Цитотоксическое действие — это повреждающее воздействие на организм, в результате которого формируются глубокие функциональные и структурные изменения в клетках, приводящие к их лизису. Такой эффект способны оказывать цитотоксические Т-клетки, или Т-киллеры, а также медикаментозные цитотоксические препараты.

Механизм действия цитотоксических Т-клеток

Многие болезнетворные микроорганизмы расположены внутри пораженных клеток и недосягаемы для гуморальных факторов иммунного ответа. Для ликвидации данных возбудителей сформирована система приобретенного иммунитета, в основе которой лежит функционирование цитотоксических клеток. Такие клетки обладают уникальной способностью выявлять определенный антиген и разрушать клетки исключительно с данным чужеродным агентом. Существует огромное множество клонов Т-клеток, каждая из которых «нацелена» на конкретный антиген.

В случае проникновения внутрь организма соответствующего антигена под влиянием Т-хелперов активизируются Т-киллеры и начинается деление клеток клона. Т-клетки способны выявить антиген лишь при условии его экспрессии на поверхности пораженной клетки. Т-киллеры выявляют антиген вместе с маркером клетки - молекулами МНС (главный комплекс гистосовместимости) класса I. Во время распознавания чужеродного агента цитотоксическая клетка взаимодействует с клеткой-мишенью и разрушает ее до редупликации. Помимо этого, Т-лимфоцит вырабатывает гамма-интерферон, благодаря этому веществу болезнетворный вирус не способен проникнуть в соседние клетки.

Мишенями Т-киллеров являются клетки, пораженные вирусами, бактериями, а также раковые клетки.

Цитотоксические антитела, способные вызывать необратимые нарушения цитоплазматической оболочки клетки-мишени, являются главным элементом антивирусного иммунитета.

Большинство Т-киллеров являются частью субпопуляции CD8+ и выявляют антиген в комплексе с молекулами МНС класса I. Примерно 10% цитотоксических клеток относятся к субпопуляции CD4+ и различают антиген в комплексе с молекулами МНС класса II. Раковые клетки, лишенные молекул МНС, Т-киллеры не распознают.

Лизис клеток с чужеродным антигеном осуществляется Т-лимфоцитами посредством внедрения в их оболочки специальных белков перфоринов и впрыскивания внутрь токсических веществ.

Формирование Т-киллеров

Развитие цитотоксических клеток осуществляется в вилочковой железе. Предшественники Т-киллеров активируются комплексом антиген-молекула МНС класса I, их размножение и созревание происходит при участии интерлейкина-2 и плохо идентифицированных факторов дифференцировки, вырабатываемых Т-хелперами.

Сформированные цитотоксические клетки свободно циркулируют по организму, периодически они могут возвращаться в лимфоузлы, селезенку и другие лимфоидные органы. После получения активирующего сигнала от Т-хелперов начинается размножение определенных Т-лимфоцитов.

По цитотоксическому типу развиваются такие патологии как аутоиммунный тиреоидит, анемия, лекарственная аллергия. Также вследствие внутриклеточных метаболических поражений возможен цитотоксический отек мозга.

Цитотоксические медикаментозные средства

Цитотоксический эффект способны оказывать определенные медицинские препараты. Цитотоксики повреждают или разрушают клетки организма. При этом наиболее чувствительны к воздействию таких препаратов быстро размножающиеся клетки. Поэтому данные лекарства применяются, как правило, для терапии раковых заболеваний. Также подобные средства могут использоваться в качестве иммунодепрессантов. Производители выпускают данные лекарства в таблетированной и инъекционной формах. Возможно комбинированное применение некоторых препаратов с различным типом воздействия на организм.

Цитотоксическому воздействию подвержены и здоровые клетки организма, особенно клетки костного мозга.

Цитотоксики оказывают негативное влияние на выработку кровяных клеток, вследствие чего развивается повышенная восприимчивость к инфекционным заболеваниям, анемия, кровотечения.

К цитотоксикам относятся:

• алкилирующие средства (Хлорбутин, Допан, Миелосан, Оксалиплатин, Ломустин);
• антиметаболиты (Цитабарин, Фторурацил);
• антибиотики, оказывающие противоопухолевое действие (Карминомицин, Митомицин, Дактиномицин, Идарубицин);
• препараты природного происхождения (Винбластин, Таксол, Этопозид, Кохамин, Таксотер);
• гормоны и их антагонисты (Тетрастерон, Тамоксифен, Трипторелин, Летрозол, Преднизолон);
• моноклональные антитела (Герцептин);
• цитокины (Интерферон);
• ферменты (L-аспарагиназа);
• антитубулины;
• интеркаланты;
• ингибиторы топоизомеразы I (Иринотекан), топоизомеразы II (Этопозид), тирозинкиназ (Тайверб).

Традиционная цитотоксическая химиотерапия, которая повреждает ДНК клеток, поражает много нормальных клеток в дополнение к злокачественным клеткам. Антиметаболиты, такие как5-фторурацил и метотрексат, специфичны к клеточному циклу и имеют нелинейное соотношение доза - ответ. Другие химиотерапевтические средства (например, образующие перекрестные связи с ДНК, также известные как алкили-рующие средства) имеют линейное отношение доза - ответ, уничтожают больше опухолевых клеток и имеют большую токсичность с повышением дозы. При высоких дозах алкилирующие средства вызывают аплазию костного мозга, что требует трансплантации костного мозга для восстановления гемопоэза.

Монотерапия может привести к излечению отдельных злокачественных заболеваний (например, волосатоклеточного лейкоза, хориокарциномы). Однако обычно мультикомпонентные режимы содержат препараты с различными механизмами действия и различной токсичностью, что повышает возможности для уничтожения опухолевых клеток, снижает лекарственную токсичность и вероятность развития лекарственной резистентности.

