марфана в популяции равна 1:10.000 (1:15.000).
Синдромом Марфана страдали президент США Авраам Линкольн, великий итальянский скрипач и композитор Николо Паганини.
Мукополисахаридозы представлены целой группой наследственных заболеваний соединительной ткани. Для них характерно нарушение в организме метаболизма кислых гликозаминогликанов, что связано с недостаточностью лизосомальных ферментов. В результате патологические продукты обмена откладываются в соединительной ткани, в печени, селезенке, роговице и в клетках центральной нервной системы. Первые сведения о мукополисахаридозах появились в 1900 г., а затем в 1917-1919 гг.
При мукополисахаридозах поражаются опорно-двигательный аппарат, внутренние органы, глаза, нервная система. Клиническими признаками болезни служат: замедление роста, короткая шея и туловище, деформация костей, снижение интеллекта, грубые черты лица с крупными губами и языком, пупочные и паховые грыжи, пороки сердца, нарушение психического развития с отставанием от нормы.
Тип наследования болезни - аутосомно-рецессивный. Ген картирован на коротком плече 4-й хромосомы.
Всего выделяют 8 основных типов мукополисахаридозов в зависимости от снижения активности разных ферментов и особенностей клинических признаков. Для определения типа заболевания исследуются биохимические показатели кислых гликозаминоглюканов в крови и моче больных.
Лечение: диетотерапия, физиопроцедуры (электрофорез, магнитотерапия, массаж, лечебная физкультура и др.), гормональные и сердечно-сосудистые средства.
Наследственные нарушения обмена в эритроцитах
Гемолитические анемии включают заболевания, обусловленные снижением уровня гемоглобина и укорочением срока жизни эритроцитов. Кроме того, причиной болезни могут быть:
Нарушение мембраны эритроцитов.
Нарушение активности ферментов эритроцитов (ферментов, гликолиза пентозофосфатного цикла и др.).
Нарушение структуры или синтеза гемоглобина.
Наиболее распространенная форма наследственной гемолитической анемии у человека - наследственный микросфероцитоз- гемолитическая анемия Минков ского-Шоффара. Болезнь описана в 1900г. Примерно в половине случаев она проявляется у новорожденных. Диагноз ставится в возрасте 3-10 лет. Заболевание обусловлено генетическими аномалиями эритроцитов и связано с врожденной недостаточностью липидов их оболочки. В результате повышения проницаемости мембраны в клетку проникают ионы натрия, и теряется АТФ. Эритроциты принимают сферическую форму. Измененные эритроциты разрушаются в селезенке с образованием токсического белка - билирубина.
При данном заболевании отмечают желтуху, анемию, спленомегалию (разрыв селезенки), изменения скелета. Болезнь может протекать в двух формах - хронической и острой, при которой усиливается гемолиз, обусловливающий анемию.
У детей в первые месяцы жизни часто возникает «ядерная желтуха». Причина - поражение ядер головного мозга за счет высокого содержания билирубина. В более старшем возрасте высокий уровень билирубина приводит к образованию камней и развитию желчекаменной болезни.
Для больных характерно увеличение селезенки и печени, деформация скелета, нарушение расположения зубов.
Тип наследования - аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностью. Ген картирован на коротком плече 8-й хромосомы.
Наследственные аномалии циркулирующих белков. Гемоглобинопатии - это болезни, связанные с наследственным нарушением синтеза гемоглобина. Выделяют количественные (структурные) и качественные их формы. Первые характеризуются изменением первичной структуры белков гемоглобина, что может приводить к нарушению его стабильности и функции. При качественных формах структура гемоглобина остается нормальной, снижена лишь скорость синтеза глобиновых цепей.
Талассемии. Данная патология обусловлена снижением скорости синтеза полипептидных цепей нормального гемоглобина А. Впервые болезнь описана в 1925 г. Ее название происходит от греческого «Таласа» - Средиземное море. Полагают, что со средиземноморским регионом связано происхождение большинства носителей гена талассемии.
Талассемия встречается в гомо- и гетерозиготных формах. По клинической картине принято различать большую, промежуточную, малую и минимальную формы. Остановимся на одной из них.
Гомозиготная (большая) талассе мия, она же - анемия Кули вызывается резким снижением образования гемоглобина HbA 1 и увеличением количества гемоглобина F.
Клинически болезнь проявляется к концу первого года жизни ребенка. Для нее характерны монголоидность лица, башенный тип черепа, отставание физического развития. При данной патологии в крови больного обнаруживаются мишеневидные эритроциты с низким содержанием Нв, укороченной продолжительностью жизни и повышенной осмотической стойкостью. У больных отмечается увеличение селезенки и, реже, печени.
По тяжести заболевания выделяют несколько форм талассемии. Тяжелая талассемия заканчивается быстрой гибелью в первые месяцы жизни ребенка. При хронической - больные дети доживают до 5-8 лет, а при легких формах больные доживают до взрослого возраста.
Серповидноклеточная анемия - наиболее часто встречаемое наследственное заболевание, вызванное изменением структуры молекулы гемоглобина. Люди, страдающие серповидно-клеточной анемией, в большинстве случаев погибают, не достигнув зрелого возраста. В условиях низкого парциального давления кислорода их эритроциты приобретают форму серпа. У родителей больного эритроциты имеют несколько измененную форму, но они не страдают анемией.
