Помощь по Теле2, тарифы, вопросы

Общей целью лечения врожденной дисфункции коры надпочечников является:

Заместить дефицит стероидов, секреция которых снижена в результате ферментативного дефекта;

Снизить уровень стероидов, секреция которых повышена в результате ферментативного дефекта;

Подавить избыточную секрецию АКТГ при минимально эффективных дозах глюкокортикоидов;

Оптимизировать рост больных;

Предотвратить вирилизацию гениталий;

Обеспечить нормальное половое созревание и фертильность.

Основным методом терапии 21-гидроксилазного дефицита является применение глюкокортикоидов, подавляющих гиперсекрецию АКТГ и нормализующих выработку андрогенов надпочечниками. Используются различные медикаментозные препараты, обладающие глюкокортикоидной активностью: преднизолон, кортизон, дексаметазон. Однако эти синтетические аналоги кортизола оказывают негативное влияние на процессы роста, их пролонгированный эффект может быстро привести к симптомам передозировки. Для детей с открытыми зонами роста, особенно младшего возраста, наиболее оптимальными препаратами следует считать таблетированные аналоги гидрокортизона (кортеф, Pharmacia). Первоначальная суточная доза гидрокортизона, необходимая для подавления АКТГ у детей первого года жизни, может достигать 20-25 мг\м 2 . Однако следует избегать длительного применения этих доз у ребенка. В среднем у детей старше 1 года суточная доза гидрокортизона должна составлять 10-15 мг\м 2 . Препарат дается три раза в день в равных дозах. Более высокие дозы гидрокортизона приводят к стойкой задержке роста и другим кушингоидным проявлениям. У детей с зонами роста, близкими к закрытию, следует применять пролонгированные глюкортикоидные препараты, оказывающие более выраженный АКТГ-подавляющий эффект. Суточная доза этих препаратов должна соответствовать эквивалентной дозе гидрокортизона 10-15 мг\м 2 в день (преднизолон - 2-4 мг\м 2, дексаметазон - 0,25-0,35 мг\м 2). Для максимального подавления секреции АКТГ 1\3 суточной дозы преднизолона назначается в утренние часы и 2\3 дозы - перед сном (таблица 7).

Таблица 7

Сравнительная характеристика биологической активности

препаратов кортикостероидов

Все дети с сольтеряющей формой недостаточности 21-гидроксилазы требуют дополнительного назначения минералокортикоидных препаратов. Показанием для назначения минералокортикоидной терапии являются:

Развитие клинических симптомов сольтеряющего криза;

Высокий уровень К+ в сыворотке крови при отсутствии клинических симптомов потери соли;

Высокий уровень рениновой активности плазмы крови при нормальном уровне К+ и отсутствии клинических симптомов потери соли.

Доза флюдроксикортизона (кортинефа) составляет 0,05-0,3 мг\сутки. Такая терапия позволяет компенсировать недостаток минералокортикоидов, добиться более быстрого подавления избыточной секреции АКТГ при применении менее высоких доз глюкокортикоидов. Потребность в минералокортикоидах максимальна у детей первого года жизни и составляет 0,1-0,3 мг в сутки. Суточная доза назначается в три приема (в 7.00-15.00-23.00). Дополнительно вводят в рацион избыточное количество поваренной соли - до 2 г в сутки.

В дальнейшем необходимость продолжения терапии минералокортикоидами основывается на показателях рениновой активности плазмы крови. У старших детей доза минералокортикоидов снижается до 0,05-0,15 мг в сутки. Суточная доза назначается в два приема (в 8.00 и 18.00).

Прогноз для жизни и интеллекта при условии своевременно начатого и адекватного лечения – благоприятный, для репродукции – относительно благоприятный
Галактоземия (ГАЛ)– клинически и генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний, обусловленных нарушением превращения галактозы в глюкозу, сопровождающихся накоплением в организме продуктов аномального углеводного обмена, вызывающих тяжелое поражение печени, нервной системы, глаз и других органов.

В зависимости от вида аномального фермента различают три типа галактоземии. Вследствие полного отсутствия фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (ГАЛТ) развивается галактоземия I типа или классическая галактоземия. При снижении активности фермента ГАЛТ от 5 до 50% развивается галактоземия типа Лос-Анджелес или Дуарте. При изменениях активности галактокиназы (ГАЛК) возникает галактоземия II типа.

Популяционная частота. Частота разных типов галактоземии варьирует от 1:667000 до 1:3800. Средняя частота классической галактоземии I типа варьирует от 1:23500 в Ирландии и, 1:44000 новорожденных в Великобритании до 1:101000 в Швеции и 1:667000 в Японии.

Галактоземии типа Дуарте и вследствие системной недостаточности ГАЛЕ более распространены и встречаются в популяции в среднем с частотой 1:10000 новорожденных (1:9200 в Германии, 1:3800 в Австралии, 1:23000 в Японии) Популяционная частота недостаточности ГАЛК не вполне ясна и приблизительно определяется как 1:100000 новорожденных.

Достоверные сведения о распространенности галактоземии в российских популяциях на настоящий момент отсутствуют, и по обобщенным данным литературы частота ее составляет приблизительно 1:16242. Предполагаемая популяционная частота гетерозиготного носительства составляет 1:300.

Этиология. Причиной галактоземии являются мутации структурных генов, кодирующих ферменты галактозного оперона. Ген цитозольного фермента ГАЛТ картирован на 9р13, ген микросомного фермента ГАЛЕ – на 1р36-р35, ген ГАЛК - на 17q24. В настоящее время подтверждено наличие не менее 10 мутаций в гене ГАЛЕ, порядка 20 в гене ГАЛК и около 200 в гене ГАЛТ.

