Stadiul inițial al leucemiei limfocitare cronice. Cum se manifestă leucemia limfocitară cronică cu celule B? Ce este leucemia limfocitară cronică

Stadiile LLC conformRai(1975)		Stadiile LLC conformBinet(1981)
	Doar limfocitoză în sânge și măduvă osoasă. Nivelul de risc este scăzut. Rata medie de supraviețuire este mai mare de 12,5 ani.		Supraviețuirea medie este de 10 ani. Etapa. risc scazut.
	Limfocitoza este combinată cu ganglioni limfatici măriți; Gradul de risc este intermediar, supraviețuirea mediană este de 8,5-9 ani.		Ganglionii limfatici sunt măriți în 3 sau mai multe zone + conținut de hemoglobină mai mare de 100 g/l, trombocite - mai mult de 100x10 9 /l. Supraviețuire mediană - 5 ani. Gradul de risc este intermediar.
	Limfocitoză + splenomegalie sau mărirea ficatului, indiferent de mărimea ganglionilor limfatici; prognostic - intermediar, supraviețuire mediană - 6 ani
Etapa III	Limfocitoză și scăderea nivelului hemoglobinei sub 110 g/l + creșterea ganglionilor limfatici, splinei și ficatului, sau fără aceasta; Nivel de risc - ridicat, supraviețuire medie - mai puțin de 3 ani
	Limfocitoză plus trombocitopenie sub 100 x10 9 /l, indiferent de anemie și dimensiunea ganglionilor, splinei și ficatului; risc ridicat, supraviețuire medie -1,5 ani

Diagnosticul de laborator al LLC.

Imaginea sângelui periferic:

Leucocitoza de la 10x10 9 /l în stadiile inițiale ale bolii până la 200x10 9 /l sau mai mult pe măsură ce boala progresează. Trebuie menționat că la 10% dintre pacienți nu se observă leucocitoză.

Neutropenie relativă sau absolută.

Limfocitoză absolută – mai mult de 5x10 9 /l, este posibilă apariția de 3-5% prolimfocite. Limfocitoza absolută mai mare de 10x10 9 /l este un criteriu de diagnostic pentru LLC, cu toate acestea, chiar și cu un nivel de limfocite mai mare de 5x10 9 /l, LPZ trebuie suspectată.

Morfologia limfocitelor corespunde limfocitelor normale mature. Un semn caracteristic al LLC este prezența nucleelor limfocitelor dărăpănate (umbra Botkin-Gumprecht) în frotiurile de sânge și BM. Detectarea celulelor mai mari cu citoplasmă largă și nucleoli în nucleu (prolimfocite) într-o cantitate mai mare de 50% indică leucemie prolimfocitară. Detectarea limfocitelor cu nuclei divizați, răsuciți, de formă neregulată, o structură de cromatină strunoasă sau fibroasă indică o posibilă transformare în limfosarcom.

Anemia este normocromă, normo-/macrocitară (macrocitoza poate fi cauzată de deficitul de acid folic care apare pe fondul hemolizei prelungite).Anemia în LLC se dezvoltă fie ca urmare a scăderii capului de pod a hematopoiezei normale în BM ca urmare a deplasării muguri sănătoși de către limfocite patologice, sau datorită adaosului de complicații autoimune tip AIHA sau aplazie parțială a eritrocitelor cu absența completă a eritrocariocitelor în BM și a reticulocitelor în sângele periferic.

Reticulocitele sunt adesea normale; cu hemoliză autoimună se observă reticulocitoză; pe măsură ce boala progresează, apare reticulocitopenia.

Trombocitele sunt normale; cu progresia bolii și dezvoltarea complicațiilor autoimune - trombocitopenie.

Examinarea măduvei osoase:

Examenul BM este obligatoriu pentru stabilirea diagnosticului de LLC.În funcție de stadiul bolii, BM poate fi normo sau hipercelular. Conținutul relativ de limfocite din punctatul sternal este de la 30% și mai mult, până la infiltrarea limfoidă monomorfă totală. Conform trepanobiopsiei, leziunile BM sunt de natură focală sau difuză. Indiferent de stadiul bolii, infiltrarea difuză a BM cu celule limfoide este un semn de prognostic slab și se asociază cu o speranță de viață scurtă a pacienților (sub 4 ani) față de infiltrația focală (aproximativ 10 ani). În diagnosticul inițial al LLC, trepanobiopsia nu este obligatorie.

Metode suplimentare de cercetare.

Chimia sângelui. Modificările specifice CLL nu sunt tipice. În prezența hemolizei: niveluri crescute de bilirubină indirectă în serul sanguin, scăderea haptoglobinei. Ca răspuns la citoliza excesivă, activitatea LDH, conținutul de acid uric și nivelurile de potasiu pot crește.

Studii imunologice. Aproape toți pacienții prezintă hipogammaglobulinemie cu scăderea concentrației imunoglobulinelor normale (IgM, IgG, IgA). Geneza autoimună a anemiei este confirmată de un test Coombs direct pozitiv.

Imunofenotiparea celulelor sanguine și a BM ne permite să confirmăm compoziția celulară a tumorii. În LLC, în 95% din cazuri, se determină un fenotip de celule B cu expresia antigenelor de suprafață ale celulelor B CD19, CD20, CD21, CD79a și antigenele de activare CD5, CD23. Un marker obligatoriu al LLC al celulelor B este expresia antigenului CD5. Exprimarea CD23+ permite distingerea LLC de limfomul leucemic de celulele zonei de manta a ganglionului limfatic, care are o caracteristică imunofenotipică a celulei B foarte asemănătoare cu LLC.

B-CLL se caracterizează, de asemenea, prin expresia slabă a IgM de suprafață, mai rar IgM + IgD cu aceleași lanțuri ușoare. Apariția expresiei CD38+ în LLC este un semn de prognostic nefavorabil.

Citograma ganglionilor limfatici . Se efectuează o biopsie a ganglionilor limfatici dacă este necesar să se excludă limfomul. . Aceasta ar trebui să fie o biopsie deschisă urmată de examen histologic și citologic. O biopsie prin puncție nu este recomandabilă, deoarece nu poate nici exclude și nici nu poate confirma diagnosticul de LPZ. În LLC, citograma ganglionilor limfatici este caracterizată prin proliferarea unei populații monomorfe de limfocite mature morfologic.

Studii citogenetice și biologice moleculare. Modificările cariotipului în LLC sunt detectate în 50-80% din cazuri. Cele mai frecvente tipuri de LLC cu celule B sunt: deleția 13q14 (64% din cazuri), trisomia 12 (25%), deleția 11q (15%) și deleția 17p (8%). În unele cazuri, sunt detectate o deleție a brațului lung al cromozomului 6 și translocații care implică regiunea 14q32. Studiul caracteristicilor citogenetice ale celulelor tumorale are semnificație prognostică: trisomia 12 și deleția 11q — prognostic nefavorabil, deleția 17p — prognostic extrem de nefavorabil, deleția izolată a 13q — prognostic favorabil.

Examenele cu ultrasunete și radiații (ultrasune ale cavității abdominale, radiografie toracică și, dacă este necesar, tomografie computerizată) pot evidenția mărirea grupurilor centrale de ganglioni limfatici și hepatosplenomegalie, care este importantă la stabilirea stadiului LLC.

Principalele criterii de diagnostic pentru LLC:

numărul absolut de limfocite din sângele periferic este mai mare de 10x10 9 /l;

prezența a mai mult de 30% limfocite în BM;

confirmarea imunologică a clonei de celule B a celulelor leucemice (CD5, CD23, CD19, CD20).

Diagnosticul de LLC se consideră stabilit atunci când sunt prezente simultan criteriul 1 și criteriul 2 sau 3. Dacă conținutul de limfocite din sângele periferic este mai mic de 10x10 9 /l, prezența criteriilor 2 și 3 este suficientă pentru stabilirea unui diagnostic. .

Diagnosticul diferențial al LLC efectuate cu boli însoțite de limfadenopatie și limfocitoză : alte LPZ, metastaze canceroase la ganglionii limfatici sau BM, precum și un grup mare de infecții virale (rubeolă, rujeolă, citomegalovirus, HIV, herpes, mononucleoză infecțioasă) și unele bacteriene (toxoplasmoză, tuberculoză). Tabloul clinic al limfadenopatiei reactive și tumorale și al limfocitozei nu este decisiv pentru diagnostic. În acest sens, diagnosticul diferențial și diagnosticul final se bazează pe rezultatele unui examen histologic al ganglionului limfatic, trepanobiopsie, puncție sternală, precum și studii serologice și culturale (pentru a exclude bolile infecțioase).

Tratamentul LLC.

Cu manifestări minime ale bolii fără semne de progresie, vă puteți abține de la terapia specifică. Decizia de a nu trata trebuie reconsiderată la fiecare 3-4 luni. În timpul unei astfel de observații, este necesar să se decidă dacă boala are un curs stabil sau progresiv. Indicațiile pentru începerea terapiei sunt:

prezența „simptomelor generale”: slăbiciune, transpirație, febră neinfecțioasă, scădere în greutate;

susceptibilitate la infecții bacteriene repetate;

dezvoltarea anemiei sau trombocitopeniei cauzate de infiltrarea BM cu limfocite patologice sau un proces autoimun;

limfadenopatie progresivă masivă sau splenomegalie, creând probleme de compresie sau manifestări de hipersplenism;

limfocitoză din sângele periferic mai mare de 150x10 9 /l și sindromul de hipervâscozitate asociat;

infiltrare pronunțată (80% sau mai mult) a BM cu limfocite patologice;

dublarea numărului absolut de limfocite din sânge în mai puțin de 12 luni;

prezența unor aberații cromozomiale complexe;

stadiu avansat al bolii: C la Binet, III-IV la Rai.

Spectrul modern de efecte citostatice asupra celulelor leucemice este destul de larg. Include hormoni glucocorticoizi, compuși alchilanți - clorambucil sau clorobutină și ciclofosfamidă; analogi de purină - fludarabină sau „fludara”, pentostatină sau 2-deoxiformicină și cladribină sau 2-clorodeoxiadenozină; interferon; anticorpi monoclonali: anti-CD20 - rituximab sau mabter și anti-CD52 - Campath1H.

Medicamentele citostatice sunt utilizate ca terapie de primă linie: fludarabină, clorobutină, ciclofosfamidă. Aceste medicamente sunt prescrise atât ca monoterapie, cât și în combinație (tabel). Medicamentul cheie în tratamentul LLC este fludarabina. Combinații de medicamente citostatice și hormonale, precum și anticorpi monoclonali - Rituximab (MabThera) și Alemtuzumab (Campas sau Campath) sunt utilizate ca linii ulterioare de terapie.

Rituximab poate fi utilizat în terapia de primă linie în asociere cu fludarabină sau în regimul FCR (fludarabină, ciclofosfamidă, rituximab). Acest regim este cel mai eficient și permite obținerea unor remisiuni complete pe termen lung la 70% dintre pacienții cu LLC.

Tabel - Scheme de tratament pentru LLC

Fludarabină-ciclofosfamidă (F.C.)
Fludarabină IV
Ciclofosfamidă IV
Ciclul se repetă în ziua 29, 6 cicluri. Asociere cu Rituximab (FCR) 375 mg/m2 în primul ciclu, apoi 500 mg/m2/ciclu
Fludarabină în monoterapie
Fludarabină IV
Ciclul se repetă în ziua 29, 6 cicluri.
Clorbutina – terapie cu puls
Clorbutinper os
Clorbutina se repetă la fiecare 15 zile timp de 12 luni (doza poate fi redusă dacă răspunsul este bun la 0,1 mg/kg)

Pentru terapia de restricție, clorbutina (leukeran) este prescrisă în doze standard - 5 – 10 mg/zi de 1 – 3 ori pe săptămână timp îndelungat (de ani de zile). Cu leucocitoză mai mare de 100x10 9 /l, mărirea semnificativă a ganglionilor limfatici și a splinei, este indicată o terapie mai intensivă (FC, FCR, pulsterapie cu clorbutină).

Glucocorticoizii, în special prednisolonul și metilprednisolonul, joacă un rol important în gestionarea pacienților cu LLC. Indicațiile pentru monoterapia cu glucocorticoizi pot include anemie hemolitică autoimună sau trombocitopenie. În ceea ce privește diferitele combinații de prednisolon cu alte citostatice, acestea sunt utilizate destul de pe scară largă. Efectul limfocitolitic al prednisolonului, precum și numeroasele sale efecte secundare, inclusiv creșterea zahărului din sânge, creșterea osteoporozei, psihoza, sensibilitatea crescută la infecții și reactivarea tuberculozei tratate anterior, sunt bine cunoscute medicilor.

În plus, pentru a îmbunătăți tratamentul la pacienții rezistenți la terapia considerată anterior sau în scopuri tactice, se pot adăuga IF-a sau anticorpi monoclonali himeric (mabthera și Campath-1H).

HSCT alogenic pentru LLC este utilizat extrem de rar, de regulă, la pacienții tineri (nu mai mult de 55 de ani) cu o evoluție agresivă a bolii sau în prezența unei deleții 17p.

În tratamentul complicațiilor autoimune, rolul principal revine hormonilor corticosteroizi. În cazurile în care procesul autoimun este persistent sau recurent, este indicată splenectomia.

Tratamentul complicațiilor infecțioase necesită numirea cât mai precoce a antibioticelor cu spectru larg, în principal în combinații și în doze terapeutice mari datorită rezistenței frecvente a microflorei. Este recomandabil să se prescrie imunoglobulină intravenoasă.

Dacă ganglionii limfatici și/sau splina sunt semnificativ mărite, se utilizează terapia gamma la distanță.

Limfocitofereza terapeutică este utilizată atunci când există amenințarea dezvoltării leucostazei pe fondul hiperleucocitozei de peste 200x10 9 /l. De asemenea, trebuie luată în considerare necesitatea prevenirii diatezei cu acid uric, mai ales cu o masă tumorală mare. În acest scop, este prescris alopurinol.

Eficacitatea terapiei LLC este evaluată ca remisiune completă sau parțială, stabilizare sau progresie a procesului. Criteriile de remisiune completă sunt: absența semnelor clinice ale bolii, număr de limfocite mai mic de 4x10 9 /l, granulocite mai mare de 1,5x10 9 /l, trombocite mai mult de 100x10 9 /l, măduvă osoasă normală.

Prognosticul bolii. Speranța medie de viață pentru LLC este de 15 ani. Progresia procesului tumoral duce cel mai adesea la transformarea LLC în leucemie prolimfocitară, care se caracterizează printr-o creștere a leucocitozei, a numărului de prolimfocite, anemie și trombocitopenie. Aceste modificări sunt însoțite de limfadenopatie severă, splenomegalie și dezvoltarea refractarității la terapie. În 3-10% din cazuri se observă transformarea în sindrom Richter (limfosarcom anaplazic cu celule mari). Se caracterizează printr-o deteriorare a stării generale a pacienților, dezvoltarea simptomelor generale precum febră, scădere în greutate, transpirație, generalizarea procesului tumoral extramedular cu o creștere bruscă a ganglionilor limfatici și/sau localizarea extraganglionară a focarelor de creștere a tumorii. . Au fost descrise cazuri izolate de transformare a LLC în LLA și MM.