Это заболевание впервые обнаружил в 1910 г. Дж. Херрик у студента, страдавшего тяжелой формой анемии. В крови больного он выявил эритроциты необычной серповидной формы.
В 1946 г. Нобелевский лауреат Л. Полинг с коллегами провели биохимический и генетический анализ гемоглобина больных и здоровых людей и показали, что гемоглобины нормальных и серповидноклеточных эритроцитов различаются по подвижности в электрическом поле и растворимости. Оказалось, что гемоглобин у людей с признаками серповидноклеточности представляет смесь равных количеств и нормального и мутантного гемоглобина. Стало ясно, что мутация, вызывающая серповидноклеточную анемию, связана с изменением химической структуры гемоглобина. Дальнейшие исследования показали, что в случае серповидноклеточной анемии происходит замена глютаминовой кислоты на валин в шестой паре нуклеотидов гена, кодирующего бетта-цепь гемоглобина человека. У гетерозигот измененный гемоглобин составляет 20-45 %, у гомозигот - 60-99 % общего гемоглобина.
При данной патологии отмечают бледность кожи и слизистых оболочек, желтушность. У 60% детей увеличена печень. Отмечается также шумы в области сердца и др. Болезнь протекает в виде чередования кризов и ремиссий.
Специальных методов лечения нет. Важное значение имеет предохранение больного от воздействия факторов, провоцирующих развитие болезни (гипоксия, обезвоживание, холод и др.).
Хромосомные болезни человека
Хромосомные болезни - это большая группа врожденных наследственных болезней с множественными врожденными пороками развития. В их основе лежат хромосомные или геномные мутации. Эти два разных типа мутаций для краткости объединяют термином «хромосомные аномалии».
Выделение, по меньшей мере, трех хромосомных болезней как клинических синдромов врожденных нарушений развития сделано до установления их хромосомной природы.
Наиболее часто встречающаяся болезнь, трисомия 21, клинически была описана в 1866 г. английским педиатром Л. Дауном и получила название «синдром Дауна». В дальнейшем причина синдрома не раз подвергалась генетическому анализу. Высказывались предположения о доминантной мутации, о врожденной инфекции, о хромосомной природе.
Первое клиническое описание синдрома моносомии по Х-хромосоме как отдельной формы болезни было сделано русским клиницистом Н.А. Шерешевским в 1925г., а в 1938г. Г. Тернер также описал этот синдром. По фамилии этих ученых моносомию по Х-хромосоме называют синдромом Шерешевского-Тернера.
Аномалии в системе половых хромосом у мужчин (трисомия XXY) как клинический синдром впервые описал Г. Клайнфелтер в 1942 г. Перечисленные заболевания стали объектом первых клинико-цитогенетических исследований, проведенных в 1959 г.
Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных мутаций и некоторые геномные мутации. Хотя геномные мутации в животном и растительном мире многообразны, у человека обнаружены только 3 типа геномных мутаций: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. Из всех вариантов анеуплоидий встречаются только трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моносомии встречается только моносомия X.
Что касается хромосомных мутаций, то у человека обнаружены все их типы (делеции, дупликации, инверсии, транслокации). К хромосомным относятся болезни, обусловленные геномными мутациями или структурными изменениями отдельных хромосом.
В основе классификации хромосомной патологии лежат 3 принципа, позволяющие точно охарактеризовать форму хромосомной патологии.
Первый принцип - этиологический - характеристика хромосомной или геномной мутации (триплоидия, простая трисомия по хромосоме 21, частичная моносомия и т.д.) с учетом конкретной хромосомы. Для каждой формы хромосомной патологии устанавливается, какая структура вовлечена в патологический процесс (хромосома, сегмент) и в чем состоит генетическое нарушение (недостаток или избыток хромосомного материала). Дифференциация хромосомной патологии на основании клинической картины не имеет существенного значения, поскольку разным хромосомным аномалиям свойственна большая общность нарушений развития.
Второй принцип - определение типа клеток, в которых возник ла мутация (в гаметах или зиготе). Гаметические мутации ведут к полным формам хромосомных болезней. У таких индивидов все клетки несут унаследованную с гаметой хромосомную аномалию. Если хромосомная аномалия возникает в зиготе или на ранних стадиях дробления (такие мутации называют соматическими, в отличие от гаметических), то развивается организм с клетками разной хромосомной конституции (два типа и более). Такие формы хромосомных болезней называют мозаичными. Для возникновения мозаичных форм, по клинической картине совпадающих с полными формами, нужно не менее 10% клеток с аномальным набором.
Третий принцип - это выявление поколения, в котором возник ла мутация : возникла она заново в гаметах здоровых родителей (спорадические случаи) или родители уже имели такую аномалию (наследуемые, или семейные, формы). Из поколения в поколение передаются не более 3-5 % из них. Хромосомными нарушениями обусловлены примерно 50 % спонтанных абортов и 7 % всех мертворождений.
Все хромосомные болезни принято делить на две группы.
Болезни, связанные с аномалиями числа хромосом
В эту группу входят три подгруппы:
Болезни, обусловленные нарушением числа
Болезни, связанные с увеличением или уменьшением числа половых Х- и Y-хромосом.
3.Болезни, причиной которых является полиплоидия
Кратное увеличение гаплоидного набора хромосом.