Метаболизм галактозы в норме. Галактоза относится к углеводным соединениям, является важным источником энергии для клетки и служит необходимым пластическим материалом при синтезе гликопротеинов, гликолипидов и других комплексных соединений, используемых организмом для формирования клеточных мембран, нервных окончаний, в процессах миелинизации нейронов и т.д. Основным источником пищевой или экзогенной галактозы являются молочные продукты, содержащие лактозу (дисахарид глюкозы и галактозы), и в меньшей мере - овощи и фрукты. Некоторые количества эндогенной галактозы образуются в ходе реакций внутриклеточного катаболизма гликосахаридов, гликопротеинов и гликолипидов.

У здоровых людей галактоза под действием фермента ГАЛК фосфорилируется в галактозо-1-фосфат, из которого вместе с УДФ-глюкозы под действием бифункционального фермента ГАЛТ образуются глюкозо–1-фосфат и УДФ-галактоза, которая при участии фермента ГАЛЕ обратимо восстанавливается в УДФ-глюкозу и далее в глюкозо-1-фосфат. Часть глюкозо-1-фосфата под действием фосфоглюкомутазы превращается в глюкозо-6-фосфат, который активно используется в процессах внутриклеточного метаболизма или накапливается в виде гликогена (рис. 4).

ГАЛАКТОЗДЕГИДРОГЕНАЗА

это группа заболеваний, в основе которых лежит дефект одного из энзимов, необходимых для синтеза кортизола в коре надпочечников.

КОРТИЗОЛ –гормон надпочечников, необходимый в нашем организме для:

Кортизол образуется из холестерина в процессе наскольких биохимических реакций

В спокойном состоянии уровень кортизола в крови достаточно низкий, но если мы нервничаем, подвержены стрессу его уровень резко возрастает в течении нескольких минут. Адекватное и быстрое изменение уровня кортизола обеспечивается рядом ферментов, превращающих холестерин в кортизол.

Дефект в синтезе одного из этих ферментов (приводящий соответственно к нарушение приводит к развитию ВДКН: дефект STAR протеина, дефицит 17а-гидроксилазы.17,20-лиазы, дефицит 21-гидроксилазы, дефицит 11в-гидроксилазы, дефицит 3в-гидроксистероиддегидрогеназы, дефицит Р450оксиредуктазы.

Среди этих форм ДЕФИЦИТ 21-ГИДРОКСИЛАЗЫ встречается более чем в 90% всех случакв ВДКН.

Функционирование надпочечников

Надпочечники – парные, размером с грецкий орех, органы, располагающиеся непосредственно над почками (отсюда и их название НАДПОЧЕчники), продуцирующие ряд гормонов или активных химических вешеств которые, попадая в кровоток, влияют на работу других органов. Надпочечник состоит из двух слоев, представляющих собой две отдельные эндокринные железы: внутренний (медуллярный слой) и наружний (корковый слой). В медуллярном слое синтезируется адреналин, в корковой части (в норме) синтезируется три вида гормонов – минералокортикоиды (регулятор водно-солевого обмена - альдостерон), глюкокортикоиды (кортизол) и андрогены (мужские половые горомны - Дегидроэпиандростерон-сульфат и андростендион)

МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ – его представитель альдостерон – отвечает за поддержании баланса в организме основных электролитов – калия и натрия, участвующих практически во всех процессах жизнедеятельности нашего тела. Если продукция минералокортикоидов нарушается организм теряет соль и воду, приводя к солевому дефициту и обезвоживанию.

АНДРОГЕНЫ (мужские половые гормоны) – играют роль в половом созревании. Надпочечники являются основным источником андрогенов в женском организме.

РЕГУЛЯЦИЯ РАБОТЫ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Хотя кортизол продуцируется в коре надпочечников, контроль над адекватностью его продукции поступает из гипофиза, центрального органа регуляции функции многих преферических эндокриных желез. Располагается гипофиз в головном мозге.

Специальные рецепторы в клетках гипофиза оценивают уровень кортизола в крови и если его недостаточно из гипофиза синтезируется АДРЕНОКОРТИКОТРОПНЫЙ (АКТГ) гормон, который стимулирует работу коры надпочечников, “заставляя” их увеличить продукцию гормонов. В норме повышение уровня кортизола приводит к подавлению дальнейшей продукции АКТГ гипофизом и соответственно снижению синтеза кортизола в надпочечниках.

ВДКН

ДЕФИЦИТ 21-ГИДРОКСИЛАЗЫ

Клиническая картина обусловлена тремя основными нарушениями в работе коры надпочечника:

ДЕФИЦИТ КОРТИЗОЛА:

Недостаток кортизола в крови приводит к увеличенной продукции АКТГ гипофизом, стремящимся любой ценой нормализовать уровень кортизола. Избыток АКТГ приводит к компенсаторному увеличению размеров (гиперплазии) надпочечников, однако дефект фермента не позволяет продуцировать достаточное количество кортизола, следовательно ОРГАНИЗМ НЕ МОЖЕТ МОБИЛИЗОВАТЬ ЗАПАСЫ ГЛЮКОЗЫ ДЛЯ ПОКРЫТИЯ ЭНЕРГЕТИЧЕСКИХ РАСХОДОВ, ПРОИСХОДИТ СНИЖЕНИЕ УРОВНЯ ГЛЮКОЗЫ, которое, в свою очередь, может приводить к развитию СЛАБОСТИ И КОМЫ.

ДЕФИЦИТ МИНЕРАЛОКОРТИКОИДОВ

В ряде случаев, при так называемой, СОЛЬТЕРЯЮЩЕЙ ФОРМЕ ВДКН, нарушается синтез и минералокортикоидов, приводя к потере соли (натрия) и воды организмом, выведения солей натрия осуществляется в почках в обмен на калий, приводя к гиперкалиемии – жизнеугрожаещему состоянию, тяжесть которого обусловлена развитием неукротимой рвоты и нарушениями проводимости сердца.