In nucleu leucemie limfocitară cronică se află hipermetaplazia limfoidă a organelor hematopoietice (ganglioni limfatici, splină și măduvă osoasă), adesea însoțită de infiltrarea limfoidă a altor organe și țesuturi. Ca urmare a proliferării rapide a elementelor limfoide în măduva osoasă, mielopoieza este suprimată odată cu dezvoltarea anemiei progresive, a granulocitopeniei și a trombocitopeniei și se observă tulburări metabolice profunde.
Etiologia leucemiei limfocitare cronice, ca și alte forme de leucemie, nu este clară. Deși în prezent natura sa tumorală este dincolo de orice îndoială, există toate motivele pentru a o considera o formă benignă de tumoră. În acest caz, de regulă, nu există semne de progresie tumorală, așa cum demonstrează următoarele argumente:
absența semnelor morfologice de atipie celulară;
natura monoclonală a bolii pe tot parcursul ei;
absența modificărilor specifice în aparatul cromozomial;
tendința de a dezvolta boala în anumite grupuri etnice, legătura ei sigură cu vârsta și sexul (mai des la bărbații în vârstă, ceea ce este tipic pentru tumorile benigne), în unele cazuri natura ereditară familială a bolii;
Dezvoltarea rezistenței la medicamentele citostatice eficiente anterior nu este tipică.

Studiile imunologice au stabilit că la pacienții cu leucemie limfocitară cronică predomină o populație monoclonală de limfocite B, lipsite de capacitatea lor inerentă de a forma anticorpi. Fără a participa la reacțiile imunologice, ele înlocuiesc treptat populația de celule activă imunologic, care, la rândul său, este însoțită de tulburări de imunitate. Acest lucru este evidențiat de următoarele fapte: în primul rând, o scădere a nivelului general de imunoglobuline; în al doilea rând, o scădere a fracției γ-globulină a sângelui (până la agammaglobulinemie), care este de obicei asociată cu formarea de anticorpi; în al treilea rând, o frecvență semnificativă a complicațiilor infecțioase la pacienții cu leucemie limfocitară cronică, ținând cont de conservarea funcției fagocitare a leucocitelor neutrofile (V. A. Almazov, 1965; V. A. Martynova, 1965); în cele din urmă, inerția limfocitelor ca răspuns la stimularea antigenică a PHA în culturi.
Toate cele de mai sus ne permit să luăm în considerare leucemie limfocitară cronică ca o tumoare benignă a sistemului imunocompetent, „o boală a insuficienței imunologice”
(G.I. Kozinets, 1973 etc.).
Modificări patologiceîn leucemia limfocitară cronică, acestea se reduc la o mărire sistemică a ganglionilor limfatici externi și interni, a splinei și ficatului, precum și la metaplazia limfoidă totală a măduvei osoase. Mărirea ganglionilor limfatici și a splinei se datorează proliferării semnificative a țesutului limfoid, în urma căreia se pierde structura normală a organului. În ficat, infiltrația limfoidă se dezvoltă în straturile periportale ale țesutului conjunctiv, precum și modificări distrofice ale celulelor hepatice. Alături de aceasta, se remarcă infiltrarea limfoidă a diferitelor organe.

Clinica apare de obicei dupa varsta de 40 de ani si este de 2 ori mai frecventa la barbati. Tabloul său clinic este extrem de divers, ceea ce se explică prin evoluția în etape și prezența diferitelor variante clinice și hematologice ale bolii.
În cursul bolii, ca și în leucemia mieloidă cronică, se disting 3 perioade: I - inițială; II - perioada de manifestări clinice și hematologice pronunțate (sau, așa cum este definit de M. S. Dultsin - un tablou clinic și hematologic detaliat al bolii) și III - final (distrofic).
În cele mai multe cazuri, leucemia limfocitară cronică se caracterizează printr-un debut treptat și un curs lung latent. Pacienții nu sunt conștienți de existența bolii de mai mulți ani, în ciuda prezenței modificărilor caracteristice ale sângelui. Prin urmare, boala este adesea descoperită complet neașteptat, datorită unui test de sânge efectuat la întâmplare din anumite motive. La unii indivizi, perioada inițială a leucemiei limfocitare cronice se caracterizează printr-o creștere a ganglionilor limfatici din diferite locații (cel mai adesea cervicali, axilari sau inghinali) în absența tulburărilor subiective și a capacității depline de lucru a pacientului.
Perioada inițială a leucemiei limfocitare cronice poate dura mult timp (uneori până la 8-10 ani), reflectând mai mult natura compensată a procesului leucemic decât durata acestuia (M. S. Dultsin, 1965). Mai devreme sau mai târziu, începe a doua perioadă a bolii, caracterizată printr-o mărire generalizată a ganglionilor limfatici, splinei și ficatului. Intoxicația generală a corpului se dezvoltă treptat, exprimată prin creșterea temperaturii, transpirație, slăbiciune generală, scăderea apetitului, dureri osoase, mâncărimi ale pielii etc. Aceste fenomene sunt asociate cu distrugerea crescută a leucocitelor și inundarea organismului cu produse de compuși nucleici. În această perioadă, apare de obicei anemie, care crește odată cu exacerbarea procesului patologic și este deosebit de pronunțată în perioada finală.

La examinarea pacientului, se observă paloarea pielii și a membranelor mucoase. Uneori apar erupții cutanate nespecifice pe piele sub formă de urticarie, eritem, herpes zoster și formațiuni buloase asemănătoare pemfigusului. Aceste modificări ar trebui să fie distinse de infiltrate specifice - limfoame, care sunt observate cu varianta cutanată a leucemiei limfocitare cronice.
Se observa ganglionii limfatici mariti, uneori ajungand la dimensiunea unei nuci si chiar a unui ou de gaina. La palpare, au o consistență aluoasă, sunt mobile, nu se topesc între ele sau pe piele și sunt nedureroase. Numai în stadiul târziu nodurile devin mai dense și oarecum dureroase. Alături de cei periferici, sunt adesea detectați ganglioni limfatici măriți și intratoracici (în rădăcini și mediastin), ceea ce este facilitat de examinarea dinamică cu raze X. Pentru a clarifica localizarea și prevalența acestora, se recomandă, pe lângă radiografia convențională în două proiecții, efectuarea unei tomografii, precum și a unei examinări cu raze X a plămânilor cu contrastul esofagului cu o suspensie de bariu (pentru a identifica ganglionii limfatici ai mediastinului posterior). În unele cazuri, metoda limfografiei inferioare poate identifica ganglionii limfatici retroperitoneali măriți. Ficatul și splina sunt uneori mărite și dense la atingere, dar nu ating dimensiuni atât de mari ca în mieloza cronică. Modificările în sistemul cardiovascular sunt aceleași ca în leucemia mieloidă și, ca de obicei, sunt cauzate de distrofia miocardică. Din partea sistemului respirator, se observă pneumonie, care sunt adesea asociate cu infiltrate limfoide specifice în țesutul pulmonar. Acestea din urmă se dezvoltă mult mai des în leucemia limfocitară cronică decât în mieloză, care este asociată cu dezvoltarea pronunțată a țesutului limfatic în plămâni. Deoarece infiltrarea leucemică în plămâni este de natură interstițială, radiologic se manifestă ca o creștere neuniformă a modelului vascular pulmonar cu o natură strânsă sau cu buclă mare (în special în zonele hilare) cu o diferențiere clară a lumenului bronhiilor mici. , ceea ce este posibil datorită infiltrației peribronșice pronunțate. Pe acest fond, se determină umbrele focale, corespunzătoare secțiunii transversale a vaselor mari și a bronhiilor (care sunt înconjurate de infiltrat leucemic sub formă de mufe) și de obicei nu se contopesc între ele. Prin urmare, modificările infiltrative ale plămânilor în leucemia limfocitară cronică, spre deosebire de leucemia mieloidă cronică, ar trebui interpretate ca pneumonie banală.

În leucemia mieloidă cronică, imaginea cu raze X caracterizată printr-o structură uniformă, fin buclă, a modelului vascular pulmonar, cauzată de infiltrarea leucemică de-a lungul vaselor mici și în septurile interalveolare, care capătă uneori un caracter confluent. În acest sens, pe fondul unui model vascular pulmonar îmbunătățit, se determină umbre focale infiltrative, simulând pneumonia banală. În astfel de cazuri, diagnosticul diferențial între infiltrate specifice și nespecifice este uneori extrem de dificil. Asistența diagnostică este oferită de examinarea dinamică cu raze X. În timp ce pneumonia nespecifică regresează de obicei după 2-3 săptămâni sub influența terapiei antibacteriene, infiltrația leucemică specifică persistă mai multe luni.

Leziunile tractului gastro-intestinal sunt foarte frecvente, care se explică, pe de o parte, prin dezvoltarea unor infiltrate specifice în membranele mucoase și submucoase (în special în intestine), bogate în țesut limfatic și, pe de altă parte, printr-o încălcare a trofismului intestinal din cauza intoxicației generale a corpul și creșterile tumorale în ganglionii limfatici mezenterici. Afectarea tractului gastrointestinal se manifestă prin sindrom dispeptic. Modificările în sistemul genito-urinar sunt aceleași ca și în cazul leucemiei mieloide. Este posibilă diateza acidului uric cu urolitiază, a cărei dezvoltare se datorează leucolizei semnificative caracteristice procesului leucemic, precum și terapiei citostatice masive.
În stadiul final al bolii, modificările distrofice ale organelor interne asociate cu hipoxie severă și intoxicație progresează rapid. Încălcarea trofismului tisular duce la dezvoltarea necrozei în diferite părți ale corpului cu adăugarea unei infecții secundare din cauza deficienței de imunoglobuline și inhibarea granulopoiezei (angină, pneumonie, bronșită purulentă prelungită, piodermie, dermatită micotică, pielocistită, septicopiemie). Apare o diateză hemoragică, în patogeneza căreia joacă un rol trombocitopenia, iar la unii pacienți, împreună cu aceasta, crește fibrinoliza și permeabilitate afectată a peretelui vascular. În perioada finală a bolii, cașexia atinge un grad ridicat.

Imaginea sângelui în leucemia limfocitară cronică oza se caracterizează printr-o creștere semnificativă a numărului de leucocite, în principal datorită limfocitelor mature, printre care se numără forme tinere - prolimfocite și limfoblaste. Conținutul acestora din urmă crește odată cu exacerbarea procesului, ajungând la 50-60%. Deosebit de caracteristică acestei boli este prezența unui număr mare de celule de leucoliză (corpi Botkin-Gumprecht), care se explică prin rezistența scăzută a limfoblastelor. În etapele ulterioare ale bolii se dezvoltă anemie persistentă și trombocitopenie.
Patogenia anemiei în leucemia limfocitară cronică este asociată cu influența unui număr de factori (F.E. Fainstein, A.M. Polyanskaya, 1969): creșterea distrugerii sângelui (hiperemoliza evidentă și latentă), reducerea eritropoiezei datorită infiltrației leucemice a măduvei osoase, mai rar hipersplenism sau pierderi de sânge observate în un numar de pacienti. Unul dintre principalele mecanisme patogenetice este hiperhemoliza latentă, cauzată de o scurtare a duratei de viață a eritrocitelor (A. M. Polyanskaya, 1967; L. B. Pinchuk, 1970), a cărei dezvoltare poate fi influențată și de hipersplenism. Acest lucru duce la apariția anemiei cu deficit de fier. În 10% din cazuri se observă o formă imună de anemie hemolitică, cauzată de apariția în sânge a autoanticorpilor produși de țesutul limfatic, ceea ce este confirmat de un test Coombs pozitiv. În cazuri extrem de rare, anemie imunohemolitică se observă cu un test Coombs negativ din cauza utilizării medicamentelor citostatice. În stadiul avansat al bolii, insuficiența eritropoiezei apare adesea din cauza scăderii trambulinei sale generale.

În funcție de numărul de leucocite, există 3 forme de leucemie limfocitară cronică: leucemic, subleucemic și aleucemic. Cu primul, numărul de leucocite este de peste 50.000 în 1 mm^3 de sânge și uneori ajunge la 200.000-300.000 sau mai mult. În forma subleucemică, numărul de leucocite variază între 20.000-40.000, în timp ce în forma aleucemică este normal sau redus.
Puncția măduvei osoase relevă hiperplazia elementelor limfoide, al căror număr crește brusc pe măsură ce boala progresează. În aceste cazuri, există o creștere a formelor imature și a corpurilor Botkin-Gumprecht. În stadiul final al bolii se produce metaplazia limfoidă totală și dispariția aproape completă a granulocitelor și elementelor eritroide (Fig. 24).

Se disting următoarele variante clinice și hematologice ale leucemiei limfocitare cronice::
1. Clasic, caracterizat prin mărirea generalizată a ganglionilor limfatici, splinei, ficatului și modificări leucemice în sânge.
2. Apar cu hiperplazie generalizată a ganglionilor limfatici periferici.
3. Caracterizat printr-o creștere izolată a oricărui grup particular de ganglioni limfatici pe parcursul bolii: cervicali, axilari, inghinali, parotidieni (sindromul Mikulicz), mediastinali, retroperitoneali etc.
4. Splenomegalic, care apare predominant cu splina mărită.
5. Măduva osoasa (limfadenia ossium), manifestata prin metaplazia limfoida a maduvei osoase in absenta splenomegaliei si ganglionilor limfatici mariti.
6. Varianta cutanată – sub formă de limfoame sau eritrodermie răspândită. Limfoamele sunt infiltrate nodulare sau papulare, dureroase la atingere și localizate în principal pe față, urechi și alte părți ale corpului. Pielea feței capătă adesea un aspect deosebit de „leu” (Fig. 25). Natura specifică a formațiunilor pielii este determinată de biopsie, precum și de un număr comparativ de leucocite din sângele prelevat de la un deget și infiltrat. În acest caz, o predominanță semnificativă a limfocitelor confirmă specificitatea leziunii cutanate.

Diagnosticul leucemiei limfocitare croniceîn cazurile clasice nu prezintă dificultăți deosebite datorită tabloului clinic caracteristic și modificărilor tipice ale sângelui. Dificultăți apar în acele variante ale bolii care apar cu afectarea anumitor grupuri de ganglioni limfatici, simulând diferite boli ale sistemului limfatic - în primul rând limfadenita tuberculoasă, limfogranulomatoza și limfa (reticulo)-sarcomatoza.

Orez. 25

Diagnostic diferentiat limfadenita tuberculoasă cu leucemie limfocitară cronică se bazează pe combinația frecventă a leziunilor tuberculoase ale ganglionului limfatic cu tuberculoza pulmonară, teste tuberculină pozitive și, cel mai important, caracteristicile locale ale ganglionilor afectați. În timpul procesului de tuberculoză, acestea din urmă aderă de obicei între ele și pe piele din cauza periadenitei și sunt supuse necrozei cazeoase și supurației cu formarea de fistule.
Semnele distinctive ale limfogranulomatozei și leucemiei limfocitare cronice sunt: 1) triada clinică tipică pentru limfogranulomatoză - temperatură în formă de undă, mâncărimi persistente ale pielii și transpirație severă; 2) natura ganglionilor, care în limfogranulomatoză au o consistență diferită în funcție de faza de dezvoltare, dar sunt în general mai dense decât în leucemia limfocitară; 3) diferență în tabloul sanguin (leucocitoză neutrofilă, limfopenie, hipereozinofilie), mielograma și structura histologică a ganglionilor afectați.
În limfo(reticulo)-sarcomatoză, ganglionii limfatici afectați aderă timpuriu între ei și pe piele, formând conglomerate nodulare. Spre deosebire de leucemia limfocitară, limfosarcomatoza apare cu leucocitoză neutrofilă moderată, de obicei nu se generalizează și duce la cașexie precoce. În cazuri neclare, diagnosticul se face pe baza puncției sau biopsiei ganglionului limfatic.
Dificultăți de diagnostic apar în cazurile de leucemie limfocitară cronică care apare cu afectarea izolată a măduvei osoase, în special în forma leucopenică a variantei măduvei osoase a leucemiei limfocitare, care simulează adesea agranulocitoza. Confirmarea leucemiei limfocitare este o creștere a fracției absolute a limfocitelor și modificări caracteristice ale mielogramei (metaplazie limfoidă).
Formele leucemice și subleucemice ale variantei măduvei osoase a leucemiei limfocitare trebuie diferențiate de reacțiile leucemoide de tip limfatic, în special de limfocitoza infecțioasă cu simptomatologie scăzută a copilăriei. Dificultățile de diagnostic se rezolvă de obicei cu o evaluare amănunțită a tabloului sanguin și în special a măduvei osoase, unde metaplazia limfoidă caracteristică leucemiei limfocitare cronice este detectată chiar și cu limfocitoza relativ scăzută în sângele periferic. Trebuie avut în vedere faptul că copiii nu suferă de leucemie limfocitară cronică.

