Помощь по Теле2, тарифы, вопросы

Аммиак является токсичным соединением, находящимся в крови в относительно небольших концентрациях (11,0-32,0 мкмоль/л). Симптомы аммиачного отравления проявляются при превышении этих пределов всего в 2-3 раза. Предельно допустимый уровень аммиака в крови 60 мкмоль/л. При повышении концентрации аммиака (гипераммониемия ) до предельных величин может наступить кома и смерть. При хронической гипераммониемии развивается умственная отсталость.

Гипотезы токсичности аммиака

Токсичность аммиака обусловлена следующими обстоятельствами:

1. Связывание аммиака при синтезе глутамата вызывает отток α-кетоглутарата из цикла трикарбоновых кислот , при этом понижается образование энергии АТФ и ухудшается деятельность клеток.

2. Ионы аммония NH 4 + вызывают защелачивание плазмы крови. При этом повышается сродство гемоглобина к кислороду (эффект Бора ), гемоглобин не отдает кислород в капиллярах, в результате наступает гипоксия клеток.

3. Накопление свободного иона NH 4 + в цитозоле влияет на мембранный потенциал и работу внутриклеточных ферментов – он конкурирует с ионными насосами для Na + и K + .

4. Продукт связывания аммиака с глутаминовой кислотой – глутамин – является осмотически активным веществом. Это приводит к задержке воды в клетках и их набуханию, что вызывает отек тканей. В случае нервной ткани это может вызвать отек мозга, кому и смерть.

5. Использование α-кетоглутарата и глутамата для нейтрализации аммиака вызывает снижение синтеза γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), тормозного медиатора нервной системы.

Наследственные и приобретенные формы гипераммониемий

Приобретенные формы

Приобретенная (вторичная) гипераммониемия развивается вследствие заболеваний печени и вирусных инфекций . В крайне тяжелых случаях она проявляется как тошнота, рвота, судороги, нечленораздельная речь, затуманивание зрения, тремор, нарушение координации движений.

Например, на фоне избыточного содержания белка в пище или при кишечном кровотечении (появление белка в нижних отделах кишечника) микрофлора кишечника активно продуцирует аммиак, который способен переходить в кровь воротной системы. Если у больного имеется сопутствующий цирроз печени (при котором развиваются коллатерали между воротной веной и большим кругом кровообращения), то развивается гипераммониемия.

Вирусные инфекции могут приводить к снижению синтеза ферментов орнитинового цикла и, в результате, к гипераммониемии.

Наследственные формы

Наследственные формы гипераммониемии вызваны генетическим дефектом любого из пяти ферментов синтеза мочевины. Соответственно ферменту заболевание делится на пять типов. Первичными признаками гипераммониемий являются сонливость, отказ от пищи, рвота, беспокойство, судороги, нарушение координации движений, тахипноэ, дыхательный алкалоз. Могут развиться печеночная недостаточность, легочные и внутричерепные кровоизлияния.

Наиболее частой является гипераммониемия типа II , связанная с недостатком орнитин-карбамоилтрансферазы . Заболевание сцеплено с Х-хромосомой, встречается с частотой от 1:14000 до 1:50000 (по разным данным). У матери также может наблюдаться гипераммониемия и отвращение к белковым продуктам. При полном дефекте фермента наследственные гипераммониемии имеют раннее начало (в период до 48 часов после рождения).

Лабораторным критерием гипераммониемий является накопление глутамина (в 20 и более раз) и аммиака в крови, ликворе и моче.

Основа лечения гипераммониемий сводится к ограничению белка в диете, уже это позволяет предотвратить многие нарушения мозговой деятельности.

Также используют глутамат (связывающий аммиак) и фенилацетат, образующий с глутамином водорастворимый комплекс, который выводится с мочой. Учитывая, что часть аммиака способна вступать в синтез глицина, также используют бензойную кислоту, образующую с глицином гиппуровую кислоту, которая также выводится с мочой.

Гипераммониемия - это метаболическое нарушение, характеризующееся повышенеим аммиака в крови. Аммиак является токсичным соединением, находящимся в крови в относительно небольших концентрациях (11,0-32,0 мкмоль/л). Симптомы аммиачного отравления проявляются при превышении этих пределов всего в 2-3 раза. Предельно допустимый уровень аммиака в крови 60 мкмоль/л. При повышении концентрации аммиака до предельных величин может наступить кома и смерть. При хронической гипераммониемии развивается умственная отсталость.

