Помощь по Теле2, тарифы, вопросы

Если у человека с онкологическим заболеванием после лечения не находят признаков рака, врачи обычно говорят о ремиссии (исчезновении симптомов), а не излечении. Почему? К сожалению, при онкологических заболеваниях никогда с уверенностью нельзя сказать, что в организме не осталось раковых клеток: на исследованиях их может быть не видно, но потом они разрастутся и нужно будет снова проходить лечение. Так бывает, например, если остались неиссеченными края опухоли или по организму распространились метастазы. которые на момент постановки диагноза ещё не были заметны. То есть рак может рецидивировать в другом месте. Поэтому после операции нередко врач назначает химиотерапию или лучевую терапию, чтобы уничтожить оставшиеся раковые клетки.

Если рак возвращается, то обычно это происходит в первые два года. Если рецидив не случился в первые пять лет, скорее всего, он уже не произойдёт. Но нужно сказать, что риск повторного развития рака выше, чем первичного, так как химиотерапия и лучевая терапия сами по себе повышают риск развития онкологических заболеваний.

Как предотвратить рецидив?

Случится ли рецидив после ремиссии, зависит от разных факторов. И поведение бывшего пациента также может влиять на это.

Рецидив рака простаты

Если рак предстательной железы (РПЖ) рецидивирует, то чаще всего это происходит в первые пять лет. Поэтому после окончания лечения важно каждые полгода проводить тесты на онкомаркер ПСА (простат-специфический антиген). Также необходимо ежегодно проводить пальцевое ректальное исследование, если во время лечения применялась лучевая терапия. Кроме того, рекомендуется через год после окончания лечения сделать биопсию простаты. Дальнейшая тактика наблюдения определяется врачом.
Нужна ли какая-то особая диета, чтобы снизить риск рецидива? По всей видимости, потребление жиров, особенно насыщенных, влияет на возвращение рака простаты. Другими словами, многие сыры, необезжиренное молоко, сливочное масло, сосиски, бекон, говядина, пицца, - это то, что стоит исключить из рациона.
Что касается физической активности, есть данные, указывающие на её помощь в снижении риска рецидива рака предстательной железы.
Известно, что ожирение при диагностике рака простаты ухудшает прогноз: в частности, обычно опухоль в этом случае более агрессивна, склонна к более широкому распространению. Однако непонятно, улучшит ли перспективы похудение после постановки диагноза и снизит ли это риск рецидива.

Рецидив рака молочной железы

Риск рецидива онкологии молочной железы во многом зависит от степени поражения до начала лечения, наличия гормональных рецепторов у опухоли, возраста пациентки и т. д. При раке молочной железы есть несколько больше способов профилактики, чем при других видах онкологических заболеваний. Например, известно, что удаление молочных желёз (и поражённой, и здоровой) снижает риск рецидива. Если опухоль имеет гормональные рецепторы, женщине уже во время лечения могут назначить гормональную терапию, которая продолжится даже при ремиссии (до 5 лет). В дальнейшем рекомендуется проходить обычные для женщин этого возраста исследования (то есть УЗИ молочных желёз до 45 лет и маммографию - после), а также осмотры у врача с той частотой, с которой рекомендует доктор.

Стоит ли после выхода в ремиссию как-то менять свой образ жизни? Установлено, что умеренная физическая нагрузка (не менее 9 часов в неделю, эквивалентные по энергозатратам трём часам ходьбы в среднем темпе) способствует лучшему прогнозу. Однако рекомендаций по наиболее подходящему виду активности нет.

Если у женщины на момент обнаружения рака молочной железы диагностировано ожирение. то при последующей ремиссии риск рецидива оказывается больше. Набор веса после выздоровления также может способствовать повторному развитию заболевания. При этом остаётся неясным, можно ли снизить риск рецидива, похудев после постановки диагноза. Другими словами, при раке молочной железы помочь себе во многом можно до обнаружения РМЖ - поддержание нормального веса скажется на дальнейшем состоянии здоровья.
Что касается рациона, то неясно, влияет ли он на рецидив рака молочной железы. Но врачи рекомендуют употреблять больше фруктов и овощей.

Рецидив колоректального рака (рак кишечника)

После окончания лечения колоректального рака II или III стадии необходимо с частотой, рекомендуемой врачом, проходить медицинский осмотр и анализы на раково-эмбриональный антиген (РЭА), а также ежегодно компьютерную томографию (КТ) и колоноскопию. Спустя 5 лет после окончания лечения можно престать делать анализ на РЭА и КТ. Если лечение включало лучевую терапию, то возможно образование новых опухолей в области живота, хотя это бывает нечасто.

Нужно ли менять образ жизни, чтобы снизить риск рецидива колоректального рака? Серьёзных данных по вторичной профилактике (то есть профилактике рецидива) этого онкологического заболевания нет. Но врачебные ассоциации рекомендуют придерживаться тех же правил, что при первичной профилактике.

1. Нужно быть физически активным, меньше сидеть.
2. Необходимо ограничить потребление алкоголя до 1 порции (14 г чистого спирта) для женщин и двух порций для мужчин в день. То есть, например, женщинам не рекомендуется пить больше 150 мл вина в день, а мужчинам - 300 мл.
3. Лучше бросить курить: курение повышает риск развития колоректального рака и ухудшает прогноз, если заболевание диагностировано.
4. Избегать «западной» диеты: большого количества мяса, в том числе красного, различных сладостей и т. д.
5. Возможно, стоит похудеть. Известно, что лишний вес повышает риск рецидива колоректального рака, но нет исследований, доказывающих, что похудение после постановки этого диагноза улучшает прогноз.

Другие виды онкологических заболеваний

На основе имеющихся результатов исследований Американское онкологическое общество (The American Cancer Society) разработало рекомендации для людей, вышедших в ремиссию:

1. Постарайтесь сохранять нормальный вес или похудейте, если имеются лишние килограммы. Здоровым считается индекс массы тела до 25 кг/м2 (то есть свой вес в килограммах нужно разделить на свой рост в метрах, возведённый в квадрат).
2. Занимайтесь физическими упражнениями. Как минимум 30 минут в день, не меньше 5 дней в неделю.
3. Питайтесь правильно, ешьте как минимум 5 порций фруктов и овощей в день. Сколько это? Одной порцией считается 2 мелких плода (например, 2 сливы), 1 средний плод (например, яблоко), половина большого плода (например, полгрейпфрута). Если речь идёт о приготовленных овощах, то 3 столовые ложки с горкой - это и есть одна порция. Картофель не учитывается, так как содержит очень много крахмала. Рекомендуется исключить из рациона красное мясо.
4. Ограничьте потребление алкоголя до 1 порции в день для женщин и двух для мужчин. Одна порция - это 14 г чистого спирта, то есть 150 мл вина или 350 мл пива.

Считается также, что солнечное излучение негативно сказывается на риске рецидива. Поэтому не рекомендуется посещать солярии, а за 20 минут до выхода на яркое солнце пользоваться солнцезащитным средством.