Эти режимы способны обеспечить высокие показатели излечения (например, при остром лейкозе, опухолях яичка, лимфоме Ходжкина, неходжкинскихлимфомахи с меньшей эффективностью при солидных опухолях, таких как мелкоклеточный рак легкого и назофарингеальный рак). Многокомпонентные режимы химиотерапии обычно назначают в виде повторяющихся циклов с фиксированной комбинацией препаратов. Интервалы между циклами должны быть настолько короткие, насколько это необходимо для восстановления функции нормальных тканей. Продолжительная инфузия с применением некоторых препаратов, специфичных к клеточному циклу (например, 5-фторура-цил), может способствовать большей гибели злокачественных клеток.

Для каждого больного необходимо произвести оценку токсичности режима и его возможной эффективности. Функция органов мишеней должна быть оценена до назначения химиотерапевтических препаратов с органспецифической токсичностью (например, эхокардиография до назначения доксорубицина). Модификация доз препаратов или исключения отдельных из них может быть необходима у больных с хроническими заболеваниями легких (блеомицин), почечной недостаточностью (метотрексат), дисфункцией печени (таксаны).

Несмотря на меры предосторожности, неблагоприятные эффекты являются обычным результатом цитотоксической химиотерапии. Наиболее поражаемыми являются ткани, имеющие наиболее короткий клеточный цикл: костный мозг, волосяные фолликулы и эпителий ЖКТ.

Визуализирующие исследования (КТ, МРТ, ПЭТ) часто выполняют после 2-3 циклов химиотерапии для оценки ответа на проводимое лечение. При наличии явного ответа терапия продолжается. Если опухоль прогрессирует, несмотря на проводимое лечение, в режим вносят поправки или прекращают терапию. Если болезнь остается в стабильном состоянии в ходе проведения химиотерапии и больной удовлетворительно переносит лечение, необходимо понимать, что болезнь в конечном счете будет прогрессировать.

Гормональная терапия. При гормональной терапии используют гормоны, являющиеся агонистами или антагонистами в отношении злокачественной опухоли. Данное лечение может использоваться как монотерапия или в сочетании с другими видами противоопухолевой терапии.

Гормональная терапия особенно эффективна при раке предстательной железы, который нуждается в тестостероне для роста. Другие злокачественные опухоли, имеющие гормональные рецепторы на поверхности клеток (рак молочной железы, рак эндометрия), часто могут быть пролечены с помощью средств, являющихся антагонистами гормонов, или гормональной аблацией.

Применение преднизолона, глюкокор-тикостероидов также рассматривается как гормональная терапия. Данные препараты часто используются для лечения лимфом, лимфоцитарного лейкоза, множественной миеломы.

Модификаторы биологического ответа — Интерфероны являются протеинами, которые синтезируются клетками иммунной системы, как физиологичный иммунный защитный ответ на чужеродные антигены (вирусы, бактерии, другие чужеродные клетки). В фармакологических дозах они способны облегчать течение злокачественных опухолей, включая во-лосатоклеточный лейкоз, хронический миелолейкоз, локально прогрессирующую меланому, метастатический почеч-но-клеточный рак, саркому Капоши. Токсические эффекты интерферона включают слабость, депрессию, тошноту, лейкопению, озноб, лихорадку, миалгии.

Интерлейкины , в первую очередь лим-фокин ИЛ-2, продуцируемый активированными Т-клетками, могут использоваться при метастатических меланомах и способны обеспечить существенное уменьшение симптомов при почечно-кле-точном раке.

Средства, влияющие на дифферен-цировку опухолей. Эти средства индуцируют дифференцировку злокачественных клеток. Транс-ретиноевая кислота является высокоэффективным средством при лечении острого промиелоцитарного лейкоза. Другие средства из этого класса, включая фенилбутират, фенилацетат, составы мышьяка, аналоги витамина D, гипометилированный агент деоксиазаци-тидин, в настоящее время изучаются. При использовании в качестве монотерапии эти средства оказывают временный эффект, но их роль как в профилактике, так и в комбинации с цитотоксическими препаратами обнадеживает.

Антиангиогенные средства. Солидные опухоли продуцируют ростовые факторы, которые формируют новые кровеносные сосуды, неоходимые для поддержания опухолевого роста. Ряд препаратов, ингибирующих этот процесс, являются доступными в настоящее время. Талидо-мид имеет антиангиогенные свойства, помимо других его эффектов. Бевацизу-маб (Авастин) является моноклональным антителом к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF, vascular endothelial growth factor) и эффективен при раке почки и раке толстой кишки.

Ингибиторы трансдукции сигналов. Многие эпителиальные опухоли имеют мутации, которые активируют сигнальные пути, способствующие их неукротимой пролиферации и отсутствию дифферен-цировки. Эти мутации затрагивают ростовые факторы и протеины, передающие сигналы от рецепторов ростовых факторов на поверхности клеток. Два таких препарата, иматиниб (ингибитор Всг-АЫ ти-розинкиназы при хроническом миелолейкозе) и эрлотиниб (ингибитор рецептора эпидермального ростового фаткора), в настоящее время рутинно используются в клинической практике. Другие ингибиторы сигнальных путей изучаются.