Болезни, связанные со структурными нарушениями
(аберрациями) хромосом
Их причинами бывают:
Транслокации - обменные перестройки между негомологичными хромосомами.
Делеции - потери участка хромосомы.
Инверсии - повороты участка хромосомы на 180 градусов.
Дупликации - удвоения участка хромосомы
Изохромосомия - хромосомы с повторяющимися генетическим материалом в обоих плечах.
Возникновение кольцевых хромосом (соединение двух концевых делеции в обоих плечах хромосомы).
В настоящее время у человека известно более 700 заболеваний, вызванных структурными нарушениями хромосом. Имеющиеся данные показывают, что около 25% приходится на аутосомные трисомии, 46% - на патологию половых хромосом. Структурные перестройки составляют 10,4%. Среди хромосомных перестроек наиболее часто встречаются транслокации и делеции.
Болезни, связанные с абберациями хромосом
Синдром Дауна (трисомия по 21-й хромосоме). Кнаиболее распространенным заболеваниям с количественным нарушением хромосом относится трисомия 21 (наличие 47 хромосом вместо 46 за счет лишней хромосомы 21-й пары). Трисомия 21, или синдром Дауна, встречается с частотой 1 на 700-800 рождений, не имеет какой-либо временной, этнической или географической разницы при одинаковом возрасте родителей. Данное заболевание относится к числу наиболее распространенных и изученных патологий человека. Частота рождения детей с болезнью Дауна зависит от возраста матери и в меньшей степени от возраста отца.
С возрастом существенно увеличивается вероятность рождения детей с синдромом Дауна. Так, у женщин в возрасте 45 лет она составляет около 3%. Высокая частота детей с синдромом Дауна (около 2%) наблюдается у рано рожающих женщин (до 18 лет). Следовательно, для популяционных сравнений частоты рождения детей с синдромом Дауна надо принимать во внимание распределение рожающих женщин по возрасту (доля женщин, рожающих после 30-35 лет, в общем числе рожающих). Это распределение иногда меняется в течение 2-3 лет для одного и того же населения (например, при резком изменении экономической ситуации в стране). Рост частоты синдрома Дауна с увеличением материнского возраста известен, но большинство детей с синдромом Дауна все-таки рождены матерями моложе 30 лет. Это связано с большим числом беременностей в этой возрастной группе по сравнению с женщинами более старшего возраста.
В литературе описана «пучковость» рождения детей с синдромом Дауна в определенные промежутки времени в некоторых странах (городах, провинциях). Эти случаи можно объяснить скорее стохастическими колебаниями спонтанного уровня нерасхождения хромосом, чем воздействием предполагаемых этиологических факторов (вирусная инфекция, низкие дозы радиации, хлорофос).
Клинически синдром Дауна был описан в 1866 г. Его генетическая природа была расшифрована значительно позже – в 1959 г., когда Лежен с сотрудниками обнаружили в кариотипе этих больных лишнюю хромосому 21. Описаны и более редкие цитогенетические варианты болезни Дауна - транслокационный и мозаичный. На транслокационный вариант приходится около 3% случаев. Число хромосом в кариотипе таких больных нормальное - 46, так как дополнительная 21-я хромосома транслоцирована (перемещена) на другую аутосому. Мозаичные варианты составляют 2% всех случаев заболевания.
Соотношение мальчиков и девочек с синдромом Дауна составляет 1:1.
Клиническая симптоматикасиндрома Дауна разнообразна: это и врожденные пороки развития, и нарушения постнатального развития нервной системы, и вторичный иммунодефицит и т.п. Дети с синдромом Дауна рождаются в срок, но с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией (на 8-10% ниже средних величин). Многие симптомы синдрома Дауна заметны уже при рождении и в последующем проявляются более четко. Квалифицированный педиатр устанавливает правильный диагноз синдрома Дауна в родильном доме не менее чем в 90% случаев. Из черепно-лицевых дизморфий отмечаются монголоидный разрез глаз (по этой причине синдром Дауна долго называли монголоидизмом), брахицефалия, круглое уплощенное лицо, плоская спинка носа, эпикант, крупный (обычно высунутый) язык, деформированные ушные раковины. Мышечная гипотония сочетается с разболтанностью суставов. Часто встречаются врожденный порок сердца, типичные изменения дерматоглифики (четырехпальцевая, или «обезьянья», складка на ладони, две кожные складки вместо трех на мизинце). Пороки ЖКТ наблюдаются редко.
Диагноз синдрома Дауна устанавливают на основании сочетания нескольких симптомов. Наличие 4-5 из них достоверно указывает на синдром Дауна: 1) уплощение профиля лица (90%); 2) отсутствие сосательного рефлекса (85%); 3) мышечная гипотония (80%); 4) монголоидный разрез глазных щелей (80%); 5) избыток кожи на шее (80%); 6) разболтанность суставов (80%); 7) диспластичньй таз (70%); 8) диспластичные (деформированные) ушные раковины (60%); 9) клинодактилия мизинца (60%); 10) четырехпальцевая сгибательная складка (поперечная линия) ладони (45%). Рост взрослых больных на 20 см ниже среднего.