Cursul leucemiei limfocitare cronice ondulat, cu perioade alternante de exacerbări și remisiuni. Ca și în cazul leucemiei mieloide cronice, aici distingem: a) exacerbarea hematologică, caracterizată printr-o creștere semnificativă a limfoblastelor, celulelor leucolice și uneori a numărului total de leucocite în absența manifestării clinice a exacerbării (cu excepția transpirației pronunțate); b) exacerbare clinică, exprimată prin creșterea ridicată a temperaturii, slăbiciune generală, pierderea poftei de mâncare, scădere în greutate, împreună cu modificările de mai sus ale leucogramei și dezvoltarea anemiei. Remisiile apar sub influența terapiei, în cazul proceselor supurative, și pot fi chiar spontane. În timpul remisiunii, ganglionii limfatici și splina se micșorează, temperatura se normalizează, iar starea generală a pacientului și hemograma se îmbunătățesc.

Speranța de viață a pacienților variază de la 3-6 ani. În toate cazurile, se observă forme ale bolii cu un curs benign. Astfel de persoane trăiesc mai mult de 10 ani, menținându-și sănătatea și capacitatea de muncă. Cu toate acestea, prognosticul este nefavorabil în toate cazurile. Pacienții mor cel mai adesea din evoluția bolii de bază și anemie severă, din pneumonie și mai rar din cauza altor boli concomitente (candidoză, exacerbarea tuberculozei pulmonare, neoplasme maligne).

Orez. 23. Puncția măduvei osoase pentru leucemia mieloidă cronică, reprezentată de celule imature din seria granulocitară (schițe în acuarelă).

Orez. 24. Puncția măduvei osoase pentru leucemia limfocitară cronică(schițe în acuarelă). În câmpul vizual se află limfocitele mature, limfoblastele și corpii Botkin-Gumprecht.

Tratament. În stadiul inițial al leucemiei limfocitare cronice, tacticile terapeutice sunt similare cu cele efectuate pentru leucemia mieloidă cronică. Pacienții cu o evoluție relativ benignă a bolii și o compensare conservată a hematopoiezei nu necesită terapie activă. Dacă starea lor de sănătate se deteriorează, capacitatea lor de lucru scade sau ganglionii limfatici și numărul total de leucocite cresc moderat, se prescrie terapia primară de restrângere pentru a stabiliza procesul.În acest scop, leukeranul este utilizat pentru
2-3 luni (10-15 mg o dată la 7-10-14 zile) sau ciclofosfamidă (200-300 mg intravenos sau per os în același timp).
În stadiul unui tablou clinic și hematologic dezvoltat al bolii, se utilizează raze X și chimioterapie. Radioterapia este metoda de alegere pentru creșterea tumorală a ganglionilor limfatici care amenință comprimarea organelor și țesuturilor subiacente (de exemplu, în măduva spinării, mediastin), splenomegalie severă și, de asemenea, în absența efectului chimioterapiei. În acest scop, în prezent se utilizează terapia y la distanță, care constă în utilizarea surselor de radiații mari direcționate direct către zona afectată (spre deosebire de terapia cu raze X, unde energia radiantă se răspândește în toate direcțiile). Aceasta, la rândul său, este realizată prin câmpuri modelate corespunzătoare ca formă și dimensiune organului mărit și formate folosind blocuri de plumb. Prin concentrarea energiei radiante în fasciculul de lucru, este prevenită deteriorarea pielii și a organelor importante din apropiere, precum și reacția generală de radiație aferentă.

Cele mai optime doze focale totale sunt considerate a fi 700-2000 rad pentru splină și 1500-3000 rad pentru ganglioni limfatici (doze unice, respectiv, 75-100 rad și 140-180 rad). Iradierea trebuie efectuată de 3 ori pe săptămână și pentru o perioadă lungă de timp, în special în varianta leucemică a bolii, când efectul citopenic este semnificativ înaintea efectului antitumoral (V. A. Ankudinov și colab., 1976).

La chimioterapie pentru leucemia limfocitară includ leukeran, ciclofosfamidă (endoxan, ciclofosfamidă), degranol, dopan, dipină etc.
Medicamentul englez leukeran (analogul său intern este clorbutina), care are o inhibare selectivă a limfocitopoiezei, a găsit o utilizare pe scară largă în leucemia limfocitară cronică. Este prescris pe cale orală la o rată de 0,1-0,2 mg per 1 kg de greutate a pacientului, adică 10-15 mg pe zi, în funcție de numărul de leucocite, dimensiunea ganglionilor limfatici și a splinei. Când numărul de leucocite este redus la jumătate, doza zilnică de leukeran este redusă de 2-3 ori. Odată cu debutul remisiunii, pacientul este transferat la terapia de întreținere (10 mg o dată la 7-10 zile). Doza totală per curs de tratament este de 300-400 mg. Administrarea de leukeran este mai potrivită pentru variantele sub și leucemice ale leucemiei limfocitare, care apare fără mărirea pronunțată a ganglionilor limfatici și hepatosplenomegalie.
Ciclofosfamida (endoxan) se administrează intravenos la 200-400 mg o dată la două zile (doza de curs nu mai mult de 4 g). Datorită duratei scurte a acțiunii sale, ei trec ulterior la terapia de întreținere. Un efect antitumoral distinct și un efect ușor depresiv asupra hematopoiezei măduvei osoase fac posibilă utilizarea acestuia în variantele subleucemice ale leucemiei limfocitare, care apare cu proliferarea tumorală a ganglionilor limfatici, splenomegalie severă, precum și în prezența anemiei și trombocitopeniei.
Medicamentul maghiar degranol se administrează intravenos la 50-75 mg o dată la două zile. În acest scop, o fiolă care conține 50 mg de medicament este diluată în 10 ml de soluție izotonică de clorură de sodiu. Cursul de tratament este de 20-25 de perfuzii (800-1000 mg). Terapia de întreținere - 30-40 mg o dată la 10 zile. Spre deosebire de leukeran, este eficient la pacienții cu o creștere semnificativă a ganglionilor limfatici mezenterici (G. A. Kaloshina, 1971), dar în același timp are un efect deprimant asupra mielopoiezei. Prin urmare, utilizarea degranolului este justificată mai ales în faza avansată a bolii, la pacienții cu eritro- și trombocitopoieză relativ conservate.

Dopan este indicat pentru leucemia limfocitară aleucemică, care apare cu splenomegalie severă, creșteri asemănătoare tumorilor în mediastin și cavitatea abdominală, precum și cu dezvoltarea refractarității la radioterapie. Medicamentul este prescris 2 mg pe zi sau la două zile, în funcție de numărul de leucocite. Dacă acestea scad rapid și semnificativ, tratamentul este oprit, ținând cont de efectul cumulativ al dopanului. Se reia dupa un test de sange de control.
Indicațiile pentru dipin sunt aceleași ca și pentru dopan, dar în prezența unor leucocite de cel puțin 75.000 în 1 mm^3 de sânge. Medicamentul este produs în tablete (20 și 40 g), situate în sticle închise ermetic. Înainte de utilizare, tableta este dizolvată într-o soluție izotonică de clorură de sodiu la o rată de 5 mg la 1 ml de apă. Tratamentul începe cu administrarea intramusculară sau intravenoasă a unei singure doze - 5 mg (1 ml soluție 0,5%) pe zi sau 10 mg (2 ml din aceeași soluție) la două zile. În viitor, intervalele dintre injecții pot fi extinse la 2-3 zile (doza de curs este de 100-150 mg de medicament).
Deci, cursul chimioterapiei trebuie suplimentat cu terapie de întreținere secundară, care ajută la prelungirea perioadei de remisiune atinsă. Medicamentele citostatice sunt ineficiente în stadiul terminal al leucemiei cronice și uneori pot provoca chiar o exacerbare a bolii.
Pe măsură ce procesul progresează, apărarea organismului scade brusc, ceea ce este plin de dezvoltarea fenomenelor infecțioase și inflamatorii. Acest lucru este facilitat de utilizarea nerezonabil de răspândită a hormonilor corticosteroizi. Prin urmare, utilizarea lor este justificată în caz de exacerbare a procesului leucemic sau în prezența complicațiilor autoimune (anemie hemolitică simptomatică sau imunotrombocitopenie). În cazuri excepționale - dacă este necesară o terapie primară de restricție - sunt acceptabile cure de scurtă durată de terapie cu corticosteroizi (prednisolon 15-20 mg timp de 1 lună). Este recomandabil să combinați corticosteroizii cu hormoni anabolizanți, care, pe de o parte, contracarează efectul catabolic al prednisolonului și dezechilibrul electrolitic și, pe de altă parte, au un efect benefic direct asupra eritropoiezei.
Când apar complicații infecțioase și inflamatorii, se folosesc doze mari de antibiotice cu spectru larg (combinații de medicamente semisintetice penicilină cu eritromicină, ceporină, gentamicină), precum și concentrații mari de γ-globuline nespecifice și antistafilococice (3-5 doze o dată). ) până când boala concomitentă este complet eliminată. Prescrierea medicamentelor cu tetracicline este mai puțin recomandabilă, deoarece necesită utilizarea unor doze mari (2-3 g pe zi), ceea ce creează riscul de reacții toxice, disbacterioză și candidoză.
În faza anemică a bolii, tacticile de tratament pentru pacienți sunt determinate de o evaluare corectă a principalului mecanism patogenetic al anemiei.

Anemia în stadiile incipiente ale bolii răspunde bine la tratamentul cu suplimente de fier, deoarece patogeneza sa este deficiența de fier și este cauzată de hiperhemoliza latentă a eritrocitelor. Pentru anemia imunohemolitică, hormonii corticosteroizi sunt indicați în doze mari (prednisolon minim 1 g/kg greutate corporală). În cazurile în care anemia este asociată cu o reducere a eritropoiezei din cauza infiltrației limfoide a măduvei osoase (anemie metaplazică), este necesar în primul rând tratarea intensivă a procesului leucemic în sine cu utilizarea obligatorie a transfuziilor de sânge și a hormonilor anabolizanți în doze mari. .
În caz de sângerare persistentă, sunt indicate transfuzii de sânge proaspăt citrat, precum și administrarea de fibrinogen datorită creșterii activității fibrinolitice a sângelui la un număr de pacienți cu leucemie mieloidă cronică.
O problemă importantă este tactica medicală în combinația dintre leucemie și sarcină, care se observă cel mai adesea în leucemia mieloidă cronică. Sarcina în leucemia limfocitară cronică este extrem de rară din cauza infiltrației ovariene și a tulburării de ovulație, precum și a dezvoltării leucemiei limfocitare cronice, spre deosebire de mieloză, la o vârstă mai înaintată (după 40-50 de ani), când funcția de naștere este deja. decolorare.
Cursul sarcinii cu leucemie este asociat predominant cu tot felul de complicații: apar adesea avorturi și nașteri premature, exacerbarea procesului principal și, în cele din urmă, moartea este posibilă în timpul nașterii sau avortului din sângerare atonică sau epuizare generală a pacientului. Sarcina în aceste cazuri este o amenințare la adresa vieții organismului, epuizat în lupta împotriva bolii de bază. Acest lucru este confirmat cel putin de faptul ca persoanele care au tolerat radioterapia cu mult inainte de sarcina, in timpul sarcinii nu o tolereaza bine sau nu au deloc efect de la tratamentul folosit.
Prognosticul este cel mai nefavorabil pentru leucemia acută. Dacă leucemia acută este detectată în primele etape ale sarcinii, atunci este indicată întreruperea acesteia din urmă, deoarece agravează cursul bolii. De asemenea, trebuie avut în vedere faptul că în 2/3 din cazuri se observă prematuritate. Dacă leucemia acută se dezvoltă în stadiile ulterioare ale sarcinii (după luna a 4-a), este necesar să se utilizeze prednisolon și purinetol pentru a prelungi viața mamei și a păstra fătul. Întreruperea sarcinii este permisă numai dacă există sângerări uterine amenințătoare și mama nu dorește să aibă un copil. Datorită pătrunderii medicamentelor prin placentă și a posibilelor efecte adverse ale acestora asupra fătului (în special, efectele abortive și teratogene ale antimetaboliților, precum și încetinirea creșterii intrauterine a fătului sub influența steroizilor), dozele crescute și utilizarea combinată a diferitelor medicamente antileucemice nu este recomandată femeilor însărcinate (T.N. Streneva, 1975). Dar în perioada postpartum este necesară o terapie mai intensivă.

În leucemia cronică, sarcina poate fi finalizată, folosind terapia citostatică dacă este necesar. Conform literaturii și observațiilor noastre, în aceste cazuri există un rezultat favorabil pentru mamă și făt. Întreruperea sarcinii, în special la sfârșitul sarcinii, poate fi mai periculoasă decât nașterea naturală. Prin urmare, prezența sarcinii în leucemia limfocitară cronică necesită o abordare strict individuală a pacienților. Este necesar să se țină seama atât de starea generală a femeii însărcinate, cât și de cursul leucemiei sub influența tratamentului specific. Cursul benign al procesului necesită o metodă de așteptare. Sarcina poate fi întreruptă numai dacă starea pacientului se înrăutățește semnificativ.
În același timp, pacienții cu leucemie ar trebui să evite sarcina, pentru a preveni care castrare cu raze X este acceptabilă.
Boala nu se transmite de la o mamă bolnavă la copil.

complicatii neurologice

Leucemie limfocitară cronică(CLL) este una dintre cele mai frecvente tipuri de boli ale sistemului sanguin al populației adulte, care se caracterizează prin proliferare și o creștere a numărului de limfocite mature (în principal populația B) în sângele periferic pe fondul infiltrației. a măduvei osoase, a ganglionilor limfatici, a splinei și a altor organe. Este cel mai frecvent la persoanele în vârstă, vârsta medie de debut a bolii este de 65 de ani, doar în 10 - 15% din cazuri manifestarea tabloului clinic se observă înainte de 50 de ani (totuși, în prezent există o tendință spre detectarea mai frecventă a LLC la pacienţii tineri). Dintre bolnavi, raportul dintre bărbați și femei este de 2:1. După cum sa menționat mai sus, LLC este cel mai frecvent tip de leucemie la adulți. Frecvența sa în țările europene este de 4: 100.000 pe an și este direct legată de vârstă. La persoanele cu vârsta peste 80 de ani este > 30: 100.000 pe an.