Также важно помнить, что витамины и пищевые добавки не имеют доказанной эффективности в предотвращении рецидива, а некоторые даже небезопасны. Например, большие дозы витамина A, принимаемого в таблетках, повышают риск развития рака лёгкого у курильщиков, а витамин E увеличивает вероятность возникновения рака простаты.
Если говорить о других заблуждениях, то женщинам не стоит бояться беременеть: это никак не влияет на риск рецидива.

– повторное онкологическое поражение молочной железы, лимфатических узлов или отдаленных органов, возникшее через некоторое время после радикального лечения первичной опухоли. Проявляется изменениями контуров, размера, формы и цвета кожи молочной железы, пятнами и ямками в области пораженного участка, зудом, жжением и выделениями из соска. Наблюдаются слабость, утомляемость, снижение аппетита, потеря веса, анемия и гипертермия. Диагноз устанавливается на основании анамнеза, жалоб, результатов внешнего осмотра, маммографии, УЗИ и биопсии. Лечение – операция, лучевая терапия, химиотерапия, гормонотерапия.

Общие сведения

Причины

Рецидив рака молочной железы развивается из одиночных злокачественных клеток, не выявленных в процессе диагностики и лечения первичной опухоли. Вероятность рецидива зависит от нескольких факторов, в том числе – от уровня дифференцировки клеток (низкодифференцированные опухоли рецидивируют чаще высокодифференцированных), агрессивности роста новообразования, распространенности онкологического процесса, гормональных нарушений и наличия метастазов в регионарных лимфоузлах в момент выявления первичной опухоли. Использование комбинированного лечения (назначение лучевой терапии после лампэктомии или мастэктомии) позволяет снизить риск возникновения рецидива.

Классификация

Различают три группы рецидивов рака молочной железы:

• Местный рецидив – повторно поражается та же молочная железа.
• Регионарные метастазы – онкологический процесс возникает в регионарных лимфатических узлах.
• Отдаленные метастазы – выявляются вторичные злокачественные опухоли в отдаленных органах: головном мозге, костях, печени, легких и т. д.

Симптомы рецидива рака молочной железы

О развитии местного рецидива свидетельствуют изменение контуров и формы молочной железы и наличие безболезненного уплотнения неподалеку от удаленной части органа. Выявляется локальное изменение цвета и состояния кожи. Возможно покраснение и шелушение. При прогрессировании процесса кожа над новообразованием втягивается, образует морщины и складки. Определяется положительный симптом «лимонной корки». При прорастании кожных покровов кожа становится ярко-красной, на ее поверхности появляются разрастания, по внешнему виду напоминающие цветную капусту.

Еще одним характерным признаком рецидива рака молочной железы становятся прозрачные, кровянистые, желтоватые или зеленоватые выделения из соска, не зависящие от фазы менструального цикла. По мере роста опухоли количество выделений увеличивается. В области соска появляются язвочки и трещины. При пальпации молочной железы прощупывается плотный, безболезненный, неподвижный или малоподвижный узел с неровной поверхностью, спаянный с кожей и подлежащими тканями.

При наличии рецидива рака молочной железы с регионарным метастазированием выявляется увеличение лимфатических узлов . Вначале лимфоузлы могут быть подвижными, в последующем образуют неподвижные конгломераты с окружающими тканями. Проявления отдаленного рецидива рака молочной железы определяются областью метастазирования. При вовлечении головного мозга возникают головные боли и неврологические расстройства, при поражении скелета – боли в костях. Метастатический рак печени проявляется незначительным увеличением органа и ранним асцитом . Возможна желтуха. Метастазы в легкие вначале могут протекать бессимптомно. При диссеминации процесса наблюдаются кашель, одышка и кровохарканье.

У всех больных с рецидивом рака молочной железы наблюдаются общие симптомы онкологического поражения. Отмечается немотивированная слабость, вялость, повышенная утомляемость, нарушения трудоспособности, снижение аппетита, потеря массы тела, анемия и гипертермия. При отсутствии лечения процесс прогрессирует. У 5-10% пациенток на момент первого обращения по поводу рецидива рака молочной железы выявляются отдаленные метастазы. Еще 5-10% больных оказываются неоперабельными из-за прорастания близлежащих органов, истощения, соматических расстройств и т. п.

Диагностика

Диагноз выставляется с учетом анамнеза (пациентка в прошлом перенесла радикальную операцию по поводу рака молочной железы), жалоб, данных объективного осмотра и дополнительных исследований. По результатам маммографии определяются интенсивные очаговые тени микрокальцинатов, нарушения сосудистого рисунка и патологическая тень инфильтративного строения. Прямые признаки рецидива дополняются косвенными симптомами: нарушениями архитектоники стромы, «симптомом тента» (втяжением края железистого треугольника) и отеком тканей молочной железы.

При невозможности точно отличить рецидив рака молочной железы от доброкачественного новообразования могут использоваться рентгенограммы в косой проекции или прицельную маммографию с локальной компрессией молочной железы. В сомнительных случаях назначают УЗИ молочной железы , позволяющее оценивать структуру опухоли, выявлять наличие жидкости (при кисте молочной железы), обнаруживать рентгенонегативные новообразования и т. д. Вместе с тем, несмотря на высокую информативность, УЗИ не может рассматриваться в качестве основной диагностической методики при рецидиве рака молочной железы, поскольку позволяет уточнить диагноз только в 70% случаев.

Окончательный диагноз выставляют по результатам биопсии молочной железы , которая может выполняться под ультразвуковым или рентгенологическим контролем. Наряду с перечисленными методами больным назначают исследование крови на и гормонотерапию (по показаниям). При развитии местного рецидива после органосохраняющей операции осуществляют радикальную мастэктомию в сочетании с пред- и послеоперационной радиотерапией. При выявлении метастазов назначают лучевую терапию и химиотерапию. При HER2/neu-позитивных опухолях применяют гормональную терапию в сочетании с иммуностимуляторами. Аналогичную схему лечения используют при неэффективности лучевой терапии и химиотерапии.

Прогноз

Прогноз при рецидиве рака молочной железы определяется видом онкологического процесса (местное рецидивное новообразование, регионарное или отдаленное метастазирование), степенью вовлечения окружающих тканей при местном рецидиве, локализацией и количеством метастазов при вовлечении отдаленных органов. Средняя пятилетняя выживаемость после мастэктомии при местном рецидиве, не осложненном поражением лимфатических узлов и отдаленных органов, по различным данным колеблется от 60 до 75%. При наличии гематогенных метастазов средний срок жизни пациенток с рецидивом рака молочной железы составляет около 3 лет.

Long-term tumor remission under trastuzumab treatment for HER2 positive metastatic breast cancer – results from the HER-OS patient registry
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4230522/

В этом исследовании мы исследовали пациентов с прогрессирующим заболеванием в течение как минимум 2 лет после диагностики неоперабельного локального рецидивного или метастатического рака молочной железы при непрерывном лечении трастузумабом. Наша основная цель состояла в том, чтобы оценить долгосрочный результат пациентов с долговременным ответом на трастузумаб.