Гипотезы токсичности аммиака

Токсичность аммиака обусловлена следующими обстоятельствами:

1. Связывание аммиака при синтезе глутамата вызывает отток α-кетоглутарата из цикла трикарбоновых кислот , при этом понижается образование энергии АТФ и ухудшается деятельность клеток .
2. Ионы аммония NH 4 + вызывают защелачивание плазмы крови. При этом повышается сродство гемоглобина к кислороду (эффект Бора), гемоглобин не отдает кислород в капиллярах, в результате наступает гипоксия клеток.
3. Накопление свободного иона NH 4 + в цитозоле влияет на мембранный потенциал и работу внутриклеточных ферментов - он конкурирует с ионными насосами для Na + и K + .
4. Продукт связывания аммиака с глутаминовой кислотой - глутамин - является осмотически активным веществом. Это приводит к задержке воды в клетках и их набуханию, что вызывает отек тканей. В случае нервной ткани это может вызвать отек мозга, кому и смерть.
5. Использование α-кетоглутарата и глутамата для нейтрализации аммиака вызывает снижение синтеза γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), тормозного медиатора нервной системы.

Наследственные и приобретенные формы гипераммониемий

Приобретенные формы

Приобретенная (вторичные) гипераммониемия развивается вследствие заболеваний печени и вирусных инфекций. В крайне тяжелых случаях она проявляется как тошнота, рвота, судороги, нечленораздельная речь, затуманивание зрения, тремор, нарушение координации движений.

Наследственные формы

Наследственные формы гипераммониемии вызваны генетическим дефектом любого из пяти ферментов синтеза мочевины. Соответственно ферменту заболевание делится на пять типов. Первичными признаками гипераммониемий являются сонливость, отказ от пищи, рвота, беспокойство, судороги, нарушение координации движений, тахипноэ, дыхательный алкалоз. Могут развиться печеночная недостаточность, легочные и внутричерепные кровоизлияния.

Наиболее частой является гипераммониемия типа II, связанная с недостатком орнитин-карбамоилтрансферазы. Заболевание рецессивно, сцеплено с Х-хромосомой. У матери также наблюдается гипераммониемия и отвращение к белковым продуктам. При полном дефекте фермента наследственные гипераммониемии имеют раннее начало (в период до 48 часов после рождения).

Нарушение реакций обезвреживания аммиака может вызвать повышение содержания аммиака в крови - гипераммониемию, что оказывает токсическое действие на организм. Причинами гипераммониемии могут выступать как генетический дефект ферментов орнитинового цикла в печени, так и вторичное поражение печени в результате цирроза, гепатита и других заболеваний. Известны пять наследственных заболеваний, обусловленных дефектом пяти ферментов орнитинового цикла (табл. 9-4).

В литературе описаны случаи всех этих довольно редких энзимопатий, среди которых отмечено больше всего случаев гипераммониемии II типа.

Нарушение орнитинового цикла наблюдается при гепатитах различной этиологии и некоторых других вирусных заболеваниях. Например, установлено, что вирусы гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций снижают активность карбамоилфосфатсинтетазы I. При циррозе и других заболеваниях печени также часто наблюдают гипераммониемию.

Снижение активности какого-либо фермента синтеза мочевины приводит к накоплению в крови субстрата данного фермента и его предшественников. Так, при дефекте аргининосук-цинатсинтетазы повышается содержание цитруллина (цитруллинемия); при дефекте аргиназы - концентрация аргинина, аргининосукцината, цитруллина и т.д. При гипераммониемиях I и II типа вследствие дефекта орнитинкарбамоилтрансферазы происходит накопление карбамоилфосфата в митохондриях и выход его в цитозоль. Это вызывает увеличение скорости синтеза пиримидиновых нуклеотидов (вследствие активации карбамоилфосфатсинтетазы II), что приводит к накоплению оротата, уридина и урацила и выведению их с мочой. Содержание всех метаболитов повышается, и состояние больных ухудшается при увеличении количества белков в пище. Тяжесть течения заболевания зависит также от степени снижения активности ферментов.

Все нарушения орнитинового цикла приводят к значительному повышению в крови концентрации аммиака, глутамина и аланина.

Гипераммониемия сопровождается появлением следующих симптомов:

• тошнота, повторяющаяся рвота;
• головокружение, судороги;
• потеря сознания, отёк мозга (в тяжёлых случаях);
• отставание умственного развития (при хронической врождённой форме).

Таблица 9-4. Наследственные нарушения орнитинового цикла и основные их проявления

Все симптомы гипераммониемии - проявление действия аммиака на ЦНС (см. выше подраздел IV, Б).

