Ajutor la Tele2, tarife, intrebari

în biologie

„Celule limfoide”

În fiecare zi, un număr semnificativ de limfocite se formează în organele limfoide primare - timusul și măduva osoasă postnatală. Unele dintre aceste celule migrează din sânge către țesuturile limfoide secundare - splina, ganglionii limfatici și formațiunile limfoide ale membranelor mucoase. Corpul uman adult conține aproximativ 1012 celule limfoide, iar țesutul limfoid în ansamblu constituie aproximativ 2% din greutatea corporală totală. În același timp, celulele limfoide reprezintă aproximativ 20% din leucocitele care circulă în sânge. Multe celule limfoide mature au o viață lungă și pot exista mulți ani ca celule de memorie imunologică.

Limfocitele sunt diverse din punct de vedere morfologic

Într-un frotiu de sânge tipic, limfocitele variază atât ca dimensiune, cât și ca morfologie. Raportul dintre dimensiunea nucleului: dimensiunea citoplasmei, precum și forma nucleului în sine, variază. Citoplasma unor limfocite poate conține granule azurofile.

Microscopia ușoară a frotiurilor de sânge colorate, de exemplu, cu colorație hematologică Giemsa, dezvăluie două tipuri morfologic diferite de limfocite circulante: primul - celule relativ mici, de obicei lipsite de granule, cu un raport R:C ridicat - și al doilea - celule mai mari. cu raport Y.C mai mic, conţinând granule în citoplasmă şi cunoscute sub numele de limfocite granulare mari.

Celulele T din sânge în repaus

Cele mai multe dintre ele exprimă receptori de celule bv-F și pot avea unul dintre cele două tipuri de morfologie descrise mai sus. Majoritatea celulelor T helper și unele limfocite T citotoxice sunt limfocite mici care nu au granule și au un raport R:C ridicat. În plus, citoplasma lor conține o structură specială numită corpul Goll - o acumulare de lizozomi primari în apropierea picăturii de lipide. Corpul Goll este ușor de detectat prin microscopie electronică sau citochimic, prin determinarea enzimelor lizozomale. Mai puțin de 5% din celulele Tx și aproximativ jumătate din Ts au un tip diferit de morfologie, caracteristică BGL, cu lizozomi primari împrăștiați în citoplasmă și un complex Golgi bine dezvoltat. Interesant este că șoarecele nu are celule T citotoxice similare ca morfologie cu BGL.

Semnele limfocitelor granulare mari sunt, de asemenea, caracteristice unei alte subpopulații de limfocite T, și anume celulele T cu receptori HD. În țesuturile limfoide, aceste celule au o morfologie dendritică; atunci când sunt cultivate in vitro, acestea sunt capabile să se atașeze de substrat, rezultând o varietate de forme.

Celule B din sânge neactivate. Aceste celule nu conțin corpi biliari și nu sunt similare morfologic cu limfocitele granulare mari; citoplasma lor este umplută în principal cu monoribozomi împrăștiați. Celulele B activate cu reticul endoplasmatic rugos dezvoltat pot fi uneori observate în fluxul sanguin.

Celulele NK Celulele ucigașe normale, cum ar fi celulele gd-F și una dintre subpopulațiile Tc, au morfologia BGL. Cu toate acestea, citoplasma lor conține mai multe granule azurofile decât celulele T granulare.

Limfocitele exprimă markeri de suprafață specifici fiecărei subpopulații

Există multe molecule diferite prezente pe suprafața limfocitelor care pot servi drept markeri pentru diferite subpopulații. O parte semnificativă a acestor markeri celulari sunt acum ușor identificați folosind anticorpi monoclonali specifici. A fost dezvoltată o nomenclatură sistematică a moleculelor marker; în el, grupuri de anticorpi monoclonali, fiecare dintre care se leagă în mod specific la o moleculă marker specifică, sunt desemnate prin simbolul CD. Nomenclatura CD se bazează pe specificitatea anticorpilor monoclonali de șoarece, în principal, față de antigenele leucocitare umane. În realizarea acestei clasificări sunt implicate multe laboratoare specializate din diferite țări. Pentru a-l discuta, au avut loc o serie de întâlniri internaționale de lucru, în cadrul cărora s-au putut determina seturi caracteristice de mostre de anticorpi monoclonali care se leagă de diferite populații de leucocite, precum și masele moleculare ale markerilor detectați. Anticorpii monoclonali cu aceeași specificitate de legare sunt combinați într-un singur grup, atribuindu-i un număr în sistemul CD. Cu toate acestea, recent s-a obișnuit să se desemneze în acest fel nu grupuri de anticorpi, ci molecule marker recunoscute de acești anticorpi.

Ulterior, markerii moleculari au început să fie clasificați în funcție de informațiile pe care le poartă despre celulele care îi exprimă, de exemplu:

Markeri de populație care servesc ca o trăsătură caracteristică a unei anumite serii sau linii citopoietice; un exemplu este markerul CD3, detectat doar pe celulele T;

Markeri de diferențiere exprimați tranzitoriu în timpul maturării; un exemplu este markerul CD1, care este prezent pe timocite în curs de dezvoltare, dar nu pe celulele T mature;

Markeri de activare cum ar fi CD25, un receptor al factorului de creștere a celulelor T cu afinitate scăzută exprimat numai pe celulele T activate de antigen.

Uneori, această abordare a clasificării markerilor este foarte utilă, dar nu este întotdeauna posibilă. În unele populații de celule, markerul de activare și markerul de diferențiere sunt aceeași moleculă. De exemplu, CD 10, prezent pe celulele B imature, dispare la maturare, dar reapare la activare.

În plus, markerii de activare pot fi prezenți în mod constant pe celule în concentrații scăzute, dar în concentrații mai mari după activare. Astfel, sub influența IFU, expresia moleculelor complexului major de histocompatibilitate clasa II pe monocite crește.

Markerii celulari formează mai multe familii

Componentele suprafeței celulare aparțin unor familii diferite, ale căror gene sunt probabil derivate din mai multe gene ancestrale. Moleculele marker din diferite familii diferă ca structură și formează următoarele grupuri principale:

Superfamilia imunoglobulinelor, care include molecule similare ca structură cu anticorpii; include molecule CD2, CD3, CD4, CD8, CD28, MHC clasa I și II, precum și multe altele;

O familie de integrine - molecule heterodimerice formate din lanțuri a și beta; Există mai multe subfamilii de integrine; toți membrii unei subfamilii au un lanț B comun, dar diferit, unic în fiecare caz, lanțuri B; într-una din subfamiliile p 2 -in-tegrine) lanţul β este un marker CDI8. În combinație cu CDI la, CDI lb, CDI Ic sau aD, formează, respectiv, antigene funcționale limfocitare LFA-1, Mac-1 și c 150, 95 și molecule de suprafață celulară ex 9, adesea detectate pe leucocite. În a doua subfamilie, lanțul β este un marker CD29; în combinație cu diferite lanțuri B, formează markeri ai etapei târzii de activare;

Selectine exprimate pe leucocite sau celule endoteliale activate. Au specificitate asemănătoare lectinei pentru zaharuri din glicoproteinele membranare foarte glicozilate; selectinele includ, de exemplu, CD43;

Proteoglicani având un număr de situsuri de legare a glicozaminoglicanilor; un exemplu este sulfatul de condroitină.

Alte familii de markeri celulari sunt superfamilia de receptori ai factorului de necroză tumorală și a factorului de creștere nervoasă, superfamilia de lectine de tip C, incluzând, de exemplu, CD23, și superfamilia de proteine ​​a receptorului transmembranar multidomeniu, care include receptorul pentru IL-6.