Моноклональные антитела. Моно-клональные антитела, направленные против уникальных опухолевых антигенов, демонстрируют определенную эффективность при лечении неопластических заболеваний. Трас-тузумаб, антитело, направленное против протеина, называемого Нег-2 или Erb-B2, в комбинации с химиотерапией эффективен при метастатическом раке молочной железы. Антитела против CD-антигенов (CD 20 и CD 33), экспрессируемых на злокачественных клетках, используются для лечения больных с неходжкинскими лим-фомами (ритуксимаб - анти-СО20 антитело) и остром миелобластном лейкозе (гемтузумаб- антитело, связанное с сильным токсином).

Эффективность моноклональных антител может быть усилена при присоединении к ним радионуклидов. Одно из таких средств, ибритумомаб, используется в лечении неходжкинской лимфомы.

Все цитостатические средства по их происхождению и механизму можно подразделить на: Алкилирующие соединения. Антиметаболиты.
,3. Противоопухолевые антибиотики.
> 4. Препараты растительного происхождения.
Алкилирующие соединения получили свое название в связи с их способностью образовывать ковалентные связи своих алкильных радикалов с гетероциклическими атомами пуринов и пиримидинов и, особенно, азотом гуанина в положении 7. Алкилирование молекул ДНК, образование сшивок и разрывов приводит к нарушениям ее матричных функций в процессе репликации и транскрипции и, в конечном итоге, к митотическим блокам и гибели опухолевых клеток. Все алкилирующие средства являются циклонеспецифичными, т.е. способны повреждать опухолевые клетки в различные фазы из жизненного цикла. Особенно выраженным повреждающим действием они обладают по отношению к быстро делящимся клеткам. Большинство алкилирующих средств хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, но из-за сильного местнораздражающего действия многие из них вводятся внутривенно.
В зависимости от химической структуры выделяют несколько групп алкилирующих веществ: Производные хлорэтиламина
Сарколизин (Мелфалан), циклофосфамид (Циклофосфан), хлорамбуцил
(Лейкеран). Производные этиленимина
Тиофосфамид. Производные метансульфоновой кислоты
Бусульфан (Миелосан).
Производные нитрозомочевины
Кармустин, ломустин. Металлоорганические соединения
Цисплатин, карбоплатин. Производные триазена и гидразина
Прокарбазин, дакарбазин.
Несмотря на общий механизм действия, большинство препаратов этой группы отличаются между собой по спектру противоопухолевого действия. Среди алкилирующих веществ имеются препараты (циклофосфан, тиофосфамид), эффективные как при гемобластозах, так и при некоторых видах истинных опухолей, например, при раке молочной железы и яичников. Вместе с тем имеются алкилирующие вещества с более узким спектром противобластомного действия (производные нитрозомочевины и метансульфоновой кислоты). Производные нитрозомочевины за счет высокой растворимости в липидах проникают через гематоэнцефалический барьер, что обуславливает их применение в лечении первичных злокачественных опухолей головного мозга и метастазов в мозг других новообразований. Препараты платины являются базисными во многих схемах химиотерапии истинных опухолей, но являются высокоэметогенными и нефроток- сичными препаратами.
Все алкилирующие соединения обладают высокой токсичностью, подавляют кроветворение (нейтропения, тромбоцитопения), вызывают тошноту и рвоту, изъязвление слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта.
Антиметаболиты - вещества, имеющие структурные сходства с природными продуктами обмена веществ (метаболитами), но не идентичные им. Механизм йк действия в общем виде можно представить следующим образом: видоизмененные молекулы пуринов, пиримидинов, фолиевой кислоты вступают в конкуренцию с нормальными метаболитами, замещают их в биохимических реакциях, но выполнять их функцию не могут. Процессы синтеза нуклеиновых оснований ДНК и РНК блокируются. В отличие от алкилирующих агентов, они действуют только на делящиеся раковые клетки, т.е. являются циклоспецифичными препаратами.
Антиметаболиты, применяемые при злокачественных новообразованиях, представлены тремя группами: Антагонисты фолиевой кислоты Метотрексат. Антагонисты пуринов Меркаптопурин. Антагонисты пиримидинов
Фторурацил (Флуороурацил), цитарабин (Цитозар).
Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот. Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу и тимидилсинтетазу, что приводит к нарушению образования пуринов и тимидила и, соответственно, угнетению синтеза ДНК. Меркаптопурин препятствует включению пуринов в полинуклеотиды. Фторурацил в опухолевых клетках превращается в 5-фтор-2-дезоксиури- диловую кислоту, которая ингибирует тимидилсинтетазу. Уменьшение образования тимидиловой кислоты приводит к нарушению синтеза ДНК. Цитарабин ингибирует ДНК-полимеразу, что также приводит к нарушению синтеза ДНК. Применяют метотрексат, меркаптопурин и цитарабин при острых лейкозах, фторурацил - при истинных опухолях (рак желудка, поджелудочной железы, толстого кишечника).
Осложнения, вызываемые антиметаболитами, в общем, такие же, как и у препаратов предыдущей группы.
Большую группу противоопухолевых препаратов составляют антибиотики - продукты жизнедеятельности грибов, которые делят на 3 группы, исходя из их химической структуры: Антибиотики-актиномицины Дактиномицин, митомицин. Антибиотики-антрациклины
Доксорубицин (Адриамицин), рубомицин (даунорубицин). Антибиотики-флеомицины Блеомицин.
Механизм цитотоксического действия противоопухолевых антибиотиков включает ряд компонентов. Во-первых, молекулы антибиотика вклиниваются (интеркалируют) в ДНК между соседними парами оснований, что препятствует расплетению цепей ДНК с последующим нарушением процессов репликации и транскрипции. Во-вторых, антибиотики (группа антрациклинов) генерируют токсические кислородные радикалы, которые повреждают макромолекулы и клеточные мембраны опухолевых и нормальных клеток (в том числе и миакардиальных, что приводит к развитию кардиотоксического действия). В третьих, некоторые антибиотики (в частности, блеомицин) подавляют синтез ДНК, вызывая образование ее одиночных разрывов.
Большинство противоопухолевых антибиотиков являются циклоспецифичными препаратами. Как и антиметаболиты, антибиотики проявляют некоторую тропность к определенным типам опухолей. Побочные эффекты: тошнота, рвота, сильная лихорадка с дегидратацией, артериальная гипотензия, аллергические реакции, угнетение кроветворения и иммунитета (кроме блеомицина), кардиотоксичность.
В лечении онкологических заболеваний используют цитостатики растительного происхождения, которые классифицируют по источникам получения. Алкалоиды барвинка розового (винкаалкалоиды)
Винбластин, винкристин, винорельбин. Алкалоиды безвременника великолепного Колхамин. Подофиллотоксины (комплекс веществ из корневищ с корнями подофилла щитовидного) Природные Подофиллин. Полусинтетические
Этопозид (Вепезид), тенипозид (Вумон). Терпеноиды тисового дерева (таксозиды)
Паклитаксел (таксол), доцетаксел. Полусинтетические аналоги камптотецина Иринотекан (КАМПТО), топотекан.
Механизм цитостатического действия винкаалкалоидов сводится к денатурации тубулина - белка микротрубочек, что приводит к остановке митоза. Винкаалкалоиды отличаются спектром противоопухолевого действия и побочными эффектами. Винбластин применяется, главным образом, при лимфогранулематозе, а винкристин - при лимфомах и ряде солидных опухолей в качестве компонента комбинированной химиотерапии. Токсическое действие винбласти- на характеризуется, в первую очередь, миелодепрессией, авинкристина - неврологическими нарушениями и поражением почек. К новым винкаалкалои- дам относится винорельбин.
Колхамин применяется местно (в виде мази) для лечения рака кожи.
К препаратам растительного происхождения относится также подофиллин, применяемый местно при папилломатозе гортани и мочевого пузыря. В настоящее время используют полусинтетические производные подофиллина - эпи- подофиллотоксины. К ним относятся этопозид (вепезид) и тенипозид (вумон). Этопозид эффективен при мелкоклеточном раке легкого, атенипозид - при гемобластозах.
В последние годы при лечении многих солидных опухолей стали широко использовать таксоиды -паклитаксел, доцетаксел, получаемые из тихо-океанского и европейского тиса. Препараты применяют при раке легких, реже молочных желез, злокачественных опухолях головы и шеи, опухолях пищевода. Лимитирующим моментом в их применении является выраженная нейтропения.
Полусинтетические аналоги камптотецина -иринотекан, топоте- к а н - представляют принципиально новую группу цитостатиков - ингибиторов топоизомеразы, отвечающих за топологию ДНК, ее пространственную структуру, репликацию и транскрипцию. Препараты, ингибируя топоизомеразу I типа, блокируют транскрипцию в опухолевых клетках, что приводит к торможению роста злокачественных новообразований. Иринотекан применяют при раке толстого кишечника, а топотекан - при мелкоклеточном раке легкого и раке яичников. Побочные эффекты этой группы средств, в общем, такие же, как и у других цитостатических средств.

