Помощь по Теле2, тарифы, вопросы

Применение аналогов гонадотропин-рилизинг гормона при лечении гиперпластических изменений в тканях-мишенях репродуктивной системы обосновывается их способностью вызывать блокирование выделения аденогипофизом гонадотропинов ФСГ и ЛГ.

Последующее за этим эффектом снижение секреции яичниками эстрогенов обеспечивает снижение общего эстрогенного фона. Сам факт получения синтетическим путем аналогов Гн-Рг, которые представляют собой декапептиды, говорит об огромном успехе в исследовании регуляции репродуктивного гомеостата.

Применяя эти препараты, врач получает возможность уже осуществлять «точечные» воздействия на центральные звенья оси «гипоталамус–яичники».

В настоящее время успешное применение аналогов Гн-Рг осуществляется при целом ряде ГП и связанных с ними заболеваний в женской репродуктивной системе (бесплодие, маточные кровотечения в постменопаузе и др).

Американский исследователь из США А. Schally в 1971 г. расшифровал структуру молекулы белка Гн-Рг, состоящую из 10 аминокислот (декапептид). Позднее его работа была отмечена в 1977 году Нобелевской премией в области медицины (Sсhally А. V. et al., 1978).

Как известно, ядра гипоталамус а в супраоптической зоне обладают двоякой способностью - выполнять функции нейрона и в то же время секретировать низкомолекулярные белки. Эти пептиды движутся в виде гранул по портальной системе в ножке гипофиза в аденогипофиз.

Здесь декапептиды связываются с рецепторами аденогипофиза, стимулируя синтез и выделение ФСГ и ЛГ в кровоток.

Если вводить искусственно синтезированный декапептид, аналогичный Гн-Рг (Бусерилин, Диферилин, Золадекс) происходит первоначальный «всплеск» секреции гонадотропинов («эффект агониста») с последующим секреторным истощением аденогипофиза и его «десенситизацией» (примерно к 7–10-му дню от начала введении). Потеря чувствительности к стимулирующему эффекту эндогенного Гн-Рг сопровождается резким снижением секреции ФСГ и ЛГ. Это снижение секреции гонадотропинов и связанное с ним понижение эстрогенного фона сравнивают с «химической гипофизэктомией».

Введение препарата должно повторяться достаточно продолжительное время с тем, что поддерживать гипоэстрогенный фон.

В последующие годы (1999 г.) были синтезированы химические дериваты Гн-Рг, - антагонисты Гн-Рг (Цетрорелик, Ганиреликс).

Антагонисты способны специфически связываться с рецепторами Гн-Рг, которые находятся на мембранах клеток аденогипофиза (блокируя их), и таким путем конкурентно тормозить связывание эндогенного Гн-Рг с рецепторами аденогипофиза. Такая блокада рецепторов аденогипофиза обусловливает быстрое снижение секреции гонадотропинов и понижение эстрогенного фона.

Не секрет, что многие пациенты не очень расположены к использованию лекарственных препаратов на основе гормонов, но эти вещества очень важны при терапии разнообразных патологических состояний. Не исключением стают и гинекологические заболевания. В этом случае рекомендовано использование агонистов гонадотропина, которые имеют свойства регулировать функцию репродукции.

Гормональные препараты необходимы в случае выявления у пациентки миомы матки, эндометриоза, гиперплазии эндометрия. Также очень часто используют антагонисты гонадотропина в схемах ЭКО и перед оперативным вмешательством на матке, которое направлено на уменьшение ее размеров.

Рилизинг-гормоны имеют свойства влиять на работу желез внутренней секреции, влияют на рост и развитие всего организма, и правильное взаимодействие центральной нервной системы и эндокринной.

Агонисты гонадотропин рилизинг-гормона может восстанавливать связь между гипофизом, гипоталамусом и яичниками у женщин с диагнозом «эндометриоз».

При использовании данной группы лекарственных средств происходит следующее:

• развивается искусственная менопауза;
• клетки гипофиза теряют чувствительность;
• выделяется меньше соединений гонадотропинов;
• после окончания использования регуляция гипоталамуса восстанавливается.

Данные эффекты происходят потому, что гонадотропин связывается с рецепторами гонадолиберина, который находится в аденогипофизе. При постоянном введении препаратов происходит остановка выделения гонадотропина, что и провоцирует отсутствие менструации.

Лекарственные препараты

Агонисты гонадотропинов

Клинические исследования показали, что данные вещества способствуют уменьшению миомы в два раза. Также выяснилось, что в крайне редких случаях они такую активность не проявляют или вообще не эффективны. При наличии не одной опухоли терапевтические мероприятия зависят от того, сколько лет пациентке и расположения фиброзных и гладкомышечных компонентов в миоме.

Эффект от проведенного лечения может продолжаться около четырех месяцев, еще полгода он будет угасать. Врачи сообщали, что возникали ситуации повторного роста образования.

Негативные реакции

Инструкции, которые прилагаются к лекарственным средствам на основе антигонадотропинов, описывают, что при их использовании могут развиваться такие негативные реакции:

• депрессия;
• уменьшение полового влечения;
• приливы;
• выведение минералов из костной ткани.

Данные препараты зарекомендовали себя с положительной стороны в лечении миомы без применения оперативного вмешательства во время менопаузы. При выполнении операции лекарственные средства облегчают ее проведение. В случае обнаружения анемии и метроррагии антагонисты гонадолиберина могут восстановить показатели крови до нормы.

Рецидив: профилактика

Антагонисты гонадотропина представляют собой лекарственные средства, использующиеся в случае отсутствия эффекта от применения других препаратов. К таковым относят: Даназол и Гестринон.

Антигонадотропины применяют крайне редко, поскольку они сглаживают проявления фибромиомы, но и не способствуют ее росту. Негативной реакцией после введения этих лекарственных средств может стать образование прыщей, гипертрихоз, а в некоторых случаях даже меняется голос.

При использовании препаратов удается добиться уменьшения выделения гонадотропинов гипофизом. Они могут останавливать дальнейшее прогрессирование эндометриоза, хотя их терапевтические эффекты довольно ограничены.

Эта группа лекарственных средств может использоваться не более 6 месяцев. Основные показания:

• бесплодие;
• профилактика повторного появления эндометриоза.

Стоит отметить, что самостоятельный подбор препаратов запрещен по причине возникновения негативных реакций. Чаще всего возникают:

• увеличение массы тела;
• гирсунтизм;
• излишняя потливость;
• остеопороз;
• депрессия и нервозность;
• вагинит.

Гонадотропный гормон

Это гормон, который синтезируется в гипофизе и имеет свойства влиять не только на яйцеклетку, но и на все половую и репродуктивную системы. Основные его эффекты на организм:

• стимулирует разрыв фолликула;
• провоцируют овуляцию;
• увеличивают концентрацию андрогенов и прогестерона;
• способствует прикреплению оплодотворенной яйцеклетки к слизистой оболочке матки.

Перед началом терапии данным лекарственным средством необходимо убедится в отсутствии беременности, поскольку основной компонент имеет негативное влияние на плод. Важно понимать, что рекомендовать такие препараты может только доктор. Он также назначает дозу, кратность введения и курс лечения. При необходимости и индивидуальных особенностях организма врач может проводить корректировку. После проведения необходимых анализов можно будет говорить об эффективности проведенного лечения.

Опытные специалисты сделали выводы, что антагонисты гонадотропина имеют преимущество перед агонистами. Оно выражается следующим образом:

• терапевтический эффект наступает быстрее;
• выделение гонадотропинов подавляется, что провоцирует обратимость эффекта;
• нет проблем с выбором дозировки, что способствует оценке проводимого лечения.

Важно, чтобы каждый пациент понимал, что гормональный препараты назначает только опытный специалист, ведь бесконтрольное и самостоятельное их применение может привести к негативному влиянию на организм.