Для диагностики различных типов гипераммониемии производят определение содержания аммиака в крови, метаболитов орнитинового цикла в крови и моче, акгивности фермента в биоптатах печени.

Основной диагностический признак - повышение концентрации аммиака в крови. Содержание аммиака в крови может достигать 6000 мкмоль/л (в норме - 60 мкмоль/л). Однако в большинстве хронических случаев уровень аммиака может повышаться только после белковой нагрузки или в течение острых осложнённых заболеваний.

Лечение больных с различными дефектами орнитинового цикла в основном направлено на снижение концентрации аммиака в крови за счёт малобелковой диеты, введения кетоаналогов аминокислот в рацион и стимуляцию выведения аммиака в обход нарушенных реакций:

• путём связывания и выведения NH 3 в составе фенилацетилглутамина и гишгуровой кислоты;
• повышением концентрации промежуточных метаболитов цикла (аргинина, цитруллина, глутамата), образующихся вне блокируемых реакций (рис. 9-19).

Вводимый больным с дефектом карбамоил-фосфатсинтетазы I в качестве пищевой добавки фенилацетат в результате его конъюгации с глутамином образует фенилацетилглутамин, который экскретируется почками. Состояние больных при этом улучшается, так как происходит активация синтеза глутамина и снижение концентрации аммиака в крови (рис. 9-19, А).

Аналогичное действие оказывает введение бензоата, который связывает молекулу глицина. Образующаяся пшпуровая кислота выводится с мочой (рис. 9-19, Б). В составе гиппурата происходит выделение азота из организма. Недостаток глицина компенсируется либо путём синтеза его из серина, либо за счёт образования из NH 3 и СО 2 в реакции, катализируемой глицинсинтетазой. При этом образование глицина сопровождается связыванием одной молекулы аммиака.

При гипераммониемии II типа (дефект орнитинкарбамоилтрансферазы) введение больших

Рис. 9-19. Пути выведения аммиака при включении в диету глутамата и фенилацетата (А), бензоата (Б), цитруллина и аргинина (В). На рисунке обозначены ферментные блоки: 1 - дефект карбамоилфосфатсинтетазы I; 2-дефект орнитинкарбамоилтрансферазы; 3 - дефект аргининосукцинатлиазы.

доз цитруллина стимулирует синтез мочевины из аспартата (рис. 9-19, В), что также приводит к вьшедению азота из организма. Введение больших доз аргинина при аргининосукцинатурии (дефект аргининосукцинатлиазы) стимулирует регенерацию орнитина и выведение азота в составе цитруллина и аргининосукцината.

Аммонийные соединения образуются из аммиака, основными источниками которого в организме являются процессы дезаминирования, происходящие во всех тканях но преимущественно в мышцах, мозге, печени и почках. Кроме того, источником аммиака являются всасывающиеся из кишечника аммонийные соли, образующиеся при распаде белков и их катаболитов под влиянием кишечной флоры. Образовавшийся аммиак быстро выводится из организма или утилизируется тремя путями: 1) вступает во взаимодействие с аминокислотами (глутаминовой, аспарагиновой и другие); 2) выделяется почками; 3) превращается в мочевину.

Гипераммониемия может наблюдаться во время припадков эклампсии (смотри) за счёт повышенного образования ионов аммония в мышцах и при декомпенсации сердечной деятельности (недостаточное выведение ионов аммония почками). Она бывает также при наследственных нарушениях обмена-аргинин-янтарной аминоацидурии (смотри), цитруллинурии, семейной Гипераммониемия. Однако наиболее частой причиной Гипераммониемия являются заболевания печени, особенно циррозы. Гипераммониемия возникает либо от понижения способности к мочевинообразованию, либо из-за наличия портокавального шунтирования крови. Содержание свободных ионов аммония в этих условиях может увеличиться в 5- 10 раз. Заметно нарастает количество аммония у больных циррозом печени (смотри) после кровотечений из желудочно-кишечного тракта. Это может быть использовано для установления причины кровотечения: отсутствие Гипераммониемия указывает на малую вероятность связи кровотечения с циррозом.

Диагностическое значение имеет также проба с провоцированной Гипераммониемия путём приёма внутрь 5 грамм уксуснокислого или 1 грамм хлористого аммония; при этом у здоровых людей содержание в крови свободных ионов аммония не изменяется, а у больных циррозом печени значительно повышается, причём в артериальной крови больше, чем в венозной. Высокая Гипераммониемия отмечается при значительной печёночной недостаточности и играет патогенетическую роль в развитии печёночной комы (смотри Гепатаргия, Кома).