268 пациентов с HER2-положительным неоперабельным локально рекуррентным или метастатическим раком молочной железы и не прогрессирующим заболеванием в течение по меньшей мере 2 лет при лечении трастузумабом были задокументированы ретроспективно или перспективно в реестре HER-OS, инструментах онлайн-документации, в период с декабря 2006 года по сентябрь 2010 года 71 Немецкие онкологические центры. Конечной точкой исследования было время прогрессирования опухоли.

В целом, 47,1% пациентов (95% доверительный интервал (ДИ): 39,9-54,1%) оставались в состоянии ремиссии более 5 лет, а среднее время до прогрессирования составляло 4,5 года (95% ДИ: 4,0-6,6 года). Более низкий возраст (менее 50 лет) и хорошее состояние работоспособности (ECOG 0) во время начала лечения трастузумабом, а также полная ремиссия после первоначального лечения трастузумабом были связаны с более длительным периодом прогрессирования. Прерывание терапии трастузумабом коррелировало с более коротким временем прогрессирования.

HER2-положительные пациенты, которые первоначально реагируют на паллиативное лечение трастузумабом, могут достичь долговременной ремиссии опухолей в течение нескольких лет.

Хотя большинство больных раком молочной железы можно излечить от их заболевания, до 20% будет развиваться метастатический рак молочной железы (MBC). Рецептор фактора роста эпидермиса человека 2 (HER2) сверхэкспрессируется или усиливается в 15% опухолей молочной железы и связан с более агрессивным поведением опухоли, более короткой безболезненной и общей выживаемостью . Показано, что Trastuzumab (Herceptin®), моноклональное антитело, направленное против HER2, улучшает выживаемость в сочетании с химиотерапией по сравнению с лечением, не основанным на трастузумабе . Поэтому он стал стандартным лечением при адъюванте и метастатическом HER2-положительном раке молочной железы. Хотя большинство пациентов с МВС, получавших схемы на основе трастузумаба, развиваются в течение одного года , у немногих пациентов наблюдается длительная ремиссия . Ограниченные данные были опубликованы в отношении долгосрочной ремиссии при лечении трастузумабом и обычно основаны на сообщениях о случаях заболевания или небольших числах пациентов . Аспекты, такие как клинические прогнозные факторы долгосрочного ответа на трастузумаб или оптимальная продолжительность терапии трастузумабом у пациентов с МВС, получающих стабильный ответ, еще не сообщаются. Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы оценить долгосрочный результат пациентов с долговременным ответом на трастузумаб. Кроме того, факторы, которые могут быть связаны с долгосрочной ремиссией опухолей при трастузумабе, были идентифицированы в исследовательском анализе.

Пациенты с HER2-положительным неоперабельным локально рекуррентным или метастатическим раком молочной железы и прогрессирующим заболеванием в течение не менее 2 лет при непрерывной терапии трастузумабом (полный или частичный ответ или стабильное заболевание) отвечали критериям включения, которые должны быть задокументированы в базе данных HER-OS. Положительный статус HER2 определяли как окрашивание иммуногистохимическим (IHC) окрашиванием 3+ или иммуногистохимическим окрашиванием 2+ и положительной флуоресцентной гибридизацией in situ (соотношение FISH, HER2 / CEP17> 2,2). В период с декабря 2006 года по сентябрь 2010 года 447 пациентов, получавших лечение трастузумабом, были зарегистрированы в 71 немецком медицинском центре в базе данных HER-OS, онлайн-платформе документации для пациентов с прогрессирующим раком молочной железы HER2. База данных для реестра была создана комиссией по обзору (см. Вклад авторов) в виде сборника отчетов о случаях. Проект выполнил критерии неинтервального исследования в соответствии с законодательством Европейского сообщества и Германии и поэтому не требовал голосования этического комитета . Пациенты дали информированное согласие на проверку их медицинской документации в соответствии с руководящими принципами обзорной комиссии. В общедоступной базе данных HER-OS (владелец Roche Pharma AG, Германия) была включена документация по демографическим данным, клинико-патологические данные первичной опухоли, стратегии лечения и сопутствующие заболевания. Лечение трастузумабом, дальнейшая противоопухолевая терапия и статус опухоли регистрировались каждые 6 месяцев после начала лечения трастузумабом. Допускается ретроспективная, а также частичная ретроспективная документация. Данные пациентов были анонимизированы.

Конечной точкой исследования было время прогрессирования опухоли (ТТП). База данных HER-OS была закрыта в сентябре 2010 года. Период наблюдения до прогрессирования заболевания или окончания исследования составил 41,2 месяца (медиана, диапазон: 24,3-117,1 месяца).

Только 268 из 447 пациентов (60,0%) имели полную документацию по предшествующим методам лечения, отвечали критериям включения, не прогрессировали в течение по меньшей мере 2 лет после начала лечения трастузумабом и поэтому считались пригодными для дальнейшего анализа.

Поскольку это исследование было неинтерактивным, пациентов лечили по выбору врача. Медики выбрали интервалы и дозы лечения трастузумабом, а также комбинацию трастузумаба с другими химиотерапевтическими или эндокринными лечениями. Врач также определил интервалы наблюдения за сердцем, которые в основном выполнялись через 6-месячные интервалы.

Статистический анализ был сфокусирован на сводном и подробном описании данных. Если не указано иное, проценты отображались как скорректированные значения, так что пациенты с отсутствующими данными не принимались во внимание.

Первичная переменная результата исследования была временем прогрессирования опухоли (ТТП). Непараметрические оценки выживших функций вычислялись методом Каплана-Мейера. Различия в распределении времени анализировали с использованием теста лоренгета Peto. При многовариантном анализе, включающем все параметры одномерного анализа, прямой выбор выполнялся с входом 0,25 и пребыванием 0,15. Результаты считались статистически значимыми при p-значении ≤0.10. Анализы в подгруппах были сделаны post-hoc и должны рассматриваться как поисковые. Статистический анализ выполнялся с помощью программы SAS ™ версии 9.2.

Медианный возраст при диагностике рака молочной железы составлял 53,8 года (диапазон 29-86 лет). 27,2% пациентов (n = 64) имели метастазы при первом диагнозе рака молочной железы. 37,5% пациентов (n = 94) были отрицательными гормональными рецепторами. Из этих пациентов с неметастатическим заболеванием при диагнозе 76,6% (n = 131) получали химиотерапию в адъювантной установке, 42,7% (n = 73) — схему, содержащую таксаны. 50,9% (n = 87) получали адъювантную эндокринную терапию, 8,2% (n = 14) адъювантное лечение трастузумабом. Медиана безрецидивной выживаемости для 131 пациента с неметастатическим заболеванием при диагнозе составила 3,3 года (диапазон: 1 месяц — 15,5 года).

Во время рецидива заболевания или возникновения метастатического заболевания 15,3% (n = 41) из 268 женщин страдали от неоперабельного локального рецидивирующего заболевания, 52,2% (n = 140) от отдаленных метастазов и 32,5% (n = 87) от обоих, Метастазы были преимущественно обнаружены в кости (n = 102, 38,1%), печени (n = 88, 32,8%) и легких (n = 75; 28,0%). Метастазы головного мозга присутствовали только у 2,2% зарегистрированных пациентов (n = 6).