ИЗБЫТОК АНДРОГЕНОВ

Гиперстимуляция (избыточная стимуляция) коры надпочечников АКТГ приводит к повышенной продукции тех гормонов, в синтезе которых дефектный фермент не принимает участие, в данном случае, АНДРОГЕНОВ, т.е. гормонов способствующих развитию мужских половых признаков – грубый голос, избыточное оволосение на лице, животе, преждевременное появление оволосения на лобке и подмышках у детей.

ВАЖНО ПОМНИТЬ надпочечники работают уже внутриутробно и при ВДКН они продуцируют избыточное количество андрогенов уже внутриутробно, что влияет на ФОРМИРОВАНИЕ НАРУЖНЫХ ПОЛОВЫХ ОРГАНОВ у девочек, проиводя к тому, что при рождении наружные половые органы у девочек выглядят как у мальчиков, т.к. происходит увеличение (гипертрофия клитора) и полное или частичное сращение половых губ, что часто приводит к ошибочному установлению паспортного пола) (однако внутренние гениталии – матка, яичники - не изменены).

Без лечения клитор продолжает увеличиваться, становясь похожим на половой член. Избыток мужских половых гормонов в детском возрасте приводит к быстрому росту, появлению волос на лобке и в подмышечных областях. Также андрогены (даже больше их метаболиты – эстрогены) способствуют более быстрому созреванию ростовых пластин, располагающихся на конце костей, поэтому дети без лечения до 5-7 летнего возраста обгоняют сверстников в росте, но затем они прекращают расти, и конечный рост у таких пациентов не превышает 150-160см.

В более старшем возрасте, в период полового созревания (12-16 лет) высокий уровень предшественников мужских половых гормонов приводит к отсутствию нормального менструального цикла у девушек, т.к. их избыток нарушает нормальную работу яичников и отсутствию адекватного сперматогенеза у юношей вследствии нарушения адекватного яункционирования яичек.

По времени проявления заболевания и выраженности клинических признаков выделяют:

1. 
   КЛАССИЧЕСКИЕ ФОРМЫ (клинические признаки заболевания имеются с рождения), среди которых выделяют:

ВИРИЛЬНУЮ – только клинические проявления избытка активных предшественников мужских половых гормонов

1. 
   НЕКЛАССИЧЕСКУЮ ФОРМУ – дефект фермента незначительный, поэтому клинические признаки появляются не с рождения, а в более старшем возрасте (вплоть до появления гиперандрогении только в период полового созревания 10-12 лет)

ВДКН отностися к числу заболеваний, которое вылечить полностью невозможно, прием препаратов является ПОЖИЗНЕННЫМ.

Основное лечения ВДКН - введение извне того, что не вырабатывается пораженными надпочечниками – КОРТИЗОЛА (при всех формах ВДКН) и АЛЬДОСТЕРОНА (при сольтеряющей форме).

Лекарственными аналогами кортизола являются – гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон. Разница между ними заключается в длительности действия, в наличии побочных эффектов. Так гидрокортизон – является глюкокортикоидом короткого действия, поэтому его нужно давать не менее трех раз в день, однако у детей он более предпочтителен, т.к. не подавляет развитие ростовой пластины, что характерно для дексаметазона и, в меньшей степени, преднизолона.

Лекарственным аналогом альдостерона является – кортинефф.

Доза препаратов подбирается индивидуально для каждого ребенка и ее необходимо менять в процессе роста ребенка.

ЦЕЛЬ лечения:

восполнить дефицит кортизола и альдостерона

Подавить избыточную продукцию активных предшественников мужских половых гормонов , что приведет вскоре после начала лечения к замедлению темпов роста, прекращения эррекций у мальчиков и незначительному уменьшению клитора у девочек. К сожалению у девочек чаще невозможно избежать проведения феминизирующей пластики наружных гениталий, заключающейся в рассечении сросшихся половых губ и удалении гипертрофированного клитора.

В период проведения операций или заболевания, протекающего с высокой температурой необходимо увеличивать дозу принимаемого аналога кортизола в два раза в течении одного-двух дней, это поможет ребенку быстрее восстановиться, если же ребенка рвет ли у него понос, необходимо проводить внутримышечные инъекции ГИДРОКОРТИЗОНА

ЕСЛИ ЕСТЬ СОМНЕНИЯ ПЕРЕСТАТЬ ЛИ ДАВАТЬ ПОВЫШЕННУЮ ДОЗУ ИЛИ ПРОДОЛЖАТЬ, ТО ЛУЧШЕ ДАТЬ БОЛЬШЕ

Дозы препаратов обязательно меняется в процессе роста и развития ребенка, для оценки адекватности дозы необходимо ежегодно оценивать рост ребенка, вес, а также измерять электролиты (калий, натрий), 17-гидроксипрогестерон и при необходимости другие гормоны. Для новорожденных контроль гормонов и электролитов, а так же адекватности скорости роста и прибавки веса должен осуществляться не реже 1 раза в 1-3 мес. Получая регулярно адекватные дозы препаратов ребенок может вести полноценную жизнь, без каких либо ограничений. Нарушений умственного развития при данном заболевании не описано. Женщины с ВДКН, при правильном лечении, могут иметь детей.

НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ (почему у ребенка ВДКН)

ВДКН это генетическое заболевание, что означает, что ребенок его унаследовал от родителей. Наследственные заболевания, наряду со всей наследственной информацией передаются детям через яйцеклетку матери и сперматозоид отца. Любой ген (с него образуется белок, в случае ВДКН- этот белок- фермент) состоит из двух аллелей (идентичных частей) один из которых от матери и другой от отца. Зачастую, если одна из этих частей иммет мутацию (т.е. не образуется полноценный белок), другая полностью обеспечивает потребности организма и заболевание клинически не проявляется (носительство мутации) см.картинку.