Мужчины тоже могут принимать данные лекарственные средства для улучшения синтеза тестостерона и нормализации функционирования клеток Лейдинга. Препараты способствуют у мальчиков опущению яичек в мошонку. У мужчин при воздействии антагонистов гонадотропина происходит восстановление сперматогенеза и развитие вторичных половых признаков. Также проходит терапия бесплодия у мужчин, при этом контролируется концентрация тестостерона в крови и качество сперматозоидов.

Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ), также известный как гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон (ЛГРГ) и люлиберин, представляет собой трофический пептидный гормон, отвечающий за высвобождение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) из аденогипофиза. ГнРГ синтезируется и высвобождается из нейронов ГнРГ в гипоталамусе. Пептид принадлежит к семейству гонадотропин-рилизинг гормонов. Он представляет начальный этап системы гипоталамно-гипофизарно-надпочечниковой оси.

Структура

Идентификационные характеристики ГнРГ были уточнены в 1977 году нобелевскими лауреатами Роже Гийменом и Эндрю В. Шалли: пироГлю-Гис-Трп-Сер-Тир-Гли-Лей-Арг-Про-Гли-NH2. Как обычно для представления пептидов, последовательность дана от N-конца к С-концу; также стандартным является пропуск обозначения хиральности с предположением, что все аминокислоты находятся в своей L-форме. Аббревиатуры относятся к стандартным протеиногенным аминокислотам, за исключением пироГлю – пироглютамовой кислоты, производной глютамовой кислоты. NH2 на С-конце указывает на что, что вместо того, чтобы оканчиваться свободным карбоксилатом, цепочка оканчивается карбоксамидом.

Синтез

Ген GNRH1 предшественника ГнРГ расположен в хромосоме 8. У млекопитающих, нормальный конечный декапептид синтезируется из 92-аминокислот пре-прогормона в преоптическом переднем отдел гипоталамуса. Он является мишенью для различных регуляторных механизмов системы гипоталамно-гипофизарно-надпочечниковой оси, которые ингибируются при увеличении уровня эстрогена в организме.

Функции

ГнРГ секретируется в гипофизарный кровоток воротной вены в области медианного возвышения . Кровоток воротной вены переносит ГнРГ в гипофиз, который содержит гонадотропные клетки, где ГнРГ активирует собственные рецепторы, рецепторы гонадотропин-рилизинг гормона, семь трансмембранных рецепторов, сопряженных с G-белком, которые стимулируют бета-изоформу фосфоинозитид фосфолипазу С, которая переходит к мобилизации кальция и протеинкиназы C. Это приводит к активации протеинов, вовлеченных в синтез и секрецию гонадотропинов ЛГ и ФСГ. ГнРГ расщепляется в ходе протеолиза в течение нескольких минут. Активность ГнРГ очень низкая в детстве, и увеличивается в пубертатный период или в подростковом возрасте. В течение репродуктивного периода, пульсативная активность является критической для успешной репродуктивной функции под управлением цикла обратной связи. Однако при беременности активности ГнРГ не требуется. Пульсативная активность может быть нарушена при заболеваниях гипоталамуса и гипофиза, либо при их дисфункции (например, супрессии функции гипоталамуса), либо из-за органических повреждений (травма, опухоль). Повышенный уровень пролактина снижает активность ГнРГ. Наоборот, гиперинсулинемия повышает пульсативную активность, что приводит к нарушению активности ЛГ и ФСГ, как видно при синдроме поликистоза яичников. Синтез ГнРГ врожденно отсутствует при синдроме Калльманна.

Регуляция ФСГ и ЛГ

В гипофизе ГнРГ стимулирует синтез и секрецию гонадотропинов, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) . Эти процессы регулируются размером и частотой импульсов высвобождения ГнРГ, а также путем обратной связи от андрогенов и эстрогенов. Импульсы ГнРГ низкой частоты приводят к высвобождению ФСГ, тогда как импульсы ГнРГ высокой частоты стимулируют высвобождение ЛГ. Существуют различия в секреции ГнРГ у женщин и мужчин. У мужчин ГнРГ секретируется импульсно с постоянной частотой, а у женщин частота импульсов варьирует в течение менструального цикла, и существует большая пульсация ГнРГ сразу перед овуляцией . Секреция ГнРГ является пульсирующей у всех позвоночных [в настоящее время нет доказательств корректности данного утверждения – только эмпирические подтверждающие данные для небольшого числа млекопитающих] и необходима для поддержания нормальной репродуктивной функции. Таким образом, отдельный гормон ГнРГ1 регулирует сложный процесс роста фолликулов, овуляции и развития желтого тела у женщин, а также сперматогенез у мужчин.

Нейрогормоны

ГнРГ относится к нейрогормонам, гормонам, вырабатываемым в специфических нервных клетках и высвобождаемым из их нейронных концов. Ключевой областью выработки ГнРГ является преоптическая зона гипоталамуса, которая содержит большую часть нейронов, секретирующих ГнРГ. Нейроны, секретирующие ГнРГ, берут происхождение в тканях носа и мигрируют в головной мозг, где они рассеиваются в медиальной перегородке и гипоталамусе и соединяются с помощью очень длинных (>1 миллиметра длиной) дендритов. Они соединяются в пучки для получения общего синаптического входа, что позволяет им синхронизировать высвобождение ГнРГ. Нейроны, секретирующие ГнРГ, регулируются многими различными афферентными нейронами с помощью нескольких различных трансмиттеров (в том числе норэпинефрина, ГАМК, глутамата). Например, дофамин стимулирует высвобождения ЛГ (с помощью ГнРГ) у женщин после введения эстрогена-прогестерона; дофамин может ингибировать высвобождение ЛГ у женщин после овариэктомии. Кисс-пептин является важнейшим регулятором высвобождения ГнРГ, который также может регулироваться эстрогеном. Было отмечено, что существуют нейроны, секретирующие кисс-пептин, которые также экспрессируют эстрогеновые рецепторы альфа .

Влияние на другие органы

ГнРГ был обнаружен в других органах кроме гипоталамуса и гипофиза, но его роль в других процессах жизнедеятельности плохо изучена. Например, вероятно, ГнРГ1 оказывает влияние на плаценту и половые железы. ГнРГ и рецепторы ГнРГ также были обнаружены в раковых клетках молочной железы, яичников, простаты и эндометрия .

Влияние на поведение

Выработка/высвобождение влияет на поведение. Рыбы семейства цихлидовых, которые демонстрируют механизм социального доминирования, в свою очередь, испытывают усиление регуляции секреции ГнРГ, тогда как цихлиды, которые являются социально зависимыми, имеют пониженную регуляцию секреции ГнРГ. Кроме секреции, социальная среда, а также поведение, влияют на размер нейронов, секретирующих ГнРГ. В особенности, самцы, которые являются более обособленными, имеют больший размер нейронов, секретирующих ГнРГ, чем самцы, которые являются менее обособленными. Различия также наблюдаются у женских особей, у размножающихся самок меньший размер нейронов, секретирующих ГнРГ, чем у самок контрольной группы . Эти примеры предполагают, что ГнРГ является гормоном с социальной регуляцией.

Медицинское применение

Натуральный ГнРГ ранее прописывался в виде гонадорелин гидрохлорида (Фактрел) и гонадорелин диацетаттетрагидрата (Цисторелин) для лечения заболеваний человека. Модификации структуры декапептида ГнРГ для увеличения периода полувыведения привели к созданию аналогов ГнРГ1, которые либо стимулируют (агонисты ГнРГ1), либо подавляют (антагонисты ГнРГ) гонадотропины. Эти синтетические аналоги заменили натуральный гормон для клинического использования. Аналог лейпрорелин используется в виде непрерывной инфузии при лечении карциномы молочной железы, эндометриоза, карциномы простаты и после исследований, проведенных в 1980-х гг. рядом исследователей, включая доктора Флоренс Комит из Йельского университета, он использовался для лечения преждевременного полового созревания .