В целом, пациенты имели хороший статус работы в начале терапии трастузумабом. 49,8% (n = 115) имели статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ЭКОГ) 0. 42,2% (n = 108) пациентов имели нормальный вес, а 51,6% (n = 132) имели избыточный вес или ожирение, а 6,3% (n = 16) были недостаточными.

Почти каждый пятый пациент (19,4%) имел соответствующие сопутствующие заболевания, которые были преимущественно гипертонией (10,1% всех пациентов) или сердечной аритмией (2,6% всех пациентов).

В таблицах 1 и 2 представлены подробные характеристики пациентов во время диагностики рака молочной железы и в начале лечения паллиативным трастузумабом. Таблица 1
Характеристики пациента при диагностике рака молочной железы

Состояние заболевания до начала лечения трастузумабом

Хотя введение трастузумаба в виде недельного и трехнедельного вливаний было сбалансировано в начале паллиативного лечения, большинство пациентов переходили на трехнедельные интервалы во время терапии (84,0%).

У 78,4% женщин трастузумаб был начат в сочетании с химиотерапией (n = 169, 63,1%) или с эндокринным лечением (n = 92, 34,3%). Наиболее часто применяемыми химиотерапевтическими агентами были таксаны (40,3%, 20,9% паклитаксел, 19,4% доцетаксела), винорелбин (22,4%) и антиметаболиты (17,2%, 12,7% капецитабина, 2,6% гемцитабина, 1,9% фторурацила). Антрациклины также сочетались с трастузумабом у 2,6% женщин (2,2% доксорубицина, 0,4% эпирубицина). В случае эндокринной терапии в сочетании с трастузумабом пациенты получали в основном ингибитор ароматазы или тамоксифен. У 21,6% женщин (n = 58) трастузумаб использовали в качестве одного агента.

17 пациентов (6,4%) получали более низкие дозы трастузумаба из-за прерывания терапии, в основном из-за других заболеваний. Наиболее частыми причинами прерывания терапии трастузумабом были желание пациента (1,5%) или сердечное неблагоприятное событие (1,1%). Пациенты, перенесшие прогрессирование в течение 6 месяцев после прерывания трастузумабом (n = 3), были исключены из дальнейшего анализа.

Для включения в исследование потребовался клинический ответ на лечение трастузумабом. 38,7% пациентов (n = 103) имели полную ремиссию, 32,0% (n = 85) частичную ремиссию и 29,3% (n = 78) стабильное заболевание как лучший ответ на лечение трастузумабом. Ремиссия (полная или частичная) была зарегистрирована после медианного времени в 7,3 месяца с начала лечения.

До конца исследования 126 пациентов (47,0%) имели прогрессирующее заболевание при непрерывном лечении трастузумабом с предполагаемым средним временем прогрессирования (ТТП) 4,5 года (95% ДИ: 4,0-6,6 года). По оценкам, 47,1% пациентов (95% ДИ: 39,9-54,1%) сохраняли ремиссию более 5 лет, 40,5% (95% ДИ: 32,1-48,7%) в течение более 7 лет и 29,2% (95 % CI: 15,1-44,8%) более 9 лет (таблица 3, рисунок 1). Таблица 3
Время прогрессирования опухоли в конце каждого года во время наблюдения

Вероятность прогрессирования при паллиативном лечении трастузумабом.

Пациенты, которые были моложе (возраст

В многофакторном анализе прерывание лечения трастузумабом оказывалось связанным с более коротким ТТП (р = 0,0015, данные не показаны).

В нашей группе пациентов, которые ответили, по меньшей мере, на 2 года на лечение трастузумабом на неоперабельный локальный рецидивирующий или метастатический рак молочной железы, может быть достигнута долгосрочная ремиссия опухолей в течение нескольких лет. Среднее время прогрессирования в нашей группе исследований составляло 4,5 года. Мы могли бы определить, что младший возраст (в возрасте до 50 лет) и хорошее состояние работоспособности (ECOG 0) при начале лечения трастузумабом были связаны с более длительным ТТП. Прерывание лечения трастузумабом коррелировало с более коротким ТТП при одномерном и многомерном анализе.

У терапии Трастузумаба повышенная частота ответов и время выживания в метастатической обстановке . Мы можем сообщить о полной ремиссии 38,7% у пациентов с HER2-положительным, получающих лечение трастузумабом для лечения рака молочной железы. Насколько нам известно, мы первыми описали клиническую когорту пациентов с распространенным заболеванием рака молочной железы, которые в течение нескольких лет получают лечение трастузумабом.

Длительное наблюдение после 3-5 лет является исключительным в метастатической литературе о раке молочной железы, так как средний диапазон выживаемости составляет от 2 до 4 лет. В то время как большинство пациентов с метастатическим раком молочной железы временно реагируют на обычные методы лечения, большинство из них развивают признаки прогрессирующего заболевания в течение 12-24 месяцев терапии первой линии . Тем не менее, некоторые пациенты, которые достигают полной ремиссии после химиотерапии, остаются в этом состоянии в течение продолжительных периодов времени, а некоторые даже за 20 лет . Tomiak et al. сообщили, что 20% пациентов с метастатическим раком молочной железы, достигших полной ремиссии с химиотерапией, были живы и без прогрессирования заболевания более 5 лет . В другом ретроспективном анализе 147 женщин в пременопаузе с метастатическим раком молочной железы, получавших химиотерапию, 28% пациентов, как сообщается, были живы после периода наблюдения 5 лет . В группе из 1581 пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклином в течение максимум 2 лет в 1970-х и 1980-х годах, были описаны полные показатели ремиссии 16,6%. 3% пациентов оставались в полной ремиссии более 5 лет . Долгосрочные выжившие, описанные в этих исследованиях, обычно были молодыми, имели превосходный статус работы и ограниченную метастатическую болезнь. В соответствии с этими результатами мы смогли показать, что из всех клинико-патологических параметров, возраст начала лечения трастузумабом (в возрасте до 50 лет), хорошего состояния работоспособности (ECOG 0) и первоначального ответа на лечение трастузумабом (полная ремиссия) были связаны с более длительным ТТП. Однако у пациентов с только частичным или стабильным заболеванием была длительная опухоль. Интересно отметить, что в нашей группе пациентов сайт рецидива заболевания не ассоциировался с ТТП (неработоспособное рецидивирование локуориального заболевания по сравнению с метастазами в кости против висцеральных метастазов).

Поскольку наша база данных была задокументирована в нескольких учреждениях, она отражает реальность медицинского обслуживания пациентов с положительным MBC HER2 в период с 2006 по 2010 год. Большинство пациентов получили трастузумаб в сочетании с химиотерапией или эндокринной терапией, тогда как 20% пациентов получали только трастузумаб как монотерапия. Согласно опубликованным данным, трастузумаб в качестве одноагентной терапии первой линии в МВЦ показал эффективность. 57% ответивших пациентов имели стабильное заболевание более 12 месяцев . Сообщалось, что у HER2 положительных пациентов с MBC, которые прогрессировали по крайней мере в одном цитотоксическом режиме, сообщалось о частоте ответа 48% (19% полной или частичной ремиссии, 29% стабильной болезни) с монотерапией трастузумабом . В этом исследовании одна треть пациентов жила более трех лет с монотерапией трастузумабом.