Trebuie subliniat faptul că markerii exprimați de limfocite pot fi detectați și pe celulele altor linii. Astfel, CD44 este adesea detectat pe celulele epiteliale. Moleculele de suprafață celulară pot fi detectate folosind anticorpi fluorescenți utilizați ca sonde. Această abordare se bazează pe metoda citometriei cu imunofluorescență în flux, care permite sortarea și numărarea celulelor în funcție de dimensiunea lor și parametrii de fluorescență. Folosind această metodă, este posibil să se efectueze o sortare detaliată a populațiilor de celule limfoide.

Celulele T variază în ceea ce privește receptorii de recunoaștere a antigenului

Markerul care caracterizează descendența celulelor T este receptorul celulelor T pentru antigen. Există două tipuri diferite de TCR, ambele fiind heterodimeri ai două lanțuri polipeptidice conectate prin legături disulfurice. TCR de primul tip este format din lanțuri b și c, de al doilea tip, similare ca structură - prin lanțuri d și d. Ambii receptori sunt asociați pe suprafața celulei cu cinci polipeptide ale complexului POP, formând împreună cu acesta și TCR. -complexul receptorilor celulari. Aproximativ 90-95% din celulele T din sânge sunt celule bv-F, restul de 5-10% sunt celule gd-F.

Celulele bv-F, la rândul lor, diferă în exprimarea CD4 sau CD8

Celulele bv-F sunt împărțite în două subpopulații diferite, care nu se suprapun: celulele uneia dintre ele poartă markerul CD4 și în principal „ajuta” sau „induc” răspunsul imun, celulele celeilalte poartă markerul CD8 și au predominant activitate citotoxică. Celulele T CD4+ recunosc antigenele cărora le sunt specifice în asociere cu moleculele MHC clasa II, în timp ce celulele T CD8+ sunt capabile să recunoască antigenele în asociere cu moleculele MHC clasa 1. Astfel, posibilitatea de interacțiune între o celulă T și o celulă a altei celule tipul depinde de prezența markerului CD4 sau CD8 pe primul. O proporție mică de celule bv-F nu exprimă nici CD4, nici CD8. De asemenea, majoritatea celulelor GD-F circulante sunt „dublu negative”, deși unele poartă CD8. Dimpotrivă, majoritatea celulelor gD-F din țesuturi exprimă acest marker.

Celulele bv-F CD4 + și CD8 + sunt împărțite în subpopulații distincte din punct de vedere funcțional

După cum sa menționat mai sus, aproximativ 95% din celulele T CD4 + și 50% din celulele T CD8 + sunt limfocite negranulare mici din punct de vedere morfologic. Aceste populații pot fi diferențiate în continuare prin expresia fenotipică a CD28 și CTLA-4 în subpopulații distincte funcțional. Markerul CD28 exprimat de celulele T CD4+ oferă un semnal de activare costimulator la recunoașterea antigenului. Liganzii CD28 sunt molecule B7-1 și B7-2 pe APC. Celulele T CD4+ încep să exprime molecula omoloagă CD28 CTLA-4 la activare. CTLA-4 se leagă de aceiași liganzi ca CD28, limitând astfel activarea. În plus, celulele bvF exprimă diferite izoforme ale antigenului leucocitar comun, CD45. Se crede că CD45RO, mai degrabă decât CD45RA, este asociat cu activarea celulară. Pentru a identifica subpopulații funcțional diferite de celule bv-F, sunt utilizate și alte criterii, în special expresia markerilor celulari ai celulelor ucigașe normale, detectați pe 5-10% din celulele T circulante. Aceste celule produc IL-4, dar nu IL-2 și produc un răspuns proliferativ slab la antigeni și mitogeni.

Celulele limfoide înnăscute (ILC) sunt un grup de limfocite care sunt implicate în răspunsul rapid al organismului dependent de citokine în timpul procesului inflamator.
Ele joacă un rol important în homeostazia organelor de țesut și în răspunsul imun al organismului la stimuli externi și, de asemenea, reglează dezvoltarea celulelor imune dobândite.
Spre deosebire de limfocitele imune „obișnuite” dobândite, VLK nu au receptori specifici pentru antigen; ele pot răspunde la o gamă largă de stimuli inflamatori.

La fel ca celulele T helper, VLK au predecesor comun caracterizată ca o celulă care exprimă un factor de transcripție inhibitor al legării ADN-ului 2 (ID2) .

Astăzi, trei grupuri de VLK se disting în funcție de funcția lor și de expresia mediatorilor inflamatori (Figura 1).

grupa 1 VLK are multe caracteristici cu celulele natural killer (NK).(Ucigaș natural, celule NK). La fel ca NK, tip 1 VLK express interferon-γ și necesită un factor de transcripție T-bet pentru dezvoltarea lor, dar spre deosebire de NK, ele nu exprimă perforina, granzima B (granzima B) și receptorul celulei ucigașe (receptor asemănător celulei ucigașe) și, de asemenea, sunt activate în principal pe interleukina-7 (IL-7) decât IL-15. Conținut ridicat de tip 1 VLK au fost găsite în intestinele pacienților care suferă de boala Crohn.

Grupa 2 VLK au capacitatea de a produce IL-13 , -5 Și -9 . Această populație de celule a fost descrisă pentru prima dată în context reacție anti-helmintică a organismului. Cercetătorii au arătat că VLK tip 2 stimulează eozinofilia și hiperplazia celulelor caliciforme, două procese importante în răspunsul anti-helmintic al organismului. Tot recent, a fost descoperit VLK de tip 2 în plămâni și joacă un rol important în fiziopatologia astmului. Pentru diferențierea în al 2-lea tip de VLK, activarea unor astfel de factori de transcripție precum receptorul orfan legat de receptorul acidului retinoic (ROR ) α Și Gata3 .

Cel de-al 3-lea grup de VLK are nevoie de asemenea Gata3Și ROR-γt. Acest grup este împărțit în 3 subgrupe. 1) Celulele care induc țesutul limfoid(inductor de țesut limfoid, LTi), sunt necesare pentru organogeneza limfoidăși produc IL-17Și -22 . 2) IL-22 care produce VLK (receptor natural de citotoxicitate, NCR pozitiv) participa la protejarea organismului de agenții patogeni externi. 3) IL-17 care produce VLK(NCR negative) au fost găsite la pacienții care suferă de colită ulceroasă și există studii care arată implicarea acestui grup de celule în progresia astmului și a altor procese alergic-inflamatorii.

Poza 1

Ce stim noi...
VLK este o nouă populație de limfocite care a fost caracterizată relativ recent.

VLK poate produce o gamă largă de citokine.

VLK reacționează într-o manieră nedependentă de antigen.

VLK funcționează independent de celulele imune dobândite, dar în același timp influențează imunitatea dobândită.

Ce nu stim.....
Cum interacționează VLK cu celulele imune dobândite? T-ajutoare.

Inițial, VLK este o populație foarte mică de celule, dar în situații critice (inflamație, protecție împotriva agenților patogeni infecțioși), această populație de celule crește brusc. Și mecanismele care declanșează extinderea VLK rămân necunoscute.

Există subgrupuri VLK suplimentare?

Literatură:
Nature Reviews Immunology (2013) 13, 75-87
Imunologie și biologie celulară (2013) 91, 215–224
Curr Opin Immunol (2014) 27, 75–82

În lamina propria a membranei mucoase există în principal celule plasmatice. Majoritatea acestor celule găsite la naștere conțin IgM cu cantități mici de IgG sau IgA. După ce un individ devine capabil să răspundă la antigenele de mediu (acest lucru are loc în jurul vârstei de doi ani), celulele plasmatice care conțin IgA se găsesc în principal în lamina propria. Aceeași imagine se observă la adulți. Se știe că flora intestinală este un factor foarte important care stimulează producția de IgA de către celulele plasmatice. Acest lucru este confirmat de conținutul redus de celule plasmatice în lamina propria la animalele care au fost crescute într-un mediu fără germeni.