Evoluția bolii este foarte variabilă: majoritatea pacienților, după diagnosticare, au o speranță de viață normală cu terapie adecvată, dar unii pacienți experimentează o evoluție agresivă a bolii cu un rezultat rapid nefavorabil. Perioada medie de supraviețuire a pacienților este de 6 ani, dar depinde de stadiul bolii în momentul manifestării.

Conform clasificării lui K. Rai (1987), se disting următoarele etape ale LLC:

LLC poate provoca leziuni atât la nivelul sistemului nervos periferic, cât și al sistemului nervos central. În acest caz, simptomele neurologice pot fi o manifestare a LLC (cu infiltrare a creierului și/sau a meningelor). Complicațiile neurologice ale LLC pot fi împărțite în trei grupuri:

citeste si articolul: Neuroleucemie: aspecte neurologice ale leucemiei acute (pe site)

Spre deosebire de alte boli limfoproliferative, afectarea sistemului nervos în LLC este diagnosticată destul de rar și este raportată în aproximativ 1% din cazuri. Dar există motive să credem că această patologie este mai frecventă. În primul rând, afectarea sistemului nervos este adesea subestimată, deoarece manifestările sale sunt nespecifice și poate fi dificil pentru specialiști să distingă afectarea sistemului nervos în leucemie de alte afecțiuni neurologice. În al doilea rând, cel mai adesea afectarea sistemului nervos în LLC este asimptomatică și este detectată doar la autopsie.

LEZAREA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL ÎN CLL

Meningoencefalita(ME) în LLC apare de 2 ori mai des la bărbați decât la femei. Vârsta medie de manifestare este de 64 de ani, în timp ce durata leucemiei limfocitare în acest moment variază de la 0 la 15 ani (în medie 4,5 ani). Manifestările ME în LLC sunt destul de diverse și nespecifice: dureri de cap, tulburări de memorie, afectarea nervilor cranieni (se observă afectarea nervului optic într-un sfert din cazuri), tulburări de vedere și tulburări de mișcare. Este posibil să se dezvolte paraplegie cauzată de compresia completă a măduvei spinării. Literatura de specialitate descrie cazuri de afectare a glandei pituitare în LLC, ale căror manifestări clinice au fost hemianopsie bitemporală datorată compresiei chiasmei optice, insuficiență suprarenală, panhipopituitarism (hipertiroidism, hiperprolactinemie, hipercortisolemie). În ciuda aparentei rarități a infiltrației glandei pituitare de către leucocite monoclonale, această zonă a creierului, în comparație cu altele, este de fapt cea mai frecvent afectată în LLC (conform autopsiei).

LLC și leucoencefalopatie multifocală progresivă(PML). În LLC au fost descrise cazuri de depistare a LMP, o boală demielinizantă progresivă cu evoluție agresivă și prognostic nefavorabil, cauzată de virusul JC. Chimioterapia agresivă utilizată în tratamentul LLC crește imunosupresia și este un declanșator suplimentar pentru activarea virusului JC. În acest sens, în ultimii ani s-a înregistrat o creștere a cazurilor de dezvoltare a encefalopatiei multifocale progresive în LLC. Din 1990, 90% din cazurile de LMP la pacienții cu LLC au apărut la pacienții tratați cu analogi purinici. Au fost identificați trei factori de risc semnificativi pentru dezvoltarea LMP: vârsta peste 55 de ani, sexul masculin, numărul de celule CD4 ≤ 200 celule/µL. Speranța medie de viață a pacienților cu LLC în prezența LMP, conform diverselor surse, variază de la 3 la 4,3 luni.

mai multe despre PML în articolul: Virusul JC și leucoencefalopatia multifocală progresivă (pe site)

Tumori cerebrale maligne secundare în LLC. Conform multor studii, incidența neoplasmelor secundare la pacienții cu LLC este mult mai mare decât la populație. Într-un studiu pe 9456 de pacienți cu LLC, au fost identificate neoplasme secundare în 840 de cazuri, dintre care au predominat tumorile cerebrale, predominant la bărbați. Este de remarcat faptul că, la o treime dintre pacienți, dezvoltarea neoplasmelor secundare a fost precedată de remiterea spontană a LLC timp de câteva luni sau chiar ani. O creștere a incidenței și a agresivității bolii a fost observată la pacienții tratați cu analogi nucleozidici. Deoarece LLC în cele mai multe cazuri este o boală cu o evoluție lungă și posibile remisiuni lungi, clinicienii nu ar trebui să uite de probabilitatea de a dezvolta tumori cerebrale secundare la astfel de pacienți, care ar trebui tratate în același mod ca și la pacienții fără LLC.

LLC și sângerări ale SNC. Literatura de specialitate descrie complicații hemoragice ale LLC asociate cu trombocitopenia datorată dezvoltării trombocitelor afectate în măduva osoasă sau distrugerii trombocitelor din sângele periferic de către autoanticorpi la trombocite (trombocitopenie imună). Trombocitopenia imună este o complicație a tratamentului cu alemtuzumab, care poate duce la sângerare fatală în ciuda întreruperii medicamentului. De asemenea, cele mai frecvente cauze ale sângerării intracraniene în LLC sunt sindromul de coagulare intravasculară diseminată, aspergiloza sau mucormicoza diseminată, infiltrarea vasculară cu leucocite și complicațiile tratamentului cu L-asparaginaza. În general, apariția sângerării intracraniene la pacienții cu LLC are un prognostic prost.

citeste si articolul: Aspergiloza creierului (pe site)

Infecții ale sistemului nervos în LLC. Infecțiile oportuniste sunt una dintre principalele cauze de mortalitate la pacienții cu LLC. S-a stabilit că 80% dintre pacienții cu LLC dezvoltă complicații infecțioase în cursul bolii, iar în 60% duc la deces. În ceea ce privește sistemul nervos, cea mai frecventă infecție a sistemului nervos în LLC este meningoencefalita (EM), cauzată de virusul Herpes Zoster. Pe lângă ME, pacienții pot prezenta nevralgie de trigemen și leziuni diseminate ale sistemului nervos, manifestate prin dureri de cap, modificări ale conștienței și letargie. Terapia antivirală cu aciclovir dă rezultate bune. A fost descrisă encefalita subacută cauzată de virusul herpes simplex tip 1.

citeste si articolul: Herpes zoster - informatii pentru un neurolog (pe site)

Toxoplasmoza cerebrală în LLC se manifestă prin focare multiple de necroză, cel mai adesea în nucleii centrali profundi, în fosa craniană posterioară sau în lobii frontali; Neuroimaginile relevă zone hiperintense în formă de inel. Este posibilă o combinație de mai multe infecții (toxoplasmoză, virus JC, herpes zoster, citomegalovirus), care este un indicator al severității imunosupresiei. Un semn al infecției cu citomegalovirus în LLC este afectarea retinei.

citeste si articolul: Toxoplasmoza (pe site)

ME cauzată de Cryptococcus neoformans a fost descrisă ca una dintre cele mai severe complicații infecțioase fungice în LLC. Cu toate acestea, rezistența la terapia antifungică cu fluconazol este frecventă la pacienții cu LLC. Factorii nefavorabili care predispun la eșecul tratamentului includ tratamentul cu steroizi, leucocitoza, tulburări de conștiență, presiune mare în timpul puncției lombare, niveluri scăzute de glucoză la analiza lichidului cefalorahidian, globule albe.<20/мл3 , положительный посев, обнаружение в крови Cryptococcus neoformans, возраст старше 60 лет. При ХЛЛ описаны случаи церебрального аспергиллеза, пневмококкового менингита, МЭ, вызванного Listeria, Borrelia burgdorferi.

citeste si articolul: Aspecte neurologice ale borreliozei Lyme (pe site)

Complicații neurologice ale tratamentului LLC. Aproape toate medicamentele pentru tratamentul LLC sunt neurotoxice într-o măsură mai mare sau mai mică. Neurotoxicitatea poate apărea la toate nivelurile sistemului nervos. Neurotoxicitatea periferică este reprezentată de tulburări autonome periferice (constipație, sindrom colinergic, sindrom Raynaud), neuropatii distale și craniene de diferite tipuri. Neurotoxicitatea centrală poate fi însoțită de tulburări de mișcare (piramidale, cerebeloase, extrapiramidale), tulburări ale nivelului de conștiență (somnolență, leșin), tulburări autonome și psiho-vegetative (crize și labilitate autonomă, anxietate, depresie, astenie), dureri de cap și memorie. tulburări.

citeste si articolul: Sindrom psihovegetativ (pe site)

Clorambucilul, cel mai des utilizat la persoanele în vârstă care au contraindicații la medicamente mai moderne, provoacă adesea mioclon și crize epileptice chiar și la doze terapeutice. Riscul de a dezvolta LMP este crescut atunci când se administrează analogul purinic fludarabină. Factorii de risc pentru dezvoltarea neurotoxicității la administrarea de analogi de purină sunt vârsta peste 60 de ani și depășirea dozelor recomandate (o medie de 25 mg/m2/zi timp de 5 zile). La doze mari de fludarabină (>50 mg/m2/zi timp de 5 zile), apar leziuni severe ireversibile ale sistemului nervos central, ducând la deces. Sunt tipice leziunile difuze ale substanței albe cu semne clinice de encefalopatie (dureri de cap, convulsii epileptice, tulburări de vedere până la orbire, tulburări cognitive și tulburări de conștiență). Complicațiile neurologice asociate cu administrarea de rituximab (anticorpi monoclonali) sunt destul de rare și se manifestă sub formă de LMP, encefalopatie posterioară reversibilă, encefalopatie hiperamonială. Dezvoltarea manifestărilor moderate și mai severe de neurotoxicitate este o indicație pentru întreruperea medicamentului.

citeste si articolul: Sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile (pe site)

LEZAREA SISTEMULUI NERVOS PERIFERIC ÎN CLL

Afectarea sistemului nervos periferic în LLC, deși rară, este destul de diversă și include paralizii ale nervilor cranieni, neuropatie acustică, oftalmoplegie, neuropatie a nervului femural și alte neuropatii periferice. Apariția diferitelor neuropatii este asociată cu infiltrarea nervilor periferici, rădăcinilor și plexurilor de către leucocite cu sau fără implicarea membranelor. În ceea ce privește neuropatiile periferice la pacienții cu LLC, poate fi foarte dificil să se stabilească adevărata cauză a apariției acestora. Este mai probabil ca mai multe mecanisme etiologice și patogenetice diferite să joace un rol în dezvoltarea lor - neoplazice, paraneoplazice, inflamatorii, iatrogenice sau chiar accidentale. Probabilitatea dezvoltării neuropatiilor la pacienții cu leucemie este influențată de vârsta pacienților, ceea ce provoacă modificări în farmacocinetica medicamentelor chimioterapice, boli concomitente, leziuni anterioare ale nervilor periferici din cauza diabetului zaharat, intoxicație cronică cu alcool etc. sistemul imunitar chiar și în stadiile incipiente ale LLC duce la dezvoltarea polineuropatiei demielinizante inflamatorii cronice, vasculitei necrozante, sindromul Guillain-Barré și alte boli neuromusculare inflamatorii. Au fost descrise cazuri de sindrom Miller-Fisher și pandisautonomie acută la pacienții cu LLC. Este posibilă dezvoltarea simultană a miasteniei gravis și a LLC.

citeste si articolul: Polineuropatia demielinizanta inflamatorie cronica si articolul: Pandisautonomia acuta (pe site)

ALTE LEZIUNI ALE SISTEMULUI NERVOS ÎN CLL

Complicații neurologice cauzate de tulburări metabolice în LLC. Mai multe studii au identificat diferite deficiențe de vitamine (tiamină, acid folic, cobalamină, tocoferol, vitamina D) la pacienții cu LLC, care sunt asociate cu absorbția crescută de nutrienți de către celulele tumorale. Aceste tulburări pot să nu fie vizibile la pacienți, dar pot duce la deficite neurologice. Printre cele mai frecvente tulburări ale echilibrului hidric și electrolitic în LLC sunt hipercalcemia și hiponatremia. Hipercalcemia poate apărea pe măsură ce boala progresează. Simptomele neurologice asociate cu creșterea calciului din sânge includ modificări ale stării mentale, letargie, depresie, dureri de cap, confuzie și comă. Cazurile de hiponatremie (în unele cazuri asociate cu secreția deficitară a hormonului antidiuretic ca urmare a infiltrării glandei pituitare și a meningelor cu leucocite) se manifestă prin cefalee, confuzie, epilepsie și, în final, comă.

citeste si articolul: Convulsii cauzate de dezechilibrul hidro-electrolitic (pe site)

Manifestări neurologice ale sindromului paraneoplazic în LLC. Sindroamele neurologice paraneoplazice sunt destul de rare, apar la mai puțin de 1% dintre pacienții cu cancer și pot implica orice parte a sistemului nervos central și periferic, joncțiuni neuromusculare și mușchi.

mai multe detalii in articolul: Sindrom neurologic paraneoplazic (pe site)

DIAGNOSTICĂ

Trei parametri principali sunt utilizați pentru a diagnostica complicațiile neurologice ale LLC: [ 1 ] simptome clinice și sindroame neurologice; [ 2 ] neuroimagistică (CT și RMN); [ 3 ] analiza lichidului cefalorahidian. Manifestările clinice sunt destul de variate și nespecifice și pot fi complet absente. Neuroimagistica în LLC are o sensibilitate scăzută atunci când este infiltrată de leucocite ale sistemului nervos, precum și o specificitate scăzută; diagnosticul eronat al meningiomului este posibil. Diagnosticul final se face de obicei prin examinarea lichidului cefalorahidian („standardul de aur”) cu imunofenotipizare și analiză citomorfologică și, dacă este necesar, diagnosticare PCR. Când se analizează lichidul cefalorahidian, merită luat în considerare faptul că, din cauza încălcării imunității umorale și celulare, limfocitoza în lichidul cefalorahidian poate fi asociată cu dezvoltarea infecțiilor oportuniste.

PRINCIPII DE TRATAMENT

Au fost dezvoltate diferite regimuri de chimioterapie pentru tratamentul LLC. Sistemul optim de tratament pentru complicațiile neurologice ale LLC nu a fost încă pe deplin stabilit. Regimul general acceptat este chimioterapia (singulară sau triplă) de două ori pe săptămână timp de 4 săptămâni, apoi o dată pe săptămână până la maximum 12 cicluri, eventual combinată cu radioterapie. Datorită faptului că nu toate medicamentele traversează bariera hematoencefalică, principalele medicamente pentru tratamentul manifestărilor neurologice ale LLC sunt metotrexatul, citarabina, steroizii și fludarabina, cu efect pozitiv obținut prin administrarea de doze mari intravenos sau intratecal.

au fost folosite materiale din articolul „Complicațiile neurologice ale leucemiei limfocitare cronice la adulți” de DR. Teregulova, B.A. Bakirov, D.E. Baykov, L.R. Akhmadeeva; Spitalul Clinic Orășenesc Nr. 5, 450005, Ufa; Clinica Universității Medicale de Stat Bashkir, Ufa; Universitatea Medicală de Stat Bashkir, Departamentul de Neurologie cu cursuri de neurochirurgie și genetică medicală, Ufa (revista „Buletinul Neurologic” nr. 3, 2015)

© Laesus De Liro

Dragi autori de materiale științifice pe care le folosesc în mesajele mele! Dacă vedeți acest lucru ca o încălcare a „Legii ruse privind drepturile de autor” sau doriți să vedeți materialul dvs. prezentat într-o formă diferită (sau într-un context diferit), atunci, în acest caz, scrieți-mi (la adresa poștală: [email protected]) și voi elimina imediat toate încălcările și inexactitățile. Dar, din moment ce blogul meu nu are niciun scop comercial (sau bază) [pentru mine personal], ci are un scop pur educativ (și, de regulă, are întotdeauna o legătură activă cu autorul și opera sa științifică), așa că aș să vă fie recunoscător pentru șansa de a face câteva excepții pentru mesajele mele (contrar normelor legale existente). Salutări, Laesus De Liro.