Мы смогли продемонстрировать, что прекращение терапии или прерывание следует избегать, поскольку это связано с более коротким ТТП в нашей группе пациентов. Непрерывное подавление пути HER2 может быть важным и уже было продемонстрировано преимуществом применения трастузумаба вне прогрессии . Наши данные подтверждаются ретроспективной когорты из 84 пациентов, получавших трастузумаб для MBC в двух разных учреждениях. Одно из учреждений прекратило лечение трастузумабом после двух лет ответа, в этом учреждении длительные показатели ответа были ниже, чем в учреждении, которое продолжало лечение трастузумабом после двух лет ответа (длительные показатели ответа 6 против 11%) . Хотя может быть и польза от более длительного лечения трастузумабом в метастатической обстановке, продолжительность лечения трастузумабом пока неясна.

Исследование было разработано, чтобы найти новые гипотезы относительно долгосрочной ремиссии. Поэтому уровень значимости p

Хотя доля метастатических больных раком молочной железы с длительной ремиссией опухолей мала, мы подтверждаем, что положительные пациенты с HER2, которые первоначально реагируют на паллиативное лечение трастузумабом, могут достичь долговременной ремиссии опухолей в течение нескольких лет.

Конкурирующие интересы

FJ получил гонорары спикеров, В. М. получил финансирование исследований и вознаграждение от Roche. AS и WA участвуют в Консультативном совете от Roche. Все остальные авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

IW анализировал и интерпретировал данные и составлял рукопись, ВМ участвовала в интерпретации данных, а составление рукописи, WM, WS, AS, MK и FJ представляло обзорную комиссию, помогало в сборе данных и критически пересматривало рукопись. Все авторы дали окончательное одобрение версии для публикации.

Эта работа была поддержана неограниченным исследовательским грантом от Roche Pharma AG, Гренцах, Германия. Статистический анализ проводили Anfomed GmbH, Möhrendorf, Германия.

ПРОГРЕСС В ЛЕКАРСТВЕННОМ ЛЕЧЕНИИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

А.М. Гарин
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Большинство больных раком молочной железы (РМЖ) умирают от отдаленных метастазов. В США во время первичной диагностики болезни диссеминация обнаруживается в 6% случаев (Parker, 1997). В России IV стадия болезни фиксируется при первичном приеме пациента у онколога в 2 раза чаще. На долю III и IV стадий приходится более 40%.

Из числа больных, оперированных по поводу ранних стадий РМЖ, у 30-50% пациенток развивается метастазирование, причем сроки его разные, от нескольких месяцев до нескольких лет.

Вообще для диссеминированного РМЖ свойственна высокая вариабельность сроков жизни, проявлений метастазирования, ответа на терапию.

Известно, например, что метастазирование в кости отмечается у 30-40% больных. Медиана выживаемости у этих пациентов близка к 4 годам. Эндокринная терапия активна у 35-45%, химиотерапия менее чем у 30% больных, у 18% регистрируются рентгенологические доказательства эффекта (Hortobagyi, 1996). Медиана выживаемости больных с легочными метастазами и плевритом характеризуется 2 годами (Sahn, 1988). Метастазы в мозг встречаются у 20-30% больных, менее 10% из них доживают до 1 года. (Harris, 1996).

Лекарственное лечение - основной метод терапии этих больных. Хирургические вмешательства возможны при солитарных метастазах, облучение приемлемо для локального контроля крупных метастазов, при угрозе патологического перелома, для снятия болевого синдрома и т.д.

В настоящее время четко обозначены критерии отбора больных для химиотерапии и для эндокринной терапии.

Первый метод показан при агрессивном течении, наличии висцеральных метастазов или большом количестве опухолевых очагов, при негативных рецепторах эстрадиола и прогестерона в опухоли, при повышенной экспрессии Her-2-neu, при коротких сроках безметастатического периода болезни, чаще у молодых менструирующих женщин.

Эндокринная терапия, наоборот, должна назначаться при длительном периоде безметастатического течения болезни после операции, у пациентов с положительными рецепторами стероидных гормонов в опухоли, при отсутствии висцеральных метастазов и преобладании костных или мягкотканных очагов, при отсутствии гиперэкспрессии Her-2-neu.

Лекарственная терапия может привести к полной ремиссии у 15% больных диссеминированным РМЖ. Лишь некоторые из этих пациентов имеют шанс прожить 5 лет (Greenberg, 1996). У остальных больных полная ремиссия улучшает качество жизни и продлевает медиану выживаемости до 3 лет. Частичная ремиссия и стабилизация опухолевого роста обеспечивают контроль симптомов, улучшают качество жизни и увеличивают показатели 1- и 2-годичной выживаемости.

Значимость достижения полной ремиссии при неоадъювантной терапии, например, продемонстрировали Pierga et. al. Из 936 пациентов (Т2-3, N0N1M0), получавших неоадъювантную химиотерапию, 145 ответили полной ремиссией. 10 лет выжили из них 76%. Среди 401 больных, у которых удалось добиться частичной ремиссии, этот срок выжили 60%, а среди не ответивших на химиотерапию - 53% (2000).

Арсенал химиотерапевтических препаратов для лечения РМЖ к началу нового века существенно обновился. Сейчас он включает в себя из старого багажа антрациклины (доксорубицин, эпирубицин, идарубицин), алкилирующие агенты (циклофосфан, тиотэф - редко, митомицин - редко, цисплатин, карбоплатин); из антиметаболитов - фторурацил, метотрексат.

Среди новых препаратов - таксаны, винорельбин, гемцитабин, капецитабин, герцептин.

Подробнее остановимся на эффектах сравнительно новых препаратов доцетаксела, паклитаксела, винорельбина, гемцитабина, капецитабина и герцептина.

До 90-х годов считалось, что максимальный эффект, равный 40%, при I линии диссеминированного РМЖ обуславливают антрациклины (доксорубицин и эпирубицин) (Henderson, 1989).

К началу нового века максимальн6ая непосредственная активность при I линии зарегистрирована для доцетаксела у 68,5% больных, а при второй линии - у 46%. Последний результат был получен в рандомизированном исследовании с участием 326 больных, при этом эффект от доксорубицина был в 27% случаев (Trudeau, 1997; Chan, 1997).

При местно-распространенном раке начальная химиотерапия комбинацией "таксотер+доксорубицин" при массивных опухолях (в среднем 60 см2) и подмышечных метастазах (8,5 см2) привела к эффекту у 75% пациентов после 2 курсов и у 90% больных - после 4 курсов (Malhotra, 2001).

В рандомизированных исследованиях таксотер в комбинации с доксорубицином или эпирубицином был на 10-22% эффективнее по сравнению со стандартными антрациклиновыми комбинациями CAF, FEC или АСОР при проведении неоадъювантной химиотерапии. В трех цитируемых исследованиях приняли участие 436 больных (Hutcheon, 2000; Luporsi, 2000; Vinholes, 2001).