Limfocitele din mucoasa au functii specializate si sunt localizate in zone specifice. În cadrul stratului epitelial, acestea sunt situate între celulele epiteliale și se numesc limfocite intraepiteliale (IEL; după unii autori - interepiteliale).

Limfocitele T intraepiteliale sunt diferite din punct de vedere fenotipic și funcțional de limfocitele T din sângele periferic. Aproape toate IEL-urile au antigenul 1 al limfocitelor mucoase umane pe suprafața lor (HML-1 - antigenul 1 al limfocitelor mucoasei umane), care nu se găsește pe limfocitele T din sângele periferic. Dintre limfocitele T intraepiteliale, majoritatea celulelor au markerul CD8 (75%) și doar 6% au markerul CD4. Unele limfocite T intraepiteliale aparțin limfocitelor T gamma-, delta-T (mai multe detalii despre limfocitele T γδ sunt date la sfârșitul capitolului).

Pe lângă celulele plasmatice și limfocitele T, lamina propria a membranei mucoase conținea și Limfocite B, celule NK, bazofile tisulare și macrofage. Numărul de celule T este de 4 ori mai mare decât cel al celulelor B. Dintre celulele T lamina propria, spre deosebire de cele intraepiteliale, 80% au un fenotip de celule T helper (CD4) și doar 20% un fenotip de celule T ucigașe (CD8). Trebuie remarcat faptul că rolul limfocitelor T intraepiteliale care poartă receptorul de recunoaștere a celulelor gamma-, delta-T ca celule „sentinelă” situate pe teritoriul membranelor mucoase primește multă atenție astăzi. Pe lângă limfocitele T intraepiteliale gamma și delta CD8+, există și limfocite B intraepiteliale în membranele mucoase, dar acestea sunt localizate în principal în acele zone în care celulele M sunt cele mai prezente.

Limfocitele situate în lamina propria a membranelor mucoase sunt similare ca caracteristici funcționale cu limfocitele din sângele periferic. 1. Ambele îndeplinesc atât funcții de stimulare, cât și de supresie în sinteza imunoglobulinelor. 2. Limfocitele ambelor localizări pot implementa activitate citotoxică. 3. Pe suprafata limfocitelor situate in lamina propria si in sangele periferic exista structuri identice si aproape in aceleasi proportii. Astfel, raportul dintre limfocite T CD4+ la CD8+ pentru ambele tipuri de celule este de 2:1. Cu toate acestea, nu se poate spune că acestea sunt aceleași celule, deoarece limfocitele din sângele periferic au mai multe caracteristici fenotipice de suprafață care le deosebesc de limfocitele lamina propria. De exemplu, diferența funcțională dintre limfocitele T helper lamina propria și limfocitele T helper din sângele periferic este că numai primele pot ajuta limfocitele B ale membranelor mucoase în producerea lor de IgA secretorie; Limfocitele T auxiliare din sângele periferic nu au această capacitate.

Mucoasa intestinală conține în mod normal macrofage activate, care diferă de monocitele serice în primul rând prin faptul că sunt într-o stare de activare ridicată a fagocitozei și capacitatea de ucidere. Nu s-a stabilit încă de ce se întâmplă acest lucru: dintr-un număr mare de agenți infecțioși din intestine sau din limfokine produse de populația limfoide din lamina propria. Într-adevăr, prezența microorganismelor și a produselor acestora poate spori eliberarea de limfokine de către celulele limfoide ale membranei mucoase. Cele mai importante funcții ale macrofagelor laminei propria sunt prezentarea antigenelor și producerea de citokine în această zonă.

2180 0

Dereglarea sistemului imunitar poate duce la apariția bruscă a neoplasmelor, în special a celulelor limfoide. Acest lucru apare la pacienții cu boli de imunodeficiență primară, SIDA și imunosupresie după transplantul de organe. Limfoamele agresive cu celule B, adesea asociate cu virusul Epstein-Barr, sunt deosebit de frecvente în aceste condiții. Această subsecțiune subliniază mai întâi caracteristicile generale ale tumorilor limfoide și apoi descrie proprietățile specifice ale celor mai importante tipuri.

Leucemia limfoidă și limfomul au fost inițial clasificate în diferite entități pe baza morfologiei celulare și a constatărilor clinice. Definiția „leucemiei” implică faptul că celulele tumorale se găsesc în principal în sângele periferic și/sau în măduva osoasă. Limfomul se prezintă sub formă de mase solide în ganglionii limfatici, splină, timus sau organe non-limfoide. Uneori pot apărea aceleași tipuri de celule tumorale în toate aceste locații (leucemie/limfom).

În 1996, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a recomandat utilizarea clasificării tumorii pe baza morfologiei celulei de origine: celule B versus T/NK (celule T/natural killer) și gradul de diferențiere: imature (celule progenitoare) versus matur (periferic) (Tabelul 17.4). Se crede că tumorile cresc din celulele limfoide transformate care nu se mai dezvoltă. Ei au aceiași markeri de suprafață și multe alte proprietăți ca și celulele normale corespunzătoare în acest stadiu de dezvoltare.

Celulele tumorale, cu toate acestea, pot să nu continue să se maturizeze și să se acumuleze în număr mare; toate provin dintr-o singură clonă (adică sunt monoclonale). De asemenea, vor ocupa aceleași locuri și vor migra prin aceleași căi de dezvoltare ca și omologii lor normali, și anume măduva osoasă pentru celulele B imature, timusul pentru celulele T imature etc.

Analiza ADN-ului extras din tumorile celulelor B și T (Southern blot) dezvăluie același loc de legare atât în ​​gena imunoglobulinei, cât și în gena receptorului celulelor T, respectiv. Astfel de date indică faptul că toate celulele tumorale au aceeași rearanjare a acestor gene, ceea ce ne permite să judecăm monoclonalitatea unei astfel de creșteri limfoide. PCR poate fi utilizată pentru a identifica o populație mică de celule monoclonale înainte de analiza Southern blot.

Pentru unele neoplasme limfoide, au fost identificate anomalii moleculare unice care pot contribui la transformarea acestor celule. Aceste modificări moleculare sunt de asemenea incluse în schema de clasificare. Deoarece clasificarea OMS se bazează mai mult pe natura celulelor decât pe manifestări clinice, leucemiile și limfoamele nu sunt diferențiate dacă prezintă aceleași tipuri de celule tumorale. Clasificarea OMS este de mare importanță practică, deoarece terapia pentru leucemie și limfom este adesea aceeași.
Neoplasme cu celule B

Leucemie limfoblastică/limfom progenitor cu celule B

Leucemie/limfom limfoblastic acut cu celule B (B-ALL) afectează celulele pro- și pre-B sau toate etapele imature ale dezvoltării celulelor B, așa cum se demonstrează prin expresia markerilor CD de suprafață și stadiul de rearanjare a genei lg în fiecare caz individual de leucemie (Fig. 17.9). Celulele tumorale pot exprima markeri blaști sau markerul de celule stem CD34 (în special celulele pro-B), precum și markerii de celule B „precoce” CD10 și CD19. Ca și celulele normale pro-B sau pre-pre-B și pre-B, celulele ALL corespunzătoare exprimă deoxinucleotidil transferaza terminală (TdT)în sâmburi.

Orez. 17.9. Corelarea stadiilor de dezvoltare a celulelor B cu tumorile maligne ale celulelor B

Expresia acestei enzime, necesară în mod normal pentru rearanjarea genei Ig, reflectă faptul că aceste celule B-ALL sunt în proces de rearanjare a genei. Aceasta înseamnă că nu exprimă încă molecula completă de Ig pe suprafața lor și au doar lanțuri μ citoplasmatice, ceea ce corespunde stadiului pre-B celulă. Chimioterapia este cea mai eficientă în tratarea copiilor cu acest tip de leucemie.