Реакция детей с синдромом Дауна на воздействия окружающей среды часто патологическая в связи со слабым клеточным и гуморальным иммунитетом, снижением репарации ДНК, недостаточной выработкой пищеварительных ферментов, ограниченными компенсаторными возможностями всех систем. По этой причине дети с синдромом Дауна часто болеют пневмониями, тяжело переносят детские инфекции. У них отмечается недостаток массы тела, выражен гиповитаминоз.
Врожденные пороки внутренних органов, сниженная приспособляемость детей с синдромом Дауна часто приводят к смерти в первые 5 лет. Следствием измененного иммунитета и недостаточности репарационных систем (для поврежденной ДНК) являются лейкозы, часто возникающие у больных с синдромом Дауна.
Умственное развитие больных с синдромом Дауна отстает. Задержка умственного развития может достигать уровня имбецильности без специальных методов обучения. Коэффициент умственного развития (англ. IQ) у разных детей может составлять от 25 до 75. Дети с синдромом Дауна ласковые, внимательные, послушные, терпеливые при обучении.
Диагностика данного синдрома не вызывает особых трудностей. Важной проблемой в настоящее время является коренное изменение общественного мнения и мнения специалистов относительно обучаемости этих детей, необходимости развивающего обучения и интеграции в среду здоровых сверстников, важности разработки и реализации специальных программ по их социальной адаптации и творческому развитию.
90% детей с синдромом Дауна, рожденных в России, родители оставляют на попечение государства. Родители часто не знают, что при правильном обучении такие дети могут стать полноценными членами общества.
Лечебная помощь детям с синдромом Дауна многопланова и неспецифична. Врожденные пороки сердца устраняются оперативно. Постоянно проводится общеукрепляющее лечение. Питание должно быть полноценным. Необходимы внимательный уход за больным ребенком, защита от действия вредных факторов окружающей среды (простуда, инфекции). Большие успехи в сохранении жизни детей с синдромом Дауна и их развитии обеспечивают специальные методы обучения, укрепления физического здоровья с раннего детства, некоторые формы лекарственной терапии, направленные на улучшение функций ЦНС. Многие больные с трисомией 21 теперь способны вести самостоятельную жизнь, овладевают несложными профессиями, создают семьи.
Синдром Патау (трисомия по 13-й хромосоме) описан в 1960г. у детей с множественными врожденными пороками развития. Встречается у новорожденных с частотой 1:5000 - 1:7000. Болезнь обсуловлена трисомией по 13-й хромосоме у 80-85% больных с синдромом Патау. Нерасхождение хромосом в мейозе происходит чаще всего у матери. Мальчики и девочки с синдромом Патау рождаются с одинаковой частотой.
Характерное осложнение беременности при вынашивании плода с синдромом Патау - многоводие: оно встречается почти в 50% случаев. Синдром Патау сопровождается множественными врожденными пороками развития головного мозга и лица. Это патогенетически единая группа ранних (и, следовательно, тяжелых) нарушений формирования головного мозга, глазных яблок, костей мозговой и лицевой частей черепа. Окружность черепа обычно уменьшена. Лоб скошенный, низкий; глазные щели узкие, переносье запавшее, ушные раковины низко расположенные и деформированные. Типичный признак синдрома Патау - расщелины верхней губы и нёба (обычно двусторонние). Всегда обнаруживаются пороки нескольких внутренних органов в разных комбинациях: дефекты перегородок сердца, незавершенный поворот кишечника, кисты почек, аномалии внутренних половых органов (у девочек - это удвоение матки и влагалища, у мальчиков - крипторхизм - задержка яичка при спускании в мошонку), дефекты поджелудочной железы. Как правило, наблюдаются полидактилия (чаще двусторонняя и на руках). У 80-85% больных выявляется глухота. При рождении больные дети отличаются малым весом, хотя рождаются в срок.
В связи с тяжелыми врожденными пороками развития большинство детей с синдромом Патау умирают в первые недели или месяцы жизни (95% умирают до 1 года). Однако некоторые больные живут несколько лет. Более того, в развитых странах отмечается тенденция увеличения продолжительности жизни больных с синдромом Патау до 5 лет (около 15% больных) и даже до 10 лет (2-3% больных).
Лечебная помощь детям с синдромом Патау неспецифическая: операции по поводу врожденных пороков развития (по жизненным показаниям), общеукрепляющее лечение, тщательный уход, профилактика простудных и инфекционных болезней. Дети с синдромом Патау практически всегда глубокие идиоты.
Синдром Эдвардса (трисомия по 18-й хромосоме). Описан в 1960г. Эдвардсом. Частота больных среди новорожденных равна 1:5000 - 1:7000. Соотношение мальчиков и девочек с синдромом Эдвардса составляет 1:3. Причины преобладания больных девочек пока не известны. Почти во всех случаях синдром Эдвардса обусловлен простой трисомной формой (гаметическая мутация у одного из родителей).
При синдроме Эдвардса отмечается выраженная задержка пренатального развития при нормальной продолжительности беременности (роды в срок). Наиболее характерными особенностями синдрома являются множественные врожденные пороки развития лицевой части черепа, сердца, костной системы, половых органов. Череп долихоцефалической (удлиненной) формы; нижняя челюсть и отверстие рта маленькие; глазные щели узкие и короткие; ушные раковины деформированные и низко расположенные. Из других внешних признаков отмечаются флексорное положение кистей, аномальная стопа (пятка выступает, свод провисает), I палец стоп короче II пальца. Спинномозговая грыжа и расщелина губы встречаются редко (5% случаев синдрома Эдвардса).