В рамках крупных рандомизированных исследований было проведено сравнение режимов:

а) доксорубицин + доцетаксел (АТ) vs доксорубицин + циклофосфамид (АС);
б) доцетаксел + доксорубицин + циклофосфамид (ТАС) vs фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид (FAC);
в) эпирубицин + таксотер (ЕТ) vs фторурацил + эпирубицин + циклофосфамид (FEC).

Непосредственный эффект комбинаций на основе доцетаксела был на 13-28% выше. (Nabholtz, 2001; Bonnetere, 2001).

Популярна комбинация "таксотер+винорельбин" для второй линии терапии, эффект достигается у 35-40%, обычно ремиссия не превышает 5-6 месяцев.

Необычно высокие результаты были сообщены на ASCO 2000 Gralow (США). Эффект отмечен у 59% больных (почти половина пациентов ранее получала таксол), в том числе полный - у 31%. Время до прогрессирования составило 11,7 месяцев.

В качестве II линии также применялись комбинации топотекана и доцетаксела, инфузий фторурацила и доцетаксела, цисплатина и доцетаксела, гемцитабина и доцетаксела. Эффект соответственно был зарегистрирован у 50%, 65%, 47% и 59%.

Паклитаксел при раке молочной железы изучен более тщательно, чем доцетаксел. В пилотных исследованиях в режиме монотерапии существует большой разброс данных. При I линии эффект регистрировался у 29-62% больных с медианой времени до прогрессирования 8-9 месяцев. При П линии эффект наблюдался в 19-41% больных при продолжительности ремиссии 8 месяцев. Высокоэффективными оказались комбинации паклитаксела с антрациклинами. При I линии терапии эффект от комбинаций таксола с доксорубицином или эпирубицином варьировал от 74% до 86% при средней продолжительности ремиссии в 8 месяцев (Tjulandin et.al., 1996).

Однако, в cравнительных исследованиях по изучению эффективности комбинаций доксорубицин + таксол (АТ) vs AC и эпирубицин + таксол (ЕТ) vs эпирубицин + циклофосфамид (ЕС) различий в общей эффективности, продолжительности ремиссий и медиане выживаемости не было (Lucк, 2000).

В двух крупных исследованиях было показано, что эффект комбинаций АТ или ЕТ при использовании в неоадъювантной терапии превышает таковой при назначении режимов АС и ЕС соответственно на 19% и 5% (Fumoleau, 2000; Hiccart, 2000).

Результативность комбинаций таксола и винорельбина весьма вариабельна: от 32% до 60%, продолжительность эффекта 7-8 месяцев, медиана выживаемости 17 месяцев (Рolizos, 2000).

Высоко эффективно сочетание таксола и гемзара при I линии терапии (68%), при II линии - 55% (Llombart, 2000).

При использовании комбинации гемцитабина, доксорубицина и паклитаксела при I линии терапии общий эффект был зарегистрирован в 80% случаев, в том числе полный - у 37% больных с медианой продолжительности эффекта 13 месяцев (Sanchez-Rovira).

Винорельбин, признанный в Европе ингибитор полимеризации тубулина, обладает выразительным противоопухолевым эффектом при терапии как не леченных ранее больных, так и у получавших ранее химиотерапию (35% и 32% соответственно). Кроме комбинации с таксанами, о которых упоминалось выше, изучалось его сочетание с инфузиями фторурацила. При этом эффект регистрировался более чем у 60% пациентов, продолжительность ремиссии составила 12,3-16 месяцев, а медиана выживаемости - 28 месяцев (Dieras, 1996).

Эффективным препаратом для терапии РМЖ является модулятор фторурацила - капецитабин. Тимидин фосфорилаза, которой больше в опухолях, чем в нормальных тканях, является активатором капецитабина и, по существу, отвечает за избирательность повреждения опухолевой клетки. Показано, что малотоксичной капецитабин при II линии терапии позволяет добиться эффекта у 28% больных. Препарат изучается в комбинациях с таксолом, таксотером, гемцитабином, винорельбином, доксорубицином. Например, с помощью комбинации таксотер + эпирубицин + капецитабин при первой линии терапии эффект достигнут у 21 из 22 больных (Venturini, 2001).

Рецептор фактора роста Her-2/neu является мишенью гуманизированных химерных рекомбинантных антител. Препарат получил название герцептина или трастузумаба. Повышенная экспрессия Her-2 и его белка обнаруживается при РМЖ у 25% больных. Экспрессия Her-2/neu ассоциируется со стимуляцией митотической активности опухолевых клеток, модуляцией метастазирования. У таких больных уже на ранних этапах болезни чаще обнаруживаются метастазы в регионарных лимфоузлах, болезнь протекает агрессивно, пациенты не реагируют на терапию гормонами, антиметаболитами, циклофосфамидом. Продолжительность жизни таких больных короче, адъювантное лечение не антрациклиновыми схемами не эффективно. Эффективность даже активных комбинаций снижается. Например, Colomer с соавт. среди больных без экспрессии Her-2/neu получили эффект от комбинации гемцитабин + паклитаксел в 85% случаев, а у пациенток с гиперэкспрессией этого белка - только в 40% случаев; различалась и медиана эффекта - 10,5 месяцев и 6 месяцев.

Konecny et.al. показали, что при отсутствии гиперэкспрессии Her-2/neu комбинации ЕС и ЕТ одинаково эффективны, при Her-2/neu+ эффективность комбинации на основе таксола (ЕТ) более чем на 20% выше (Konecny, 2001).

В чистом виде герцептин обладает эффектом при Her-2/neu+ у 15-20% больных, а медиана выживаемости составляет 15 месяцев (Baselga, 1997). Однако, будучи добавленным к таксанам, антрациклинам или их комбинации, он значительно усиливает эффект в этой неблагоприятной прогностической группе, делает более продолжительной медиану выживаемости, увеличивает показатели 1- и 2-годичной выживаемости этих пациенток.

С помощью эндокринных препаратов обычно добиваются успеха через 2 месяца после начала терапии. Исключение составляют LH-RH агонисты, введение которых уже через месяц приводит к кастрационному синдрому. Если объективного эффекта или хотя бы задержки опухолевого роста после 3 месяцев применения гормонов не отмечено, нужно либо сменить линию эндокринной терапии, либо перейти на использование химиопрепаратов.

50% больных, ответивших на I линию гормонального лечения, отвечают и на II линию. (Muss, 1992; Гарин, 2000).

Предыдущее десятилетие ознаменовалось "борьбой" между тамоксифеном и ароматазными ингибиторами за право доминировать в I линии гормонотерапии диссеминированного РМЖ у пациенток в менопаузе. Вообще, мне лично кажется, что прекращение синтеза эстрогенов вследствие ингибиции ароматазы более надежно, чем блокирование части рецепторов антиэстрогенами.

При сравнении аримидекса с тамоксифеном при первой линии в канадско-американском исследовании было показано, что клиническое улучшение отмечено от применения первого препарата в 59%, а от второго - в 45,6% случаев. На 4 месяца длиннее было время до прогрессирования в группе больных, получавших аримидекс (Nabholtz, 1999).