Principalele semne externe ale leucemiei limfocitare cronice - leucocitoza limfatică și mărirea ganglionilor limfatici, iar mai târziu splina și ficatul - sunt cauzate de proliferarea limfocitelor.

Deoarece diferite clone de limfocite sunt implicate în procesul tumoral în leucemia limfocitară cronică în cazuri diferite, strict vorbind, forma nosologică a „leucemiei limfocitare cronică” ar trebui să fie formată din multe boli, deși au o serie de caracteristici comune. Analiza celulară a leucemiei limfocitare cronice relevă deja o varietate de variante celulare: predominanța formelor cu plasmă îngustă sau, dimpotrivă, cu plasmă largă, celule cu nuclei mai tineri sau aproximativ picnotici, cu citoplasmă clar bazofilă sau aproape incoloră.

Clonele de limfocite cu un set aberant de cromozomi au fost obținute în forme T folosind acțiunea PHA asupra limfocitelor ca mitogen. În leucemia limfocitară B, pentru a induce diviziunea limfocitelor, a fost necesară expunerea la mitogeni polivalenți: virusul Epstein-Barr, lipopolizaharidă din E.coli. Datele cariologice dovedesc nu numai clonalitatea, ci și natura mutațională a leucemiei limfocitare cronice și apariția subclonelor pe măsură ce procesul se dezvoltă, după cum se poate aprecia după evoluția modificărilor cromozomiale în cazuri individuale.

S-a dovedit că majoritatea limfocitelor B leucemice din leucemia limfocitară cronică conțin imunoglobulină citoplasmatică monoclonală sau, mai degrabă, un lanț greu de imunoglobulină. Monoclonalitatea imunoglobulinei citoplasmatice este mai ușor de demonstrat decât cea a imunoglobulinei de suprafață. Detectarea imunoglobulinei citoplasmatice în limfocitele B ale leucemiei limfocitare cronice confirmă presupunerea că aceste limfocite reprezintă celule dintr-unul dintre etapele incipiente ale diferențierii limfocitelor B și evidențiază conținutul scăzut de imunoglobuline de pe suprafața lor.

Citopenia în leucemia limfocitară cronică poate fi de natură diferită. Deși leucemia limfocitară cronică provine cel mai adesea din celulele precursoare ale limfocitelor B, aceasta poate crește conținutul de celule T-supresoare din sânge și splină. Un conținut crescut al acestor celule, de natură non-tumorală, poate duce la suprimarea proliferării celulelor precursoare hematopoietice, în special BFU-E, celula precursoare granulocite-macrofage - CFU-GM și, eventual, celula comună - precursorul mielopoieza.

O alta geneza a citopeniei in leucemia limfocitara cronica este autoimuna, asociata cu formarea de anticorpi la celulele hematopoietice, la celulele maduvei osoase mature sau la elementele mature ale sangelui si maduvei osoase. Natura autoimună a distrugerii eritrocitelor în leucemia limfocitară cronică este dovedită de apariția unui test Coombs direct pozitiv, iar distrugerea în sine este evidențiată prin reticulocitoză în sânge, un conținut crescut de eritrocariocite în măduva osoasă, o reducere a durata de viață a eritrocitelor și bilirubinemie. Dacă anemia nu este însoțită de reticulocitoză și există un conținut crescut de eritrocariocite în măduva osoasă și există bilirubinemie indirectă, atunci se poate presupune liza intramedulară a eritrocariocitelor. Natura imunitară a anemiei este dovedită în aceste cazuri printr-un test de hemaglutinare agregată pozitiv.

În plus, procesul citolitic poate fi cauzat de celulele leucemice înseși, dacă acestea au funcțional proprietăți ucigașe.

Simptomele leucemiei limfocitare cronice

Timp de mulți ani, se poate observa doar limfocitoza - 40-50%, deși numărul total de leucocite fluctuează în jurul limitei superioare a normalului. Ganglionii limfatici pot fi de dimensiuni normale, dar se măresc în timpul diferitelor infecții, iar după eliminarea procesului inflamator se micșorează la dimensiunea inițială.

Ganglionii limfatici se măresc treptat, de obicei în primul rând la nivelul gâtului, la nivelul axilelor, apoi procesul se extinde la mediastin, cavitatea abdominală și zona inghinală. Apar fenomene nespecifice comune tuturor leucemiilor: oboseală crescută, slăbiciune, transpirație. În stadiile incipiente ale bolii, în cele mai multe cazuri, nu se dezvoltă anemie și trombocitopenie.

Limfocitoza din sânge crește treptat; 80-90% din limfocite, de regulă, se observă atunci când măduva osoasă este aproape complet înlocuită cu limfocite. Răspândirea țesutului limfatic în măduva osoasă poate să nu inhibe producția de celule normale ani de zile. Chiar și atunci când se atinge un număr mare de leucocite în sânge, 100.000 în 1 μl sau mai mult, adesea nu există anemie, numărul de trombocite este normal sau ușor redus.

Studiile de măduvă osoasă arată o creștere a conținutului de limfocite în mielogramă - de obicei mai mult de 30%, și se remarcă și proliferări caracteristice ale celulelor limfoide, adesea difuze.

Structura limfocitelor în leucemia limfocitară cronică nu are caracteristici stabile și tipice. Se poate schimba în cursul bolii sub influența infecțiilor virale. Spre deosebire de alte leucemii, predominanța în sânge a celulelor cu același nume (în acest caz, limfocite) nu înseamnă predominanța celulelor leucemice, deoarece atât limfocitele B ale clonei leucemice, cât și un număr crescut de limfocite T policlonale sunt prezente adesea simultan în circulaţie. În sânge, majoritatea celulelor sunt limfocite mature, care nu sunt diferite de cele normale. Alături de astfel de celule, pot exista elemente limfocitare cu un nucleu mai omogen, care nu au încă grosolanța cromatinei unui limfocit matur, cu o margine largă de citoplasmă, care uneori, ca în mononucleoza infecțioasă, are limpezire perinucleară. . Nucleii celulari pot avea o buclă răsucită particulară sau pot fi în mod regulat rotunji; se mai gasesc si boabe in forma de fasole; citoplasma are contururi fragmentare, uneori cu elemente de „părozitate”, dar fără caracteristicile histochimice ale leucemiei cu celule păroase.

Un semn caracteristic al leucemiei limfocitare cronice este nucleele dărăpănate ale limfocitelor - umbrele lui Humnrecht. Numărul lor nu indică severitatea procesului.

La debutul bolii, de obicei nu există prolimfocite sau limfocite în formula leucocitară.

Pe această bază, este izolată o formă prolimfocitară de leucemie limfocitară cronică. Uneori, o astfel de leucemie poate apărea cu secreția de imunoglobuline monoclonale.

Pe măsură ce boala progresează, în sânge încep să apară prolimfocite și limfoblaste unice. Un număr mare dintre ele apar doar în stadiul terminal al bolii.

Stadiile leucemiei limfocitare cronice. În stadiul inițial al procesului, există o ușoară creștere a mai multor ganglioni limfatici din unul sau două grupuri, leucocitoza nu depășește 30 × 103 - 50 × 103 în 1 μl și, cel mai important, pe parcursul lunilor nu există tendinta la o crestere vizibila. În această etapă, pacienții rămân sub supravegherea unui hematolog, iar terapia citostatică nu se efectuează. Stadiul avansat se caracterizează prin creșterea leucocitozei, mărirea progresivă sau generalizată a ganglionilor limfatici, apariția infecțiilor recurente și citopenii autoimune. Această etapă necesită terapie activă. Stadiul terminal include cazuri de transformare malignă a leucemiei limfocitare cronice.

Diagnosticul leucemiei limfocitare cronice nu este dificil. Criteriile sunt următoarele: limfocitoză absolută în sânge, mai mult de 30% din limfocitele din măduva osoasă aspirată cu hiperplazie limfatică difuză în trefina măduvei osoase. Mărirea ganglionilor limfatici și a splinei este un semn opțional al leucemiei limfocitare cronice, dar atunci când este implicat în proces, se observă proliferarea difuză a limfocitelor în aceste organe. Un semn de diagnostic auxiliar al proliferării tumorii limfatice este umbrele lui Gumprecht într-un frotiu de sânge.

Leucemia limfocitara cronica trebuie diferentiata de un alt proces tumoral limfocitar cu celule mature - limfocitomul. Se deosebește de limfocitom prin localizarea predominantă a proliferării limfatice în măduva osoasă și natura sa difuză în acest organ, precum și în altele implicate în proces, confirmată de examenul histologic.

Complicații

Toate cele 3 imunoglobuline testate în mod obișnuit (A, G și M) sau unele dintre ele pot fi reduse. În timpul proceselor de secreție limfoproliferative, împreună cu o creștere a imunoglobulinei monoclonale, nivelul imunoglobulinelor normale scade de obicei. În situații de diagnostic îndoielnic, cu limfocitoză scăzută, o scădere a nivelului imunoglobulinelor normale poate servi drept argument în favoarea procesului limfoproliferativ. Cu toate acestea, o imagine tipică este posibilă cu niveluri normale de γ-globuline și imunoglobuline în serul sanguin. Hipogammaglobulinemia nu este asociată cu durata bolii și severitatea limfocitozei. Poate fi cauzată de o încălcare a interacțiunii dintre limfocitele T și B, un conținut crescut de celule T supresoare și incapacitatea limfocitelor B leucemice de a răspunde la limfokinele produse de limfocitele T normale.

Sensibilitatea crescută la infecție la pacienții cu leucemie limfocitară cronică este unul dintre cei mai importanți factori care duc la deces. Motivele acestei susceptibilitati nu sunt pe deplin clare si par sa existe mai multe. Potrivit lui E.G. Bragina, tendința la complicații infecțioase nu este întotdeauna paralelă cu hipogamaglobulinemia; poate apărea și cu un nivel normal de γ-globuline în ser. Complicațiile infecțioase frecvente nu sunt întotdeauna paralele cu creșterea leucocitozei.

Incidența pneumoniei, în special în leucemia limfocitară cronică, este facilitată de infiltrarea limfatică a țesutului pulmonar propriu-zis, o creștere a foliculilor limfatici ai arborelui bronșic, ducând la colapsul total sau parțial al plămânului, întreruperea ventilației și drenajului pulmonar. funcția bronhiilor. De obicei, aceste fenomene cresc pe măsură ce boala progresează. Complicațiile frecvente sunt procese inflamatorii ale fibrei cauzate de stafilococ sau bacterii gram-negative.

În același timp, susceptibilitatea crescută la infecție, care este definită de termenul „infecțiozitate”, în stadiul inițial al procesului este aparent asociată cu defecte ale răspunsului imunitar și tulburări în interacțiunea limfocitelor T și B. Cursurile insuficiente pot contribui la recurența și cursul prelungit al infecțiilor

terapie cu antibiotice. În spitalele specializate de hematologie și oncologie, unde se acumulează pacienți cu imunosupresie severă și apar noi tulpini patogene de agenți patogeni, foarte des izbucnesc „epidemii” deosebite.

Mai des, pacienții suferă de herpes zoster ( herpes zoster). Poate fi atât tipic, cât și generalizat, provocând leziuni complete ale pielii, în timp ce o erupție locală segmentară de vezicule devine rapid confluentă. Erupțiile cutanate herpetice pot afecta, de asemenea, mucoasele tractului digestiv și bronhiile. Aceeași leziune apare și cu herpesul simplex (herpes simplex), varicelă.

Pacienții cu leucemie limfocitară cronică prezintă adesea infiltrații severe la locul înțepăturii de țânțar; Cu mai multe mușcături, este posibilă o intoxicație severă.

Complicațiile complexului imun ale leucemiei limfocitare cronice și ale altor boli limfoproliferative sunt rare. Ele pot fi exprimate prin sindromul Senlein-Henoch, polinevrita.

În leucemia limfocitară cronică, există adesea infiltrarea perechii a VIII-a de nervi cranieni cu auzul slăbit, o senzație de „confundare” și tinitus. Ca și în cazul altor leucemii, dezvoltarea neuroleucemiei este posibilă; de regulă, aceasta este o exacerbare terminală atunci când meningele sunt infiltrate de celule limfoide tinere. Tabloul clinic al neuroleucemiei nu diferă de cel al leucemiei acute; la meninge, procesul a fost eliminat prin administrarea intralombară de citosar cu metotrexat. Concomitent cu infiltrarea meningelor, poate apărea infiltrarea substanței cerebrale, al cărei tratament necesită iradiere. Sindromul radicular, cauzat de infiltrarea limfatică a rădăcinilor, apare de obicei în stadiul terminal al bolii.

Una dintre manifestările severe ale leucemiei limfocitare cronice este pleurezia exudativă. Natura sa poate fi diferită: pleurezie para- sau metapneumonică cu o infecție banală, pleurezie tuberculoasă, infiltrație limfatică a pleurei, compresie sau ruptură a ductului limfatic toracic. Cu pleurezia de origine infecțioasă, există multe neutrofile în exudat împreună cu limfocite. Odată cu infiltrarea pleurei, compresia și ruptura ductului limfatic, exudatul va fi limfatic, dar dacă lichidul provine din duct, acesta va conține o cantitate mare de grăsime (lichid chilos).

Tratamentul activ trebuie să fie în timp util, deoarece îndepărtarea forțată repetată a exsudat pleural duce destul de repede la epuizare și edem hipoalbuminemic. Dacă ductul toracic este rupt, este indicată restaurarea chirurgicală a integrității acestuia.

Pacienții mor în principal din cauza complicațiilor infecțioase severe, creșterea epuizării, sângerării, anemiei și creșterii sarcomului.

De regulă, cu leucemia limfocitară cronică nu există o schimbare calitativă a comportamentului celulelor tumorale pentru o lungă perioadă de timp. Este posibil să nu existe semne de progresie cu eliberarea celulelor patologice din controlul medicamentelor citostatice pe parcursul întregii boli.

Dacă procesul intră în stadiul terminal, atunci are aceleași simptome ca și în alte leucemii (suprimarea germenilor hematopoietici normali, înlocuirea totală a măduvei osoase cu celule blastice).

Tranziția leucemiei limfocitare cronice la stadiul terminal este însoțită mai des de creșterea sarcomului la nivelul ganglionilor limfatici decât de criza blastică. Astfel de ganglioni limfatici încep să crească rapid, capătă o densitate stâncoasă, se infiltrează și comprimă țesuturile învecinate, provocând umflături și dureri care nu sunt caracteristice stadiului avansat al leucemiei limfocitare cronice. Adesea, creșterea sarcomului în ganglionii limfatici este însoțită de o creștere a temperaturii. Uneori, astfel de noduri sunt localizate în țesutul subcutanat al feței, trunchiului, membrelor, sub membrana mucoasă din cavitatea bucală, nas, iar vasele care cresc în ele le dau aspectul de hemoragie; numai densitatea și bombarea unei astfel de „hemoragii” indică natura acesteia.