Половое поведение животных

Активность ГнРГ влияет на различия в половом поведении. Повышенный уровень ГнРГ усиливает сексуальное демонстрационное поведение у самок. Введение ГнРГ усиливает требование совокупления (тип брачной церемонии) у белоголовой зонотрихии . У млекопитающих при введении ГнРГ усиливается сексуальное демонстрационное поведение самок, как видно по сниженному латентному периоду длиннохвостой белозубки (Гигантской белозубки) в демонстрации самцу задней части и движения хвостом в направлении самца. Увеличенный уровень ГнРГ усиливает активность тестостерона у самцов, превышая активность естественного уровня тестостерона. Введение ГнРГ самцам птиц сразу после агрессивного территориального столкновения приводит к увеличению уровня тестостерона по сравнению с наблюдаемым естественным уровнем во время агрессивного территориального столкновения . При ухудшении работы системы ГнРГ наблюдается аверсивный эффект на репродуктивную физиологию и материнское поведение. По сравнению с самками мышей с нормальной системой ГнРГ, самки мышей с 30% снижением количества нейронов, секретирующих ГнРГ, меньше заботятся о потомстве. Эти мыши, более вероятно, будут оставлять детенышей по отдельности, чем вместе, и больше времени займет поиск детенышей .

Применение в ветеринарии

Натуральный гормон также используется в ветеринарной медицине в качестве средства для лечения кистозного заболевания яичников у крупного рогатого скота. Синтетический аналог деслорелин используется при ветеринарном контроле репродуктивной функции с помощью имплантата с замедленным высвобождением препарата.

:Tags

Список использованной литературы:

Campbell RE, Gaidamaka G, Han SK, Herbison AE (Jun 2009). «Dendro-dendritic bundling and shared synapses between gonadotropin-releasing hormone neurons». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106 (26): 10835–40. doi:10.1073/pnas.0903463106. PMC 2705602. PMID 19541658.

Brown RM (1994). An introduction to Neuroendocrinology. Cambridge, UK: Cambridge University Press. ISBN 0-521-42665-0.

Ehlers K, Halvorson L (2013). «Gonadotropin-releasing Hormone (GnRH) and the GnRH Receptor (GnRHR)». The Global Library of Women"s Medicine. doi:10.3843/GLOWM.10285. Retrieved 5 November 2014.

На современном этапе наиболее оптимальными препаратами для лечения эндометриоза считаются аналоги гонадолиберинов (А-ГЛ) (другое часто применяемое название - агонисты гонадотропин-рилизинг гормонов АГнРГ), которые используются в лечении эндометриоза с начала 80-х годов. Разработаны разные лекарственные формы для введения таких препаратов - интраназально, подкожно и внутримышечно в виде инъекции, а также виде депо-имплантатов. Из препаратов пролонгированного действия наибольшей популярностью пользуется:

1.Люкрин-депо

2.Диферелин

4.Нафарелин

5.Бусерелин

Люкрин-депо - вводимый подкожно в дозе 3,75 мг 1 раз в 28 дней обеспечивает его действие в течение 28 дней. Первая инъекция назначается на 3 день менструации. Механизм действия: экзогенные гонадолиберины обладают выраженной специфичностью, взаимодействуя преимущественно с соответствующими рецепторами передней доли гипофиза и лишь с очень небольшим количеством других белков, образуя достаточно прочные комплексы. Вследствие этого передняя доля гипофиза как бы лишается чувствительности к пульсирующим выбросам эндогенного пептида. В связи с этим после первоначальной фазы активации гипофиза (7 - 10-й день) наступает его десенситизация. Это сопровождается снижением уровня ФСГ и ЛГ, прекращением соответствующей стимуляции яичников. Уровень эстрогенов в крови становится менее 100 пмоль/л, т.е. соответствует содержанию этих гормонов после кастрации или в постменопаузе. Снижается также продукция в яичниках прогестерона и тестостерона. При лечении этими препаратами в условиях выраженной гипоэстрогении происходят атрофические изменения эндометриоидных очагов, что обеспечивается снижением кровообращения, подтверждаемым гистологическим исследованием биоптатов, взятых до и после лечения, однако полной ликвидации очагов не наблюдается.
Депо-бусерелин по сравнению с интраназально применяемой формой этого препарата обеспечивает большее снижение уровня эстрадиола в крови, более значительное уменьшение распространенности эндометриоза и более выраженную гистологическую регрессию имплантатов. Из клинических симптомов при применении А-ГЛ раньше всего исчезает дисменорея, затем боли, не связанные с менструациями, а через 3 - 4 мес и диспареуния. К концу курса лечения интенсивность болевого синдрома снижается в среднем в 4 раза.

Золадекс (гозерелина ацетат) выпускается в капсулах, депо для подкожного введения по 3,6 мг и в капсулах депо продленного действия по 10,8 мг. Вводится - подкожно по 3,6 мг, начиная со 2 - 4-го дня менструального цикла, 1 инъекция каждые 28 дней в течение 4 - 6 мес.

Декапетил, декапептил-депо, TRIPTORELIN - действующее вещество трипторелин -Депо-форма: разовая доза - 3,75 мг, частота введения 1 раз в 28 дней, начиная с 3-го дня менструации. Вводят п/к (в области живота, ягодиц или плеча) или глубоко в/м. Инъекцию делают каждый раз в разные области. Длительность терапии не должна превышать 6 мес.

Нафарелин и бусерелин используются в виде эндоназального спрея в дозе 400 - 800 мг/день. Каждая инсуфляция содержит 200 мг нафарелина ацетата.

Однако при глубоких поражениях с вовлечением в процесс мочевого пузыря или прямой кишки на фоне лечения, хотя и отмечается значительное подавление симптомов и прекращение циклических кровотечений, но после его прекращения они могут вернутся. Таким образом, лечение А-ГЛ, как и другими средствами (в том числе хирургическими), не обеспечивает предотвращение рецидивов. Глубокая гипоэстрогения, вызываемая препаратами А-ГЛ, сопровождается у большинства пациенток рядом различной степени выраженности симптомов: приливы жара (до 20 - 30 раз в день у 70% пациенток), сухость слизистой влагалища, снижение либидо, уменьшение размеров молочных желез, нарушение сна, эмоциональная лабильность, раздражительность, головные боли и головокружения. За редким исключением эти явления не требуют отмены препарата.
Еще одним следствием гипоэстрогении является ускоренное снижение минеральной плотности костной ткани. Хотя плотность костной ткани восстанавливается, как правило, в течение полугода после окончания лечения. Это явление может ограничивать продолжительность курса или служить противопоказанием для его повторения.

Поэтому целесообразно перед назначением этих препаратов, особенно у женщин группы риска по возникновению заболеваний костной системы, проводить остеометрию.

На фоне лечения, а также по окончании его необходимо проводить динамический контроль за состоянием больных, включающий гинекологическое бимануальное исследование, УЗИ (1 раз в 3 мес), определение динамики уровня онкомаркеров СА 125, РЕА и СА 19-9 в сыворотке крови с целью ранней диагностики рецидивов эндометриоза и контроля за эффективностью терапии.

Частичного восстановления эстрогенного статуса можно добиться комбинированным приемом небольших доз эстрогенов и прогестерона в дополнение к агонистам («add-back-режим» ). Так, например, при добавлении этих препаратов уровень эстрадиола поднимается до "порогового, частота побочных эффектов гипоэстрогении либо снижается, либо они полностью проходят. В этом режиме, по мнению исследователей, лечение агонистами может быть продолжено по крайней мере в течение 1,5лет.