Огромное исследование (907 больных) было предпринято для сравнения эффективности тамоксифена и летрозола (фемары) при гормонотерапии I линии. Непосредственный эффект от тамоксифена зарегистрирован у 20% больных, от летрозола - в 30% случаев, клиническое улучшение - соответственно в 38% и 49% случаев, время до прогрессирования составило 5,8 и 9,1 месяца соответственно (Mouridsen et.al., 2001).

Стероидный инактиватор ароматазы аромазин (экземестан) также оказался несколько активнее тамоксифена: 58% больных, получавших экземестан, ответили эффектом или стабилизацией болезни по сравнению с 31% в группе тамоксифена; время до прогрессирования составило соответственно 8,9 и 5,2 месяцев (Paridaeus, 2000).

В итальянской работе 2001 года анализируется улучшение, обусловленное эндокринной терапией аримидексом, летрозолом и экземестаном при проведении II линии гормонотерапии: частота объективных эффектов и стабилизации составила при приеме аримидекса 85%, летрозола - 69%, экземестана - 80% (Carlini, 2001).

Аромазин активен при висцеральном метастазировании, а также у лиц, резистентных к фемаре или аримидексу.

Тамоксифену пришлось выдержать атаку и других конкурентных антиэстрогенов идоксифена, дролоксифена, ралоксифена, торемифена. Ни один из этих препаратов не продемонстрировал клинических преимуществ перед тамоксифеном.

Особое место среди антиэстрогенов занимает фазлодекс. Препарат имеет стероидную структуру и от эстрадиола отличается длинной цепью в 7-ой позиции, обладающей антагонистическими свойствами. В отличие от дериватов тамоксифена, фазлодекс не проявляет даже слабой эстрогенной активности и вызывает полную деградацию эстрогенных и прогестероновых рецепторов. При изучении фазлодекса в рамках II фазы было показано, что препарат приводит к частичной ремиссии в 37% случаев и к клиническому улучшению - у 69% больных (Howell, 1995).

В двух больших мультицентровых рандомизированных исследованиях с участием 851 больной проведено сравнение эффективности фазлодекса и аримидекса. В американском исследовании 0021 клинический эффект (полные регрессии + частичные регрессии + стабилизация >24 недели), достигнутый при приеме фазлодекса (42,3%), превышал эффект от аримидекса (36,1%) на 6,3%; более выразительной была разница в продолжительности эффекта 19,3 месяцев для фазлодекса и 10,5 месяцев для аримидекса. Очень важны наблюдения об активности фазлодекса у резистентных к тамоксифену больных (Osborne C.K. в печати).

В Европейском кооперированном исследовании была замечена небольшая разница в частоте общего эффекта от фазлодекса (36,9%) и аримидекса (29,7%). Эквивалентными были частота клинического улучшения и время до прогрессирования.

Организовано новое глобальное исследование, в котором планируется сравнить эффект тамоксифена и фазлодекса при первой линии эндокринной терапии.

Заканчивая доклад, хочу обозначить реальные, как мне кажется, цели лекарственной терапии диссеминированного РМЖ:

• увеличение медианы выживаемости наших пациенток до 4 лет;
• увеличение частоты полных эффектов химиотерапии, ибо только эта категория больных имеет шанс прожить 5 лет;
• поддержание качества жизни, контроль симптомов;
• увеличение показателей 2- и 3-летней выживаемости.

К перспективным направлениям относится несомненно поиск молекулярно-биологических мишеней для новых препаратов. В конце 90-х годов использование молекулярной технологии для анализа ДНК нормальных и опухолевых клеток позволило понять механизмы, через которые лекарственная терапия повреждает опухолевые клетки; идентифицированы внутриклеточные изменения, которые могут сказаться либо на чувствительности опухолей к химиотерапии, либо на резистентности к ней.

Больших достижений следует ожидать от подбора ключей к процессам ангиогенеза, сигнальной трансдукции, регуляции клеточного цикла и физиологической смерти, процессов метастазирования и т.д.

Список литературы:

1. Гарин А.М. Принципы и возможности современной эндокринной терапии опухолей. М., 2000.

2. Bonneterre J. et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 163.

3. Carlini P. et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 2003.

4. Chan S., Oncol 1997, 11 (Suppl.):19-24.

5. Colomer R., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 373.

6. Dieras V., et.al. J. Clin. Oncol. 1996; 14(12):3097-3104.

7. Fumoleau P. et.al. 4th Pan European Canc.Symp.,2000, 25-27.

8. Gralow et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 410.

9. Greenberg PAC, et.al. J. Clin. Oncol. 1996; 14:2197.

10. Harris J.S. Diseases of the Breast; 1996.

11. Henderson J.C., et.al. J. Clin. Oncol 1989;7:560-571.

12. Hortobagyi G.N. Ca 1995; 45:199-226.

13. Hortobagyi G.N. et.al. New. Engl. J.Med. 1996; 33:1785-1791.

14. Howell A., et.al. Eur. J. Canc. 1998; 34, Suppl 5, ab.4.

15. Hutcheon A.W. et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 317.

16. Konecny G., et.al. Proc. ASCO 2001, ab.88.

17. Llombart A., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 426.

18. Lower E., et.al. Chest 1992; 102:1113-1117.

19. Luck H.J., et.al. Proc ASCO 2000, ab. 280.

20. Luporsi E. et.al. Proc. ASCO 2000, ab.355.

21. Malhotra V., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 1771.

22. Mouridsen H., et.al. J. Clin. Oncol. 2001; 19:10, 2596-2606.

23. Muss H.B. Breast Canc. Res. 1992, 21:15-21.

24. Nabholtz J.M., Sat. Sym. Astra Zeneca, ASMO 10, 1999.

25. Nabholtz J.M., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 83.

26. Paridaens R., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 316.

27. Parker S.L., et.al. Ca 1997, 47:5-27.

28. Piccart M.J., et.al. Ann. Oncol. 2000, 11:155, ab. 172.

29. Pierga J., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 352.

30. Polyzos A., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 46.

31. Ratanatharathorn V., et.al. Canc. Treat. Pev, 1991; 18:261-276.

32. Sahn S.A., et.al. Ann Int. Med. 1988; 108:345-349.

33. Sanchez-Rovira P. et.al., Proc. ASCO 2000, ab. 423.

34. Trudeau M.E. Anticancer Drugs 1996; 7:9-12.

36. Venturini M., et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 1938.

37. Vinholes J., et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 101.

После удаления раковой опухоли молочной железы больным обычно в течение пяти лет проводится профилактическая терапия антагонистами эстрогенов. Терапия дает значительное снижение вероятности рецидива, но тем не менее она остается. Масштабный анализ огромного массива данных предыдущих лет позволил оценить эту вероятность на 15-летнем промежутке времени после окончания терапии. Риск рецидива составляет от 10 до 41% в зависимости от размера первичной опухоли, наличия раковых клеток в лимфатических узлах и степени злокачественности опухоли. Рецидивы возникают в результате «пробуждения» остаточных спящих раковых клеток. Радикальная превентивная терапия должна быть направлена на ликвидацию этих клеток или мешать их пробуждению.