Цитотоксические препараты отличаются от других лекарственных средств способностью вызывать необратимое повреждение клеток. Несмотря на то что цитотоксики, как правило, обладают и иммуносупрессивной активностью, термин "цитотоксик" не является синонимом термина "иммунодепрессант". Иммуносупрессивной активностью обладает целый ряд фармакологических препаратов (например, ГК), не являющихся цитотоксиками.

Цитотоксические препараты имеют общие механизмы действия на иммуновоспалительные процессы, связанные с элиминацией или подавлением функциональной активности сенсибилизированных и несенсибилизированных лимфоцидных клеток (A. S. Fauci и R. Young, 1993).

Для лечения ревматических заболеваний используются цитотоксические препараты 3 основных классов: алкилирующие агенты (циклофосфамид, хлорамбуцил), пуриновые аналоги (азатиоприн) и антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат). Как уже отмечалось, последний в низких дозах не обладает явной цитотоксической активностью.

Алкилирующие агенты

ЦФ и ХБ являются производными азотистого иприта (nitroge mustard). Нативные молекулы этих веществ не обладают какой-либо биологической активностью; образование активных метаболитов происходит в печени за счет окисления в гладком эндоплазматическом ретикулуме. Активные формы обоих препаратов имеют 2 полифункциональные хлорэтиловые группы, образующие реактивные ионы, посредством которых вещества связываются с сульфгидрильными, амино-, фосфатными, гидроксильными и карбоксильными группами различных молекул. Эта реакция определяет способность алкилирующих агентов вызывать перекрестное связывание ДНК, РНК и некоторых белков. Например, перекрестное связывание двух цепей молекулы ДНК происходит между близлежащими парами гуаниновых оснований, что приводит к нарушению репликации и трансляции ДНК и гибели клетки.

Циклофосфамид

Фармакологические свойства

ЦФ хорошо адсорбируется в ЖКТ, обладает минимальной белково-связывающей способностью. Активные и неактивные метаболиты ЦФ элиминируются почками. Период полувыведения препарата составляет около 7 ч, пик концентрации в сыворотке достигается в течение 1 ч после введения. Нарушение функции почек может привести к нарастанию иммуносупрессивной и токсической активности препарата.

Механизм действия

Активные метаболиты ЦФ дают общий эффект на все быстро делящиеся клетки, особенно находящиеся в S-фазе клеточного цикла. Одним из важных метаболитов ЦФ — акролеин, образование которого является причиной токсического повреждения мочевого пузыря. ЦФ обладает способностью влиять на различные этапы клеточного и гуморального иммунного ответа (A. S. Fauci и K. R. Young, 1993).