Дети с синдромом Эдвардса умирают в раннем возрасте (90% до 1 года) от осложнений, обусловленных врожденными пороками развития (асфиксия, пневмония, кишечная непроходимость, сердечнососудистая недостаточность).
Синдромы, обусловленные внутрихромосомными
перестройками
Кэтому типу перестроек хромосом (наряду с делециями, дупликациями и инверсиями) относятся частичные трисомии и моносомии аутосом.
Синдром «кошачьего крика» связан с делецией короткого плеча 5-й хромосомы. Впервые описан Дж.Леженом в 1963 г. Признаком его служит необычный плач детей, напоминающий мяуканье или крик кошки. Это связано с патологией гортани или голосовых связок. Однако с возрастом этот крик исчезает.
Клиническая картина синдрома значительно варьирует. Наиболее типичным, помимо «кошачьего крика», является умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия (аномально уменьшенная голова).
Своеобразен внешний вид больных: лунообразное лицо, микрогения (маленькие размеры верхней челюсти), эпикант (вертикальная складка кожи у внутреннего угла глазной щели), высокое небо, плоская спинка носа, косоглазие. Ушные раковины расположены низко и деформированы. Отмечаются также врожденные пороки сердца, патология костно-мышечной системы, синдактилия стоп (полное или частичное сращение соседних пальцев), плоскостопие, косолапость и др., мышечная гипотония.
Большинство детей умирает в раннем возрасте. Вместе с тем известны описания больных старше 50 лет. Популяционная частота синдрома «кошачьего крика» 1:40000 - 1:50000 новорожденных. Размер делеции в разных случаях различен.
Синдром Вольфа-Хиршхорна впервые описан в 1965г. У 80 % страдающих им новорожденных цитологическую основу данного синдрома составляет делеция короткого плеча 4-й хромосомы. Отмечается, что большинство делеций возникает заново, около 13 % происходит в результате транслокаций у родителей. Реже в геноме больных, помимо траснлокации, имеются и кольцевые хромосомы. Наряду с делениями хромосом, патология у новорожденных может быть обусловлена инверсиями, дупликациями, изохромосомами.
Болезнь характеризуется многочисленными врожденными пороками развития, задержкой умственного и психомоторного развития.
У новорожденных небольшой вес при нормальной продолжительности беременности. Среди внешних признаков отмечаются: микроцефалия, клювовидный нос, эпикант, антимонголоидный разрез глаз (опущение наружных углов глазных щелей), аномальные ушные раковины, расщелина верхней губы и неба, маленький рот, деформация стоп и др.
Частота этого синдрома низкая - 1:100000 рождений.
Жизнеспособность детей резко снижена, большинство умирают в возрасте до 1 года. Описан лишь 1 больной в возрасте 25 лет.
Синдромы с числовыми аномалиями половых хромосом
Синдром Шерешевского-Тернера впервые описан Н.А. Шерешевским в 1925 г., а позднее, в 1938 г. Х.Х. Тернером.Причиной болезни является нарушение расхождения половых хромосом. Болеют только женщины, у них отсутствует одна Х-хромосома (45 ХО).
Частота встречаемости синдрома 1:3000 новорожденных девочек. Отмечается, что только у 20% женщин беременность больным плодом сохраняется до конца и рождается живой ребенок. В остальных случаях происходит самопроизвольный аборт или мертворождение.
Для синдрома характерны: низкорослость, половой инфантилизм, соматические нарушения. У детей уже на первом году жизни отмечается отставание в росте, что становится наиболее четко заметно к 9-10 годам. Средний рост больных взрослых женщин составляет в среднем 135 см. У них имеются аномалии в развитии скелета: короткая шея с боковыми кожными складками, короткая и широкая грудная клетка, чрезмерная подвижность локтевых и коленных суставов, укорочение 4-5-го пальцев на руках. Характерен внешний вид больных: микрогнатия (недоразвитие нижней челюсти), эпикант, низкопосажен-ные деформированные уши, высокое твердое небо и др. Нередко отмечается косоглазие, катаракта, дефекты слуха, аномалии мочевой системы (удвоение почек, мочевыводящих путей).
Важной особенностью этого заболевания является половой инфантилизм. Внутренние и наружные гениталии недоразвиты, в период полового созревания вторичные половые признаки отсутствуют или развиты слабо, недоразвиты влагалище и матка, менструаций нет, больные бесплодны. Однако в литературе существуют данные о рождении детей у женщин с синдромом Шерешевского-Тернера.
В 50 % случаев больные страдают умственной отсталостью, они пассивны, склонны к психогенным реакциям и психозам.
Продолжительность жизни близка к норме. Лечение направлено на стимуляцию роста и уменьшение полового инфантилизма (длительные курсы половых гормонов и др.).
Синдром полисомии по Х-хромосо ме у женщин. Синдром включает трисомию (кариотип 47, XXX), тетрасомию (48, ХХХХ), пентасомию (49, ХХХХХ). Наиболее часто встречается трисомия - 1 на 1000 родившихся девочек. Клиническая картина довольно разнообразная. Отмечается незначительное снижение интеллекта, повышенная вероятность развития психозов и шизофрении с неблагоприятным типом течения. Плодовитость таких женщин страдает в меньшей степени.