În stadiul terminal, al cărui început este uneori imposibil de determinat, este foarte dificil de descifrat creșterea bruscă a temperaturii. Poate fi din cauza transformării sarcomului a procesului; atunci trebuie utilizată terapia citostatică suficient de puternică. Cu aceeași probabilitate, cu limfocitopenia cronică de lungă durată, poate apărea o infecție, în primul rând tuberculoză (infiltrarea tuberculoasă a plămânilor cu granulocitopenie nu este întotdeauna detectată cu raze X). În aceste situații, determinarea cauzei creșterii temperaturii durează mult timp și necesită utilizarea consecventă a medicamentelor bacteriostatice.

Una dintre manifestările stadiului terminal al bolii poate fi insuficiența renală severă din cauza infiltrației parenchimului de organ de către celulele tumorale. O întrerupere bruscă a urinării ar trebui să conducă întotdeauna medicul la o astfel de presupunere. Dacă sunt excluse toate celelalte cauze de afectare a rinichilor, atunci trebuie efectuată iradierea rinichilor, care elimină rapid urinarea afectată.

Tratamentul leucemiei limfocitare cronice

Nu a existat nicio recuperare din leucemia limfocitară până de curând. În unele cazuri, chimioterapia complexă a oferit îmbunătățiri pe termen lung. Speranța de viață a pacienților variază foarte mult - de la câteva luni la 2-3 decenii.

Forme de leucemie limfocitară cronică

Clasificarea leucemiei limfocitare cronice se bazează pe caracteristicile morfologice și clinice, care includ și răspunsul la tratament.

Se disting următoarele forme:

1) benign;

2) progresiv (clasic);

3) tumoră;

4) splenomegalică (splină mărită);

5) măduvă osoasă;

6) leucemie limfocitară cronică complicată de citoliză;

7) prolimfocitar;

8) leucemie limfocitară cronică care apare cu paraproteinemie;

9) leucemie cu celule păroase;

10) Celulă T.

Forma benignă de leucemie limfocitară cronică cauze o creștere foarte lentă a limfocitozei în sânge, sesizabilă doar de-a lungul anilor, dar nu lunilor, în paralel cu creșterea numărului de leucocite. In primele stadii, ganglionii fie nu sunt mariti, fie cei cervicali sunt foarte putin mariti. În timpul infecției, există un nivel ridicat de 2-3 H 104 (20-30 mii) în 1 μl leucocitoză limfatică, care dispare odată cu complicația infecțioasă. O creștere foarte lentă a limfocitozei până la o mărire vizibilă a ganglionilor limfatici poate continua ani sau decenii. În tot acest timp, pacienții sunt sub observație la dispensar, sunt pe deplin capabili să lucreze, li se interzice doar creșterea insolației. Analizele de sânge cu numărătoarea trombocitelor și reticulocitelor se fac la fiecare 1-3 luni. În forma descrisă, până când deteriorarea stării poate necesita tratament, în multe cazuri nu se efectuează o puncție sternală diagnostică sau un examen histologic al ganglionului limfatic. Aceste studii traumatizează în mod semnificativ psihicul pacientului, care adesea nu va avea nevoie de medicamente citostatice până la sfârșitul zilelor sale.

Forma progresivă (clasică) de leucemie limfocitară cronică începe la fel ca benign, dar numărul de leucocite crește de la lună la lună, la fel ca și dimensiunea ganglionilor limfatici. Consistența nodurilor poate fi aluoasă, moale sau ușor elastică.

Terapia citostatică pentru acești pacienți este de obicei prescrisă atunci când există o creștere vizibilă a tuturor manifestărilor bolii, leucocitoză și dimensiunea ganglionilor limfatici în primul rând.

Forma tumorală a leucemiei limfocitare cronice. Particularitatea acestei forme, care i-a determinat numele, este creșterea semnificativă și consistența densă a ganglionilor limfatici cu leucocitoză scăzută. Amigdalele sunt mărite și adesea aproape aproape una de cealaltă. Mărirea splinei este de obicei moderată, dar poate fi și semnificativă; deseori iese la câțiva centimetri de sub marginea costală.

Formula leucocitară reține un procent suficient de neutrofile - 20% sau mai mult. De obicei, măduva osoasă nu conține mai mult de 20-40% limfocite, deși poate fi complet deteriorată.

În ciuda hiperplaziei semnificative a țesutului limfatic, intoxicația este slab exprimată pentru o lungă perioadă de timp, spre deosebire de limfosarcomul generalizat, cu care această formă de leucemie limfocitară cronică este adesea confundată.

Forma măduvei osoase a leucemiei limfocitare cronicelimfadenii osium . Pancitopenie cu progresie rapidă, înlocuirea totală sau parțială a măduvei osoase cu limfocite mature cu creștere difuză. Ganglionii limfatici nu sunt măriți, splina, cu excepții foarte rare, nici nu este mărită, iar ficatul are dimensiuni normale. Din punct de vedere morfologic, se remarcă omogenitatea structurii cromatinei nucleare, uneori este picnotică, mai rar există elemente de structură care seamănă vag cu explozia; citoplasmă cu bazofilie pronunțată, îngustă, adesea fragmentată. Anterior, această formă a condus rapid pacienții la moarte; speranța de viață depășea rar 2 ani (14-26 luni).

Introducerea regimului VAMP în terapia acestei forme de boală, precum și modernizarea sa în continuare, au făcut posibilă obținerea de îmbunătățiri și prelungirea semnificativă a vieții pacienților.

Leucemia limfocitară cronică, complicată de citoliză, nu este o formă independentă. Este posibil să existe fie o mărire semnificativă a ganglionilor limfatici, fie absența limfadenopatiei; leucocitoza limfatică poate fi foarte mare, fie boala poate continua în varianta subleucemică tumorală. Distrugerea globulelor roșii se explică prin reticulocitoză, creșterea nivelului de bilirubină și a procentului de globule roșii din măduva osoasă, iar forma imună se explică printr-un test Coombs direct pozitiv. Dizolvarea trombocitară crescută este determinată de trombocitopenie, megacariocitoză mare sau normală în măduva osoasă.

Este mult mai dificil să se determine dizolvarea crescută a granulocitelor, deoarece conținutul precursorilor lor în măduva osoasă pe fondul proliferării limfatice complete nu poate fi determinat. Defalcarea crescută a granulocitelor poate fi, cu un anumit grad de probabilitate, judecată după dispariția lor bruscă din sângele periferic.

În unele cazuri, leucemia limfocitară cronică, care apare cu citoliză, este însoțită de o creștere pronunțată a temperaturii. Dispariția parțială a oricărui germen din măduva osoasă sugerează citoliză intramedulară.

Forma prolimfocitară a leucemiei limfocitare cronice, așa cum este descris în literatură (Volkova M. A.; Taylor et al), diferă în primul rând prin morfologia limfocitelor, care în frotiuri (sânge și măduvă osoasă) și amprentele au un nucleol mare, clar; condensarea cromatinei în nucleu, așa cum arată microscopia electronică, este exprimată moderat și în principal de-a lungul periferiei. În preparatele histologice ale ganglionilor limfatici și ale splinei în această formă de leucemie, limfocitele conțin și nucleoli. Aceste celule nu au caracteristici citochimice. Caracteristicile imunologice relevă fie natura celulelor B sau T a leucemiei limfocitare, cel mai adesea prima. Spre deosebire de limfocitele B ale leucemiei limfocitare cronice tipice, sub această formă o abundență de imunoglobuline, de obicei de tip M sau D, se găsește pe suprafața limfocitelor leucemice.

Caracteristicile clinice ale acestei forme sunt dezvoltarea rapidă, mărirea semnificativă a splinei și mărirea moderată a ganglionilor limfatici periferici.

Leucemia limfocitară cronică care apare cu paraproteinemie, se caracterizează prin tabloul clinic obișnuit al uneia dintre formele enumerate anterior ale procesului, dar este însoțit de M- sau G-gammopatie monoclonală.

Forma celulelor păroase. Denumirea formei provine de la caracteristicile structurale ale limfocitelor care o reprezintă. Aceste celule au un nucleu „tiner”: omogen, uneori asemănător cu nucleul structural al blastelor, alteori resturi de nucleoli, având adesea o formă neregulată și contururi neclare. Citoplasma celulelor este diversă: poate fi largă și are marginea festonată, poate fi fragmentară, neînconjurând celula de-a lungul întregului perimetru și poate avea muguri asemănătoare firelor de păr sau vilozități. În unele cazuri, citoplasma limfocitelor în această formă de leucemie limfocitară cronică este bazofilă, adesea gri-albastru. Nu există granularitate în citoplasmă. Caracteristicile structurii limfocitelor care fac să suspecteze forma de celule păroase a leucemiei limfocitare cronice sunt vizibile la microscopul luminos, dar mai detaliat - la un microscop cu contrast de fază și la microscopia electronică.

Testul de diagnostic care confirmă diagnosticul de leucemie cu celule păroase este caracterizarea citochimică a celulelor leucemice.

Se știe că limfocitele din această formă de leucemie au o anumită capacitate de a absorbi particulele de latex. Aceste caracteristici ale celulelor leucemice cu celule păroase creează îndoieli clare de lungă durată cu privire la natura lor limfatică.

Metodele imunologice au arătat că, în majoritatea cazurilor, aceasta este o formă cu celule B a leucemiei limfocitare cronice, deși au fost descrise cazuri de leucemie cu celule păroase de natură limfocitară T. Limfocitele normale originale din care a provenit leucemia cu celule păroase sunt încă necunoscute.

Tabloul clinic al leucemiei cu celule păroase este destul de caracteristic: citopenie moderată până la severă, splina mărită, dimensiunea normală a ganglionilor limfatici periferici.

În trefanul măduvei osoase, se poate observa creșterea interstițială a celulelor leucemice, care, de regulă, nu se formează proliferează și nu înlocuiesc complet țesutul hematopoietic și grăsimea. Histologia splinei indică o creștere difuză a limfocitelor leucemice atât în pulpa roșie, cât și în cea albă, ștergând structura acestui organ.

Cursul leucemiei cu celule păroase variază. Ea, ca și alte forme de leucemie limfocitară cronică, poate să nu prezinte semne de progresie de ani de zile. Se observă granulocitopenie, care uneori duce la complicații infecțioase fatale, și trombocitopenie cu sindrom hemoragic.

în formă de T. Leucemia limfocitară cronică, reprezentată de limfocitele T, apare în aproximativ 5% din cazuri. Infiltrarea leucemică în această formă de leucemie, spre deosebire de boala Sézary, afectează de obicei straturile profunde ale dermului și țesutului pielii. Boala debutează la persoanele peste 25 de ani.

Tabloul de sânge include leucocitoză de severitate diferită, neutropenie și anemie. Limfocitele leucemice au nuclei urâți polimorfi, rotunzi, în formă de fasole, cromatine aspre, adesea răsucite; granulele azurofile, mai mari decât granulele limfocitelor obișnuite, pot fi vizibile în citoplasmă. Dimensiunile celulelor variază.

Citochimic, aceste celule pot dezvălui activitate ridicată a fosfatazei acide (de natură lizozomală), a-naftil acetat esterazei, localizată local în citoplasmă. Din punct de vedere imunologic, limfocitele care constituie substratul acestei forme de leucemie, după cum arată studiul markerilor lor de suprafață folosind anticorpi monoclonali, pot fi T-helper în unele cazuri, T-supresoare în altele și helpers și supresori în altele.

Împreună cu această formă de leucemie cu celule T cu progresie rapidă, a fost descrisă o formă favorabilă cu limfocite T granulare mari.

Tratament (principii generale)

Indicațiile pentru tratamentul leucemiei limfocitare cronice sunt deteriorarea stării generale, apariția citopeniei, mărirea rapidă a ganglionilor limfatici, splina, ficatul, apariția infiltrației leucemice a trunchiurilor nervoase și a organelor nehematopoietice, ducând la durere sau disfuncție; o creștere constantă a nivelului de leucocite. În caz de rezistență primară la clorbutină, aceasta nu este re-prescrisă. Doza de clorbutină pentru terapia de întreținere este de 10-15 mg de 1-2 ori pe săptămână.

Ciclofosfamida este prescrisă pentru leucemia limfocitară cronică, rezistentă la clorbutină, precum și o creștere a leucocitozei, mărirea semnificativă a ganglionilor limfatici sau a splinei și o tendință la trombocitopenie. Doza de ciclofosfamidă este de 2 mg/kg pe zi. Tratamentul intermitent cu doze mari de 600 mg/m2 o dată pe săptămână poate fi eficient. Efectul ciclofosfamidei este instabil, medicamentul suprimă imunogeneza, deci nu ar trebui utilizat pentru o lungă perioadă de timp.

Hormonii steroizi ocupă un loc special în tratamentul leucemiei limfocitare cronice: duc la reducerea rapidă a ganglionilor limfatici, eliminarea intoxicației, normalizarea temperaturii, îmbunătățirea stării de bine, dar nu este nimic mai periculos decât prescrierea de prednisolon pentru tratament. dintre aceşti pacienţi.

Terapia izolată cu prednisolon sau adăugarea acestuia ca medicament permanent la o altă terapie citostatică intermitentă sau leucafereză este mortală din cauza complicațiilor infecțioase foarte frecvente și severe, pe de o parte, și este foarte ineficientă din punct de vedere oncologic, pe de altă parte. Reducerea ganglionilor limfatici este însoțită de o creștere a leucocitozei, normalizarea temperaturii și dispariția altor semne de intoxicație se observă numai cu utilizarea constantă a prednisolonului și se reia cu o forță și mai mare imediat după întreruperea acestuia.

Datorită sindromului de sevraj, care este specific tumorilor cu celule mature limfoproliferative, chiar și după utilizarea programelor citostatice, care includ prednisolon (COP, VAMP), este necesar să se înceapă reducerea dozei până la sfârșitul programului de tratament și să se continue utilizarea, reducerea dozei, timp de câteva zile după terminarea programului.

Pentru leucemia limfocitară cronică, unul dintre tratamentele eficiente este radioterapia. Odată cu creșterea ganglionilor limfatici periferici ai cavității abdominale în condiții de citopenie sau cu un nivel ridicat de leucocite și trombocitopenie, o dimensiune semnificativă a splinei, infiltrare leucemică în zona trunchiurilor nervoase sau un proces distructiv în țesutul osos, radioterapia locală devine necesară.

Pentru iradierea locală, o singură doză este de 1,5-2 Gy. Doza totală pentru leziune este determinată de localizarea acesteia. Splina, de regulă, este iradiată cu o doză totală de 6-9 Gy, deoarece dozele mari pot duce la citopenie profundă, care necesită monitorizarea constantă a sângelui periferic în timpul tratamentului. Iradierea splinei duce la scăderea nu numai a acestui organ, ci adesea a ganglionilor limfatici cervicali și axilari. Când o vertebră este distrusă, doza totală locală de radiație este de 25 Gy. Radioterapia locală produce adesea un efect de durată: în zona iradiată, de regulă, infiltrația limfatică nu se agravează.

Iradierea totală fracționată pentru leucemia limfocitară cronică a fost utilizată cu succes în anii 1950 de către Osgood (1951, 1955). Această metodă de radioterapie poate fi eficientă acolo unde chimioterapia este dificil de utilizat sau s-a dovedit ineficientă.

Îndepărtarea splinei a devenit utilizată pe scară largă în complexul de măsuri terapeutice pentru leucemia limfocitară cronică. Dezvoltarea citopeniei profunde care nu sunt cauzate de citostatice necesită administrarea de hormoni glucocorticosteroizi. Dacă o lună de curs de hormoni nu produce un efect de durată și, în urma retragerii acestora, citopenia începe să crească din nou, atunci este necesară îndepărtarea splinei.