Există, de asemenea, o variantă de B-ALL imature agresive, care este omologul leucemic al limfomului Burkitt, care are caracteristici similare de translocare a genelor. Aceste celule sunt similare cu celulele B imature care tocmai au ieșit din măduva osoasă în periferie. Ei exprimă CD20, au TdT dezactivat, gena lor Ig este complet rearanjată și IgM este prezentă pe suprafața celulei.

limfom/leucemie Burkitt

Limfomul Burkitt se poate prezenta atât ca leucemie, cât și ca limfom. Se caracterizează prin translocarea oncogenei c-myc la locusul genei lg al lanțului H sau una dintre cele două gene ale lanțului L - t(8; 14), t(8; 22) sau t(2; 8) (Fig. 17.10). Proteina c-myc este în mod normal implicată în activarea genelor pentru proliferarea celulară atunci când o celulă în repaus primește un semnal de împărțire. Translocarea în genele lg duce la creșterea expresiei c-myc și la activarea proliferării celulare. Este posibil ca stimularea antigenică a celulelor B să inițieze o creștere a expresiei c-myc sub controlul genei lg.

Orez. 17.10. Unele neoplasme ale celulelor B asociate cu translocarea genei la locusul cromozomial care codifică gena lanțului H Ig de pe cromozomul 14

În Africa ecuatorială, acest limfom este endemic și este asociat cu infecția celulelor B cu virusul Epstein-Barr. Limfomul Burkitt este una dintre tumorile care se dezvoltă adesea la pacienții cu imunosupresie (SIDA și imunosupresie medicamentoasă). Genomul virusului Epstein-Barr se găsește uneori în celulele limfomului Burkitt.

Limfom folicular

Limfomul folicular este o celulă B transformată care se găsește în mod normal în foliculii ganglionilor limfatici (Fig. 17.11). Celulele B sunt stimulate de antigenul din folicul, formând un centru germinativ. Ei pot răspunde la această stimulare prin proliferare, schimbarea izotipului imunoglobulinei și diferențierea în celule plasmatice. Dacă anticorpii lor se potrivesc slab cu antigenul sau au afinitate scăzută pentru acesta, celulele suferă apoptoză sau moarte celulară programată. În limfoamele foliculare, gena bcl-2, care produce o proteină care previne apoptoza, este translocată în gena lanțului H Ig t(14;18) (vezi Fig. 17.10).

Orez. 17.11. Secțiunea unui ganglion limfatic normal care indică zonele implicate în limfoamele cu celule T și B; CLL/LML, limfomul cu celule de manta și limfomul folicular sunt derivate din celulele B

Acest lucru duce la exprimarea continuă a proteinei bcl-2, care previne moartea celulelor. De fapt, astfel de neoplasme cu celule B au doar un nivel scăzut de proliferare, iar boala are un curs lung, cronic. Fenotipul lor (markeri CD de suprafață) corespunde cu cel al celulelor B normale ale centrului folicular: CD19+, CD20+, CD10+ și imunoglobulinele de suprafață.

Limfom cu celule de manta

În mod normal, centrul germinativ este înconjurat de o coroană de celule B mici în repaus care nu au răspuns la antigen (vezi Fig. 17.11). Neoplasmele acestor celule din zona mantalei au același fenotip de celule B ca și omologii lor normali, CD19+, CD20+. CD5+, slgM. În multe limfoame cu celule de manta, gena bcl-1 este translocată în regiunea genei lanțului H Ig - t(ll; 14), ducând la supraexprimarea proteinei ciclinei D1 (vezi Fig. 17.10). Ciclina D1 este în mod normal responsabilă de stimularea progresiei ciclului celular de la faza G1 la faza S, ducând la diviziunea celulară. Acest limfom are o activitate proliferativă mai mare și o evoluție mai agresivă decât limfomul folicular.

Limfom cu celule marginale

Limfoamele cu celule din zona marginală sunt cele mai frecvente în țesut limfoid asociat mucoasei (MALT)și, interesant, pot fi asociate cu stimularea antigenică cronică sau cu boala autoimună a acestui organ. De exemplu, infecția cronică cu Helicobacter pylory a stomacului poate duce la dezvoltarea limfomului gastric, care poate fi prevenit prin terapie cu antibiotice. În mod similar, pacienții cu tiroidită autoimună (tiroidită Hashimoto) și boală autoimună a glandei salivare (sindromul Sjögren) prezintă un risc crescut de a dezvolta limfom cu celule B în organul afectat.

Relația dintre aceste boli sau infecții autoimune și limfom ne permite să propunem două ipoteze interesante și deloc contradictorii. În primul rând, stimularea antigenică cronică oferă teren fertil pentru dezvoltarea limfomului cu celule B. Celulele B în care genele imunoglobulinei continuă să sufere mutații somatice pot acumula mutații transformatoare cu stimulare prelungită. În al doilea rând, un defect în reglarea limfocitelor B, datorat fie unor cauze interne, fie unei suprimări insuficiente a activității acestora de către limfocitele T, duce atât la o boală autoimună, cât și, eventual, la limfom.

Celulele tumorale ale sistemului imunitar migrează pe aceleași căi ca și omologii lor normali. Limfomul zonei marginale rămâne localizat pentru o lungă perioadă de timp și apoi urmează mișcarea celulelor normale MALT, deplasându-se în alte zone ale MALT.

Leucemie limfocitară cronică/limfom limfocitar mic

Se crede că leucemie limfocitară cronică (LLC)/limfom limfocitar mic (SLL) este o degenerare tumorală a unei subpopulații de limfocite B cunoscute sub numele de celule B-1. La unii pacienți, prima sa manifestare clinică este leucemia (cu implicare primară a sângelui și a măduvei osoase), în timp ce la alți pacienți ganglionii sunt implicați mai întâi (vezi Fig. 17.11). Ca și celulele B-1 normale, celulele CLL/LML exprimă markerii celulelor B mature CD19 și CD20, precum și CD5 și IgM de suprafață.

Leucemie cronică cu celule B este cea mai frecventă leucemie în America de Nord și Europa de Vest. Este frecvent întâlnită în special la persoanele cu grupe de vârstă mai înaintate. Acești pacienți sunt extrem de susceptibili la infecții, ceea ce sugerează că celulele lor non-tumorale nu funcționează suficient de bine. Prezența autoanticorpilor este caracteristică, în special împotriva globulelor roșii, ducând la dezvoltarea anemiei hemolitice.

Anticorpii pot fi sintetizați de clona tumorală sau, mai des, de celulele B intacte. Asocierea acestor afecțiuni autoimune cu leucemie/limfom sugerează din nou că neoplasmul limfoid apare la locul sau ca o consecință a dereglării imune. Boala se caracterizează printr-un curs clinic lung, dar este posibilă, de asemenea, afectarea masivă a fiecărui organ, sânge periferic și măduvă osoasă de către celulele tumorale.

Limfom difuz cu celule mari de celule B

Limfomul difuz cu celule B mari este un grup eterogen de limfoame care poate apărea de novo într-un singur loc și poate fi o formă de progresie de la unul dintre limfoamele cu creștere lentă enumerate (de exemplu, foliculare) sau o consecință a unui Epstein-Barr prost controlat. infecție cu virus la pacienții cărora li se administrează medicamente imunosupresoare (de exemplu, la persoanele HIV pozitive, la pacienții cu transplant de organe sau la pacienții imunodeprimați). În toate cazurile, celulele exprimă markerii celulelor B CD19 și CD20 și adesea Ig de suprafață. Un subgrup are o translocare a bcl-6, o proto-oncogenă care acționează în mod normal ca un supresor transcripțional al mai multor gene necesare pentru dezvoltarea normală a limfocitelor B și a centrilor germinali.