При тетра- и пентасомии - X повышается степень умственной отсталости, отмечаются соматические аномалии, недоразвитие гениталий. Диагностика синдрома полисомии X включает определение полового хроматина и исследование кариотипа больного. Рационального лечения нет.
Синдром Клайнфельтера описан в 1942 г. Н. Клайнфельтером. Болеют только мальчики. Частота встречаемости - 2 из 1000 новорожденных мальчиков. Установлено, что больные имеют лишнюю Х-хромосому (кариотип 47, XXY, вместо 46, XY). Наряду с этим, встречаются варианты полисомии с большим числом Х- и Y-хромосом, которые также относят к синдрому Клайнфельтера.
До рождения заболевание клинически не диагностируется. Генетические аномалии проявляются в период полового созревания в виде недоразвития семенников и вторичных половых признаков.
Для мужчин с синдромом Клайнфельтера характерны высокий рост, евнухоидный тип сложения (широкий таз, узкие плечи), гинекомастия (развитие грудных желез больше, чем в норме), слабый рост волос на лице, в подмышечных впадинах и на лобке. Яички уменьшены в размерах, отмечается половой инфантилизм, склонность к ожирению. При этом у больных нарушен сперматогенез и они бесплодны. Их умственное развитие отстает, однако, иногда интеллект нормальный.
Увеличение числа Х-хромосом в генотипе сопровождается усилением умственной отсталости, нарушением психики, антисоциальными поступками и алкоголизмом.
Синдром дисомии по Y -хромосоме (47, XYY) описан в 1961 г. Встречается с частотой 1 на 1000 новорожденных мальчиков. Мужчины с набором хромосом 47 XYY не отличаются от нормы по физическому и умственному развитию. Отмечается небольшое увеличение роста - около 185 см. Иногда наблюдается незначительное снижение интеллекта, склонность к агрессивным и антисоциальным поступкам. По некоторым данным, в местах заключения мужчин с генотипом XYY в 10 раз больше, чем мужчин с нормальным генотипом.
Факторы, повышающие риск рождения детей с
хромосомными болезнями
В последние десятилетия многие исследователи обращались к причинам возникновения хромосомных болезней. Не вызывало сомнений, что образование хромосомных аномалий (и хромосомных, и геномных мутаций) происходит спонтанно. Экстраполировались результаты экспериментальной генетики и предполагался индуцированный мутагенез у человека (ионизирующая радиация, химические мутагены, вирусы). Однако реально причины возникновения хромосомных и геномных мутаций в зародышевых клетках или на ранних стадиях развития зародыша до сих пор не расшифрованы.
Проверялись многие гипотезы нерасхождения хромосом (сезонность, расово-этническая принадлежность, возраст матери и отца, задержанное оплодотворение, порядок рождения, семейное накопление, лекарственное лечение матерей, вредные привычки, негормональная и гормональная контрацепция, вирусные болезни у женщин). В большинстве случаев эти гипотезы не подтвердились, но генетическая предрасположенность к болезни не исключается. Хотя в большинстве случаев нерасхождение хромосом у человека спорадическое, можно предполагать, что оно в определенной степени генетически детерминировано. Об этом свидетельствуют следующие факты:
потомство с трисомией появляется у одних и тех же женщин повторно с частотой не менее 1%;
родственники пробанда с трисомией 21 или другими анеупло-идиями имеют несколько повышенный риск рождения ребенка с анеуплоидией;
кровное родство родителей может повышать риск трисомии у потомства;
частота зачатий с двойной анеуплоидией может быть выше, чем предсказывается, в соответствии с частотой отдельных анеуплоидий.
К биологическим факторам повышения риска нерасхождения хромосом относится возраст матери, хотя механизмы этого явления неясны. Риск рождения ребенка с хромосомной болезнью, обусловленной анеуплоидией, с возрастом матери постепенно повышается, но особенно резко после 35 лет. У женщин старше 45 лет каждая 5-я беременность завершается рождением ребенка с хромосомной болезнью. Наиболее четко возрастная зависимость проявляется для трисомии 21 (болезнь Дауна). Для анеуплоидий по половым хромосомам возраст родителей либо совсем не имеет значения, либо его роль очень незначительна.
С возрастом повышается также частота спонтанных абортов, которая к 45 годам увеличивается в 3 раза и более. Такое положение можно объяснить тем, что спонтанные аборты во многом обусловлены (до 40-45%) хромосомными аномалиями, частота которых имеет возрастную зависимость.
Болезни с наследственной предрасположенностью
(мультифакториальные)
Болезни с наследственной предрасположенностью, в отличие от генных болезней, обусловлены как наследственными, так и, в значительной степени, факторами внешней среды. Эта группа болезней в настоящее время составляет 92% от общего числа наследственных патологий человека. С возрастом частота заболеваний возрастает. В детском возрасте процент больных составляет не менее 10%, а в пожилом - 25-30 %.
К наиболее часто встречающимся мультифакториальным болезням относятся: ревматизм, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая и язвенная болезни, цирроз печени, сахарный диабет, бронхиальная астма, псориаз, шизофрения и др.
Болезни с наследственным предрасположением связаны с действием многих генов, поэтому их называют также мультифакториальными.