Другие авторы как альтернативную стратегию предлагают периодическое полное восстановление эндогенной продукции эстрогенов, когда терапия А-ГнРГ проводится прерывистыми курсами, после 3 мес. приема препарата следует 3-месячный перерыв («on-off-режим» ).

Следует отметить режим, в котором лечение проводится с возрастающим интервалом между последующими дозами А-ГнРГ от 4 до 10 и 12 нед (interval-режим), что, по мнению авторов, создает адекватное уменьшение эндометриодных очагов при снижении побочных эффектов, и при этом лечение может быть продолжено до 2 лет.

Таким образом, исследования, выполненные к настоящему времени, свидетельствуют, что агонисты гонадолиберина могут быть рекомендованы в качестве эффективной предоперационной терапии, позволяющей производить более щадящие реконструктивные операции с использованием современных новейших технологий. Наряду с этим А-ГнРГ могут применяться как первичное медикаментозное лечение у пациенток в перименопаузе, что в ряде случаев позволяет избежать оперативного вмешательства.

Следует также отметить значение терапии агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона у пациенток с метроррагией и анемией, что позволяет не только восстановить основные показатели крови и уменьшить риск хирургического лечения, но и создать банк крови для аутодонации. Препараты хорошо переносятся, не обладают антигенными свойствами, не аккумулируются, не влияют на липидный спектр крови. Изменения плотности костной ткани не имеют клинического значения при длительности терапии до 6 месяцев и в большинстве наблюдений обратимы после завершения лечения.

Таким образом, результаты лечения зависят от тяжести и степени распространенности процесса, объема и радикальности оперативного вмешательства, полноценности гормональной и реабилитационной терапии, степени нарушения репродуктивной системы до операции.

2. Прогестагены - "чистые" гестагены.

Гестагены в современной гинекологической практике до сих пор широко используются для профилактики и лечения эндометриоза, поскольку их применение является сравнительно эффективным и дешевым методом лечения. Механизм действия: большие дозы прогестерона подавляют высвобождение гипофизарных гонадотропинов и таким образом блокируется продукция эстрогенов в яичниках. Однако степень подавления продукции эстрогенов не бывает столь значительной как при применении агонистов ГнРГ.

Дюфастон (дидрогестерон), таблетки по 10 мг. Назначают препарат по 10 мг 2-3 раза/сут с 5-го по 25-й день цикла или непрерывно. Минимальный курс - 3 мес, наибольший терапевтический эффект наблюдается при приеме препарата в течение 6 - 8мес. Дюфастон характеризуется тем, что:

1.не тормозит овуляцию и не имеет противопоказаний, и поэтому является средством выбора для молодых пациенток, желающих забеременеть (можно вести беременность до 20 недель);

2.приводит к уменьшению и регрессии числа эндометриоидных поражений;

3.особенно эффективен в случаях «малых форм» эндометриоза, т.к. прежде всего исчезают очаги эктопического эндометрия вне полости матки;

4. раньше всего исчезают боли в области таза, обусловленные эндометриозом;

5. эффективен при применении в непрерывном режиме 20-30 мг в сутки курсом 6-9 месяцев;

17-ОПК (17-Оксипрогестерона капронат). Форма выпуска: 12,5% (0,125г) и 25% (0,25 г) масленого раствора в ампулах по 1 мл. 17-ОПК назначают в концентрациях 500 мг на инъекцию при двукратном введении препарата в неделю на 3-6 месяцев.

Норколут (NORETHISTERONE); прималют-нор. Выпускаются в таблетках по 5 мг. По 1 таблетке в сутки с 5-го по 25-й день менструального цикла в течение 3-6 месяцев. Дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от эффективности терапии и переносимости препарата.

Внутриматочная гормональная система "Мирена" - в последние годы сообщается об успешном лечении различных форм эндометриоза с помощью внутриматочной гормональной системы "Мирена", выделяющей 20 мкг/сут прогестагена - левоноргестрела (ЛНГ). Помимо надежного контрацептивного эффекта она обладает выраженным лечебным эффектом при дисменорее средней и тяжелой степени, а также меноррагии у пациенток с аденомиозом, подтвержденным с помощью трансвагинального УЗИ и гистероскопии. Помимо купирования болевых ощущений через год использования "Мирены" уменьшается кровопотеря во время менструации, значительно повышается уровень гемоглобина и сывороточного железа, а также уменьшается объем матки, по данным УЗИ.

ВВЕДЕНИЕ — тазовой боли из-за эндометриоза можно лечить с помощью медицинской терапии, хирургического вмешательства или комбинации того и другого. В большинстве случаев, женщины с хронической тазовой болью (CPP) полагают, связано с эндометриозом первоначально проводится эмпирически с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и комбинированные эстроген — прогестин контрацептивы. (См. » Лечение хронической тазовой боли у женщин » .)

http://drmedvedev.com/

Если эти препараты не решают боль, лапароскопия, как правило, проводится для определения окончательного диагноза. Если диагноз эндометриоза подтвержден на лапароскопии, консервативная операции с участием иссечение, бликование, или лазерный испарение эндометриоидных имплантатов и адгезиолизиса часто пытались. (См. » Общие сведения о лечении эндометриоза » , раздел « Консервативной хирургии » .)

Боль может продолжаться и после консервативной хирургии. Рецидив эндометриоза оценивается как 21,5 процента в два года и 40 до 50 процентов в пять лет после операции . Для женщин с постоянной боли или отдельных пациентов, которые не ответили на эмпирической терапии с НПВП или оральных контрацептивов , введение гонадотропина рилизинг гормона (ГнРГ) агониста обычно эффективно.

Побочные эффекты агонистов ГнРГ, такие как вазомоторных симптомов и ускоренной потери костной, ограничить продолжительность лечения до шести месяцев. Тем не менее, лечение может быть продлен на срок более шести месяцев, если добавку- терапия в сочетании с агонистом ГнРГ.

ОСНОВА гормонального лечения — По сравнению с eutopic эндометрия, эндометриоидные имплантанты характеризуются перепроизводством простагландинов и местного производства эстрогенов и цитокинов, которые синергии деятельности друг друга, способствуют имплантации эктопического эндометрия, и вызвать боль, связанная с эндометриозом . Кроме того, результаты ароматазы гиперактивности в повышенной экспрессии СОХ2 пользу простагландина E производства, который, в свою очередь, повышает активность пути синтеза эстрогенов. Вмешательства, которые уменьшают яичников выработку эстрогена уменьшить этот синергетический процесс, тем самым уменьшая или исключая эндометриоз связанных боль. (См. » патогенез, клиника и диагностика эндометриоза » .)

Наиболее эффективные методы подавления выработку эстрогена у женщин репродуктивного возраста являются двусторонними удаление придатков матки и лечение с агонистом ГнРГ.

Удаление придатков матки — Двусторонние результаты Овариэктомия к быстрому, глубокому сокращению эстрогена менопаузы уровни. Когорта исследования показывают, что удаление матки с двусторонним удаление придатков матки является весьма эффективным для лечения боли в области таза, вызванные эндометриозом [ 4-6 ] . Однако эта процедура вызывает тяжелые симптомы менопаузы и приводит к бесплодию. Таким образом, это не практично вариант лечения для большинства молодых женщин.
Агонисты ГнРГ — GnRH агонисты являются наиболее широко используемый метод гормональный для подавления яичников выработку эстрогена, который восстанавливают до значений, найденных в овариэктомии женщин. Они очень эффективны для лечения боли в области таза, вызванные эндометриозом, и имеют то преимущество, что их гипоэстрогенную Эффекты проявляются в основном обратимы после прекращения лечения. Месячные обычно возвращают от 60 до 90 дней после прекращения внутримышечной терапии.
В Соединенных Штатах, три агонисты ГнРГ утверждаются по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения боли в области таза, вызванные эндометриозом: леупролид, нафарелин и гозерелин. Они одобрены в течение шести месяцев непрерывной работы на данном указанием, но могут повторяться или продолжают еще шесть месяцев. Шестимесячный ограничение связано с заботой о значительной потере костной, что происходит с агонистами ГнРГ терапии. Дополнительные агонисты ГнРГ (например, Triptorelin) доступны для лечения рака предстательной железы; некоторые из этих препаратов одобрены для терапии эндометриоза в других странах (например, бузерелин в Канаде). Рекомендуемые дозы для ГнРГ -агонистов, перечислены в таблице (таблица 1) .