Так в случае ВДКН мать и отец являются носителями мутации в гене СУР21, кодирующем белок фермент 21-гидроксилазу. И в 25% случаев ребенок может унаследовать часть гена СУР21 с мутацией от матери и часть гена СУР21 с мутацией от отца. И в таком случае ребенок родится больным.

ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ и СОЦИАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

Если ребенок родился с неправильным строением наружных гениталий вы можете сказать друзьям и родственникам, что у ребенка незначительный внешний дефект не позволяющий сейчас установить точно пол ребенка.

В период новорожденности и дальнейшего роста ребенка при адекватной терапии ребенок может иметь полноценную жизнь. Не надо ограждать его от друзей, физической активности, громких и активных игр, так же как и не надо создавать ему стерильных условий.

В период подросткового возраста (9-11) лет вы должны объяснить ребенку, что у него за заболевание, почему так важно принимать таблетки. Основное что ребенок должен понять, что для правильного роста и развития тех изменений, которые происходят в период полового созревания он нуждается в регулярном приеме таблеток.

Старший научный сотрудник НИИ Детской Эндокринологии ЭНЦ Росмедтехнологий к.м.н. Калинченко Н.Ю.

Телефоны горячей линии по вопросам ВДКН:

8-916-684-43-62 8-916-835-53-36

[email protected]

Дефицит 21 гидроксилазы симптомы, лечение

Врожденная гиперплазия надпочечников представляет собой группу генетических нарушений, каждое из которых характеризуется нарушением синтеза кортизола, альдостерона или их обоих.

При различных формах врожденной гиперплазии надпочечников вследствие ау-тосомно-рецессивного генетического дефекта одного из ферментов надпочечников, которые участвуют в синтезе стероидных гормонов из холестерина, нарушается синтез кортизола, альдостерона или их обоих. Фермент может отсутствовать или его уровень может быть снижен, при этом частично или полностью нарушается синтез кортизола, альдостерона или их обоих. При формах с полным или частичным снижением синтеза кортизола секреция АКТГ, которая в норме подавляется корти-золом, значительно увеличивается. При наиболее распространенных формах, дефиците 21-гидроксилазы и 11бета-гид-роксилазы накапливаются предшественники выше уровня блока фермента и в обход его превращаются в надпочечниковые андрогены. Последующая избыточная секреция андрогенов приводит к развитию различной степени вирилизации наружных половых органов у плодов женского пола; наружные половые органы плодов мужского пола обычно сформированы правильно, без видимых дефектов. При некоторых менее распространенных формах с нарушением других ферментов блок фермента нарушает синтез андрогенов. В результате вирилизация плодов мужского пола недостаточная, а у плодов женского пола дефекты не выявляются.

Дефицит 21 гидроксилазы

Дефицит 21-гидроксилазы вызывает дефектное превращение надпочечниковых предшественников в кортизол, а также в некоторых случаях и в альдостерон, что приводит к вирилизации и иногда тяжелой гипона-триемии и гиперкалиемии. Диагностика основывается на измерении уровня кортизола, его предшественников и надпочечниковых андрогенов, иногда после введения АКТГ. Лечение заключается в назначении глюкокорти-костероидов плюс, если необходимо, минералокортикоидов, а также у некоторых пациентов женского пола со сформированными по мужскому типу наружными половыми органами выполнении хирургической реконструкции.

Дефицит 21-гидроксилазы вызывает 90 % всех случаев врожденной гиперплазии надпочечников. Заболеваемость составляет от 1 на 10 000 до 1 на 15 000 живорождений. Дефицит этого фермента полностью или частично блокирует преобразование надпочечниковых предшественников в кортизол и альдостерон, приводя к увеличению уровня прогестерона, 17-гидроксипрогестерона, дегидроэпи-андростерона и андростендиона. Уровень дезоксикортикостерона, дезок-сикортизола, кортизола и альдостерона в плазме низкий или не определяется.

Полный дефицит 21-гидроксилазы, сольтеряющая форма, составляет до 70 % всех случаев дефицита 21-гидроксилазы. Сольтеряющая форма является наиболее тяжелой формой дефицита 21-гидроксилазы; альдостерон при ней не вырабатывается, и происходит потеря соли, что ведет к гипонатриемии, гиперкалиемии и повышению активности ренина в плазме. Частичный дефицит 21-гидроксилазы вызывает менее серьезное поражение, не-сольтеряющую форму, при которой уровень альдостерона является нормальным или лишь несколько сниженным.

Дефицит 21 гидроксилазы — симптомы и признаки

При сольтеряющей форме развивается гипонатриемия, ги-перкалиемия и гипотензия, а также вирилизация. Если заболевание не диагностируется и лечение не проводится, эта форма может привести к опасному для жизни надпочечниковому кризу со рвотой, диареей, гипогликемией, гиповоле-мией и шоком.

У новорожденных девочек с сольтеряющей формой будут отмечаться неотчетливо сформированные наружные половые органы с увеличением клитора, слиянием больших половых губ, а также наличием, скорее, урогенитального синуса, а не самостоятельных отверстий уретры и влагалища. У мальчиков обычно отмечается нормальное формирование на-ружныхполовыхорганов. При значительно менее выраженном дефиците фермента у новорожденных отмечаются легкие признаки вирилизации, либо эти признаки отсутствуют, однако избыток андрогенов проявляется позже ранним появлением лобковых волос и увеличением скорости роста у детей обоих полов, увеличением клитора у девочек и увеличением пениса и более ранним изменением голоса у мальчиков.

У девочек, особенно при сольтеряю-щей форме, когда они становятся взрослыми, может нарушаться репродуктивная функция; у них могут отмечаться сращение половых губ и ановуляторные циклы или аменорея. У некоторых мальчиков, когда они вырастают, фертильность не нарушена, однако у части может отмечаться дисфункция клеток Лейдига, снижение уровня тестостерона и нарушение сперматогенеза. Большинство мальчиков с несольтеряющей формой, даже если их не лечить, остаются фертильными, однако у некоторых нарушается сперматогенез. У пациентов с несольтеряющей формой отмечается нормальное артериальное давление.