Он вызывает:
1) абсолютную Т- и В-лимфопению с преимущественной элиминацией В-лимфоцитов;
2) подавление бласттрансформации лимфоцитов в ответ на антигенные, но не митогенные стимулы;
3) подавление синтеза антител и кожной замедленной гиперчувствительности;
4) снижение уровня иммуноглобулинов, развитие гипогаммглобулинемии;
5) подавление функциональной активности В-лимфоцитов in vitro.

Однако, наряду с иммуносупрессией, описано иммуностимулирующее действие ЦФ, связанное, как полагают, с разной чувствительностью Т- и В-лимфоцитов к воздействию препарата. Эффекты ЦФ на систему иммунитета в определенной степени зависят от особенностей терапии. Например, имеются данные о том, что длительный постоянный прием низких доз ЦФ в большей степени вызывает депрессию клеточного иммунитета, а интермиттирующее введение высоких доз ассоциируется в первую очередь с подавлением гуморального иммунитета.

В недавних экспериментальных исследованиях, выполненных на трансгенных мышах, по спонтанно развивающимся аутоиммунным заболеваниям было показано, что ЦФ в неодинаковой степени влияет на различные субпопуляции Т-лимфоцитов, контролирующих синтез антител и аутоантител. Установлено, что ЦФ в большей степени подавляет Тh2-засисимые, чем Тh1-зависимые иммунные реакции, что объясняет причины более выраженного подавления синтеза аутоантител на фоне лечения ЦФ аутоиммунных заболеваний (S. J. Schulman и D. Lo, 1994).

Клиническое применение

ЦФ широко применяется в лечении различных ревматических заболеваний:
1. СКВ: гломерулонефриты, тромбоцитопения, пневмонит, цереброваскулит, миозит
2. Системные васкулиты: гранулематоз Вегенера, узелковый периартериит, болезнь Такаясу, синдром Чарга—Строc, эссенциальная смешанная криоглобулинемия, болезнь Бехчета, геморрагический васкулит, ревматоидный васкулит
3. PA
4. ПМ/ДМ
5. Синдром Гудпасчера
6. ССД

Существуют 2 принципиальные схемы лечения ЦФ: пероральный прием в дозе 1-2 мг/кг/день и болюсное интермиттирующее внутривенное введение высоких доз (пульс-терапия) препарата (500-1000 мг/м2) в течение первых 3-6 мес. ежемесячно, а затем 1 раз в 3 мес. в течение 2 лет и более. При обеих схемах лечения стремятся поддерживать уровень лейкоцитов у больных в пределах 4000мм3. Обычно лечение ЦФ (за исключением РА) сочетают с назначением умеренных или высоких доз ГК, включая пульс-терапию.

Превалирует мнение, что обе схемы лечения примерно одинаково эффективны, но на фоне интермиттирующего внутривенного введения частота токсических реакций меньше, чем при постоянном пероральном приеме (H. A. Austin и соавт., 1986), однако последнее доказано только при волчаночном нефрите, В то же время имеются данные о том, что у больных гранулематозом Вегенера пульс-терапия и пероральный прием ЦФ в равной степени эффективны только в отношении ближайших результатов, но длительную ремиссию удается достигнуть только при длительном пероральном ежедневном приеме препарата (G. S. Hoffman и соавт., 1991).

Таким образом, пульс-терапия и длительный прием низких доз ЦФ имеют разный терапевтический профиль (T. R. Cupps, 1991). По мнению T. R. Cupps (1990), в некоторых случаях пероральный прием низких доз ЦФ имеет преимущества перед интермиттирующим введением высоких доз. Например, в фазу индукции риск супрессии костного мозга выше у больных, леченных с помощью пульс-терапии, чем у больных, получающих низкие дозы ЦФ.

Поскольку истинное изменение количества лейкоцитов в периферической крови после пульс-терапии становится очевидным через 10-20 дней, дозу ЦФ можно модифицировать только через месяц, в то время как при ежедневном приеме препарата дозу ЦФ можно подбирать на основе постоянного мониторинга уровня лейкоцитов в периферической крови и изменения функции почек. По мнению автора, опасность токсических реакций в ранние сроки лечения высокими дозами ЦФ особенно велика у больных с нарушениями функции многих органов, быстрым прогрессированием почечной недостаточности, ишемией кишечника, а также у больных, получающих высокие дозы ГК.

В процессе лечения ЦФ крайне необходимо тщательно контролировать лабораторные показатели. В начале лечения общий анализ крови, определение уровня тромбоцитов и мочевого осадка следует проводить каждые 7-14 дней, а при стабилизации процесса и дозы препарата — каждые 2-3 мес. (P. J. Clements и Davis J.,
1986).

СКВ

Эффективность ЦФ при тяжелой СКВ доказана в серии открытых и контролируемых исследований (D. T. Boumpas и соавт., 1990, 1992; W. J. McCune и D. T. Fox, 1989). По данным длительных наблюдений (10 лет и более) частота развития почечной недостаточности и степень прогрессирования волчаночного нефрита достоверно ниже у больных, получавших комбинированное лечение ЦФ и ГК, чем у больных, леченных только ГК (A. D. Steinberg и S. Steinberg, 1991). Так, ХПН развилась у 75% больных, получавших только преднизолон, в то время как в группе леченных ЦФ прогрессирование в ХПН наблюдалось в 10% случаев.