Comportamentul limfoamelor difuze de novo cu celule B mari este imprevizibil. Datorită microanalizei moderne a ADNc pentru aceste tipuri de tumori, limfoamele au fost împărțite în două grupuri mari. Această separare se datorează diferențelor în modelele de expresie a genelor (producția de ARNm) și s-a găsit o corelație între aceste modele moleculare și comportamentul tumorii. O astfel de caracterizare moleculară ar trebui să conducă la o mai bună înțelegere a biologiei limfoamelor și la dezvoltarea unor recomandări practice de tratament.

Asocierea infecției cu virusul Epstein-Barr cu limfoamele difuze cu celule B mari și cu limfomul Burkitt la pacienții cu imunosupresie demonstrează în mod clar consecințele autoreglării afectate a sistemului imunitar. Infecția celulelor B cu virusul Epstein-Barr (prin receptorul viral CD21) duce la proliferarea policlonală a celulelor B. La indivizii sănătoși, celulele B infectate cu virusul Epstein-Barr sunt eliminate din organism de limfocitele T citotoxice.

Dacă controlul celulelor T este insuficient, celulele B infectate continuă să crească expansiv, iar unele dintre ele pot suferi mutații suplimentare, cum ar fi translocarea genei c-myc, provocând transformarea malignă a celulelor și creșterea independentă ulterioară. De exemplu, virusul Epstein-Barr poate fi utilizat pentru a prelungi viața celulelor B în cultura de țesut, în care celulele B nu sunt controlate de celulele T. Acest lucru este important și în practica clinică: la pacienții care primesc terapie imunosupresoare, există un punct în care este încă posibil să se prevină dezvoltarea limfomului cu celule B prin oprirea terapiei și permițând sistemului imunitar al organismului să conțină proliferarea anormală a celulelor B. Desigur, acest lucru este imposibil la pacienții cu SIDA.

Tumori cu celule plasmatice

Creșterea tumorală a celulelor plasmatice poate avea loc într-o zonă limitată (izolata), ducând la plasmocitom, sau în multe, în principal în oase, iar apoi se numește mielom multiplu sau plasmocitom. Ca și în cazul celulelor plasmatice normale, factorul de creștere pentru celulele de mielom este IL-6.

Plasmele tumorale pot continua să sintetizeze și să secrete produsele lor - proteine ​​care alcătuiesc imunoglobulinele.În cele mai multe cazuri, aceste proteine ​​monoclonale secretate provoacă mai multe probleme pacientului decât celulele degenerate în sine. Depozitele de lanțuri ușoare numite amiloid pot cauza insuficiență a diferitelor organe, în special a rinichilor. Izolarea lanțurilor ușoare libere de imunoglobuline - proteina Bence Jones - din urina unor pacienți cu mielom multiplu ne permite să înțelegem structura acestora. Aceste proteine ​​sunt monoclonale; ele sunt detectate în ser și uneori în urină sub forma unui pic M în regiunea y pe electroferogramă.

Vârful de deasupra benzii de limită se formează datorită faptului că toate imunoglobulinele sunt identice ca mărime și sarcină și migrează în același loc. În cele mai multe cazuri, se produce IgG monoclonal; IgA este următorul izotip de imunoglobuline cel mai frecvent detectat. Nivelurile altor Ig normale sunt reduse semnificativ la acești pacienți, făcându-i imunodeprimați în producția de anticorpi și astfel susceptibili la infecție. Înainte de apariția unui tablou clinic complet al mielomului, pacienții pot dezvolta cantități mici de Ig monoclonale timp de mulți ani. Mulți pacienți rămân în acest stadiu și boala nu progresează. Picurile M mici pot fi găsite în asociere cu alte neoplasme limfoide, cum ar fi LLC, și chiar în condiții non-neoplazice.

Limfom limfoplasmocitar (macroglobulinemia Waldenström)

Limfomul limfoplasmocitar/Macroglobulinemia Waldenström este un neoplasm al unei singure clone de celule B. La microscopie, arată ca un amestec de limfocite, celule plasmatice și ceva între ele - celule limfoplasmocitoide. Celulele tumorale se găsesc în ganglionii limfatici, măduva osoasă și splină. Deși aceste limfoame sunt mai puțin frecvente, ele prezintă interes pentru imunologi datorită producției excesive de IgM. Dimensiunea mare și concentrația mare de IgM în sânge pot fi combinate cu fluxul sanguin lent și „înfundarea” vaselor de sânge cu aglomeratele lor (sindromul de vâscozitate ridicată a sângelui). La unii pacienți, IgM au o structură patologică, în urma căreia, la răcire, precipită (cu formarea de crioglobuline) și provoacă tulburări de microcirculație la extremitățile pacienților (degetele de la mâini și de la picioare).

Neoplasme cu celule T

Leucemie limfoblastică acută/limfom progenitor de celule T

Leucemie limfoblastică acută a celulelor precursoare de limfocite T (T-ALL) este un neoplasm al celulelor T imature cu caracteristicile timocitelor imature care s-au oprit în dezvoltarea lor. După cum se arată în Fig. 17.12, celulele T-ALL exprimă toți markerii celulelor T (CD2, CD5 și CD7) care apar devreme în dezvoltarea celulelor T. Unele T-ALL au caracteristici ale celulelor timice imature și nu exprimă CD4 sau CD8 (adică sunt dublu negative).

Orez. 17.12. Corelarea stadiilor de dezvoltare a celulelor T și a neoplasmelor maligne din acestea

Majoritatea timocitelor normale și a celulelor T-ALL sunt mai mature, exprimând atât markeri CD4 cât și CD8 (dublu pozitiv); în același timp, exprimă CD3 pe suprafața lor în cantități mici sau deloc (sunt denumite timocite generale). Aceste celule nu au finalizat încă rearanjarea genelor receptorului de celule T (TCR) și încă exprimă TdT. Leucemia limfoblastică acută se manifestă ca leucemie sau un proces sever la nivelul timusului. Tratamentul nu este la fel de reușit ca pentru B-ALL.

Neoplasme din celulele T periferice

Manifestările clinice ale limfoamelor T periferice sunt variate. Ele se găsesc acolo unde celulele T migrează de obicei, și anume în piele, plămâni, pereții vaselor, tractul gastrointestinal și ganglionii limfatici. De asemenea, ele păstrează unele funcții ale celulelor T mature normale. Ca urmare, producția de citokine de către celulele maligne duce la acumularea de celule inflamatorii, inclusiv eozinofile, plasmocite și macrofage. Adesea limfa din celulele T periferice este mai agresivă decât din celulele B. Să aruncăm o privire mai atentă la două boli din acest grup.

Limfom cutanat cu celule T

Când tumora este limitată la piele, limfomul cutanat cu celule T este adesea denumit sub numele său istoric, micoza fungoide, deoarece se credea anterior că pacienții suferă de o infecție fungică cronică care implică degenerarea ceroasă și subțierea pielii de-a lungul mai multor ani. . Acum este clar că această boală de piele este cauzată de infiltrarea epidermei de către celulele T CD4+ maligne. Celulele se pot răspândi apoi în ganglionii limfatici și chiar în sânge. Celulele T maligne găsite în sânge se numesc celule Sézary; În consecință, pacientul dezvoltă sindromul Sezary.

Limfom/leucemie cu celule T la adulți

Limfom/leucemie cu celule T pentru adulți (ATCL) este un neoplasm agresiv cu celule T. A fost descrisă în anii 1970. într-una din zonele Japoniei unde era endemic. De asemenea, a fost găsit în insulele Caraibe, părți din Africa centrală și o zonă mică din sud-estul Statelor Unite. De obicei, TBPV este un neoplasm al celulelor T CD4+ mature. Pentru astfel de celule, IL-2 este un factor de creștere autocrin. Încercările timpurii de terapie au arătat că acest neoplasm a răspuns tranzitoriu (câteva luni) la anticorpi (numiți anti-Tac); Ulterior s-au dovedit a fi specifice pentru lanțul os al receptorului IL-2 (CD25).