O altă indicație importantă pentru îndepărtarea splinei este dimensiunea splinei. Dacă în cazul limfocitomului splenic, diagnosticul tumorii în sine stă la baza splenectomiei, atunci în cazul leucemiei limfocitare cronice cu splenomegalie problema intervenției chirurgicale nu este rezolvată atât de clar. În leucemia limfocitară cronică, după intervenție chirurgicală, poate apărea o mărire destul de rapidă a ficatului ca urmare a proliferării limfocitare progresive în acesta.

De asemenea, indicațiile pentru îndepărtarea splinei în leucemia limfocitară cronică sunt creșterea rapidă a splinei, necontrolată de citostatice, apariția infarctelor splenice, durerea persistentă în hipocondrul stâng, dimensiunile foarte mari ale organului cu necontrolabilitatea procesului de către medicamente (creșterea leucocitozei, exacerbarea infecțiilor, epuizare incipientă, mărirea concomitentă a ficatului, febră neinfecțioasă persistentă).

Leucofereza este utilizată în cazurile de leucocitoză severă, în care terapia citostatică cu doze convenționale de medicamente este ineficientă; Leucofereza este de obicei eficientă pentru trombocitopenie și agranulocitoză în prezența leucocitozei mari.

Plasmafereza pentru leucemia limfocitară cronică este utilizată în cazurile de sindrom de hipervâscozitate care se dezvoltă în forme secretoare ale bolii (boala Waldenström, leucemie limfocitară cronică cu secreție monoclonală de imunoglobuline G); plasmafereza pe termen lung este indicată pentru polinevrita care complică proliferarea limfatică.

Tratamentul formelor individuale

În forma benignă de leucemie limfocitară cronică, tratamentul cu citostatice nu începe mult timp. Indicația terapiei citostatice este o creștere a disconfortului subiectiv (slăbiciune, transpirație) cu creșterea numărului de leucocite; de regulă, ajunge deja la 50 × 103 în 1 µl. În acest caz, se începe terapia cu clorbutină (leukeran) în doză zilnică de 5-10 mg sub control sanguin, încercând să nu se depășească pragul de 2 H 104 - 3 H 104 în 1 μl în reducerea leucocitozei. Tratamentul nu are ca scop obținerea ameliorării, ci doar compensarea clinică; se efectuează în ambulatoriu și, de obicei, pacienții sunt capabili să lucreze.

În cazul unei forme progresive, cel mai potrivit principiu de tratament timp de mulți ani a fost o abordare în primul rând restrictivă, a cărei esență se rezumă la limitarea procesului leucemic cu doze constante moderate de medicamente citostatice deja în stadiile incipiente, când leucocitoza nu a suferit. a atins totuși cifre foarte mari. Sunt utilizate următoarele programe.

Clorobutina în doză de 5-10 mg/zi sau ciclofosfamidă în doză de 200 mg/zi (cu o creștere predominantă a numărului de leucocite pe fondul limfadenopatiei moderate, este de obicei preferată clorbutina; pentru limfadenopatiile severe pe fondul o leucocitoză cu creștere lentă și nu foarte mare, se prescrie adesea ciclofosfamida). Scopul terapiei citostatice este de a obține compensarea somatică cu stabilitate hematologică pe fondul leucocitozei în sânge, de preferință mai mică de 50 H 103 în 1 μl.

Programul M-2 (Kempin et al): în prima zi a cursului se administrează intravenos 2 mg vincristină, 600-800 mg ciclofosfamidă (10 mg/kg), BCNU în doză de 0,5 mg/kg; medicamentele rămase se administrează pe cale orală - melfalan (alkeran) 0,25 mg/kg (sau sarcolizină 0,3 mg/kg) o dată pe zi timp de 4 zile la rând, prednisolon în doză de 1 mg/(kg/zi) timp de 7 zile, jumătate din această doză pentru următoarele 7 zile și un sfert din doza inițială pentru 15-35 de zile de tratament. Potrivit autorilor, programul de tratament pe care l-au dezvoltat permite remisiunea în 17% din cazuri cu o viață medie a pacientului de peste 7 ani. Întreruperea tratamentului a dus la recidivă.

Tratamentul formei tumorale a leucemiei limfocitare cronice s-a dovedit a fi, de asemenea, mai de succes atunci când se utilizează programe intensive de polichimioterapie - COP, CHOP, M-2 (BCNU, ciclofosfamidă, sarcolizină, vincristină, prednisolon). Remisiile au fost descrise la utilizarea programului M-2 (Kempin et al), care persistă numai cu continuarea tratamentului. Primele 2 programe duc relativ rar la remisie, dar permit o reducere semnificativă a ganglionilor limfatici, ceea ce este deosebit de important pentru conglomeratele din cavitatea abdominală. Pentru a menține îmbunătățirea obținută, se poate folosi monoterapia - cure intermitente de ciclofosfamidă.

Repetările multiple ale cursurilor de COP și CHOP sunt destul de dificile pentru pacienții cu leucemie limfocitară cronică, deoarece abolirea prednisolonului în aceste cursuri duce adesea la o creștere bruscă a temperaturii la 37,5 ° C, o deteriorare bruscă a stării generale, transpirație, slăbiciune, și o creștere semnificativă a infecțiilor. La efectuarea acestor cursuri, este necesar să începeți reducerea dozei de prednisolon în a 9-10-a zi de tratament, amânând anularea acesteia cu 3-6 zile după terminarea cursului.

După obținerea unei îmbunătățiri stabile cu cicluri de COP sau CHOP (de obicei 6 cure), terapia intermitentă cu ciclofosfamidă este prescrisă după 2 săptămâni: 200 mg de ciclofosfamidă pe cale orală zilnic sau o dată la două zile timp de 5 sau, respectiv, 10 zile (doza totală de medicament 1000). mg), o pauză între cure 10-12 zile. Dacă nivelul trombocitelor scade - mai puțin de 1,5 H 103 în 1 μl, sau leucocite - mai puțin de 4-5 H 103 în 1 μl, pauzele dintre ciclurile de ciclofosfamidă sunt extinse până când acești indicatori se îmbunătățesc sau se normalizează.

Durata terapiei intermitente cu ciclofosfamidă este imprevizibilă: se efectuează pentru a obține o stare stabilă compensată a pacienților.

Ca program independent pentru tratamentul formei tumorale a bolii, se utilizează iradierea totală fracționată de 0,03-0,06-0,12 Gy pe sesiune zilnic, doza totală este de 0,5-1,2 GY (Johnson, Rubin et al). Această terapie poate fi periculoasă dacă nivelul leucocitelor este sub 2.103 la 1 μl.

Dacă programele de polichimioterapie sunt ineficiente, radioterapia locală este utilizată în zona ganglionilor limfatici măriți și a splinei. De obicei, splina este iradiată prima (dacă există o mărire accentuată a amigdalelor, acestea sunt primele care sunt iradiate); este planificat un program de iradiere suplimentar în funcție de scăderea ganglionilor periferici și a leucocitozei după iradierea splinei.

În tratamentul formei splenomegalice, îndepărtarea splinei este adesea folosită ca primă etapă, ceea ce duce adesea la mulți ani de compensare somatică pentru pacienții cu stabilitate hematologică fără tratament suplimentar. Manifestarea tulburărilor subiective (transpirație, slăbiciune, scăderea capacității de lucru), creșterea leucocitozei și mărirea progresivă a ficatului după intervenție chirurgicală necesită numirea terapiei citostatice în conformitate cu tabloul clinic și hematologic al bolii în curs de dezvoltare.

Tratamentul formei măduvei osoase a leucemiei limfocitare cronice (limfadenii osium) efectuat cu programul VAMP: 8 zile de tratament si 9 zile de pauza. Tratamentul în cadrul acestui program este prescris în doză completă, în ciuda numărului inițial scăzut de leucocite și trombocite. Se efectuează cel puțin 8-10 cure, deși după 3-4 cure imaginea sângelui și măduvei osoase arată de obicei deja o îmbunătățire completă.

Programele de tratament pentru procesul citolitic în leucemia limfocitară încep aproape întotdeauna cu prescrierea de prednisolon în doză de 60-80-100 mg/zi până la oprirea definitivă a citolizei. Dacă citoliza mare nu este oprită în decurs de o lună de la terapia cu prednisolon, atunci terapia cu steroizi ar trebui abandonată și trebuie efectuată splenectomia.

Procesul citolitic care se dezvoltă cu leucocitoză mare poate fi adesea oprit cu leucafereză. De obicei, 5-7 leucafereze sunt efectuate înainte de a exista un efect pozitiv. Leucofereza s-a dovedit a fi cea mai eficientă în procesul trombocitolitic. Riscul de a elimina simultan cu leucocite și o anumită cantitate de trombocite, al căror conținut în sânge este deja scăzut, este mic: de obicei, după prima leucofereză, sângerarea scade, deși nu există încă o creștere a trombocitelor.

După încetarea procesului citolitic, terapia se efectuează conform formei de leucemie limfocitară cronică. În caz de recidivă a citolizei pe fondul limfadenopatiei moderate, se recomandă utilizarea regimului VAMP.

În unele cazuri, leucemia limfocitară cronică cu citoliză este însoțită de o creștere pronunțată a temperaturii, dar aceasta în sine nu devine o bază pentru modificarea programului obișnuit de tratament. Natura acestei creșteri de temperatură este necunoscută.

Dispariția parțială a oricărui germen din măduva osoasă sugerează citoliză intramedulară, cauzată probabil de anticorpii la celulele măduvei osoase sau de efectul citotoxic al limfocitelor în sine. Acest sindrom este tratat în același mod ca și citoliza periferică evidentă.

Terapia utilizată în mod obișnuit pentru leucemia limfocitară cronică este în general ineficientă în forma prolimfocitară. Spre deosebire de forma splenomegalică a leucemiei limfocitare cronice, iradierea și îndepărtarea splinei nu au niciun efect. O combinație de cytosar cu rubomicina poate fi mai eficientă.

Leucemia limfocitară cronică cu producție de paraproteine se tratează după aceleași principii ca și celelalte forme de boală descrise mai sus, dar nu este asociată cu secreția de imunoglobuline. Deoarece forma secretantă a bolii poate apărea atât ca benignă, cât și ca progresivă, tumorală, măduvă osoasă, splenomegalică, se tratează după aceleași programe citostatice ca și formele corespunzătoare. Un plus important la terapia citostatică este plasmafereza, prescrisă pentru sindromul de hipervâscozitate.

20.02.2019

Ftiziatricii-șefi pentru copii au vizitat școala nr. 72 din Sankt Petersburg pentru a studia motivele pentru care 11 școlari s-au simțit slăbiți și amețiți după ce au fost testați pentru tuberculoză luni, 18 februarie

18.02.2019

În Rusia, în ultima lună a avut loc un focar de rujeolă. Există o creștere de peste trei ori față de perioada de acum un an. Cel mai recent, o pensiune din Moscova s-a dovedit a fi un focar de infecție...

Articole medicale

Aproape 5% din toate tumorile maligne sunt sarcoame. Sunt foarte agresivi, se răspândesc rapid pe cale hematogenă și sunt predispuși la recidivă după tratament. Unele sarcoame se dezvoltă ani de zile fără a da semne...

Virușii nu numai că plutesc în aer, ci pot ateriza și pe balustrade, scaune și alte suprafețe, rămânând în același timp activi. Prin urmare, atunci când călătoriți sau în locuri publice, este indicat nu numai să excludeți comunicarea cu alte persoane, ci și să evitați...

Recăpătarea vederii bune și a-și lua rămas bun de la ochelari și lentile de contact pentru totdeauna este visul multor oameni. Acum poate deveni realitate rapid și în siguranță. Tehnica Femto-LASIK complet fără contact deschide noi posibilități pentru corectarea vederii cu laser.

Cosmeticele concepute pentru a ne îngriji pielea și părul ar putea să nu fie atât de sigure pe cât credem

Leucemia limfoidă cronică este un grup de boli caracterizate printr-o creștere a numărului de celule limfoide din sânge. Aceste boli sunt clasificate în funcție de caracteristicile morfologice, caracteristicile imunofenotipice, anomaliile citogenetice și oncologice moleculare. Unele limfoame se manifestă prin creșterea numărului de celule limfoide din sânge și infiltrarea acestora în măduva osoasă.

Leucemia limfocitară cronică cu celule B reprezintă 30-40% din toate leucemiile diagnosticate în Europa și America de Nord. Incidența leucemiei limfocitare cronice cu celule B este de 2,5 cazuri la 100.000 de locuitori, bărbații sunt afectați de 2 ori mai des decât femeile. Vârsta medie la care boala este diagnosticată este de 65-70 de ani; 79% dintre pacienți au peste 60 de ani la momentul diagnosticului. Nu a fost identificată o legătură clară între apariția leucemiei limfocitare cronice cu celule B și orice factori de mediu. Factorii genetici pot juca un rol în etiologia bolii. Astfel, japonezii, atât care locuiesc în Japonia, cât și cei care au emigrat în alte țări, suferă mai rar de leucemie limfocitară cronică cu celule B. Au fost descrise și cazuri familiale de boală.

Raportul dintre bărbați și femei este de 2:1; Vârsta medie de debut a bolii este de 65-70 de ani. Se acumulează o masă de celule neimunocompetente, funcțiile imune și hematopoieza din măduva osoasă suferă.

Stadiile leucemiei limfocitare cronice

Stadiul clinic A (60% dintre pacienți)

Absența anemiei și trombocitopeniei; mărirea a mai puțin de trei grupe de ganglioni limfatici

Stadiul clinic B (30% dintre pacienți)

Absența anemiei și trombocitopeniei;

Stadiul clinic C (10% dintre pacienți)

Anemie și/sau trombocitopenie

Cauzele leucemiei limfocitare cronice

Creșterea necontrolată a clonei de celule de leucemie este rezultatul faptului că acestea nu răspund la semnalele pentru apoptoză. Aceste celule exprimă proteina Bcl-2, care suprimă apoptoza.

Acumularea treptată a limfocitelor mici în ganglionii limfatici, splină, măduva osoasă și sânge duce la creșterea progresivă a dimensiunii ganglionilor limfatici, infiltrarea splinei și a măduvei osoase. Rezultatele cercetărilor recente în acest domeniu au făcut posibilă distingerea a două subtipuri de leucemie limfocitară cronică cu celule B. Ambele subtipuri se dezvoltă din limfocite B activate de antigene și rearanjate genele lor de imunoglobuline. Cu toate acestea, un subtip de celule leucemice este caracterizat de mutații suplimentare dobândite în genele imunoglobulinei care apar pe măsură ce afinitatea se maturizează (hipermutație), în timp ce în celălalt subtip astfel de mutații nu apar.

Alte caracteristici patomorfologice ale leucemiei limfocitare cronice cu celule B includ:

purpură trombocitopenică idiopatică;
hipogamaglobulinemie;
disfuncție a limfocitelor T.

Simptomele și semnele leucemiei limfocitare cronice

Adesea, boala începe neobservată și nu prezintă niciun simptom pentru o lungă perioadă de timp.

Ulterior, ganglionii limfatici din zonele gâtului, axilare și inghinale se măresc. Ganglionii limfatici nu sunt dureroși și nu provoacă disconfort pacienților, dar continuă să se mărească, formând conglomerate. În același timp, splina se mărește și ea. Uneori, hiperplazia sistemului limfatic începe în cavitatea faringiană, în principal ganglionii limfatici din cavitatea abdominală și mediastinul sunt adesea măriți.

Greutatea în stomac mă deranjează. Există o scădere a greutății corporale.