Однако в отличие от ГК ЦФ плохо контролирует многие внепочечные проявления СКВ, которые обычно сопутствуют активности заболевания. Поэтому в подавляющем большинстве случаев ЦФ применяют вместе с ГК. Имеется несколько сообщений об эффективности внутривенного введения ЦФ (в высоких или низких дозах) при тромбоцитопении, резистентной к ГК, и спленоэктомии (D. T. Boumpas и соавт., 1990; B. A. Roach и G. J. Hutchison, 1993), системном васкулите (T. J. Liang и соавт., 1988), интерстициальном поражении легких (A. Eiser и H. M. Shanies, 1994), тяжелых нейропсихических проявлениях заболевания (D. T. Boumpas и соавт., 1991), резистентном к ГК миозите (D. Kono и соавт., 1990).

Согласно рекомендациям B. Hahn, ежемесячное внутривенное лечение ЦФ в максимально переносимой дозе (без тошноты и выраженной лейкопении) следует продолжать до тех пор, пока не будет достигнут очевидный клинический и лабораторный эффект, а затем увеличивать интервал между введениями препарата до 4-6, 8, 12 нед., а затем продолжить лечение в течение 2 лет. При плохой переносимости целесообразно заменить ЦФ на AC.

По данным F. A. Houssiau и соавт. (1991), достаточно эффективным методом лечения (по крайней мере в отношении краткосрочного прогноза) больных с тяжелым волчаночным нефритом является еженедельное внутривенное введение ЦФ в низких дозах (500 мг) в течение 2-4 нед. в сочетании с преднизолоном в умеренных дозах (0.5 мг/кг/день). Преимуществом этого метода лечения является низкая частота инфекционных осложнений и возможность быстрого уменьшения дозы ГК.

Системные васкулиты

ЦФ является эффективным средством лечения гранулематоза Вегенера (A. S. Fauci и соавт., 1983; G. S. Hoffman и соавт., 1991.), узелкового периартериита и синдрома Чарга—Стросс (C. C. Chow и соавт., 1989; L. Guillevin и соавт., 1991; S. DeVita и соавт., 1991; W. J. McCune и A. W. Friedman, 1992).

РА

В нескольких открытых и контролируемых исследованиях была доказана эффективность ЦФ (1.5 мг/кг/день) при PA (M. B. Yunus, 1988). Однако доза ЦФ, подавляющая образование эрозий, довольно высока (150 мг/день) и часто ассоциируется с развитием побочных реакций. Максимальный эффект достигается к 16-й неделе лечения. По клинической эффективности при РА ЦФ не уступает AC и несколько превосходит парентерально вводимые препараты золота. Интермиттирующая пульс-терапия ЦФ рассматривается как наиболее эффективный метод лечения системного ревматоидного васкулита (D. G. L. Scott и Р. А. Васоn, 1984).

ССД

ЦФ в дозе 2.0-2.5 мг/кг/день перорально в сочетании с низкими дозами преднизолона вызывает достоверное улучшение функционального состояния легких у больных ССД с легочным фиброзом (A. Akesson и соавт., 1994; R. M. Silver и соавт., 1993).

ПМ/ДМ

По данным M. E. Cronin и соавт. (1989), болюсное введение 7 больным ЦФ (0.75-1.375 г/м2 в мес.) в сочетании с ГК-терапией сопровождалось клиническим улучшением только в 1 случае, у 3 больных развились тяжелые осложнения (1 больной погиб от сердечной недостаточности). В то же время S. Bombardieri и соавт. (1989) достигли определенного клинического эффекта у всех 10 больных с резистентным к ГК ПМ/ДМ на фоне лечения ЦФ в дозе 500 мг в 3 нед. Имеются единичные наблюдения, свидетельствующие об эффективности перорального приема ЦФ как при ДМ у детей, так и у взрослых.

Catad_tema Рак молочной железы - статьи

Новые принципы цитотоксической системной терапии первичного рака молочной железы

Л. Нортон

Медицинский колледж Вайль Корнельского Университета,
Кафедра клинической онкологии Онкологического центра Слоун-Кеттеринг, Нью-Йорк, США

Более сорока лет тому назад впервые были начаты испытания алкилирующих агентов, с тех пор в области системной терапии рака молочной железы (РМЖ) был достигнут значительный прогресс. В основе двух важнейших достижений, а именно использования гормональных методов лечения и применения трастузумаба, лежит парадигма прицельного воздействия на молекулы, связанные со злокачественным фенотипом. Первый из этих подходов касается использования препаратов, связывающихся с эстрогеновыми рецепторами (примером такого препарата является тамоксифен), или агентов, которые лишают рецептор возможности взаимодействовать с эндогенным эстрогеном (например, ингибиторы ароматазы). Второй подход касается использования моноклонального антитела для инактивации рецептора HER-2, который иногда (в 25% случаев) обнаруживает гиперэкспрессию в опухоли молочной железы. HER-2, представитель семейства рецепторов эпидермального фактора роста, принимает участие в каскаде тирозин-киназы, который начинается на клеточной мембране и обеспечивает транскрипционный контроль различных молекул, оказывающих регулирующее воздействие на рост. Однако в биологии злокачественного роста существуют и многочисленные другие мишени противоопухолевых препаратов, несмотря на то, что большинство таких препаратов также активны в отношении нормально делящихся клеток. Например, мишенью ТАКСОЛА являются микротрубочки, которые необходимы для многих нормальных процессов в организме. Почему препараты, воздействующие на такие универсальные процессы, обладают специфическим противораковым эффектом, является одной из величайших загадок современной биологии.