Boala este cauzată de virusul limfotrop cu celule T umane de tip I din familia retrovirusurilor (virusul limfotrop cu celule T umane 1 - HTLV-1), care a fost descris și izolat chiar înainte de descoperirea SIDA și HIV. Structura genomică a provirusului este similară cu HIV; contine si regiunea LTR si codifica proteine ​​structurale si reglatoare, precum si enzime virale (reverse transcriptaza, integraza si proteaza).

Proteina virală Tax, care transactivează transcripția HTLV-1 prin legarea de regiunea LTR, activează, de asemenea, genele celulare, inclusiv cele care codifică celulele T IL-2, lanțul α IL-2R și hormonul asemănător hormonului paratiroidian (nu exprimat în mod normal) ). Prin urmare, activarea transcripției provirale este asociată cu activarea și proliferarea celulelor T. Pacienții cu PTLD au adesea concentrații semnificativ crescute de calciu, ceea ce este rezultatul sintezei crescute a hormonului paratiroidian.

Modalitățile de transmitere a HTLV-1 sunt similare cu cele ale HIV prin faptul că se transmite prin sânge și fluide corporale; Cea mai eficientă cale de transmitere este prin laptele matern. Prin urmare, mulți pacienți se infectează cu HTLV-1 în timpul copilăriei. Perioada de incubație pentru acest virus este lungă, de obicei 20 - 40 de ani. Virusul infectează în principal celulele T CD4+ și afectează, de asemenea, sistemul nervos. La unii pacienți, boala are caracteristici clinice ale unui proces neurologic.

Originea celulelor Reed-Sternberg a făcut obiectul unei dezbateri în curs de desfășurare, deoarece acestea nu exprimă markeri ai vreunei linii celulare și sunt caracterizate prin expresia doar a CD15 și CD30. Studii recente folosind tehnologii moleculare au arătat posibilitatea rearanjarii genelor lg, ceea ce confirmă originea lor din descendența celulelor B. Descoperirea hipermutației în genele imunoglobulinei indică faptul că celulele Reed-Sternberg s-au format din celule B care trecuseră deja prin centrul germinativ. Deși celulele maligne au fost identificate ca celule B, aceste limfoame diferă ca evoluție clinică de limfoamele cu celule B mari, motiv pentru care ele continuă să fie clasificate ca o entitate separată. Limfoamele sunt astfel împărțite în limfoame Hodgkin și non-Hodgkin.

Imunoterapie

Cunoașterea sporită a biologiei limfoamelor, împreună cu capacitățile tehnice în producerea de anticorpi monoclonali și proteine, a condus la dezvoltarea unei noi generații de medicamente. În prezent, anticorpii himerici și umanizați direcționați, în special, împotriva CD20, sunt utilizați pe scară largă în tratamentul limfoamelor cu celule B. Dacă se folosesc singuri anticorpi (utilizare „la rece”), aceștia pot provoca distrugerea celulelor tumorale prin opsonizarea acestora atunci când sunt acoperite cu anticorpi, iar în cazul conjugaților acestor anticorpi, toxinele sunt responsabile de distrugerea directă a celulelor.

Pe lângă chimioterapia modernă, se mai folosesc substanțe care blochează citokinele sau receptorii de citokine necesari proliferării celulelor maligne. Medicamentele tradiționale de chimioterapie, care sunt în mare parte substanțe nespecifice, distrug toate celulele în diviziune. Tehnologiile utilizate în dezvoltarea acestor noi medicamente specifice sunt, de asemenea, utilizate pe scară largă în dezvoltarea de tratamente pentru boli autoimune și cancere non-limfoide, cum ar fi cancerul de sân.

Sistemul imunitar funcționează în mod normal ca o rețea atent reglată care răspunde la agenții patogeni externi fără a-și provoca nici un rău. Mai mult, după ce amenințarea a trecut, sistemul imunitar revine la o stare mai calmă, dar deținând deja o amintire a evenimentelor care au avut loc. Depleția, stimularea cronică sau posibilitatea creșterii necontrolate a unuia dintre componente perturbă funcționarea elementelor rămase. Astfel, deoarece reglarea în rețea este perturbată, dezvoltarea fiecăreia dintre cele trei categorii principale de afecțiuni: imunodeficiență, boală autoimună sau neoplasm limfoid, face posibilă dezvoltarea unuia sau chiar a încă două tipuri de boli.

concluzii

1. Tulburările de imunodeficiență se numesc primare dacă cauza bolii este o deficiență, iar secundară dacă deficiența se dezvoltă ca urmare a altor boli sau ca urmare a tratamentului.

2. Bolile de imunodeficiență se pot dezvolta ca urmare a tulburărilor în dezvoltarea sau funcționarea celulelor B, a celulelor T, a celulelor fagocitare sau a componentelor complementului.

3. Tulburările de imunodeficiență predispun pacienții la infecții recurente. Tipul de infecție care se dezvoltă depinde de obicei de ce parte a sistemului imunitar este compromisă. Defectele sistemului imunitar umoral duc la o susceptibilitate crescută la infecții bacteriene; defecte ale imunității mediate celular - la infecții virale și fungice; defectele celulelor fagocitare duc la infecții cu microorganisme piogene, iar defectele sistemului complement duc la infecții bacteriene și tulburări autoimune.

4. Imunodeficiențele implică un tip de defect sau tulburare a sistemului imunitar. Alte tipuri de tulburări imunologice sunt proliferarea nereglementată a limfocitelor B sau T, producția excesivă de produse celulare limfocitare sau fagocitare și activarea neregulată a componentelor complementului. Acest lucru poate duce la asocieri ale imunodeficiențelor cu boli autoimune sau malignități.

5. Infectând și distrugând limfocitele CD4+, HIV provoacă o boală imunosupresoare severă cunoscută sub numele de SIDA.

6. Neoplasmele limfoide ale sistemului imunitar se dezvoltă ca urmare a proliferării monoclonale necontrolate, care poate fi corelată cu dezvoltarea celulelor normale la un anumit stadiu de diferențiere. În multe neoplasme limfoide maligne sunt detectate translocații cromozomiale specifice, determinând dereglarea proliferării celulare sau moartea. Unele sunt asociate cu infecții cu viruși, cum ar fi virusul Epstein-Barr și HTLV-1, care acționează fie ca promotori de creștere celulară, fie ca virusuri oncogene.

R. Koiko, D. Sunshine, E. Benjamini

Celulele implicate în formarea și funcționarea sistemului imunitar pot fi împărțite în două grupe: primul grup este reprezentat de celulele principale ale complexului limfoid - limfocitele T-, B și subpopulațiile acestora, al doilea grup - celulele auxiliare ale sistemul imunitar: macrofage, celule dendritice, celule B, prezentând antigenul într-o formă accesibilă pentru recunoașterea lui de către principalele celule ale sistemului (celule prezentatoare de antigen) și elementele celulare stromale ale organelor în care procesele de maturare (diferențiere) de apar principalele celule ale sistemului imunitar.

Stând oarecum în lateral se află celulele NK (celule ucigașe normale) - limfocite granulare cu blast mare. Din punct de vedere funcțional, ele nu aparțin elementelor celulare ale imunității specifice, deoarece nu au instrumentul principal care le-ar permite să intre în categoria factorilor specifici de imunitate celulară - receptorii de recunoaștere a antigenului. Participarea lor la procesul imunitar este distrugerea nespecifică a celulelor străine (unele celule tumorale, celule infectate cu virus, transplanturi neînrudite).