Недавно мы рассказывали о том, как ученые разбираются в механизмах возникновения рака молочной железы (см.: При раке молочной железы основные мутации накапливаются еще в предраковом состоянии , «Элементы», 29.04.2018). Но до победы над этим онкологическим заболеванием - самой частой разновидностью онкологии у женщин - еще очень далеко и многие вопросы о нем пока остаются без ответов. Важно не только разрабатывать новые лекарства и изучать развитие опухолей, но и подытоживать предыдущие исследования. Некоторое время назад в журнале The New England Journal of Medicine вышла большого коллектива ученых с ретроспективным анализом огромного объема клинических данных по отдаленным последствиям рака молочной железы и случаям его рецидивов. Работа суммирует результаты многолетних исследований.

Одна из серьезных проблем при лечении рака молочной железы заключается в том, что он склонен к образованию метастазов : клетки первичной опухоли распространяются по организму и формируют вторичные опухоли в разных органах и тканях (чаще всего в костях, а также в легких, в мозге и печени). Если диагноз поставлен слишком поздно, то метастазы скорее всего уже сформировались и тогда клинический прогноз будет печальным. Но иногда даже при своевременном и, казалось бы, успешном лечении после удаления опухоли и профилактики противораковыми лекарствами через много лет возникают метастазы.

К сожалению, абсолютно эффективных способов лечения метастазов нет. Чтобы замедлить рост опухолей, применяют химиотерапевтические противораковые средства, радиотерапию и их комбинацию. Для облегчения страданий от боли метастазы на костях можно удалить хирургически. Но в общем эти приемы лишь продляют жизнь пациенток на какое-то время, но не излечивают их.

В обсуждаемой работе были проанализированы 62 923 случая ER-позитивного рака - одного из типов рака молочной железы, которому свойственна усиленная экспрессия рецептора эстрогенов , женских половых гормонов (ER - estrogen receptor). На ER-позитивный рак приходится примерно 70% случаев рака молочной железы. Стандартная схема лечения этого заболевания включает хирургическое удаление опухоли с последующей 5-летней профилактикой рецидивов тамоксифеном или другими антагонистами эстрогенов. Цель профилактики - снижение риска возникновения локальных и отдаленных опухолей, которые, как достоверно показано, происходят от так называемых остаточных «спящих» раковых клеток (P. E. Goss, A. F. Chambers, 2010. Does tumour dormancy offer a herapeutic target?). Об этих клетках, которые не делятся, но и не умирают, а пребывают в состоянии «спячки» десятилетиями (рис. 1), и об одном из механизмов их «засыпания» рассказано в новости («Элементы», 10.06.2016). Вкратце, мощности иммунной системы организма часто оказывается недостаточно, чтобы полностью уничтожить все раковые клетки (рис. 1), но удается удерживать клетки в неактивном состоянии (в частности, деление клеток предотвращается подобно тому, как ограничивается пролиферация стволовых раковых клеток, см. cancer stem cell). Популяция «спящих» клеток остается маленькой потому, что в ее окружении мало кровеносных сосудов, из-за чего клетки испытывают дефицит питательных веществ и кислорода. Кроме того, она постоянно контролируется иммунной системой, которая уничтожает делящиеся раковые клетки. Но если баланс этих факторов нарушается, раковые клетки могут проснуться и дать начало локальным опухолям и метастазам.

Анализ показал, что терапия тамоксифеном дает хорошие результаты. Она обычно длится 5 лет и за этот срок число рецидивов ER-позитивного рака снижается на 50%, а на временных промежутках в 5 и 10 лет после окончания терапии - на 30% по сравнению с пациентами, которые не принимали тамоксифен. Для женщин в менопаузе применение ингибитора ароматазы (фермента, превращающего андрогены в эстрогены) дает еще лучшие результаты, чем тамоксифен.

Статус пациенток после удаления раковой опухоли оценивали по стандартной системе TNM (T - размеры опухоли, N - количество соседних с опухолью лимфатических узлов, в которых обнаруживались раковые клетки, M - наличие или отсутствие отдаленных метастазов). Риски рецидивов, образования отдаленных метастазов и смерти от рака молочной железы по пятилетним периодам оказались четко связаны со статусом лимфатических узлов . Среди больных, у которых на момент операции не обнаруживалось узлов с раковыми клетками (статус N0), отдаленные метастазы в течение 20 лет после операции возникли в 22% случаев (рис. 2). Если таких узлов было от одного до трех (статусы N1–3), то метастазы возникали в 31% случаев, а если узлов было от четырех до девяти (статусы N4–9), то - в 52% случаев. Аналогичная зависимость наблюдалась и для смертности.

Далее были оценены риски образования отдаленных метастазов рака молочной железы в зависимости от размеров первичной опухоли у пациенток, у которых не было рецидивов в течение пяти лет лечения тамоксифеном. Результаты представлены отдельно для опухолей стадии Т1 (диаметром до 2 см) и для опухолей стадии Т2 (диаметром от 2 до 5 см) с учетом статуса близлежащих лимфоузлов: риск развития отдаленных метастазов в течение 20 лет для опухолей Т1 составлял от 13 до 34%, а для Т2 - от 19 до 41% (рис. 3).

Другие факторы (такие как определяемая по гистологической картине степень злокачественности опухоли (рис. 4), уровень антител против связанного с пролиферацией клеток антигена Ki-67, статус рецептора прогестерона) также коррелировали с проанализированными параметрами, но в меньшей степени чем статус TM.

Разумеется, и раньше было понятно, чем больше и агрессивнее опухоль, чем больше раковых клеток обнаруживается в близлежащих и отдаленных лимфатических узлах, тем выше будет вероятность рецидива. Но в обсуждаемой работе на большой выборке данных удалось получить четкие количественные оценки этой вероятности с распределением по длительному периоду времени.

Эти результаты могут оказать существенное влияние на долговременную стратегию наблюдения и предотвращения рецидивов рака молочной железы. Одно из возможных очевидных направлений уже испытано: пролонгация терапии тамоксифеном с пяти до десяти лет существенное снизила риски рецидивов на протяжении последующих пяти лет и вероятность возникновения рака во второй молочной железе. Однако, предполагая более длительную (а возможно - и пожизненную) терапию следует учитывать побочные эффекты применения этого и других противораковых препаратов (отложение жира в печени, повышение риска тромбоэмболии , риск возникновения рака эндометрия).

Лучшим решением проблемы было бы воздействие как раз на остаточные «спящие» раковые клетки. К сожалению, эффективных средств для этого пока нет. Но очевидно, что даже после успешной операции и курса превентивной терапии пациенткам и врачам нельзя расслабляться. Вылеченные больные должны укреплять иммунитет, периодически обследоваться для выявления возможных рецидивов и принятия мер для их подавления.

Источники:
1) H. Pan et al. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years // The New England Journal of Medicine. 2017. V. 377. P. 1836–1846. DOI: 10.1056/NEJMoa1701830.
2) F. Cardoso, G. Curigliano. A rude awakening from tumour cells // Nature. 2018. V. 554. P. 35–36. DOI: 10.1038/d41586-018-01140-z. Популярный синопсис к обсуждаемой статье.

Вячеслав Калинин