Принято считать, что за исключением двух конкретных примеров, гормонотерапии и использования трастузумаба, большая часть наших успехов в области лечения онкологических заболеваний основана на эмпирическом подходе, а вовсе не на рациональном создании лекарств. Мне представляется, что такая точка зрения является типичным примером искажения истории и несправедлива по отношению к нашим предшественникам в области медицинской онкологии. Подходы, основанные на экстраполяции результатов, полученных в других областях знаний, не являются новой концепцией, несмотря на то, что научный арсенал на протяжении последних нескольких лет необыкновенно обогатился. Экстраполяционные и клинические исследования всегда стараются использовать наивысший уровень научного понимания своего времени, даже если по современным меркам это понимание представляется примитивным. Более того, можно с уверенностью утверждать, что сегодняшняя наука в ближайшем будущем также будет казаться примитивной, но это не означает, что мы неразумны в своих научных изысканиях. Нас должно вдохновлять понимание того, что значительный прогресс достигнут без удовлетворительного понимания биологии. Наши возможности будут постоянно расширяться и наш оптимизм будет расти по мере того, как расширяются наши знания в области регуляции митоза, апоптоза, биологии стромы и сосудов, иммунных механизмов и тысячи других вопросов, имеющих огромное потенциальное значение.

На сегодняшний день мы установили ряд ключевых фактов, касающихся системной цитотоксической терапии:

• Химиотерапия может убивать раковые клетки
• Большинство клеток обладает резистентностью к определенным препаратам
• Некоторые клетки являются резистентными ко всем имеющимся в настоящее время препаратам, используемым в терапевтических дозах
• Сочетанная химиотерапия увеличивает продолжительность ремиссии
• Последовательная химиотерапия улучшает общую продолжительность периода, в течение которого заболевание удается контролировать
• Выход в ремиссию означает контроль симптомов заболевания, и улучшение выживания
• Использование адъювантной терапии увеличивает продолжительность периода без признаков заболевания и общую выживаемость
• В условиях клинического применения препарата кривая доза-эффект не обязательно имеет строго восходящий характер.

Мы также определили целый ряд областей, в которых требуется улучшение уровня наших знаний:

• Как конкретно действует химиотерапия?
• Как мы можем предсказать ремиссию?
• Что собой представляет оптимальная схема лечения (дозы и график введения)?
• Как мы можем обеспечить максимальную эффективность при минимальной токсичности?
• Каким образом мы наилучшим образом можем применить наше знание биологии опухоли и организма для оптимизации клинических результатов?

На основании кинетических моделей можно предположить, что одним из недостатков цитотоксического лечения, нацеленного на клеточный митоз, является быстрое разрастание опухолевых клеток после субкуративной терапии. Как будет показано на основе компьютерного моделирования, эту проблему невозможно преодолеть с помощью простого приема наращивания доз. Созданные в последнее время математические модели показали, что фрактальная геометрия рака может быть источником серьезных осложнений в этом отношении. Однако можно попытаться использовать фактор фрактальной структуры как позитивный, если помимо цитотоксической терапии обратиться к методам лечения, направленным на подавление ангиогенеза и действующим на внеклеточный матрикс. Теория позволяет предположить, что действительно эффективная форма лечения может потребовать комбинированного воздействия на множественные компоненты злокачественного фенотипа. Например, трастузумаб, человеческий вариант мышиного моноклонального антитела 4D5 (который связывается с рецептором HER-2 и инактивирует его) связывается с HER-2 с высокой аффинностью. При клиническом использовании в качестве монопрепарата трастузумаб обладает слабой активностью в отношении рака молочной железы, давая не более 20% ремиссий в случаях с 2+ или более высокой, по данным иммуногистохимического анализа, экспрессией HER-2 (пока подобные исследования были проведены только на таких больных). Поскольку у 25% всех первичных больных отмечается определенная степень гиперэкспрессии, было целесообразно спланировать испытание таким образом, чтобы изучить способность трастузумаба повышать эффективность обычной химиотерапии. С этой целью группа международных исследователей начал исследование на больных с метастатической формой РМЖ, которые не получали ранее химиотерапии и у которых имела место гиперэкспрессия HER-2. Больные, не получавшие ранее лечение антрациклинами по адъювантному протоколу, были рандомизированы на лечение доксорубицином (или эпирубицином), схему доксорубицин/циклофосфамид (АС) или на схему АС в сочетании с трастузумабом. Больные, которые получали адъювантную химиотерапию на основе антрациклина, были разбиты на подгруппы, которым вводили ТАКСОЛ один раз в три недели или ТАКСОЛ в комбинации с трастузумабом. Когда больные завершили лечение по протоколу, те из них, которые не получали трастузумаб, могли далее быть направлены на лечение этим препаратом в сочетании с любым химиотерапевтическим агентом в рамках нерандомизированного открытого испытания. Больные в группе ТАКСОЛА имели худший прогноз по сравнению с теми больными, которые находились в группе АС по критериям статуса лимфатических узлов на момент постановки диагноза, большего процента больных, которым проводилась адъювантная терапия (98% и 47%, соответственно), (включая высокодозовую химиотерапию с защитой кроветворных стволовых клеток), а также более короткого периода, свободного от признаков заболевания.