Principalul ajutor în împărțirea limfocitelor în tipuri (populații) și subpopulații separate a venit din analiza structurilor lor moleculare de suprafață (receptori, markeri), determinate cu ajutorul anticorpilor monoclonali.
Deoarece mai mulți astfel de anticorpi se formează într-o singură moleculă, identificând diferiți determinanți antigenici ai aceleiași molecule și, în plus, în laboratoare diferite anticorpi identici au primit denumiri diferite, s-a decis să se combine toate specificitățile antigenice detectate ale unei molecule sub denumirea generală. Antigeni CD cu un anumit număr de serie. Ei și-au primit denumirea din sintagma engleză „cluster designation”. Până în prezent, sunt cunoscute peste 150 de astfel de grupuri. Prin studierea dinamicii apariției antigenelor CD, a fost posibil nu numai să se împartă clar toate limfocitele în anumite populații și subpopulații, ci și să se urmărească procesele de diferențiere a limfocitelor, modificări ale structurilor celulare de suprafață ca urmare a îndeplinirii unei anumite funcții. și pentru a identifica scopul antigenelor CD în sine în procesele de formare și dezvoltare a participanților celulari la răspunsul imun.

celulele B
După cum sa menționat deja, celulele B sunt limfocite mici care suferă aproape întreaga lor dezvoltare în măduva osoasă.
După diferențiere, părăsesc locul dezvoltării principale și se deplasează către organele limfoide periferice, unde populează așa-numitele zone B sau zone independente de T ale acestor organe. Limfocitele B periferice, potențial capabile să își îndeplinească funcția protectoare - sinteza anticorpilor, sunt celule sferice cu un diametru de 7 - 9 microni, cu o margine îngustă a citoplasmei, un nucleu heterocromatic în formă de fasole sau rotund, umplând aproape întregul volumul celulei. Membrana citoplasmatică se caracterizează prin prezența unor mici excrescențe - microvilozități.

Maturarea și funcția celulelor B sunt indisolubil legate de exprimarea pe suprafața lor a unei mari varietăți de molecule de suprafață, care le asigură interacțiunea atât cu alte celule, cât și cu liganzi, care stă la baza „suportului vital” al acestui tip de celule. O atenție deosebită trebuie acordată acelor structuri de suprafață care sunt exprimate numai pe celulele B. Aceasta este în primul rând o imunoglobulină de suprafață sau membrană (slg sau mlg).
În prezența anticorpilor marcați împotriva imunoglobulinei, este ușor să izolați celulele B din populația generală de limfocite. Pe membrana celulară, slg este asociat cu alte structuri moleculare, formând complexul receptor al recunoașterii antigenului BCR (receptor al celulei B). Printre acestea, este necesar să se noteze CD79-a și -b, precum și CD 19, CD20, CD21, CD81, Leul3. Un alt grup de antigeni CD este caracterizat prin expresie celulară mai largă. Aceste structuri moleculare se găsesc nu numai pe celulele B și sunt implicate în procese comune altor celule ale complexului limfomieloid, precum asigurarea diferențierii, migrației și reciclării, costimularea, interacțiunea celulară etc.

celulele T
Celulele T sunt practic imposibil de distins în morfologia lor de limfocitele B. Singura diferență, uneori dificil de distins, se referă la microvilozitățile membranei plasmatice, care în acest tip de celule sunt oarecum mai puțin pronunțate în comparație cu celulele B și seamănă mai degrabă cu mici umflături ale citoplasmei decât cu vilozitățile în sine.
Ca și în cazul celulelor B, singura modalitate sigură de a distinge celulele T de alte limfocite este de a înregistra markeri pe suprafața lor, în primul rând cei care sunt specifici doar acestui tip de limfocite. Printre acestea, principalul este receptorul de recunoaștere a antigenului de celule T - TCR (din engleză - receptor de celule T), care împreună cu structurile coreceptoare moleculare suplimentare (CD3, CD4, CD8, CD45) formează complexul de recunoaștere a antigenului de celule T.

Primele etape ale diferențierii celulelor T au loc în măduva osoasă. Aici, de la un precursor limfoid comun, dezvoltarea diverge de-a lungul a două căi independente: direcțiile celulelor B și T. Cu toate acestea, dacă celulele B pentru formarea lor sunt aproape complet mulțumite de micromediul țesutului măduvei osoase, atunci locul principal pentru dezvoltarea celulelor T este timusul. În această etapă de diferențiere în măduva osoasă, precursorii celulelor T timpurii poartă antigene comune cu țesutul cerebral: Sca-1 și Sca-2, precum și o cantitate mică din cel mai caracteristic antigen al celulei T, CD90 (Thy-1). ).

Antigenul principal care detectează precursorii celulelor T timpurii este Sca-1. Expresia antigenului Thy-1 este prea slabă pentru a fi un marker de încredere pentru studierea proceselor de dezvoltare. În timus, ca organ principal pentru formarea celulelor T mature fenotipic (dar nu funcțional), au loc principalele evenimente, asociate cu exprimarea pe suprafața timocitelor a markerului principal - receptorul TCR și proteinele sale însoțitoare, Markeri coreceptori CD4 și CD8 (molecule care determină diviziunea celulelor T pe subpopulații de T-helper și, respectiv, T-killers). Aici există o creștere a expresiei markerului tuturor celulelor T - antigenul Thy-1. În timus, ca urmare a selecției pozitive și negative, celulele T dobândesc două proprietăți esențiale: clonalitate - exprimarea de către o celulă individuală și descendenții ei de TCR a unei singure specificități specifice și incapacitatea de a răspunde la auto-antigenele din cauza eliminarea celulelor care transportă TCR către astfel de antigene.

celule NK
Printre limfocitele periferice există o populație numită celule natural killer (NK). O trăsătură caracteristică a acestor celule asemănătoare limfocitelor este că le lipsesc structuri capabile de recunoaștere specifică a antigenului, similare cu cele deținute de celulele T și B. În același timp, ei, ca și T-killers, distrug o anumită categorie de celule străine, dar spre deosebire de acestea din urmă într-o manieră nespecifică. Capacitatea pentru o astfel de liză îi unește cu macrofagele activate. În organism, celulele NK reprezintă aproximativ 15% din totalul limfocitelor.

Cele mai caracteristice, semnificative din punct de vedere funcțional molecule ale suprafeței celulei NK, asigurând contactul lor cu celule străine și liza ulterioară a acestor celule țintă, sunt CD56 (NKH1) - o izoformă a proteinei de adeziune N-CAM, CD 161 (NKR.P-). 1) și KAR ( din engleză - receptor de activare ucigaș). Pe lângă acești receptori ca structuri moleculare specifice ale NK, există și cei care sunt comuni altor celule. Fără a avea un efect de distrugere, ele promovează interacțiunea NK cu celula țintă. Acestea includ CD 16 (FcyRIII), un receptor cu afinitate scăzută al celulelor K (subpopulații NK), care leagă IgG1 și IgG3 agregate. Moleculele de adeziune participă și la implementarea citolizei ca structuri auxiliare: CD11/CD18 (LFA-1, Mac-1, CR4), CD44, CD2 (LFA-2), etc.

O proprietate unică a NK este capacitatea lor de a fi inerți față de propriile lor antigene de histocompatibilitate celulară (autologe), menținând în același timp agresivitatea față de celulele care poartă aloantigene omologi. În imunologie, acest fenomen se numește „automarcare”. Semnificația unei astfel de funcții discriminatorii este de a controla posibilele modificări mutaționale ale auto-antigenelor. Structurile aparținând superfamiliei imunoglobulinelor participă la un astfel de control asupra invariabilității autoantigenelor, cel puțin a celor care aparțin moleculelor MHC clasa I (vezi Capitolul 5). Printre acestea: NKB. 1 (recunoașterea moleculei HLA-B de clasă I la om), un grup de proteine ​​KIR (receptor inhibitor ucigaș) care recunosc moleculele HLA-C. Proteinele grupului KIR sunt reprezentate de mai multe izoforme, adică genele care le controlează formează familii poligenice întregi. În fiecare celulă specifică, este exprimată doar una dintre posibilele izoforme, ceea ce ne permite să vorbim despre o anumită organizare clonală a NK.