Являясь многофакторными системами, они сложны для генетического анализа. Лишь в последнее время успехи в изучении генома человека и картировании его генов открывают возможности выявления генетической предрасположенности и основных причин развития мультифакториальных заболеваний.
Наследственная предрасположенность может иметь моно- или полигенную природу. В первом случае она обусловлена мутацией одного гена, для проявления которой необходим определенный внешний фактор, а во втором случае - сочетанием аллелей нескольких генов и комплексом факторов внешней среды.
Клиническая картина и тяжесть течения мультифакториальных болезней человека в зависимости от пола и возраста очень различны. Вместе с тем, при всем их разнообразии, выделяют следующие общие особенности:
1. Высокая частота заболеваний в популяции. Так, шизофренией болеют около 1% населения, сахарным диабетом - 5%, аллергическими заболеваниями - более 10%, гипертонией - около 30%.
Клинический полиморфизм заболеваний варьирует от скрытых субклинических форм до ярко выраженных проявлений.
Особенности наследования заболеваний не соответствуют менделевским закономерностям.
Степень проявления болезни зависит от пола и возраста больного интенсивности работы его эндокринной системы, неблагоприятных факторов внешней и внутренней среды, например, нерационального питания и др.
Генетический прогноз при мультифакториальных заболеваниях зависит от следующих факторов:
чем ниже частота болезни в популяции, тем выше риск для родственников пробанда;
чем сильнее степень выраженности болезни у пробанда, тем больше риск развития болезни у его родственников;
риск для родственников пробанда зависит от степени родства с пораженным членом семьи;
риск для родственников будет выше, если пробанд относится к менее поражаемому полу;
Для оценки риска при мультифакториальной патологии собирают эмпирические данные о популяционной и семейственной частоте каждого заболевания или порока развития.
Полигенная природа болезней с наследственной предрасположенностью подтверждается с помощью генеалогического, близнецового и популяционно-статистического методов. Достаточно объективен и чувствителен близнецовый метод. При его использовании проводят сравнение конкордантности моно- и дизиготных близнецов или сравнение конкордантности выросших вместе или порознь монозиготных близнецов. Было показано, что конкордантность монозиготных близнецов выше, чем дизиготных по ряду болезней сердечно-сосудистой системы (гипертонии, инфаркту миокарда, инсульту, ревматизму). Это указывает на генетическую предрасположенность к указанным заболеваниям. Изучение природы злокачественных новообразований у монозиготных близнецов показало невысокую конкордантность (11 %), но вместе с тем, она в 3-4 раза превышает таковую для дизиготных близнецов. Очевидно, что значение внешних факторов (особенно канцерогенных) для возникновения рака намного больше наследственных.
С помощью близнецового метода показана наследственная предрасположенность к некоторым инфекционным заболеваниям (туберкулез, полиомиелит) и многим распространенным болезням (ишемическая болезнь сердца, ревматизм, сахарный диабет, язвенная болезнь, шизофрения и др.).
Распространение мультифакториальных болезней в разных популяциях человека может значительно варьировать, что связано с различием генетических и средовых факторов. В результате генетических процессов, происходящих в человеческих популяциях (отбор, мутации, миграции, дрейф генов), частота генов, определяющих наследственную предрасположенность, может возрастать или уменьшаться вплоть до полной их элиминации.
Успехи программы «Геном человека», выделение и расшифровка молекулярной организации генов, изучение причин их патологии несомненно будут способствовать разработке профилактических мероприятий и выявлению групп людей, склонных к мультифакториальным заболеваниям.
Т Е М А № 8 Медико-генетическое консультирование
В настоящее время число детей с тяжелыми наследственными заболеваниями в странах бывшего СНГ превышает один миллион. На их лечение расходуются огромные материальные средства. В связи с этим диагностика, профилактика и лечение наследственных и врожденных заболеваний у детей приобретает большое значение.
Наиболее эффективным методом профилактики наследственной патологии является медико-генетическое консультирование, главная цель которого состоит в определении прогноза рождения больных детей в семье, а также - консультирование по вопросам дальнейшего планирования семьи.
Первая медико-генетическая консультация была организована в конце 20-х гг. в Москве крупнейшим отечественным неврологом и генетиком С.Н. Давиденковым при институте нервно-психиатрической профилактики.
Первый кабинет по медико-генетическому консультированию был организован в 1941 г. Дж. Нилом в Мичиганском университете (США). В России в 1932г. под руководством С. Г. Левита был создан медико-генетический институт.
Интенсивное развитие медико-генетической помощи в нашей и других странах началось в 60-70 гг. XX в., что было связано как с ростом удельного веса наследственных заболеваний, так и с достижениями в изучении хромосомной патологии и болезней обмена веществ. По данным 1995 г., на территории Российской Федерации существовало 70 медико-генетических учреждений, услугами которых пользовались около 80 тыс. семей.
Основная цель медико-генетического консультирования - предупреждение рождения больного ребенка. Главными задачами медико-генетического консультирования являются:
Установление точного диагноза наследственной патологии.
Пренатальная (дородовая) диагностика врожденных и наследственных заболеваний различными методами (ультразвуковыми, цитогенетическими, биохимическими, молекулярно-генетическими).
Определение типа наследования заболевания.
Оценка величины риска рождения больного ребенка и оказание помощи в принятии решения.
Пропаганда медико-генетических знаний среди врачей и населения.