Дефицит 21 гидроксилазы — диагностика

Пренатальный скрининг и диагностика возможны; если риск высок, проводят анализ генов CYP21. Статус носителя может быть определен у детей и взрослых.

У новорожденных сывороточный уровень 17-гидроксипрогестерона измеряют в высушенной на фильтровальной бумаге пробе крови при скрининге новорожденных. Если уровень выше, чем возрастная норма, диагноз должен быть подтвержден обнаружением низкого уровня дезок-сикортизола, кортизола, дезоксикорти-костерона, кортикостерона, прогестерона и 17-гидроксипрогестерона, а также определением высокого уровня DHEA и андростендиона, измеряемых в цельной крови новорожденного. Редко, если диагноз неясен, уровни этих гормонов должны быть измерены до и через 60 минут после введения АКТГ. У пациентов с более поздним появлением симптомов может помочь тест стимуляции с АКТГ, однако может потребоваться исследование генотипа. У детей с сольтеря-ющей формой понижены уровни дезокси-кортикостерона, кортикостерона и альдо-стерона, а уровень ренина высокий. Уровень метаболитов предшественников кортизола в моче и предшественников андрогенов также высокий, однако редко необходимо его исследование для постановки диагноза.

Дефицит 21 гидроксилазы — лечение

При надпочечниковом кризе необходима неотложная терапия с внутривенным введением жидкости. Стрессовые дозы гидрокортизона вводят в виде длительной инфузии; дозу снижают через несколько недель до более физиологической заместительной дозы. Стрессовые дозы гидрокортизона также применяют для предотвращения развития надпочечникового криза при подозрении на сольтеряющую форму АГС.

Поддерживающее лечение проводят глюкокортикоидами в качестве заместительной терапии дефицита стероидов. Дексаметазон используется только у подростков после пубертата и у взрослых. Кортизона ацетат по 18-36 мг/м внутримышечно каждые 3 дня может применяться у маленьких детей, если есть сомнения в усвоении перо-ральных форм. Ответ на лечение контролируют у детей до года каждые 3 месяца, у детей старше года - каждые 3-4 месяца. Избыточное поступление глюкокорти-коидов приводит к развитию ятрогенной болезни Кушинга, вызывая ожирение, задержку роста, позднее созревание скелета. Недостаточное лечение ведет к невозможности подавить секрецию АКТГ с последующим развитием гиперандрогении приводя к вирилизации и повышенной скорости роста у детей, а также в конечном итоге преждевременному окончанию роста и низкорослости. Мониторинг включает измерение 17-гидроксипрогес-терона и DHEA или андростендиона, а также оценку скорости роста и костного возраста ежегодно.

Поддерживающее лечение при соль-теряющей форме в дополнение к глюко-кортикоидам включает заместительную терапию минералокортикоидами для восстановления гомеостаза натрия и калия. Флюдрокортизон внутрь назначают, если развивается потеря соли. Детям первых лет жизни часто требуется дополнительное введение соли перорально примерно в течение года. Крайне важно часто проводить мониторинг состояния ребенка во время лечения.

Для лечения во время внутриутробного периода используют глюкокортикоиды, которые назначают матери для того, чтобы подавить секрецию АКТГ гипофизом плода и таким образом уменьшить или предотвратить маскулинизацию у плода женского пола. Лечение, которое является экспериментальным, должно начинаться спустя первые несколько недель гестации.

Дефицит 11 бета-гидроксилазы

При дефиците 11 бета-гидроксилазы происходит дефектное превращение надпочечниковых предшественников, что приводит к вирилизации, гипернатриемии, гипокалиемии и гипертензии. Диагностика основывается на измерении уровня кортизола, его предшественников, надпочечниковых андрогенов и иногда определении 11 -дезоксикортизола и 11-дезоксикорти-костерона после введения АКТГ. Лечение проводят глюкокортикоидами.

Дефицит 11бета-гидроксилазы отмечается примерно в 5 % всех случаев врожденной гиперплазии надпочечников. Образование кортизола из 11-дезоксикортизола и кортикостерона из 11-дезоксикортикостерона частично блокируется, что приводит к увеличению уровня АКТГ и гиперпродукции 11 -дезоксикортизола, 11-дезоксикортикостерона и андрогенов в надпочечниках.

Дефицит 11 бета-гидроксилазы — симптомы и признаки

У новорожденных девочек могут отмечаться неотчетливо сформированные гениталии, включающие увеличение клитора, слияние половых губ и урогениталь-ный синус. Новорожденные мальчики обычно выглядят нормальными, но у некоторых отмечается увеличение пениса. У некоторых детей клинические проявления появляются позже и включают раннее половое развитие или у пациентов женского пола нерегулярные менструации и гирсу-тизм.

Дефицит 11 бета-гидроксилазы — диагностика и лечение

Пренатальная диагностика не проводится. Диагноз ставится на основании определения повышенного уровня 11-дезоксикортизола, 11 -дезоксикортикосте-рона, надпочечниковых андрогенов и ренина в плазме; уровня тетрагидро-11 -дезоксикортизола, тетрагидро-11-дезоксикортикостерона, 17-гидроксикортикос-тероидов и 17-кетостероидов в моче. Если диагноз остается неясным, уровень 11-дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостерона определяют до и через 60 минут после стимуляции АКТГ. У подростков базальный уровень в плазме может быть нормальный, поэтому рекомендуют проводить тест стимуляции с АКТГ.

