Помощь по Теле2, тарифы, вопросы

I. Для адекватного контроля над течением СКВ и обеспечения высокого качества жизни больных во многих случаях необходимо включать в терапевтические схемы цитотоксические средства (ЦС), обладающие иммуносупрессивной активностью.

II. Показания для применения ЦС: высокоактивный нефрит , тяжелое поражение ЦНС , резистентность к предшествующей терапии ГК , необходимость усиления иммуносупрессивной терапии при выраженных побочных эффектах ГК, реализация стероид-сберегающего эффекта, поддержание более стойкой ремиссии.

В зависимости от тяжести заболевания и специфики органного поражения следует использовать один из следующих ЦС: циклофосфамид , азатиоприн , циклоспорин , микофенолата мофетил или метотрексат .

Пульс-терапия циклофосфамидом позволяет преодолеть резистентность к традиционной ГК-терапии, а также может быть использована в качестве альтернативного метода при необходимости активного лечения ГК больных с тяжелыми осложнениями ГК.

Высокодозная терапия циклофосфамидом (с последующей трансплантацией стволовой клетки или без нее) предложена для лечения наиболее тяжелых пациентов СКВ, резистентных к комбинированной терапии ГК и ЦС, однако сопряжена с высоким риском развития осложнений ( агранулоцитоза , сепсиса и др.). В схему лечения включена пульс-терапия циклофосфамидом в дозе 50 мг/кг в сутки в течение 4 последовательных дней с последующим введением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора до достижения количества нейтрофилов не менее 1,0 х (10 в 9-ой степени)/л в течение 2 последовательных дней.

IV. Азатиоприн . Препарат используют для поддержания индуцированной циклофосфамидом или другими ЦС ремиссии волчаночного нефрита , используют для лечения стероидзависимых и стероидрезистентных больных с менее тяжелыми вариантами СКВ, в том числе с тромбоцитопенией, выраженным и распространенным кожным синдромом, что способствует снижению активности процесса, уменьшению числа рецидивов заболевания и позволяет уменьшить потребность больных в ГК (стероидсберегающий эффект).

Терапевтическая доза азатиоприна составляет 1,0-3,0 мг/кг в сутки (число лейкоцитов в крови не должно быть ниже 5,0 х (10 в 9-ой степени)/л). Эффект лечения развивается медленно и отчетливо выражен через 5-12 мес.

V. Циклоспорин в сочетании с ГК существенно уменьшает уровень протеинурии, но потенциально нефротоксичен, что ограничивает возможность его применения у больных с нарушением функций почек. Показанием к назначению циклоспорина считают наличие стероидрезистентного или рецидивирующего стероидзависимого НС , обусловленного мембранозным волчаночным нефритом (V класс).

Можно использовать циклоспорин в качестве альтернативного препарата при невозможности применения традиционных алкилирующих лекарственных средств или антиметаболитов из-за цитопении. Есть данные об эффективности циклоспорина при тромбоцитопении. циклофосфамиду и другим цитотоксикам. Является препаратом выбора при невозможности проводить лечение циклофосфамидом в связи с развитием побочных эффектов или нежеланием пациента. Микофенолата мофетил рекомендуют применять и для поддержания ремиссии нефрита, индуцированной циклофосфамидом или другими иммуносупрессантами . Микофенолата мофетил можно использовать для купирования экстраренальных симптомов СКВ при резистентности к ГК и другим иммуносупрессантам.

Доза для взрослых составляет 2-3 г/сут, детям рекомендуют дозы микофенолата мофетила из расчета 600 мг/м2 2 раза в сутки внутрь.

Предложена кишечнорастворимая форма доставки микофеноловой кислоты (препарат майфортик), эффективность которой аналогична эффективности микофенолата мофетила при меньшей частоте развития диспепсических побочных реакций. Суточная терапевтическая доза майфортика для взрослых составляет 1440 мг (по 720 мг 2 раза в день). Режим дозирования для детей: по 450 мг/м2 2 раза в день внутрь.