Histogeneza NK este asociată cu dezvoltarea limfocitelor în general și a celulelor T în special. Se propune că NK-urile sunt o ramură a celor mai timpurii etape ale căii de diferențiere a celulelor T în măduva osoasă. O serie de fapte indică apropierea dintre celulele NK și T: prezența markerilor comuni și a factorilor de stimulare a creșterii, prezența precursorilor NK în timus, identitatea funcțională în rezultatul final - distrugerea celulelor străine, prezența (3) -receptor de recunoaștere a antigenului cu lanț de celule T (TCR) în NK. Timocitele imature CD4- și CD8- timocitele (CD4-CD8-) ale timusului embrionar, care nu au început încă să exprime principalii markeri de diferențiere-coreceptori, intră în micromediu a splinei și se dezvoltă în celule NK. Din cei 24 de markeri CD din celulele NK, 5 sunt comuni numai cu celulele T. Categoria markerilor generali include, pe de o parte, un astfel de antigen NK major precum CD56, iar pe de altă parte. , antigenul specific al celulelor T killer CD8, prezentat în NK în formarea acestor celule evolutive cele mai vechi sunt extrem de diverse: participarea la răspunsul imun nespecific, îndepărtarea celulelor învechite și distruse ale propriului corp (funcția de captator), răspunsul imun specific. ca o celulă prezentatoare de antigen, îndeplinind funcția unei celule citotoxice, producția unui arsenal mare de citokine și alți compuși endogeni care reglează procesul imunitar.

Din punct de vedere morfologic, macrofagele au fost caracterizate în detaliu. Sunt celule polimorfe mari, cu un diametru de 15 - 25 microni, cu un nucleu de formă neregulată cu cromatina fin structurată. Macrofagele mature sunt împărțite în mobile, migrând către focare de inflamație, locuri de distrugere a țesuturilor și rezidente, localizate în organe și țesuturi individuale. Macrofagele rezidente includ histiocitele de țesut conjunctiv, reticuloendoteliocitele stelate ale ficatului (celule Kupffer), macrofagele alveolare ale plămânilor, macrofagele măduvei osoase, macrofagele splinei și ganglionilor limfatici, celulele microgliale ale sistemului nervos.

Histogenia macrofagelor, ca și alte celule ale complexului limfomieloid, începe de la celula stem hematopoietică a măduvei osoase. Întreaga cale de dezvoltare a macrofagelor este influențată de factorii de micromediu celulari și umorali. Prima etapă de diferențiere duce la formarea unei celule precursoare pentru toate liniile căii de dezvoltare mieloide. Interleukina-3 (IL-3) și factorul de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF) acționează în primul rând în această etapă. Acești factori influențează, de asemenea, etapele ulterioare de diferențiere, ducând la formarea unui precursor comun al macrofagelor și granulocitelor, monoblastelor și promonocitelor. IL-6 joacă un anumit rol în formarea monocitelor. Calea de dezvoltare a măduvei osoase se termină cu formarea unui promonocit, care, migrând în sânge, este transformat într-un monocit. În sânge, un monocit există ca celulă independentă timp de aproximativ 2-6 ore, după care migrează către organele periferice, unde, prin stadiul de macrofag imatur, își finalizează calea de dezvoltare, transformându-se într-o formă matură, incapabilă de proliferare.

Dintre proteinele membranare, macrofagele, spre deosebire de alte celule, au receptori pentru toate clasele de imunoglobuline (CD 16, CD23, CD32, CD64). Coreceptorii CD80 și CD86 sunt importanți pentru macrofage ca celule prezentatoare de antigen, deși expresia lor completă începe numai după stimularea celulară. Doi receptori - CD1lb/CD18 și CDllc/CD18 - sunt esențiali nu numai pentru comunicarea cu componentele complementului, ci și pentru recunoașterea celulelor microbiene opsonizate și a altor celule, ceea ce duce la absorbția lor eficientă de către macrofage. Pentru implementarea completă a funcției sale principale - absorbția corpurilor microbiene, este important și receptorul CD 14, care interacționează cu lipopolizaharidele bacteriene. Atunci când interacționează cu matricea extracelulară și alte celule, macrofagele folosesc receptori aparținând grupului de integrine, de exemplu CD1 la/CD18, CD1 lb/CD18, CD49 etc. Fiind celule efectoare și reglatoare active în manifestarea atât a nespecifice, cât și a celor specifice. răspunsuri imune, macrofage Au și un set de receptori pentru citokine și alți compuși biologic activi.

Celulele dendritice
Un rol semnificativ în etapele inițiale ale formării unui răspuns imun specific revine celulelor dendritice (DC), care sunt capabile să prezinte antigenul într-o formă imunogenă și să-l păstreze pentru dezvoltarea accelerată a unui răspuns imun secundar, adică. menține memoria imunologică. Există mai multe tipuri de celule dendritice. Principalele sunt celulele dendritice ale timusului, ganglionii limfatici, membranele mucoase, precum și centrii germinali - locuri de concentrare a limfocitelor B în țesutul limfoid. Se presupune că celulele Langerhans (epidermocitele albe ale procesului) și celulele limfatice ale voalului reprezintă formele anterioare, în etape, de celule dendritice ale timusului și ganglionilor limfatici. În același timp, celulele dendritice ale centrelor germinative sunt considerate ca o subpopulație independentă de origine locală.

Principala caracteristică morfologică a tuturor celulelor dendritice este prezența unor procese lungi de citoplasmă (de unde și numele celulelor - arborescent, ramificat). În stroma organelor limfoide, aceste celule sunt ferm fixate și înconjurate de limfocite în contact cu ele. Histogenia celulelor dendritice nu a fost caracterizată cu precizie. Ceea ce este clar este că acestea, cu posibila excepție a celulelor dendritice foliculare, sunt de origine măduvă osoasă. În același timp, este necesar un studiu mai atent al drumului lor complet de dezvoltare. Celulele, țesuturile și organele sistemului imunitar fac parte din complexul limfomieloid. Complexul include măduvă osoasă, timus, splină, ganglioni limfatici, țesut limfoid asociat intestinului și țesut conjunctiv. Una dintre funcțiile definitorii ale complexului este de a asigura hematopoieza (mielopoieza) și formarea celulelor sistemului imunitar (limfopoieza). Celulele sanguine (eritrocite, megacariocite, granulocite, monocite) și limfocitele au un predecesor comun ancestral - o celulă stem hematopoietică localizată în măduva osoasă. Cu toate acestea, în stadiul foarte incipient al diferențierii măduvei osoase, elementul stem comun diverge într-o celulă stem pentru mielopoieză și o celulă stem pentru limfopoieză. Din acest moment sistemul limfoid (imunitar) intră într-un rang independent, în timp ce autonomia lui nu înseamnă o ruptură completă cu alte sisteme funcționale ale corpului. Punctul de unificare este, în primul rând, un set de molecule regulatoare comune (citokine, hormoni, mediatori ai sistemului nervos etc.).

Distribuția largă a celulelor sistemului limfoid în întregul corp îl face similar cu sistemul circulator. „Ocuparea” organismului de către limfocite se manifestă în formele de organizare a țesutului limfoid: prezența infiltrației difuze a diferitelor formațiuni tisulare de către limfocite, acumularea de limfocite în membranele mucoase, o rețea extinsă de ganglioni limfatici și vasele care le conectează. . Principalele celule ale sistemului imunitar sunt limfocitele T și B, celulele NK, macrofagele și celulele dendritice. Fiecare dintre aceste tipuri de celule are propria sa combinație unică de receptori și markeri de suprafață, ceea ce le permite să fie diferențiate nu numai morfologic, ci și prin caracteristicile expresiei moleculelor de suprafață.