Лечение проводят гидрокортизоном по 5-8 мг/м 2 3 раза в день для замещения отсутствующего или сниженного кортизола и вследствие этого снижения секреции АКТГ и снижения уровня 11-дезоксикор-тикостерона и надпочечниковых андрогенов до нормальных значений. Назначение минералокортикостероидов для восстановления гомеостаза натрия и калия обычно не требуется, но может понадобиться у новорожденных или во время тяжелого стресса. Ответ на лечение следует контролировать, как правило, для этого используют измерение уровня 11-дезок-сикортизола, DHEA и андростендиона в сыворотке крови, а также оценку скорости роста и костного возраста. АД следует измерять у пациентов с гипертензией.

Младенцам женского пола может потребоваться реконструктивная операция с редукционной клиторопластикой и формированием входа во влагалище. Часто в дальнейшем, когда ребенок вырастает, ему требуется хирургическое вмешательство, однако при адекватном лечении и внимании к психосексуальным проблемам можно ожидать наличие у него нормальной половой жизни и фертильности.

В 90% случаев врожденная гиперплазия надпочечников (ВГН) обусловлена дефи­цитом 21-гидроксилазы. В западных странах частота заболеваемости от 1 на 5000 до 1 на 15000 живорожденных, но в изолированных сообществах может быть намного выше (например, 1:300 у инуитов Аляски). Состояние возни­кает из-за нарушения превращения 17а-гидроксипрогестерона в 11-деоксикортизол. Уменьшение биосинтеза кортизола приводит к уменьшению влияния отрицательной обратной связи и увеличению секреции АКТГ; как следствие этого, андрогены надпо­чечниками продуцируются в избытке. В 75% случаев возникает минералокортикоидная недостаточность из-за неспособности к превращению прогестерона в дезоксикортикостерон в клубочковой зоне. Клинически выделяют несколько отдель­ных вариантов недостаточности 21-гидроксилазы.

Виды дефицита 21-гидроксилазы

Простая вирилизирующая форма

Усиление стимуляции АКТГ секреции андрогенов надпочечниками плода приво­дит к вирилизации пораженных женских пледов in utero. Е зависимости от тяжести могут возникать увеличение клитора, сращение половых губ и развитие урогенитального синуса, приводящие к неправильному строению наружных гениталий к моменту рождения и даже присвоению противоположного пола. Мальчики к момен­ту рождения фенотипически нормальные, есть даже риск того, что состояние не будет диагностировано; это объясняет увеличение соотношения в сторону женщин при диагностике простой вирилизирующей формы ВГН до введения неонатального скрининга. В таких случаях клинические проявления дебютируют в раннем детстве, характерны признаки раннего псевдопубертата, например раннее половое развитие, оволосение в области лобка и/или ускорение роста из-за преждевременного избытка андрогенов. Если пациент остается без лечения, то андрогены стимулируют пре­ждевременное закрытие эпифизиальных зон роста, что в конечном итоге приведет к остановке роста.

Сольтеряющая форма

В 75% случаев у обоих полов также отмечают сопутствующую недостаточность альдостерона. В дополнение к описанным признакам у новорожденных на первой неделе жизни возникает сольтеряющий криз и артериальная гипотензия. Несомненно, это может насторожить в отношении диагноза у мальчиков, но, к сожалению, диа­гноз все же задерживается в большинстве случаев и это состояние сопровождается увеличением неонатальной летальности.

Неклассическая форма или дефицит 21-гидроксилазы «с поздним началом»

Болезнь развивается у пациенток в детстве или молодом возрасте, отмечают пре­ждевременное появление лобковою оволосения или фенотип, характерный для синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). Несомненно, неклассиче­ская форма как причина вторичного СПКЯ встречается чаще, чем классический вариант. По данным специализированных центров, позднее проявление дефицита 21-гидроксилазы выявляется у 12% пациенток с диагнозом «СПКЯ», но более реаль­ная распространенность, вероятно, составляет 1-3%. У женщин обнаруживают гирсутизм, первичную или вторичную аменорею или аиовуляторное . Кроме того, в некоторых случаях наблюдают андрогенную алопецию или акне.

Гетерозиготы с дефицитом 21-гидроксилазы

Сольтеряющая форма, простая вирилизация и позднее проявление дефицита 21-гидроксилазы развиваются в результате частичных гомозиготных мутаций в гене 21-гидроксилазы (CYP21A2), тогда как у носителей гетерозиготного состояния мутации подвергается только один аллель.

Молекулярная генетика

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному пути; высокая заболеваемость в некоторых этнических группах практически всегда связана с кровным родством. Ген CYP21A2 и его высокогомологичкый псевдоген (CYP2XA1P) расположены в коротком плече хромосомы 6. Из-за геномной локализации в локусе HLA, областа с высокой частотой рекомбинаций генома, большая часть мутаций, вызывающих дефицит 21-гидроксилазы, образуется вследствие генной конверсии.

Диагностика дефицита 21-гидроксилазы

Дефицит 21-гидроксилазы следует заподозрить у всех новорожденных с нару­шением строения наружных гениталий, а также в случае потери солей, гипотензии или гипогликемии. Гипонатриемию, гиперкалиемию с увеличением активности ренина отмечают при сольтеряющем синдроме. Позднее избыток андрогенов надпо­чечников (ДГЭАС, андростендион) обнаруживают у пациентов с преждевременным половым развитием или СПКЯ-подобным фенотипом. При этом концентрация 17-гидроксипрогестерона (17-ОН-прогестерон) постоянно повышена; также разра­ботаны клинически полезные номограммы, в которых сравнивают концентрацию в крови 17-ОН-прсгестерона до и через 60 мин после введения экзогенного АКТГ. Эти методы позволяют отличить пациентов с классической и неклассической формой дефицита 21-гидроксилазы от гетерозиготных носителей и здоровых людей; есть данные о частичном совпадении значений у гетерозиготных носителей и здоровых людей. Измеряют концентрацию 17-ОН-прогестерона до и через 60 мин после введе­ния 250 мг синактена. Значения после стимуляции значительно повышены у пациен­тов с классическими и неклассическими вариантами (>35 нмоль/л, или 11 мкг/л). У гетерозиготных носителей заболевания обычно отмечают промежуточные значения концентрации - 10-30 нмоль/л. Проба со стимуляцией не всегда необходима для постановки диагноза, например, начальная концентрация 17-ОН-прогестерона менее 5 нмоль/л (1,5 мг/л) в фолликулярную фазу менструаль­ного цикла достоверно исключает позднее начало дефицита 21-гидроксилазы. В последнее время гормональные исследования активно дополняют генетическими исследованиями. Избыток андрогенов при дефиците 21-гидроксилазы быстро снима­ется после назначения глюкокортикоидов.