Фармакология ГнРГ АГОНИСТОВ — ГнРГ агонисты являются производными от родной ГнРГ, заменяя D -аминокислоты к родному L -аминокислоты в положении 6 родного декапептида (табл. 2) . Эта замена делает агонист устойчивы к деградации эндопептидаз, тем самым увеличивая период полураспада, и в результате длительного занятости рецепторов .

В течение первых 10 дней лечения этих агентов, связывания с рецептором GnRH стимулирует гипофиз производить лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) . Парадоксально, хроническое лечение приводит к уменьшению секреции гипофизом ЛГ и ФСГ в связи с понижающей регуляции рецептора GnRH и гипофиза десенсибилизации. Падение гипофиза ЛГ и ФСГ секреции подавляет яичников рост фолликулов и овуляции, что приводит к низким уровням циркулирующего эстрадиола и прогестерона. Женщины хронически получавших клинически эффективных доз парентерального агонистов GnRH имеют циркулирующие концентрации эстрадиола в диапазоне от менопаузы у женщин, около 15 пг / мл.

Кроме того, агонисты ГнРГ может иметь прямое воздействие на эндометрий. ГнРГ рецепторы присутствуют в клетках эндометрия и изучение в культивируемых линиях эндометриомы клеток показали возрастающие концентрации леупролид приводит к подавлению роста клеток .

Побочные эффекты — Основные побочные эффекты агонистов ГнРГ результатом гипоэстрогенной государства; три четверти женщин, получавших лейпролида стать гипоэстрогенной в течение первых четырех недель терапии; 98 процентов гипоэстрогенной по восьми недель . Признаки и симптомы включают аменорея, вазомоторные симптомы, нарушение сна из-за приливов, атрофия мочеполовой и ускоренное потерю костной массы. Более 80 процентов женщин, получавших отчета леупролид вазомоторных симптомов, примерно 30 процентов отчетов вагинальных симптомов (например, вагинит) и головные боли отчет 30 процентов . Потенциал для потери костной массы является серьезной проблемой, так как ускоренной потери костной во время лечения женщин в возрасте от 20 до 30 лет может увеличить риск переломов, обусловленных остеопорозом, когда эти женщины достигают своих 60-х и 70-х годов.

В 2010 году в США продуктов питания и медикаментов выпустило предупреждение, что мужчин, получающих агонисты ГнРГ для рака простаты были в небольшой группе повышенного риска развития диабета, инфаркта, инсульта и внезапной смерти . Там нет никаких доказательств, что эти препараты имеют схожие риски у женщин проходят лечение эндометриоза. Женщины проходят лечение эндометриоза гораздо моложе, чем мужчины проходят лечение для рака простаты, и дозы агонистов ГнРГ, используемых для лечения эндометриоза ниже, чем те, которые используются для лечения рака простаты. Учитывая низкий исходный риск сердечно-сосудистых заболеваний у молодых женщин,небольшое увеличение риска использования агонистов ГнРГ будет трудно обнаружить даже в больших эпидемиологических исследований.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ — Лечение с агонистом ГнРГ снижает активность эндометриоз заболевания как объективно измерить путем предварительной обработки и после лечения хирургического постановки, и субъективно уменьшается боль в области таза [ 10,12-17 ] . В качестве примера, в одном исследовании с участием 52 женщин с хирургически проверенной эндометриоза и тазовой боли были рандомизированы на получение леупролид ацетат (3,75 мг внутримышечно) или инъекции плацебо каждые четыре недели в течение шести месяцев . Восемьдесят два процента женщин, получавших лейпролидацетата завершили испытание и 85 процентов этих женщин сообщили о значительном снижении в дисменореи, боли в области таза и диспареуния. Для сравнения, 95 процентов женщин, получавших плацебо покинул клиническое испытание из-за продолжающегося тазовой боли.

Даназол также эффективная терапия эндометриоза. Систематический обзор 15 рандомизированных исследований, сравнивающих агонистов ГнРГ в даназол заключил они были одинаково эффективны для снижения боли и эндометриоидных имплантатов . Однако профиль побочный эффект даназол хуже, чем у агонистов ГнРГ. Это было проиллюстрировано в суде 213 женщин с хирургически проверенной эндометриоза, которые были рандомизированы на получение даназол (800 мг перорально) или один из двух доз назального нафарелин (400 мкг или 800 мкг) ежедневно в течение шести месяцев . Три схемы имели сходную эффективность: более 80 процентов пациентов имели симптоматическое лечение боли в области таза и объективное улучшение очагов эндометриоза (документированных пред-и пост- обработки хирургического постановка) . Основное различие между наркотиками был в типа и тяжести побочных эффектов: администрация даназол было связано с увеличение веса, отеки, боль в мышцах, увеличилась циркулирующие уровни аспартатаминотрансферазы сыворотки (AST) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) , и снижение уровня высокой плотность липопротеина (HDL) холестерина. Наиболее распространенные побочные эффекты, связанные с нафарелин были приливы, снижение либидо, и сухость влагалища; HDL холестерин, АСТ и АЛТ не были затронуты. Плотность костной ткани не измерялась.

Преимущество агонистов GnRH более даназола в том, что гипоэстрогенную побочные эффекты, связанные с агонистами GnRH могут быть минимизированы путем дополнения задней терапии, в то время как андрогенные побочные эффекты, связанные с даназол более трудно поддается лечению.

Гонадотропин рилизинг гормона после консервативной хирургии — ли агонист ГнРГ терапия полезна после операции у женщин с этапа III-IV эндометриоза является спорным. Небольшой ретроспективное исследование 90 женщин с этапа III-IV эндометриоза включены 16 женщин, которые не получили послеоперационную медикаментозную терапию, 52 женщин, которые получили гестринон и 22 женщины, которые получали агонист ГнРГ . Время возникновения рецидива в трех группах было 64 месяцев, 63 месяцев и 47 месяцев, соответственно. Кумулятивные показатели беременности были 70 процентов (7/10) , 66,7 процента (10/15) , и 60 процентов (6/10) , соответственно. Это исследование не показали улучшение показателей беременности с эндокринной терапии после консервативной хирургии.

Рецидив симптоматической эндометриоза — С возвращением гормональной стимуляции эндометриоидных имплантатов или дальнейшего рефлюксной менструации, активация эндометриоза через функции яичников или других средств может привести к рецидиву эндометриоза и связанной с ней боли. Было понятно, что агонисты ГнРГ терапия не является полезным для лечения бесплодия, как поражения подавляются на терапии, но » реактивировать » вскоре после яичников возвращается функциональных . После хирургического лечения, рецидив заболевания или симптомов может быть результатом повторения обработанных поражений или дальнейшего прогрессирования микроскопических повреждений, которые не обрабатывали в момент операции. Частота рецидивов после либо хирургической или медикаментозной терапии, как сообщается, до 45 процентов через пять лет . Для молодых женщин в возрасте до 21 лет с диагнозом эндометриоз на лапароскопии во время пятилетнего наблюдения, 56 процентов имели рецидив их симптомов. Там ощущалось, нет ассоциации наблюдается между симптомами с той или места заболевания,тип операции или есть ли послеоперационный лечение . После агониста ГнРГ терапии, есть свидетельства, что продолжение эндометрия подавления с оральными контрацептивами снижает показатели боли и скорость последующего гистерэктомии . В рандомизированном исследовании, в котором 109 мужчин принимали либо агонист ГнРГ (Nafarelin) или плацебо с последующим лапароскопической резекции эндометриоза, 33 процентов агониста ГнРГ относился к женщинам необходимую дополнительную терапию для возврата симптомов в течение 18 месяцев .