Поводом для медико-генетического консультирования могут быть:
Рождение ребенка с врожденными пороками развития, умственной и физической отсталостью, слепотой и глухотой, судорогами и др.
Спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения.
Близкородственные браки.
Неблагополучное течение беременности.
Работа супругов на вредном предприятии.
Несовместимость супружеских пар по резус-фактору крови.
Возраст женщины старше 35 лет, а мужчины - 40 лет.
Медико-генетическая консультация включает 4 этапа: диагноз; прогноз; заключение; совет.
Работа начинается с уточнения диагноза заболевания. Точный диагноз - необходимое условие для любой консультации. В некоторых случаях диагноз наследственной патологии может быть установлен врачом еще перед направлением в консультацию. Это относится к хорошо изученным и довольно часто встречаемым наследственным болезням, например, болезни Дауна, сахарному диабету, гемофилии, мышечной дистрофии и др. Чаще же диагноз неясен.
В медико-генетических консультациях диагноз уточняется благодаря использованию современных генетических, биохимических, иммуногенетических и других методов.
Одним из основных методов является генеалогический метод, т.е. составление родословной для супружеской пары, обратившейся в консультацию. В первую очередь это относится к тому из супругов, в родословной которого имелась наследственная патология. Тщательный сбор родословной дает определенную информацию для постановки диагноза болезни.
В более сложных случаях, например, при рождении ребенка с множественными пороками развития, правильный диагноз может быть поставлен лишь при использовании специальных методов исследования. В процессе диагностики нередко возникает необходимость обследования не только пациента, но и других членов семьи.
После установления диагноза определяется прогноз для потомства, т.е. величина повторного риска рождения больного ребенка. Основой для решения этой задачи являются теоретические расчеты с использованием методов генетического анализа и вариационной статистики или таблиц эмпирического риска. Это входит в функции врача-генетика.
Передача наследственных заболеваний возможна несколькими путями в зависимости от особенностей передачи наследственной патологии. Например, если у ребенка имеется заболевание, как у одного из родителей, это указывает на доминантный тип наследования. В таком случае при полной пенетрантности гена больные члены семьи передадут заболевание половине своих детей.
Наследственная патология у ребенка здоровых родителей указывает на рецессивный тип наследования. Риск рождения больного ребенка у родителей с рецессивным заболеванием составляет 25%. По данным 1976 г. у человека было известно 789 рецессивно наследуемых заболеваний и 944, наследуемых по доминантному типу.
Наследственная патология может быть сцеплена с полом (Х-сцепленный тип наследования). В этих условиях риск заболевания у мальчиков и носительства у девочек составляет 50%. Таких заболеваний в настоящее время известно около 150.
В случае мультифакториальных болезней генетическое консультирование является достаточно точным. Эти болезни обусловлены взаимодействием многих генов с факторами внешней среды. Число патологических генов и их относительный вклад в заболевание в большинстве случаев неизвестны. Для расчета генетического риска используются специально разработанные таблицы эмпирического риска при мультифакториальных заболеваниях.
Генетический риск до 5% считается низким и не является противопоказанием к повторному рождению ребенка в семье. Риск от 6 до 20% принято считать средним, и в этом случае для дальнейшего планирования семьи рекомендуется всестороннее обследование. Генетический риск свыше 20% принято относить к высокому риску. Дальнейшее деторождение в данной семье не рекомендуется.
При хромосомных болезнях вероятность повторного рождения больного ребенка крайне низка и не превышает 1% (при отсутствии других факторов риска).
Для транслокационной формы болезни Дауна при вычислении риска важно определить, кто из родителей несет сбалансированную транслокацию. Например при транслокации (14/21) величина риска равна 10%, если носителем является мать, и 2,5% - если носитель отец. При транслокации 21-й хромосомы на ее гомолог, риск рождения больного ребенка составляет 100%, независимо от того, кто из родителей является носителем транслокации.
Для определения риска повторного рождения ребенка с патологией важно установить гетерозиготных носителей мутантного гена. Особое значение это имеет при аутосомно-рецессивном типе наследования, при наследовании, сцепленном с полом, и близкородственных браках.
В ряде случаев гетерозиготное носительство устанавливается при анализе родословной, а также путем клинических и биохимических анализов. Так, если у отца имеется рецессивное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой (например, гемофилия), то с вероятностью 100% его дочь будет гетерозиготна по данному гену. Наряду с этим, снижение антигемофильного глобулина в сыворотке крови у дочерей отца-гемофилика может служить вполне убедительным доказательством гетерозиготного носительства гена гемофилии.
В настоящее время некоторые наследственные заболевания устанавливаются с помощью ДНК-диагностики.
Гетерозиготным носителям дефектных генов следует избегать близкородственных браков, заметно увеличивающих риск рождения детей с наследственной патологией.
Заключение медико-генетического консультирования и советы родителям (два последних этапа) могут быть объединены. В результате проведенных генетических исследований врач-генетик дает заключение об имеющейся болезни, знакомит с вероятностью возникновения болезни в будущем, дает соответствующие рекомендации. При этом учитывается не только величина риска появления больного ребенка, но и тяжесть наследственного или врожденного заболевания, возможности пренатальной диагностики и эффективности лечения. Вместе с тем, все решения по дальнейшему планированию семьи принимаются только супругами.