Профилактика

Рекомендована пренатальная диагностика дефицита 21-гидроксилазы, поскольку раннее лечение, например, девочек может предотвратить вирилизацию in utero. Концентрацию 17-ОН-прогестерона можно оценить в амниотической жидкости, наи­более точные результаты - при генотипировании клеток, полученных из образца ворсин хориона на ранней стадии гестации. В отличие от гидрокортизона, назначаемый мате­ри дексаметазон может проникать через плаценту, угнетая ось ГГН у плода. Один из рекомендуемых подходов профилактики заключается в назначении дексаметазоновой терапии при подтверждении беременности в случаях с высоким риском возник­новения заболевания, пока диагноз не будет исключен у плода женского пола. Если плод поражен, то только плодам женского пола требуется лечение дексаметазоном в течение беременности. Чтобы лечение дефицита 21-гидроксилазы было эффективно, его начинают на 6-7-й неделе беременности. Поскольку только в одном из восьми случа­ев подобное лечение дает положительный результат, применение стероидной терапии в этих случаях спорно. Дексаметазон может оказать кушингоидный эффект на мат ь во время беременности, а также длительный негативный эффект на плод.

В некоторых случаях планирования беременности при сохранении фертильности результаты пробы с синактеном у мужчин и женщин, до зачатия могут информировать эндокринолога/генетика о наличии неклассической ГГН или гетеро­зиготном носительстве заболевания, а также о степени риска для плода перед бере­менностью.

Лечение

Схемы лечения дефицита 21-гидроксилазы для каждой возрастной группы инди­видуальны, вне зависимости от возраста этот процесс сопровождается рядом труд­ностей.

Основная цель при лечении детей - замещение глюкокортикоидов и минералокортикоидов для предотвращения развития сольтеряющих кризов, подавления секреции андрогенов надпочечниками; необходимо обеспечить нормальный рост и развитие скелета. Необходим точный подбор дозы препарата, поскольку:

• избыток глюкокортикоидов будет угнетать рост;
• неадекватное замещение сначала приведет к усилению линейного роста, но в конечном счете - к маленькому росту из-за преждевременного закрытия эпифи­зарных зон роста.

Эффективность лечения дефицита 21-гидроксилазы оценивают, анализируя скорость роста и костный возраст, биохимические маркеры в крови (17-ОН-прогестерон, ДГЭАС, тестостерон), моче и слюне (17-ОН-прогестерон, тестостерон) дополняют картину. В сложных случаях проводят исследование дневной кривой, как описано для пациентов с первичной над­почечниковой недостаточностью, измеряя при этом концентрацию АКТГ, а также изменение концентрации 17-ОН-прогестерона до и после приема кортикостерои­дов - таким образом можно подтвердить избыточное или недостаточное замещение. Часто требуется корректирующее хирургическое вмешательство (уменьшение клито­ра, вагинопластика) в детском возрасте.

В позднем детском возрасте и в подростковом периоде соответствующая замести­тельная терапия также важна. Избыточное лечение дефицита 21-гидроксилазы может привести к ожирению и задержке менархе и пубертата с сексуальным инфантилизмом, тогда как недостаточное лечение приведет к преждевременному половому созреванию Согласие на регуляр­ный прием препаратов - основная проблема в течение всего юношеского периода.

Наблюдение взрослых пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы должно проводиться в многопрофильной кли­нике, первоначально с переводом во взрослую для облегчения перехода из педиатрической службы. В зрелости возникают проблемы с фертильностью, гирсутизм и нерегулярность менструаций, могут наблюдаться ожирение и маленький рост, сексуальная дисфункция и психологические проблемы, что часто требует дополнений к эндокринологическому лечению. У мужчин может развиться увеличение яичек из-за эктопической ткани надпочечника, которая регрессирует после угнетения глюкокортикоидами. Этим пациентам в большей степени необходи­ма адекватная эндокринная терапия, чем направление к с риском удаления яичек, принятых по ошибке за опухоль.

Не существует единого рекомендуемого режима назначения стероидов для лечения пациентов с ВГН в любом возрасте; как результат в клинической практике применяется множество схем лечения. Обычно начальная доза гидрокортизона у детей составля­ет 10-25 мг/м2 в сутки, разделенная на три введения. «Реверсивная» схема лечения предполагает назначение самой большой дозы гидрокортизона на ночь для угнетения ранней утренней секреции АКТГ. Длительно действующие стероиды, как, например, дексаметазон, более эффективны в этом отношении, но не должны назначаться до окончания пубертата во избежание избыточного угнетения и уменьшения линейного роста. Флудрокортизон необходим пациентам с сольтеряющей (хотя она может спон­танно улучшаться с возрастом) формой; следует назначать дозы 0Д-0,2 мг/день, а для оценки контролируют АД лежа и стоя, концентрацию электролитов и активность ренина плазмы. Флудрокортизон может улучшать линейный рост у пациентов с про­стой вирилизирующей формой ВГН, даже если у пациента не происходит потери солей, поскольку адекватное лечение флудрокортизоном приводит к уменьшению дозы гидро­кортизона. Сообщается о адреномедуллярпой дисплазии при ВГН, которая возникает из-за глюкокортикоидной недостаточности, приводя щей к дефициту эпинефрина при физических упражнениях. Положительные эффекты заместительной терапии эпинефрином на метаболический ответ наблюдали у детей, однако необходимы допол­нительные исследования до того, как такой подход будет рекомендован в клинической практике. Двусторонняя адреналэктомия эффективна, но должна рассматриваться вра­чами как «последний вариант»; в этом случае пациентам назначают пожизненную заместительную терапию кортикостероидами; к сожалению, по механизму обратной связи возможно развитие АКТГ-секретирующие опухоли гипофиза.