Симптомом ректовагинальной эндометриоз — Хирургическое лечение может быть эффективным у женщин с симптомами ректовагинальной эндометриоза, но связан с потенциально высокой заболеваемостью и осложнений. Метаанализ включая 217 женщин с ректовагинальной эндометриоза оценивали исход лечения вагинального даназол, ингибиторы ароматазы, агонисты ГнРГ (с надстройкой сзади), и внутриматочного прогестин . За одним исключением (ингибиторы ароматазы, используемые в одиночку) , от 60 до 90 процентов пациентов, получавших этих методов лечения сообщили значительное снижение или полное освобождение от болевых симптомов в течение 6 — на период 12 месяцев лечения.

ГнРГ с дополнительными компенсирующую терапию — Многие женщины испытывают гипоэстрогенную побочные эффекты во время агониста ГнРГ терапии и рецидива боли после прекращения приема препарата. Следователи пытались улучшить прием пациентом и продлить продолжительность использования, давая сопутствующих препаратов (так называемый дополнительный задний терапии) , чтобы уменьшить тяжесть гипоэстрогенную побочных эффектов, вызванных лечения и улучшить качество жизни (табл. 3) .

ГнРГ антагонисты — ГнРГ антагонисты являются потенциальным терапевтическим средством для эндометриоза, но есть немного данных относительно их использования в клинических условиях . Один потенциальные выгоды из этих агентов избегает начальную стимуляцию гипофиза гонадотропинов видели с агонистов ГнРГ.

Наркотики

Прогестин только дополнения Back — Сочетание леупролида депо 3,75 мг ежемесячно впрыска плюс прогестин с высокой дозой (норэтиндронацетата 5 мг перорально ежедневно) был одобрен FDA для лечения боли в области таза, вызванные эндометриозом. У большинства женщин, это сочетание лечение связано как с сокращением вазомоторных симптомов и сохранения минеральной плотности костной ткани.

Данные в поддержку это дополнение обратно режим были предоставлены большой испытании, в котором женщины с боли в области таза и эндометриоз были случайным образом распределены в одну из четырех годичных групп лечения: (1) агонистов ГнРГ только (ацетата лейпролида депо 3,75 мг внутримышечно каждые четыре недели) , (2) агонистов ГнРГ плюс прогестин (норэтиндронацетат 5 мг перорально ежедневно) , (3) агонистов ГнРГ плюс низкие дозы эстрогена (сопряженного эстрогена 0,625 мг ежедневно устно) плюс прогестин (норэтиндронацетат 5 мг перорально ежедневно) , (4) агонист ГнРГ комбинации с высокими дозами эстрогена (сопряженного эстрогена 1,25 мг внутрь ежедневно) плюс прогестин (норэтиндронацетат 5 мг перорально ежедневно) . Ежедневные добавки кальция (1000 мг) вводили субъектов во всех четырех группах.

Основные выводы этого исследования были:

Женщины, не получавших добавку- или прогестин дополнения назад с или без низких дозах эстрогена (0,625 мг) было такое же снижение боли в области таза.
Добавить — назад с низкой дозой эстрогена (0,625 мг) был более эффективным, чем с более высокой дозы эстрогена (1,25 мг). Группа принимая высокую дозы эстрогена, более вероятно, чем другие группы прекратить лечение из-за боли в области таза, вероятно, потому что чем выше дозы эстрогена стимулируется дальнейшее функционирование и рост имплантатов эндометриоза. Другие исследования также сообщили, что использование высоких доз эстрогена дополнения спину (например, эстрадиол 1 мг в сутки) связан с более тазовой боли, чем схемы, которые используют более низкие дозы эстрогена надстройки задней .
Плотность костной ткани значительно сократилось у женщин, получавших агонист ГнРГ (и кальций) в одиночку, но сохранилась в группах, в которых любая гормональная добавить Возврат включенных (рисунок 1) .
Вазомоторные симптомы были значительно меньше во всех группах, получавших гормональную надстройку обратно.
В докладе последующей 12 и 24 месяцев после лечения, женщины во всех группах лечения продолжали иметь множество признака, которые были ниже базового, по крайней мере восемь месяцев после завершения активной терапии .
Этот процесс доказал эффективность надстройки задней терапии в комбинации с агонистом ГнРГ плюс норэтиндронацетата. Эту схему следует предлагать женщинам с хронической тазовой боли, вызванной эндометриозом до рассмотрения агрессивную хирургическое лечение (гистерэктомии и двусторонней удаление придатков матки), так как он сохраняет потенциал плодородия.

Эстроген плюс прогестин дополнения Back — Некоторые женщины не переносят высокие дозы прогестина надстройки назад режим из-за прогестина, связанных с такими симптомами, как изменения настроения, увеличение веса, и вздутие живота. FDA не одобрило в результате лечения ГнРГ агонисты с низкой дозы эстрогена плюс низкой дозы прогестина надстройки задней части для лечения боли в области таза, вызванные эндометриозом; Однако многочисленные клинические испытания показали, что эта комбинация эффективна в лечении тазовой боли, вызванной эндометриозом и со снижением побочных эффектов, наблюдаемых с агонистом GnRH — только лечения (например, вазомоторных симптомов, снижение плотности костной ткани) [ 25 , 29-34 ] .

В качестве примера, в одном исследовании, женщины с эндометриозом и тазовой боли были рандомизированы на получение либо агонист ГнРГ в одиночку или агонист ГнРГ плюс низкий эстрадиол дозы (трансдермальный эстрадиола 25 мкг в день), а также низкий прогестин дозы (медроксипрогестерона ацетат 2,5 мг перорально ежедневно) . Эти две группы были эквивалентное сокращение в обоих тазовых оценки симптомов боли и эндометриоз поражения деятельности, определяется хирургическом постановка (рис. 2) . По сравнению с женщинами, которые получали эстроген- прогестин надстройку спиной у женщин, получавших агонист ГнРГ в одиночку сообщили о большем вазомоторных симптомов и больше потеря костной массы отметил двойной энергии рентгеновского абсорбциометрии позвоночника.

Это исследование показывает, что контроль симптомов и активности заболевания может быть достигнуто и индукция гипоэстрогенную побочных эффектов снизился на введения агониста ГнРГ плюс низкая доза эстрогена и прогестина надстройку обратно. Из некоторой озабоченностью, костного минерала потеря плотности произошло несмотря администрации очень низких доз этих гормонов (рис. 3) . Для сравнения, надстройка назад суд описано выше показали добавить защитник с прогестина высокой дозы (норэтиндронацетата 5 мг в день) с или без эстрогена не было связано со значительным снижением плотности костной ткани (рис. 1) . В то время как соблюдение пациентом ГнРГ терапии для женщин с эндометриозом не является высокой, соблюдение улучшается с использованием надстройки задней терапии .

Мы советуем врачам использовать FDA — одобренный режим агониста ГнРГ плюс норэтиндронацетата (5 мг) в качестве первой линии терапии. Для женщин, которые имеют значительные побочные эффекты от высокой прогестина дозы, суд над эстроген- низкой дозы прогестина дополнения спину (например, конъюгированного эстрогена 0,625 мг и медроксипрогестерона ацетата 5 мг перорально) является разумным. Менее 10 процентов женщин в этом режиме будет иметь вагинальное кровотечение. И ГнРГ — агонист и добавить — обратно инициируются началом менструации; нет преимущество начиная агониста без надстройки задней терапии.