Исследование показало, что общий процент ремиссий в группе АС составлял 42%, а в группе АС+трастузумаб – 56% (Р=0,0197). В случае применения ТАКСОЛА соответствующие цифры увеличивались от 17% до 41% (Р=0,0002). У больных, получавших АС в сочетании с трастузумабом (n=143), среднее (медиана) время до начала прогрессии заболевания составляло 7,8 месяца, в то время как для больных, получавших лечение только по протоколу АС, оно составляло 6,1 месяца (n=138) (Р=0,0004). Для группы ТАКСОЛА преимущество, связанное с трастузумабом, было еще более впечатляющим: 6,9 месяца (n=92) по сравнению с 3,0 (n=96) (Р=0,0001). (Малая продолжительность периода до прогрессии заболевания в группе, получавшей только ТАКСОЛ, вероятно связана с очень плохим прогнозом больных в этой группе. Это делает результаты, полученные в группе больных, получавших ТАКСОЛ в комбинации с трастузумабом, у которых прогноз был столь же неудовлетворительным, еще более интересными). Время до момента, когда лечение становится неэффективным, также увеличилось в результате добавления трастузумаба с 5,6 до 7,2 месяца на схеме АС и от 2,9 до 5,8 месяца в случае ТАКСОЛА; как следует из полученных данных, это привело к высокодостоверному увеличению общего выживания примерно на 25%. При лечении комбинацией трастузумаб/доксорубицин/циклофосфамид осложнения кардиотоксического характера наблюдались у 27% больных (по сравнению с 7%, которые получали только АС). Для ТАКСОЛА соответствующие цифры составляли 12% в комбинации с трастузумабом и 1% в случае монотерапии; следует помнить, что практически все больные в группе испытания, которая получала ТАКСОЛ, ранее получали лечение антрациклином по схеме адъювантной терапии. Кардиотоксичность ТАКСОЛА в сочетании с трастузумабом, значительно менее выраженная, чем кардиотоксичность комбинации антрациклин+трастузумаб, может отражать эффект “памяти” о ранее имевшей место субклинической токсичности антрациклина.

Эти результаты свидетельствуют о значительном прогрессе в лечении больных с метастатической формой рака молочной железы при гиперэкспрессии HER-2, но этим их значение не ограничивается. Выводы из полученных данных, важны для создания более совершенных форм лечения в будущем. Данное испытание показывает важность комбинированного воздействия на мишени, в данном случае таковыми являются микротубулин и HER-2. Кроме того, выбор в качестве мишени связанных с мембраной тирозинкиназ из семейства рецепторов эпидермального фактора роста является лишь одним из возможных подходов к терапевтическому воздействию на процесс передачи сигналов, связанных с митозом. Например, универсальным механизмом контроля роста клетки является путь, определяемый геном ras. Для функционирования этого гена его белковый продукт должен подвергаться в клетке процессингу под действием фермента под названием фарнезил-трансфераза. Во многих опухолях (примерно 30%) присутствует аномальный ген Ras, этот ген позволяет опухолевым клеткам ускользать от действия нормальных механизмов, контролирующих рост. Для лечения таких опухолей был разработан класс препаратов, носящих название ингибиторов фарнезил-трансферазы (ИФТ), которые являются удивительно нетоксичными для нормальных клеток. Однако опухоли молочной железы лишь в некоторых случаях имеют аномальный Ras, поэтому ранее предполагалось, что в большинстве случаев ИФТ не будут обладать противоопухолевой активностью. Тем не менее, ученые из Онкологического центра Слоун-Кеттеринг показали, что вопреки ожиданиям ИФТ действительно вызывает гибель клеток рака молочной железы, несмотря на присутствие нормального Ras, возможно потому, что ИФТ увеличивает содержание р21 и р53. Еще больший интерес вызывает выраженный синергизм между ИФТ и ТАКСОЛОМ и антителами к HER-2 и рецепторам группы эпидермальных факторов роста. Безусловно, речь идет об области, представляющей выдающийся интерес, и в настоящее время планируются соответствующие клинические исследования.

Хотя процессы регуляции митоза по-прежнему остаются основной мишенью цитотоксической медикаментозной терапии, недавние успехи в области технологии вакцин могут предвещать эру эффективной иммунотерапии. В Онкологическом центре Слоун-Кеттеринг, например, мы провели иммунизацию трех групп больных РМЖ, относящихся к определенным группам высокого риска, тремя различными пептидами MUC1, содержащими 30-32 аминокислоты (1_ повторы 20-аминокислотного повтора MUC1). У всех больных наблюдался серологический ответ на использованные для иммунизации пептиды, причем антитела обнаруживались в высоких титрах, хотя полученные сыворотки реагировали лишь в минимальной степени или вовсе не реагировали с MUC1, фиксированным на раковых клетках. Недавно стало ясно, что гликозилирование остатков серина и треонина в MUC1 может изменять или даже повышать антигенность MUC1, и оказалось возможным получить гликозилированные гликопептиды MUC1 в достаточных количествах для испытаний по клинической вакцинации, которые проводятся в настоящее время. Для аналогичной иммунологической атаки на клетках рака молочной железы существуют и многие другие мишени, и мы планируем начать многоцентровое испытание поливалентной вакцины еще до конца 2000 г.

Мы можем ожидать, что прицельная иммунотерапия будет наиболее ценной в рамках подхода, основанного на циторедукции, который в оптимальном случае использует самые последние данные, касающиеся регуляции митоза и его нарушений. Соответственно, современные исследования по клинической онкологии нацелены на некоторые из самых главных “неизвестных областей”, по мере того, как мы исследуем механизмы клетки, которые оказываются столь удачно поврежденными за счет старых и новых форм медикаментозного воздействия на митоз. Получаемые в ходе таких исследованийзнания не только помогут нам создать более эффективные лекарственные препараты, но также и выбрать наиболее эффективные формы лечения, основанные на рациональном построении профиля раковой клетки, как, например, в случае определения HER-2 и близких к нему молекул. Эти подходы в сочетании с успехами в нашем понимании кинетики роста опухолей, безусловно, приведут к улучшению терапии рака молочной железы, что и является нашей конечной целью.