Все цитостатические средства по их происхождению и механизму можно подразделить на: Алкилирующие соединения. Антиметаболиты.
,3. Противоопухолевые антибиотики.
> 4. Препараты растительного происхождения.
Алкилирующие соединения получили свое название в связи с их способностью образовывать ковалентные связи своих алкильных радикалов с гетероциклическими атомами пуринов и пиримидинов и, особенно, азотом гуанина в положении 7. Алкилирование молекул ДНК, образование сшивок и разрывов приводит к нарушениям ее матричных функций в процессе репликации и транскрипции и, в конечном итоге, к митотическим блокам и гибели опухолевых клеток. Все алкилирующие средства являются циклонеспецифичными, т.е. способны повреждать опухолевые клетки в различные фазы из жизненного цикла. Особенно выраженным повреждающим действием они обладают по отношению к быстро делящимся клеткам. Большинство алкилирующих средств хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, но из-за сильного местнораздражающего действия многие из них вводятся внутривенно.
В зависимости от химической структуры выделяют несколько групп алкилирующих веществ: Производные хлорэтиламина
Сарколизин (Мелфалан), циклофосфамид (Циклофосфан), хлорамбуцил
(Лейкеран). Производные этиленимина
Тиофосфамид. Производные метансульфоновой кислоты
Бусульфан (Миелосан).
Производные нитрозомочевины
Кармустин, ломустин. Металлоорганические соединения
Цисплатин, карбоплатин. Производные триазена и гидразина
Прокарбазин, дакарбазин.
Несмотря на общий механизм действия, большинство препаратов этой группы отличаются между собой по спектру противоопухолевого действия. Среди алкилирующих веществ имеются препараты (циклофосфан, тиофосфамид), эффективные как при гемобластозах, так и при некоторых видах истинных опухолей, например, при раке молочной железы и яичников. Вместе с тем имеются алкилирующие вещества с более узким спектром противобластомного действия (производные нитрозомочевины и метансульфоновой кислоты). Производные нитрозомочевины за счет высокой растворимости в липидах проникают через гематоэнцефалический барьер, что обуславливает их применение в лечении первичных злокачественных опухолей головного мозга и метастазов в мозг других новообразований. Препараты платины являются базисными во многих схемах химиотерапии истинных опухолей, но являются высокоэметогенными и нефроток- сичными препаратами.
Все алкилирующие соединения обладают высокой токсичностью, подавляют кроветворение (нейтропения, тромбоцитопения), вызывают тошноту и рвоту, изъязвление слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта.
Антиметаболиты - вещества, имеющие структурные сходства с природными продуктами обмена веществ (метаболитами), но не идентичные им. Механизм йк действия в общем виде можно представить следующим образом: видоизмененные молекулы пуринов, пиримидинов, фолиевой кислоты вступают в конкуренцию с нормальными метаболитами, замещают их в биохимических реакциях, но выполнять их функцию не могут. Процессы синтеза нуклеиновых оснований ДНК и РНК блокируются. В отличие от алкилирующих агентов, они действуют только на делящиеся раковые клетки, т.е. являются циклоспецифичными препаратами.
Антиметаболиты, применяемые при злокачественных новообразованиях, представлены тремя группами: Антагонисты фолиевой кислоты Метотрексат. Антагонисты пуринов Меркаптопурин. Антагонисты пиримидинов
Фторурацил (Флуороурацил), цитарабин (Цитозар).
Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот. Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу и тимидилсинтетазу, что приводит к нарушению образования пуринов и тимидила и, соответственно, угнетению синтеза ДНК. Меркаптопурин препятствует включению пуринов в полинуклеотиды. Фторурацил в опухолевых клетках превращается в 5-фтор-2-дезоксиури- диловую кислоту, которая ингибирует тимидилсинтетазу. Уменьшение образования тимидиловой кислоты приводит к нарушению синтеза ДНК. Цитарабин ингибирует ДНК-полимеразу, что также приводит к нарушению синтеза ДНК. Применяют метотрексат, меркаптопурин и цитарабин при острых лейкозах, фторурацил - при истинных опухолях (рак желудка, поджелудочной железы, толстого кишечника).