Нестероидные дополнения обратно -альтернатива стероидным добавить обратной терапии является использование нестероидных лекарственных средств для лечения гипоэстрогенную побочные эффекты. Многие нестероидные схемы были предложены для лечения симптомов менопаузы и ускоренное потерю костной массы. Хотя эстроген содержащих большие дозы прогестинов являются наиболее эффективными для лечения вазомоторных симптомов, вызванных пониженным содержанием эстрогена, растительные лекарственные средства , селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы серотонина / норадреналина обратного захвата (SNRIs) , как сообщается, обладают определенной эффективностью. Для женщин с ускоренной потерей костной массы, веса подшипника упражнения, кальция и добавок витамина D имеют скромную эффективность. (См. » менопаузы приливы » и «Обзор лечении остеопороза у женщин в постменопаузе » .)

Бифосфонаты эффективны для восстановления плотности костной ткани и профилактики переломов у женщин с остеопенией. Так как большинство бисфосфонаты медленно высвобождается из кости в обращение в течение многих лет после прекращения лечения, некоторые эксперты обеспокоены тем, что применение этих препаратов у женщин, которые планируют будущие беременности может подвергнуть плод и негативно повлиять на развитие плода кости . О двух десятков случаев алендроната воздействия до или во время беременности были описаны без сообщений о врожденных аномалий .

Другое — Есть минимальные данные о эстроген- только надстройки спине. Такой подход, как правило было избежать из-за опасений по поводу стимулирования эндометриоз, что приводит к усилению боли, и стимулирование eutopic эндометрия, что приводит к гиперплазии эндометрия. Двойное слепое исследование рандомизированы 13 женщин с эндометриозом, связанных с болью, обработанного лейпролидацетата добавить — назад с устной эстрадиол 1 мг в день или идентичным плацебо . Судебный процесс был прекращен досрочно из-за тенденции к возрастающей эндометриоза связанных боли в эстрадиола группы. В ретроспективном исследовании когорты из 117 женщин, которые подверглись консервативный лапароскопической хирургии затем ацетата лейпрорелина и краткосрочного надстройкой спине с тиболон или эстрадиола (1 мг) не обнаружили различий в счетах боли между двумя режимами . Низкий или микро — дозы эстрогена дополнения спину (например, трансдермальный эстрадиол 0,014 до 0,025 мг / день) вряд ли вызовет рецидив эндометриоза боли или гиперплазии эндометрия, и может быть эффективным в облегчении симптомов вазомоторных и урогенитальных сухость.

Одновременно в сравнении с поздними начала гормональной надстройкой спине — Наиболее распространенный режим для надстройки спине начать агониста ГнРГ терапию стероидами надстройки задней в то же время. Преимущество этого подхода заключается в том, что она будет заметно снизить вероятность того, что женщина будет испытывать вазомоторных симптомов и максимально сохраняет плотность костной ткани. Тем не менее, несколько препаратов инициируются сразу, ситуация, которая не может быть приемлемым для всех пациентов.

Кроме того, можно управлять агонист ГнРГ в покое одного до шести месяцев, то, если цель заключается в дальнейшем агониста ГнРГ терапии, стероиды дополнения назад начато. Преимущества этого подхода в том, что он позволяет врачу время, чтобы определить, если лечение с ГнРГ будет успешным и оценить тяжесть отдельного женщины гипоэстрогенную побочных эффектов.

Продолжительность терапии — короткий курс терапии (например, три месяца) может обеспечить эффективную помощь, но боль, скорее всего, вернуться после прекращения лечения . Использование агонистов ГнРГ (ацетата лейпролида депо 3,75 мг в месяц) плюс высокие дозы прогестина дополнения назад (норэтиндронацетат 5 мг ежедневно) не был одобрен для использования более чем через 12 месяцев со стороны FDA, какбезопасность и эффективность длительного лечения есть не были оценены широко. Тем не менее, небольшое количество клинических испытаний и небольших групповых исследований показали, чтоагонисты ГнРГ плюс стероид дополнения назад может быть эффективным с 30 месяцев до до 10 лет лечения [ 41,42 ]. Мы индивидуализировать продолжительность лечения в соответствии с симптомами и репродуктивных планов каждого пациента.

Мониторинг — Потеря костной массы может происходить несмотря добавку- терапии; величина снижения зависит от режима дополнения задней используется и костно- минеральной индивидуальной реакции женщины на терапию. Для оценки влияния лечения на каждой женщины, мы предполагаем, что плотность костной ткани измеряется в год у женщин, получающих долгосрочную ГнРГ агонистов, независимо от режима дополнения задней используется. Потому что подростковый возраст является особенно важное время для нормальной скелетизации, тщательный мониторинг подростков указывается. (См. » Диагностика и лечение эндометриоза у подростков » .)

Долгосрочное использование агонистов ГнРГ с норэтиндронацетат 5 мг только для надстройки задней терапии может привести к значительному снижению холестерина ЛПВП и значительным увеличением холестерина ЛПНП и триглицеридов . Уровень липидов следует контролировать в этих больных ; Однако соответствующий интервал для такого испытания не была определена. Когда эстроген или медроксипрогестерона используется для надстройки спине, уровень липидов остаются стабильными, поэтому мониторинг не требуется.

Низкая доза ГнРГ — Альтернативой дополнения обратно терапия для лечения гипоэстрогенной государства является снижение дозы агониста ГнРГ или увеличить интервал между приемами. Это уменьшает величину подавления ЛГ и ФСГ и допускает некоторую яичников секреции эстрогена. Мы используем этот режим, когда мы должны использовать агонисты ГнРГ в течение более шести месяцев без дополнительного спину терапии.

Индекс массы тела (ИМТ) , вероятно, является важной переменной в прогнозировании ли снижение дозы или расширенный интервал между приемами будет эффективным. Женщины с ИМТ менее 25 кг/м2 которые также осуществляют интенсивно наиболее вероятно, надежно реагировать на эти низких режимов доз. Женщины с ИМТ более чем 30 кг/м2 , менее вероятно, для достижения аменореи и снижение боли в области таза.

Два варианта для снижения дозы ГнРГ являются:

Метод титрования — Начинать лечение с стандартной дозой ежедневного агониста ГнРГ (например, нафарелин 200 мкг [ 1 спрей в ноздрю ] в первой половине дня и снова ночью) . После одного до трех месяцев, подавление яичников секреции эстрогенов и аменорея будет достигнута у большинства пациентов и тазовой боли должны быть улучшены. В этот момент, доза нафарелин можно уменьшить до двух назальных спреев по четным дням и один назального спрея на нечетных дней месяца. Это снижение примерно на 25 процентов в дозе агониста GnRH .

На этом более низкой дозе, многие женщины, обратите внимание, меньше вазомоторных симптомов, но при продолжении аменореи и облегчения боли в области таза. Небольшое количество женщин может снизить дозу нафарелин далее качестве лишь одного назального спрея ежедневно и остаются аменорея. Если менструации или боли повторяется,доза может быть увеличена для достижения более полное подавление гипофиза ЛГ и секреции ФСГ, и, в свою очередь, яичников секреции эстрогена [ 44-46 ] .

Дольше интервальный метод — Другой подход заключается в увеличении временной интервал между депо инъекций агониста ГнРГ от четырех до шести недель. В качестве примера, в одном исследовании, женщины с эндометриозом и тазовой боли были рандомизированы на получение трипторелина депо 3,75 мг внутримышечно каждые четыре недели (стандартный режим) или каждые шесть недель (расширенный интервал дозирования) [ 47] . Женщины в обеих группах имели подобное улучшение в тазовой боли, со снижением стоимости из-за реже администрации. Другие страны также сообщили эквивалентную рельеф дисменореи у женщин, получавших стандартную ежемесячной инъекции трипторелин и тех, кто получил расширенную — интервал дозировки препаратов из каждых шести недель в течение шести месячным интервалом .