Методы определения гипераммониемии сводятся к отделению аммиака и определению его количества (смотри Аммиак). Исследование нужно производить сразу после взятия крови, так как при её стоянии содержание аммиака быстро нарастает (вдвое за 2 часа).

Терапевтические мероприятия при Гипераммониемия сводятся к ограничению поступления аммиака из кишечника (назначением бедной белками пищи, уменьшением гнилостных процессов в кишечнике путём регулярного очищения его и применения антибиотиков) и к связыванию аммиака крови (назначение глутаминовой кислоты, аргинина, яблочной кислоты). Рекомендуется также введение гипертонического раствора глюкозы с инсулином.

Гипераммониемии семейная - наследственное заболевание, передаваемое по аутосомно-рецессивному типу, связанное с дефектом в цикле Кребса - Гензелейта вследствие снижения активности орнитинтранскарбамилазы печени, которая ответственна за образование цитруллина из орнитина и карбамилфосфата. Характеризуется стойким увеличением содержания в крови аммиака. Описано в 1962 год Расселом (A. Russel). Основные клинической, симптомы связаны чаще всего с поражением центральной нервной системы. При этом отмечается высокая степень умственной отсталости, обусловленной токсическим действием повышенной концентрации в крови аммиака. Заболевание проявляется в первые недели жизни рвотой, развитием обезвоживания, ацидоза и в дальнейшем комы. Болезнь может проявиться и позже (имеются наблюдения над 3- и 9- летними детьми). Временное ограничение белка приводит к улучшению состояния, но рвота периодически возобновляется. Повышение концентрации в крови аммиака тяжелее всего сказывается в раннем детстве, в период становления функций головного мозга. В крови резко снижен азот мочевины.

Известны метаболические нарушения, обусловленные недостатком каждого из 5 ферментов, катализирующих в печени реакции синтеза мочевины (рис. 30.13). Лимитирующими скорость стадиями, вероятно, являются реакции, катализируемые карбамоилфосфатсинтазой (реакция 1), орнитин-карбамоилтрансферазой (реакция 2) и аргиназой (реакция 5). Поскольку в цикле мочевины аммиак превращается в нетоксичную мочевину, все нарушения синтеза мочевины вызывают аммиачное отравление. Последнее более сильно выражено при блокировании реакции 1 или 2, так как при синтезе цитрул-лина аммиак уже связан ковалентно с атомом углерода. Клиническими симптомами, общими для всех нарушений цикла мочевины, являются рвота (у детей), отвращение к богатым белками продуктам, нарушение координации движений, раздражительность, сонливость и умственная отсталость.

Клинические проявления и методы лечения всех рассмотренных ниже заболеваний весьма сходны. Значительное улучшение наблюдается при ограничении белка в диете, при этом могут быть предотвращены многие нарушения мозговой деятельности. Пищу следует принимать часто, небольшими порциями, для того чтобы избежать быстрого повышения уровня аммиака в крови.

Гипераммониемия типа I

Описан случай заболевания, связанного с недостатком карбамонлфосфатсннтазы (реакция 1, рис. 30.13). Вероятно, это заболевание является наследственным.

Гипераммониемия типа II

Зарегистрированы многочисленные случаи заболевания, связанного с недостатком орнитин-карбамоилтрансферазы (реакция 2, рис. 30.13). Это заболевание генетически связано с Х-хромосомой. У матери также наблюдается гипераммониемия и отвращение к богатым белком продуктам. Единственным постоянным лабораторно-клиническим показателем является повышение содержания глутамина в крови, спинномозговой жидкости и моче. Это, по-видимому, отражает повышение синтеза глутамина глутаминсинтазой (рис. 30.8), обусловленное возрастанием уровня аммиака в тканях.

Цитруллинемия

Это редкое заболевание наследуется, вероятно, по рецессивному типу. Для него характерна экскреция с мочой большого количества цитруллина (1-2 г-сут1); значительно повышено содержание цитруллина в плазме и спинномозговой жидкости. У одного из пациентов было зарегистрировано полное отсутствие активности аргининосукцинат-синтазы (реакция 3, рис. 30.13). У другого пациента была обнаружена модификация этого фермента. В культуре фибробластов этого больного активность аргининосукцинат-синтазы характеризовалась величиной для цитру ллина в 25 раз выше обычной. Вероятно, здесь имела место мутация, вызвавшая значительную, но не «летальную» модификацию структуры каталитического центра фермента.