Осложнения, вызываемые антиметаболитами, в общем, такие же, как и у препаратов предыдущей группы.
Большую группу противоопухолевых препаратов составляют антибиотики - продукты жизнедеятельности грибов, которые делят на 3 группы, исходя из их химической структуры: Антибиотики-актиномицины Дактиномицин, митомицин. Антибиотики-антрациклины
Доксорубицин (Адриамицин), рубомицин (даунорубицин). Антибиотики-флеомицины Блеомицин.
Механизм цитотоксического действия противоопухолевых антибиотиков включает ряд компонентов. Во-первых, молекулы антибиотика вклиниваются (интеркалируют) в ДНК между соседними парами оснований, что препятствует расплетению цепей ДНК с последующим нарушением процессов репликации и транскрипции. Во-вторых, антибиотики (группа антрациклинов) генерируют токсические кислородные радикалы, которые повреждают макромолекулы и клеточные мембраны опухолевых и нормальных клеток (в том числе и миакардиальных, что приводит к развитию кардиотоксического действия). В третьих, некоторые антибиотики (в частности, блеомицин) подавляют синтез ДНК, вызывая образование ее одиночных разрывов.
Большинство противоопухолевых антибиотиков являются циклоспецифичными препаратами. Как и антиметаболиты, антибиотики проявляют некоторую тропность к определенным типам опухолей. Побочные эффекты: тошнота, рвота, сильная лихорадка с дегидратацией, артериальная гипотензия, аллергические реакции, угнетение кроветворения и иммунитета (кроме блеомицина), кардиотоксичность.
В лечении онкологических заболеваний используют цитостатики растительного происхождения, которые классифицируют по источникам получения. Алкалоиды барвинка розового (винкаалкалоиды)
Винбластин, винкристин, винорельбин. Алкалоиды безвременника великолепного Колхамин. Подофиллотоксины (комплекс веществ из корневищ с корнями подофилла щитовидного) Природные Подофиллин. Полусинтетические
Этопозид (Вепезид), тенипозид (Вумон). Терпеноиды тисового дерева (таксозиды)
Паклитаксел (таксол), доцетаксел. Полусинтетические аналоги камптотецина Иринотекан (КАМПТО), топотекан.
Механизм цитостатического действия винкаалкалоидов сводится к денатурации тубулина - белка микротрубочек, что приводит к остановке митоза. Винкаалкалоиды отличаются спектром противоопухолевого действия и побочными эффектами. Винбластин применяется, главным образом, при лимфогранулематозе, а винкристин - при лимфомах и ряде солидных опухолей в качестве компонента комбинированной химиотерапии. Токсическое действие винбласти- на характеризуется, в первую очередь, миелодепрессией, авинкристина - неврологическими нарушениями и поражением почек. К новым винкаалкалои- дам относится винорельбин.
Колхамин применяется местно (в виде мази) для лечения рака кожи.
К препаратам растительного происхождения относится также подофиллин, применяемый местно при папилломатозе гортани и мочевого пузыря. В настоящее время используют полусинтетические производные подофиллина - эпи- подофиллотоксины. К ним относятся этопозид (вепезид) и тенипозид (вумон). Этопозид эффективен при мелкоклеточном раке легкого, атенипозид - при гемобластозах.
В последние годы при лечении многих солидных опухолей стали широко использовать таксоиды -паклитаксел, доцетаксел, получаемые из тихо-океанского и европейского тиса. Препараты применяют при раке легких, реже молочных желез, злокачественных опухолях головы и шеи, опухолях пищевода. Лимитирующим моментом в их применении является выраженная нейтропения.
Полусинтетические аналоги камптотецина -иринотекан, топоте- к а н - представляют принципиально новую группу цитостатиков - ингибиторов топоизомеразы, отвечающих за топологию ДНК, ее пространственную структуру, репликацию и транскрипцию. Препараты, ингибируя топоизомеразу I типа, блокируют транскрипцию в опухолевых клетках, что приводит к торможению роста злокачественных новообразований. Иринотекан применяют при раке толстого кишечника, а топотекан - при мелкоклеточном раке легкого и раке яичников. Побочные эффекты этой группы средств, в общем, такие же, как и у других цитостатических средств.