Добавление ингибитора ароматазы — яичников выработку эстрогена является лишь одним из трех источников эстрогена, который может стимулировать эндометрия имплантаты. Другие два источника являются периферийными превращение предшественников в жировой ткани и местного производства эстрогенов в самих имплантатов. У женщин с субоптимальной облегчения боли после использования агонистов GnRH , добавление ингибитора ароматазы может быть полезным. В шесть месяцев судебного разбирательства, сравнивающие анастрозол плюс гозерелин против гозерелин один, статистически значительное увеличение без боли интервала и снижение рецидивов симптомов наблюдались в анастрозола / гозерелин обращению субъектов .

АЛЬТЕРНАТИВЫ — Там все больше опыта с левоноргестрел -рилизинг внутриматочной спирали (СПГ — ВМС) для управления эндометриоза. Следующие предварительные исследования позволяют предположить, что СПГ — ВМС может стать альтернативой агонистов ГнРГ и их долгосрочные побочные эффекты. Больше опыта является оправданным.

Рандомизированное исследование 40 рожавших женщин с умеренной или тяжелой дисменореи переживает оперативной лапароскопии для лечения симптоматической эндометриоза сравнению эффект ближайшем послеоперационном вставки LNG- ВМС против только хирургическим лечением [ 50]. Сроком на один год после операции, средней или тяжелой дисменореи произошло значительно реже в группе СПГ — ВМС (2/20 субъектов [ 10 процентов ] по сравнению с 9/20 ; ОШ = 0,14 , 95% ДИ 0.02-0.75) , в результате чего больше удовлетворенность пациентов (OR 3.00 , 95% ДИ 0.79-11.44) [ 50,51 ] .
В другом исследовании сравнивали липиды и другие сердечно-сосудистые переменные (интерлейкин- 6 , С- реактивный белок, сосудистые молекул клеточной адгезии) между СПГ — ВМС предметов и тех, кто получает агонист ГнРГ, сложились более благоприятные изменения, наблюдаемые в группе СПГ — ВМС [ 52 ] .
Изучение 22 женщин, страдающих от боли, связанной с эндометриозом сравнили эффекты шесть месяцев лечения с LNG- ВМС (N = 11) по сравнению с агонистом ГнРГ (N = 11) . Пред-и пост — обработки образцы eutopic и эктопического эндометрия оценивали на обоих пролиферативных и апоптоза маркеры и рецепторы гормонов. Индекс пролиферации клеток был значительно сокращен в эпителии и строме как eutopic и эктопического эндометрия в обеих группах. Только пользователи ВМС показали повышенный H- рейтинг в Fas в обеих тканях (р <0,05) . В eutopic эндометрия, обе обработки снижена экспрессия ER -альфа и PR- А, в то время как в эктопического эндометрия, только лечение СПГ — ВМС опустил выражение. Это показывает, что, неожиданно, «местным» применение левоноргестрела -рилизинг ВМС производится терапевтические эффекты на эктопического эндометрия и в еще большей апоптоза эффект, чем агониста ГнРГ.
Обзор различных медицинских и хирургических методов лечения эндометриоза можно найти отдельно. (См. » Общие сведения о лечении эндометриоза » .)

Гипоэстрогенной состояние приводит к атрофии эктопического эндометрия и последовательно уменьшает или устраняет эндометриоз связанных боль. (См. » Основа для гормонального лечения » выше.)
Для женщин с хронической эндометриоза связанных тазовой боли, мы предлагаем агонист ГнРГ, а не даназол (класс 2B) . Агонисты ГнРГ имеют более благоприятный профиль побочных эффектов и, в отличие овариэктомии, не отражаться на плодовитости. (См. » Эффективность » выше.)
Добавить — назад Результаты терапии в меньшем количестве вазомоторных симптомов и меньше потери костной массы, чем при агонист GnRH используется в качестве монотерапии. Несколько вариантов надстройки назад доступны (таблица 3) . Мы индивидуализировать продолжительность лечения в соответствии с симптомами и репродуктивных планов каждого пациента. (См. » гонадолиберин с дополнительными задней терапии» выше.)
Мы предлагаем агонист ГнРГ плюс норэтиндронацетата (5 мг) в качестве первой линии терапии (класс 2В) . Эта схема, как представляется, сохранить минеральную плотность костной ткани лучше, чем в низких дозах эстрогена и прогестина надстройкой спине. (См. » прогестин только дополнения Back ‘ выше.)
Для женщин, которые имеют значительные побочные эффекты от прогестина высокой дозой, мы предлагаем агонист ГнРГ плюс низкой дозы эстрогена и прогестина добавить защитник (класс 2B) . (См. » эстроген плюс прогестин дополнения Back ‘ выше.)
Если стероидный добавку- терапия не представляется возможным, мы предлагаем уменьшение дозы агониста ГнРГ или увеличения интервала между приемами (степень 2С) . (См. » Low гонадолиберин дозы » выше.)

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/
ЛИТЕРАТУРА

1. Ling FW. Randomized controlled trial of depot leuprolide in patients with chronic pelvic pain and clinically suspected endometriosis. Pelvic Pain Study Group. Obstet Gynecol 1999; 93:51.
2. Ranney B. Endometriosis. 3. Complete operations. Reasons, sequelae, treatment. Am J Obstet Gynecol 1971; 109:1137.
3. Gray LA. Endometriosis of the bowel: role of bowel resection, superficial excision and oophorectomy in treatment. Ann Surg 1973; 177:580.
4. Hammond CB, Rock JA, Parker RT. Conservative treatment of endometriosis: the effects of limited surgery and hormonal pseudopregnancy. Fertil Steril 1976; 27:756.
5. Levine D, Kaufman L, Cuenca VG, Badawy SZ. Cell growth effects of leuprolide on cultured endometrioma cells. J Reprod Med 2007; 52:581.
6. Hornstein MD, Surrey ES, Weisberg GW, Casino LA. Leuprolide acetate depot and hormonal add-back in endometriosis: a 12-month study. Lupron Add-Back Study Group. Obstet Gynecol 1998; 91:16.
7. Dlugi AM, Miller JD, Knittle J. Lupron depot (leuprolide acetate for depot suspension) in the treatment of endometriosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Lupron Study Group. Fertil Steril 1990; 54:419.
8. FDA Drug Safety Communication: Update to Ongoing Safety Review of GnRH Agonists and Notification to Manufacturers of GnRH Agonists to Add New Safety Information to Labeling Regarding Increased Risk of Diabetes and Certain Cardiovascular Diseases file://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm229986.htm (Accessed on October 21, 2010).
9. Henzl MR, Corson SL, Moghissi K, et al. Administration of nasal nafarelin as compared with oral danazol for endometriosis. A multicenter double-blind comparative clinical trial. N Engl J Med 1988; 318:485.
10. Barbieri RL. Comparison of the pharmacology of nafarelin and danazol. Am J Obstet Gynecol 1990; 162:581.
11. Prentice A, Deary AJ, Goldbeck-Wood S, et al. Gonadotrophin-releasing hormone analogues for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2000; :CD000346.
12. Shaw, RW. Goserelin depot preparation of LHRH analogue used in the treatment of endometriosis. In: Current concepts in endometriosis, Chadha, DR Buttram, VC (Eds), Alan R. Liss, New York 1990. p.323.
13. Cirkel, U, Schweppe, KW, Ochs, H, et al. Effects of LHRH agonist therapy in the treatment of endometriosis. In: Gonadotropin down-regulation in gynecological practice. Vol 225, Chadha, DR, Willemsen, WNP (Eds). Aln R Liss, New York 1986. p. 189.