Нет данных о влиянии дефицита 21-гидроксилазы на окончательный рост у взрослых женщин с поздним началом ВГН и гиперандрогении без соответствующего лечения. В этих усло­виях назначение препаратов глюкокортикоидов само по себе практически не устраняет гирсутизм; часто необходима дополнительная аитиандрогенная терапия (ципротерон, спиронолактон, флутамид в сочетании с оральными эстроген-содержащими контра­цептивами). Однако частота индукции овуляции при терапии гонадотропинами улуч­шается после угнетения ночного пика АКТГ с помощью 0,25-0,5 мг дексаметазона.

При достижении взрослыми мужчинами окончательного роста в постоянном кон­троле состояния нуждаются лишь пациенты с добавочной тканью надпочечника в яичке или нуждающиеся в обеспечении фертильности; недостаточная заместительная терапия может привести к избытку андрогенов надпочечников, угнетающему секре­цию ФСГ гипофизом и уменьшению количества семенной жидкости.

Снижение активности этого фермента сопровождается недостаточным синтезом таких гормонов, как кортизол и альдостерон, а также накоплением промежуточных веществ (метаболитов) в результате нарушения обмена веществ. Недостаток гормона кортизола приводит к избыточной секреции адренокортикотропного гормона гипофиза (железа головного мозга), что вызывает разрастание той зоны коры надпочечников, которая ответственна за образование мужских гормонов (андрогенов), приводя тем самым к увеличению их образования в организме. Дефицит альдостерона, регулирующего водно-солевой обмен, также приводит к некоторым сдвигам в гормональном фоне.

По особенностям характерных проявлений и времени появления признаков заболевания выделяют явные (простую вирильную и сольтеряющую) и стертую (поздно проявляющуюся) формы недостаточности фермента 21-гидроксилазы.

Простая форма составляет 1 /3 всех случаев заболевания при нарушении именно этого фермента. У новорожденного ребенка отмечаются признаки внутриутробно начавшегося увеличения образования андрогенов, что у девочек проявляется в виде увеличения размеров клитора и формирования мошонкообразных половых губ, в то время как у мальчиков отмечается увеличение половых органов. Помимо изменений со стороны наружных половых органов, можно выявить признаки хронической недостаточности надпочечников и избыточного образования адренокортикотропного гормона. Последнее нарушение гормонального фона приводит к отложению избыточного количества пигмента в коже (гиперпигментация), в результате чего она приобретает темную окраску. В дальнейшем у ребенкаотмечается ускорение физического развития и темпов окостенения, ложное преждевременное половое развитие. При этом и у мальчиков, и у девочек половое развитие происходит по мужскому типу. Окончательная длина тела при условии отсутствия лечения редко достигает 150 см, так как происходит раннее закрытие зон роста. Любая стрессовая ситуация (инфекционное заболевание, операция, травма) может вызвать у этих больных криз острой надпочечниковой недостаточности. Этот криз в первую очередь проявляется быстрым прогрессирующим снижением артериального давления. При этом ребенок ощущает сердцебиение. Пульс становится очень трудно прощупать в связи с малым наполнением кровью сосудов при сокращении сердца. При осмотре ребенка можно увидеть синюшность кожи вокруг рта, а также на кончиках пальцев, кончике носа и ушей. Так как при данном состоянии происходит нарушение кровообращения во всех сосудах, даже в самых мелких, которые питают кожу, то она приобретает «мраморный» вид, появляются синюшно-багровые пятна в результате застоя крови. В результате появляется нарушение кровообращения в почках, что приводит к снижению количества образующейся мочи. Это проявляется уменьшением ее выделения вплоть до полного отсутствия. Сознание ребенка длительное время остается неизмененным, однако при отсутствии лечения развиваются судороги и коматозное состояние. Помимо перечисленных признаков, острая надпочечниковая недостаточность может проявляться схваткообразными болями в животе, повторной рвотой, диареей, довольно быстро развивается дефицит жидкости в организме (эксикоз). Также снижается тонус мышц, ребенок становится малоподвижным.

Сольтеряющая форма встречается у 2/3 больных с явным дефицитом фермента 21-гидроксилазы. Наряду с симптомами повышенного образования андрогенов и потемнением кожных покровов, на 1-4 неделе жизни ребенка развивается картина острой надпочечниковой недостаточности. При этом ребенок плохо прибавляет в весе, а иногда даже наоборот, происходит прогрессивная потеря массы тела. Отмечаются частые срыгивания, рвота «фонтаном», диарея, дегидратация (потеря организмом избыточного количества жидкости), нарушение кровообращения в мелких сосудах, падение артериального давления, учащение сердцебиения. При отсутствии адекватного лечения дети погибают в возрасте 1-3 месяцев.

При стертой форме болезни первые признаки появляются до и в период полового созревания. У девочек отмечают некоторое ускорение физического развития и «костного возраста», умеренно выраженную вирилизацию (изменение по мужскому типу), что проявляется в повышенном оволосении (гирсутизм), увеличении мышечной массы, преждевременном образовании мужских половых гормонов в надпочечниках, возникновении всевозможных нарушений менструального цикла. Довольно часто в репродуктивном возрасте выявляется бесплодие. У мальчиков эта форма заболевания протекает практически бессимптомно, но может приводить к уменьшению количества образующейся спермы и бесплодию.