Цитруллин (а также аргининосукцинат, см. ниже) может служить переносчиком «отработанного» азота, поскольку он содержит азот, «предназначенный» для синтеза мочевины. Потребление аргинина увеличивает экскрецию цитруллина у пациентов с рассматриваемым нарушением. Подобным же образом потребление бензоата «направляет» аммонийный азот в состав гиппурата (через глицин) (см. рис. 32.2).

Аргининосукцинатная ацидурия

Это редкое заболевание, наследуемое по рецессивному типу, характеризуется повышенным содержанием аргининосукцината в крови, спинномозговой жидкости и моче; оно часто сопровождается нарушением роста волос. Хотя известны случаи как раннего, так и позднего проявления болезни, обычно она развивается в возрасте около двух лет и приводит к фатальному исходу в раннем возрасте.

Данное заболевание связано с отсутствием аргининосукциназы (реакция 4, рис. 30.13). В культуре фибробластов кожи здорового человека можно зарегистрировать активность этого фермента, а у пациентов с аргининосукцинатной ацидурией он отсутствует. У больных аргининосукциназа отсутствует также в мозге, печени, почках и эритроцитах. Диагноз устанавливается достаточно легко: мочу больного исследуют методом двумерной хроматографии на бумаге, при этом обнаруживается аргининосукцинат. Если анализировать мочу не сразу, а через некоторое время, на хроматограмме появляются дополнительные пятна, принадлежащие циклическим ангидридам, которые образуются из аргининосукцината. Для подтверждения диагноза измеряют содержание аргининосукциназы в эритроцитах. Для раннею диагноза можно анализировать кровь, взятую из пупочного канатика. Поскольку аргининосукциназа содержится также в клетках амниотической жидкости, диагноз может быть сделан путем амниоцентеза (пункции плодного пузыря). По тем же причинам, которые приводились при рассмотрении цитруллинемии, при потреблении аргинина и бензоата у рассматриваемых больных увеличивается экскреция азотсодержащих метаболитов.

Гипераргининемия

Это нарушение синтеза мочевины характеризуется повышенным содержанием аргинина в крови и спинномозговой жидкости, низким содержанием в эритроцитах аргиназы (реакция 5, рис. 30.13) и повышением содержания ряда аминокислот в моче, как это имеет место при лизин-цистинурии. Возможно, это отражает конкуренцию между аргинином, с одной стороны, и лизином и цистином, с другой, в процессе реабсорбции в почечных канальцах. Если больного перевести на малобелковую диету, наблюдается понижение уровня аммиака в плазме крови и содержания ряда аминокислот в моче.

ЛИТЕРАТУРА

Adams Е., Frank L. Metabolism of proline and the hydroxypro-lines, Annu. Rev. Biochem., 1980, 49, 1005.

Batshaw M. L. et al Treatment of inborn errors of urea synthesis. Activation of alternative pathways of waste nitrogen synthesis and expression, N. Engl. J. Med., 1982, 306, 1387. Felig P. Amino acid metabolism in man, Annu. Rev. Biochem., 1975, 44, 933.

Msall M. et al. Neurologic outcome in children with inborn errors of urea synthesis. Outcome of urea-cycle enzymopathies, N. Engl. J. Med., 1984, 310, 1500.

Nyhan W. L. Heritable Disorders of Amino Acid Metabolism. Patterns of Clinical Expression and Genetic Variation, Wiley, 1974.

Ratner S. Enzymes of arginine and urea synthesis, Adv. Enzy-mol., 1973, 39, 1.

Ratner S. A long view of nitrogen metabolism, Annu. Rev.

Biochem., 1977, 46, 1.

Rosenberg L. E., Scriver C. R. Disorders of amino acid metabolism, Chapter 11. In: Metabolic Control and Disease, Bon-dy P. K., Rosenberg L. E. (eds), Saunders, 1980.

Stanbury J. B. et al. The Metaboli Basis of Inherited Disease, 5th ed., McGraw-Hill, 1983.

Torchinsky Y. M. Transamination: Its discovery, biological and clinical aspects (1937-1987), Irends Biochem. Sci., 1987, 12, 115.

Tyler B. Regulation of the assimilation of nitrogen compounds, Annu. Rev. Biochem., 1978, 47, 1127.

Wellner D., Weister A. A survey of inborn errors of amino acid metabolism and transport in man, Annu. Rev. Biochem., 1981, 50, 911.