Традиционная цитотоксическая химиотерапия, которая повреждает ДНК клеток, поражает много нормальных клеток в дополнение к злокачественным клеткам. Антиметаболиты, такие как5-фторурацил и метотрексат, специфичны к клеточному циклу и имеют нелинейное соотношение доза - ответ. Другие химиотерапевтические средства (например, образующие перекрестные связи с ДНК, также известные как алкили-рующие средства) имеют линейное отношение доза - ответ, уничтожают больше опухолевых клеток и имеют большую токсичность с повышением дозы. При высоких дозах алкилирующие средства вызывают аплазию костного мозга, что требует трансплантации костного мозга для восстановления гемопоэза.

Монотерапия может привести к излечению отдельных злокачественных заболеваний (например, волосатоклеточного лейкоза, хориокарциномы). Однако обычно мультикомпонентные режимы содержат препараты с различными механизмами действия и различной токсичностью, что повышает возможности для уничтожения опухолевых клеток, снижает лекарственную токсичность и вероятность развития лекарственной резистентности.

Эти режимы способны обеспечить высокие показатели излечения (например, при остром лейкозе, опухолях яичка, лимфоме Ходжкина, неходжкинскихлимфомахи с меньшей эффективностью при солидных опухолях, таких как мелкоклеточный рак легкого и назофарингеальный рак). Многокомпонентные режимы химиотерапии обычно назначают в виде повторяющихся циклов с фиксированной комбинацией препаратов. Интервалы между циклами должны быть настолько короткие, насколько это необходимо для восстановления функции нормальных тканей. Продолжительная инфузия с применением некоторых препаратов, специфичных к клеточному циклу (например, 5-фторура-цил), может способствовать большей гибели злокачественных клеток.

Для каждого больного необходимо произвести оценку токсичности режима и его возможной эффективности. Функция органов мишеней должна быть оценена до назначения химиотерапевтических препаратов с органспецифической токсичностью (например, эхокардиография до назначения доксорубицина). Модификация доз препаратов или исключения отдельных из них может быть необходима у больных с хроническими заболеваниями легких (блеомицин), почечной недостаточностью (метотрексат), дисфункцией печени (таксаны).

Несмотря на меры предосторожности, неблагоприятные эффекты являются обычным результатом цитотоксической химиотерапии. Наиболее поражаемыми являются ткани, имеющие наиболее короткий клеточный цикл: костный мозг, волосяные фолликулы и эпителий ЖКТ.

Визуализирующие исследования (КТ, МРТ, ПЭТ) часто выполняют после 2-3 циклов химиотерапии для оценки ответа на проводимое лечение. При наличии явного ответа терапия продолжается. Если опухоль прогрессирует, несмотря на проводимое лечение, в режим вносят поправки или прекращают терапию. Если болезнь остается в стабильном состоянии в ходе проведения химиотерапии и больной удовлетворительно переносит лечение, необходимо понимать, что болезнь в конечном счете будет прогрессировать.

Гормональная терапия. При гормональной терапии используют гормоны, являющиеся агонистами или антагонистами в отношении злокачественной опухоли. Данное лечение может использоваться как монотерапия или в сочетании с другими видами противоопухолевой терапии.

Гормональная терапия особенно эффективна при раке предстательной железы, который нуждается в тестостероне для роста. Другие злокачественные опухоли, имеющие гормональные рецепторы на поверхности клеток (рак молочной железы, рак эндометрия), часто могут быть пролечены с помощью средств, являющихся антагонистами гормонов, или гормональной аблацией.

Применение преднизолона, глюкокор-тикостероидов также рассматривается как гормональная терапия. Данные препараты часто используются для лечения лимфом, лимфоцитарного лейкоза, множественной миеломы.

Модификаторы биологического ответа — Интерфероны являются протеинами, которые синтезируются клетками иммунной системы, как физиологичный иммунный защитный ответ на чужеродные антигены (вирусы, бактерии, другие чужеродные клетки). В фармакологических дозах они способны облегчать течение злокачественных опухолей, включая во-лосатоклеточный лейкоз, хронический миелолейкоз, локально прогрессирующую меланому, метастатический почеч-но-клеточный рак, саркому Капоши. Токсические эффекты интерферона включают слабость, депрессию, тошноту, лейкопению, озноб, лихорадку, миалгии.

Интерлейкины , в первую очередь лим-фокин ИЛ-2, продуцируемый активированными Т-клетками, могут использоваться при метастатических меланомах и способны обеспечить существенное уменьшение симптомов при почечно-кле-точном раке.

Средства, влияющие на дифферен-цировку опухолей. Эти средства индуцируют дифференцировку злокачественных клеток. Транс-ретиноевая кислота является высокоэффективным средством при лечении острого промиелоцитарного лейкоза. Другие средства из этого класса, включая фенилбутират, фенилацетат, составы мышьяка, аналоги витамина D, гипометилированный агент деоксиазаци-тидин, в настоящее время изучаются. При использовании в качестве монотерапии эти средства оказывают временный эффект, но их роль как в профилактике, так и в комбинации с цитотоксическими препаратами обнадеживает.

Антиангиогенные средства. Солидные опухоли продуцируют ростовые факторы, которые формируют новые кровеносные сосуды, неоходимые для поддержания опухолевого роста. Ряд препаратов, ингибирующих этот процесс, являются доступными в настоящее время. Талидо-мид имеет антиангиогенные свойства, помимо других его эффектов. Бевацизу-маб (Авастин) является моноклональным антителом к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF, vascular endothelial growth factor) и эффективен при раке почки и раке толстой кишки.

Ингибиторы трансдукции сигналов. Многие эпителиальные опухоли имеют мутации, которые активируют сигнальные пути, способствующие их неукротимой пролиферации и отсутствию дифферен-цировки. Эти мутации затрагивают ростовые факторы и протеины, передающие сигналы от рецепторов ростовых факторов на поверхности клеток. Два таких препарата, иматиниб (ингибитор Всг-АЫ ти-розинкиназы при хроническом миелолейкозе) и эрлотиниб (ингибитор рецептора эпидермального ростового фаткора), в настоящее время рутинно используются в клинической практике. Другие ингибиторы сигнальных путей изучаются.

Моноклональные антитела. Моно-клональные антитела, направленные против уникальных опухолевых антигенов, демонстрируют определенную эффективность при лечении неопластических заболеваний. Трас-тузумаб, антитело, направленное против протеина, называемого Нег-2 или Erb-B2, в комбинации с химиотерапией эффективен при метастатическом раке молочной железы. Антитела против CD-антигенов (CD 20 и CD 33), экспрессируемых на злокачественных клетках, используются для лечения больных с неходжкинскими лим-фомами (ритуксимаб - анти-СО20 антитело) и остром миелобластном лейкозе (гемтузумаб- антитело, связанное с сильным токсином).

Эффективность моноклональных антител может быть усилена при присоединении к ним радионуклидов. Одно из таких средств, ибритумомаб, используется в лечении неходжкинской лимфомы.

Цитотоксические средства нарушают жизнедеятельность любых клеток, но в первую очередь поражаются клетки с быстрым делением: клетки опухолей, клетки костного мозга, половых желез, эпителий желудочно-кишечного тракта. В связи с этим цитотоксические вещества, подавляя рост опухолей, одновременно оказывают угнетающее влияние на костный мозг, половые железы, желудочно-кишечный тракт. В качестве противобластомных средств цитотоксические вещества вводят чаще всего внутривенно.

Алкилирующие средства нарушают структуру ДНК, образуя ко-валентные алкильные связи между нитями ДНК, и таким образом препятствуют делению опухолевых клеток.

К алкилирующим средствам относятся:

хлорэтиламины - циклофосфамид;

этиленимины - тиотепа;

производные нитрозомочевины - кармустин, ломустин;

соединения платины ~ цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин.

Циклофосфамид (циклофосфан) эффективен при раке молочной железы, легкого, яичников, при лимфоцитарных лейкозах, лимфогранулематозе.

Кроме того, циклофосфамид используют в качестве иммуносупрессорного средства при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, нефротическом синдроме.

Тиотепа (тиофосфамид) применяют при раке яичников, молочной железы, мочевого пузыря.

Кармустин и ломустин хорошо проникают в ЦНС и применяются при опухолях мозга.

Цисплатин эффективен при раке легкого, желудка, толстого кишечника, мочевого пузыря, молочной железы, яичников, матки. Препарат чаще, чем другие цитостатики, вызывает рвоту; возможны артериальная гипотензия, нарушения кроветворения, ототок-сическое действие, нейропатии, судорожные реакции.

Карбоплатин и оксалиплатин лучше переносятся больными.

Антиметаболиты сходны по химической структуре с некоторыми метаболитами, необходимыми для опухолевых клеток. Вмешиваясь в обмен метаболитов, эти противобластомные средства нарушают синтез нуклеиновых кислот и рост опухолей.

К антиметаболитам относятся:

1) средства, влияющие на обмен фолиевой кислоты - метотрексат;

2) аналоги пурина - меркаптопурин;

3) анталоги пиримидина - флуороурацил, цитарабин, капецитабин.

Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу и таким образом нарушает обмен фолиевой кислоты и соответственно образование пуриновых и пиримидиновых оснований и синтез ДНК.

Применяют при остром лимфоцитарном лейкозе, раке легкого, молочной железы.

В относительно низких дозах метотрексат оказывает противовоспалительное действие и применяется при ревматоидном артрите.

Меркаптопурин назначают при острых лейкозах.

Флуороурацил (5-фторурацил) в клетках опухоли превращается в 5-фтор-2-дезоксиуридин-5-фосфат, который ингибирует тимидин-синтетазу и таким образом нарушает синтез ДНК. Кроме того, ин-гибируется РНК-полимераза и нарушается синтез белков опухолевых клеток.

Флуороурацил - один из основных препаратов для лечения рака желудка, толстого кишечника, молочной железы, яичников, предстательной железы.

Цитарабин применяют при лейкозах, лимфогранулематозе; капецитабин - при раке молочной железы.

Противоопухолевые антибиотики нарушают структуру ДНК.Например, доксорубицин, блеомицин вызывают фpaгмeнтиpoвaние («разрывы») нитей ДНК и таким образом препятствуют делению опухолевых клеток.

К этой группе относятся доксорубицин, даунорубицин, блеомицин, митомицин и др.

Доксорубицин применяют при раке легкого, желудка, мочевого пузыря, молочной железы, яичников, при острых лейкозах; даунорубицин - при остром миелоидном лейкозе; блеомицин - при раке легкого, почки; митомицин - при раке толстого кишечника.

К веществам растительного происхождения относятся:

1) алкалоиды барвинка розового (Vinca rosea) - винкристин, вин-бластин, винорелбин;

2) таксаны (полусинтетические соединения из продуктов обработки тиса) - паклитаксел, доцетаксел;

3) производные подофиллотоксина (алкалоид подофилла щитовидного) - этопозид;

4) алкалоиды безвременника - колхамин.

Алкалоиды барвинка - винкристин и винбластин нарушают полимеризацию тубулина и образование микротрубок и таким образом препятствуют делению опухолевых клеток. Применяются при лимфогранулематозе, раке легкого, почки, мочевого пузыря, при саркоме Капоши. Винорелбин эффективен при раке легкого, молочной железы.

Паклитаксел (таксол) и доцетаксел (таксотер), наоборот, препятствуют деполимеризации тубулина и также нарушают деление опухолевых клеток. Применяются при раке легкого, молочной железы, яичников.

Этопозид нарушает структуру ДНК, вызывая фрагментацию ее нитей. Показания к применению: рак легкого, молочной железы, яичников, лимфогранулематоз.

Алкалоид безвременника колхамин применяют в виде мази при раке кожи. Препарат вызывает разрушение раковых клеток, не влияя на здоровые клетки кожи.