Există o sensibilitate crescută a pacienților la infecție. Este cauzată de tulburări ale stării imunologice a pacienților, scăderea sintezei de anticorpi și infiltrarea leucemică a organelor. Cele mai frecvente sunt pneumonia, bronșita, pleurezia, amigdalita, abcesele, celulita, herpesul zoster și infecțiile tractului urinar.

Debutul bolii este foarte subtil. Diagnosticul se pune întâmplător în timpul unui test de sânge de rutină la 70% dintre pacienți. Boala se poate prezenta cu anemie, infecții, limfadenopatie nedureroasă și simptome generale, cum ar fi transpirații nocturne sau scădere în greutate. Cu toate acestea, cel mai adesea toate simptomele apar mai târziu pe măsură ce boala progresează.

Manifestările clinice sunt variate, dar în general, leucemia limfocitară cronică se dezvoltă treptat. Acum este adesea diagnosticată într-un stadiu incipient, adesea pe baza analizelor de sânge făcute din alte motive. Boala provoacă limfadenopatie nedureroasă, anemie sau infecții precum herpes zoster. Simptomele frecvente apar la pacienții cu leucemie limfocitară în stadiu avansat și includ oboseală crescută, transpirații abundente pe timp de noapte și scădere în greutate. Această etapă se caracterizează prin insuficiența funcțiilor măduvei osoase sub formă de anemie, trombotopenie și neutropenie exprimată în grade diferite.

Limfadenopatia este simetrică și adesea generalizată. La momentul diagnosticului, splenomegalia este detectată la 66% dintre pacienți, hepatomeala fiind mai puțin frecventă.

Leziunile altor organe sunt rareori detectate la prima vizită la medic.

Diagnosticul leucemiei limfocitare cronice

În scopuri de diagnostic, sunt efectuate următoarele studii.

Test clinic de sânge.
Examinarea frotiului de sânge.
Puncția și trepanobiopsia măduvei osoase.
Imunofenotiparea limfocitelor.
Studiu citogenetic cu cariotipare și hibridizare in situ prin fluorescență folosind sonde la loci cel mai frecvent afectați.

Institutul Național al Cancerului a elaborat criterii de diagnostic pentru leucemia limfocitară cronică. Numărul de limfocite crește, iar în frotiul de sânge apar limfocite mici și numeroase umbre de limfocite distruse, asociate cu erori tehnice în pregătirea frotiului.Imunofenotiparea antigenelor de suprafață joacă un rol important în excluderea creșterii reactive a numărului de limfocite (de obicei limfocitoză T) limfocitoză cauzată de alte tumori limfoide. Leucemia limfocitară cronică se caracterizează prin exprimarea antigenelor de către limfocite și expresia slabă a IgM de suprafață. Anomaliile citogenetice tipice care au semnificație prognostică includ ștergerea brațului lung al cromozomului 11 și a brațului scurt al cromozomului 17.

Diagnosticul se bazează pe depistarea limfocitozei mature (>5x109/l) în sângele periferic cu morfologie caracteristică și markeri celulari de suprafață. Fenotiparea imună arată că limfocitoza se datorează celulelor B monoclonale cu antigenele de suprafață ale celulelor B CD19 și CD23 și alte lanțuri ușoare de imunoglobuline kappa sau lambda și, în mod caracteristic, antigenul celulelor T CD5.

Alte teste valoroase în LLC sunt numărul de reticulocite și testul Coombs direct, deoarece anemia hemolitică este destul de probabilă. Pentru a evalua gradul de imunosupresie care este caracteristic acestei boli și progresează, se determină nivelurile de imunoglobuline serice. Pentru a diagnostica LLC, nu este nevoie să se studieze puncția măduvei osoase și biopsia trepană, dar pot fi utile în cazuri dificile pentru prognostic și monitorizarea eficacității tratamentului. Stadiul bolii este principalul factor de prognostic. Un prognostic slab este indicat de markerii descoperiți recent, cum ar fi expresia CD38, mutațiile genei IgVH și anomaliile citogenetice în cromozomii 11 și 17.

Diagnostic diferentiat

În prezența ganglionilor limfatici măriți, este mai întâi necesar să se efectueze un diagnostic diferențial cu limfoame - tumori ale ganglionilor limfatici.

Limfogranulomatoza, sau limfomul Hodgkin, este caracterizată printr-un neoplasm malign al țesutului limfatic și este detectată prin detectarea într-un eșantion histologic a unui ganglion de celule Berezovsky-Sternberg multinucleate sau de celule Hodgkin mononucleare mari.

O serie de boli infecțioase apar cu mărirea ganglionilor limfatici: mononucleoză infecțioasă, tuberculoză, infecție cu HIV, parotită infecțioasă, tularemie, infecție cu citomegalovirus, toxoplasmoză etc. Alături de febră, sunt identificate simptomele tipice pentru fiecare boală infecțioasă.

Limfadenita este asociată cu un proces purulent local și este localizată.

Tratamentul leucemiei limfocitare cronice

Tratamentul nu crește speranța de viață a pacienților cu leucemie limfocitară cronică în stadiu incipient, când se manifestă în principal ca limfocitoză și limfadenopatie necomplicată. Terapia sistemică este indicată atunci când apar simptome clinice și în stadiul de manifestări avansate.

Mai jos sunt enumerate indicatiile pentru tratamentul pacientilor cu leucemie limfocitara cronica conform recomandarilor elaborate de British Commission for Standards in Hematology.

Simptome generale asociate cu leucemia limfocitară [scădere în greutate de peste 10% în 6 luni, oboseală crescută sau activitate funcțională scăzută (scor 2), febră fără semne evidente de infecție, hiperhidroză nocturnă].
Limfadenopatie și hepatosplenomegalie cu manifestări clinice.
Anemie progresivă.
Trombocitopenie progresivă.
Limfocitoză progresivă (mai mult de 300x109/l) sau o creștere rapidă a numărului de limfocite (perioadă scurtă de dublare a numărului de limfocite).
Boală autoimună refractară la prednisolon.
Infecție recurentă cu sau fără hipogammaglobulinemie.

Nu este necesar un tratament specific pentru majoritatea pacienților în stadiul clinic A, cu excepția cazului în care are loc o progresie. Prognosticul de viață la pacienții vârstnici este de obicei normal. Pacienților trebuie să li se ofere informații exacte despre LLC și să fie liniștiți cu privire la natura „benignă” a bolii, deoarece un diagnostic de leucemie este o cauză inevitabil de îngrijorare.

Pentru pacienții care necesită tratament, medicamentul alchilant clorambucil este administrat oral ca medicament de elecție. Are ca rezultat o scădere a masei totale de limfocite și oferă o îmbunătățire simptomatică la majoritatea pacienților. Rata medie de supraviețuire a pacienților este de 5-6 ani. Analogul purinic fludarabina este de asemenea eficient, deși crește riscul de infecții. Insuficiența măduvei osoase și citopeniile autoimune pot răspunde la tratamentul cu corticosteroizi.

Pe măsură ce boala progresează, nevoia de îngrijire de susținere crește, cum ar fi transfuzii pentru anemie simptomatică sau trombocitopenie, tratamentul prompt al infecțiilor, iar pentru unii pacienți cu hipogammaglobulinemie, terapia de substituție cu imunoglobuline. Tratamentul cu radiații este utilizat pentru ganglionii limfatici care provoacă disconfort sau obstrucție locală și pentru splenomegalia simptomatică. Splenectomia poate fi necesară pentru a îmbunătăți numărul scăzut de sânge din cauza distrugerii autoimune sau a hipersplenismului și pentru a elimina splenomegalia masivă.

Terapie de primă linie

Cel mai frecvent utilizat medicament alchilant este clorambucilul sau analogul nucleozidic fludarabina. Ambele medicamente pot fi administrate pe cale orală. De obicei, au un efect parțial: o scădere a limfocitozei, o creștere a hemoglobinei și a numărului de trombocite din sânge, o scădere a dimensiunii ganglionilor limfatici și a splenomegaliei și o scădere a severității simptomelor generale. Conform studiilor randomizate, fludarabina a avut un efect mai complet care a durat mai mult decât chimioterapia conform regimului CAP (ciclofosfamidă, doxorubicină, prednisolon) sau clorambucil. Cu toate acestea, nu a existat o diferență semnificativă statistic în ceea ce privește supraviețuirea între pacienții cărora li s-a administrat fludarabină ca terapie de primă linie și alte medicamente. Există dovezi că fludarabina este foarte eficientă (mai mult de 90%) în asociere cu ciclofosfamidă (FC) și rituximab (FCR). Studiul CLL4, finalizat recent în Regatul Unit, compară eficacitatea tratamentului cu fludarabină, fludarabină și ciclofosfamidă și clorambucil.

Terapia cu clorambucil este de obicei continuată timp de 6-12 luni până când hemograma și starea pacientului se îmbunătățesc și este întreruptă de îndată ce numărul de limfocite revine la normal. Fludarabina este prescrisă în șase cure. Are o proprietate imunosupresoare pronunțată, reducând în special numărul de limfocite CD4, astfel încât pacienții prezintă un risc crescut de infecții oportuniste, precum herpes și pneumocystis, care persistă multe luni după tratament. În acest sens, pacienților li se prescriu septrin și aciclovir în scop profilactic timp de 6-12 luni. Agenții de alchilare și fludarabina pot provoca hemoliză autoimună și, prin urmare, trebuie utilizate cu prudență la pacienții care au o reacție antiglobulină directă pozitivă. Într-un studiu pe termen lung al CLL4, clorambucilul a provocat hemoliză mai des decât fludarabina, deși hemoliza cauzată de aceasta din urmă a fost mai severă.

Glucocorticoizi

Prednisolonul sub formă de monoterapie determină o scădere a infiltrației limfocitare a măduvei osoase și reduce semnificativ citopenia și alte manifestări clinice. Este recomandabil să se prescrie terapia cu prednisolon timp de 1-2 săptămâni la începutul tratamentului la pacienții cu pancitopenie severă și abia apoi să se înceapă chimioterapia. De asemenea, trebuie prescris pentru hemoliză autoimună și trombocitopenie.

Terapia de linia a doua și tratamentul ulterior

Dacă apare o recădere după o remisiune primară obținută cu clorambucil, clorambucilul poate fi re-prescris dacă remisiunea a fost pe termen lung. Pacienților refractari la doze mici de clorambucil sau cu remisie primară pe termen scurt li se prescrie fludarabină. Polichimioterapia cu CVP sau CHOP devine o alternativă în cazurile în care terapia cu fludarabină nu este posibilă. Pacienții care prezintă semne de progresie a leucemiei limfocitare cronice la un an sau mai mult după tratamentul cu fludarabină pot primi din nou fludarabină în monoterapie.

Dacă semnele de progresie a leucemiei limfocitare cronice apar înainte de un an după tratamentul cu fludarabină, se prescrie terapia combinată cu fludarabină și ciclofosfamidă.

Pacienții care sunt refractari la fludarabină sau care dezvoltă ulterior rezistență la acest medicament au un prognostic prost.

Alemtuzumab

Alemtuzumab este un anticorp himeric anti-C052 care este exprimat de o gamă largă de limfocite, inclusiv celulele leucemice. Medicamentul a fost testat pe 341 de pacienți refractari la fludarabină în cinci studii randomizate. Eficacitatea sa globală a fost de 39% (remisia completă a fost observată în 9,4% din cazuri, parțială - în 40%), a fost observată o creștere a ratei medii de supraviețuire, cu supraviețuirea cunoscută a pacienților cu rezistență la fludarabină. Alemtuzumab este un medicament autorizat pentru tratamentul pacienților cu limfocitoză cronică pentru care fludarabina nu ajută. Terapia durează 12 săptămâni sau mai mult, este eficientă împotriva hemogramelor anormale și ajută într-o măsură mai mică la reducerea manifestărilor limfadenopatiei. Alemtuzumab are un efect imunosupresor pronunțat și crește riscul de infecții virale, în special de reactivare a citomegalovirusului.

Transplant de celule stem

Alotransplantul tradițional de celule stem pentru leucemia limfocitară cronică este rar efectuat, deoarece este asociat cu o mortalitate ridicată (40-70%) din complicații asociate în mare măsură cu vârsta înaintată a pacienților și modificări grave concomitente asociate cu cursurile anterioare de chimioterapie. Cu toate acestea, având în vedere posibila reacție grefă versus tumorală, se studiază în prezent posibilitatea utilizării alotransplantului de celule stem după pregătirea pacientului cu chimioterapie după un regim blând.

Durata remisiunii în leucemia limfocitară cronică depinde de caracterul complet al acesteia, astfel încât absența bolii reziduale minime trebuie realizată atunci când este studiată folosind metode moleculare sau citometrie în flux. Acest lucru poate fi realizat folosind chimioterapie cu doze mari și transplant de celule stem autologe. Pacienții eligibili pot fi înscriși în studiul CLL5 în curs de desfășurare în Regatul Unit pentru a studia eficacitatea transplantului de celule stem autologe precoce și întârziate după prima remisiune a leucemiei limfocitare cronice.

Terapie cu radiatii

Când organele vitale sunt comprimate de ganglionii limfatici măriți, radioterapia focală este eficientă. Iradierea splinei aduce o ușurare pacienților cu splenomegalie, însoțită de durere, deși în cazurile în care splina atinge o dimensiune semnificativă și starea pacientului o permite, este mai bine să o îndepărtați.

Splenectomie

Splenectomia este eficientă pentru splenomegalia semnificativă. însoțită de anemie severă sau trombocitopenie asociată cu hipersplenism, și cu anemie hemolitică autoimună, refractară la prednisolon și medicamente citotoxice.

Înainte de a efectua o splenectomie, pacientului i se administrează un vaccin pneumococic. infectii meningococice si hemofile. După splenectomie, profilaxia cu penicilină pe tot parcursul vieții este necesară pentru a preveni infecțiile, care la copii sunt însoțite de o mortalitate ridicată.

Dacă splina este relativ mică, aceasta poate fi îndepărtată laparoscopic, ceea ce este asociat cu un risc mai mic de complicații, dar în cazul splenectomiei severe este necesară intervenția chirurgicală tradițională.

Prognosticul leucemiei limfocitare cronice

Chimioterapia radicală duce la remisie completă în 20-45% din cazuri, cu o rată mare de supraviețuire la 5 ani, dar toxicitatea acestei terapii poate provoca moartea în 10% din cazuri.

Pacienții cu leucemie limfocitară cronică. limfocitele care conțin gene de imunoglobuline hipermutate pot trăi mult: rata lor medie de supraviețuire ajunge la 25 de ani. Dar la pacienții cu gene de imunoglobuline nemutate, supraviețuirea mediană este de numai 8 ani.Expresia unor antigene, inclusiv CD38 și ZAP-70, este asociată cu un prognostic mai puțin favorabil. Expresia ZAP-70 se corelează cu numărul de mutații în genele imunoglobulinei, astfel încât acest antigen poate servi ca marker cu valoare prognostică. Anomaliile genetice, inclusiv deleția brațului lung al cromozomului 11 și a brațului scurt al cromozomului 17, precum și rezistența la fludarabină, sunt asociate cu un prognostic prost.

Rata medie generală de supraviețuire pentru pacienții cu LLC este de aproximativ 6 ani. Majoritatea pacienților din stadiul clinic A au o perspectivă de viață normală, dar pacienții din stadiul C au o supraviețuire medie de 2-3 ani.

Perspective

Devine din ce în ce mai clar că eficacitatea tratamentului pentru leucemia limfocitară cronică depinde de durata remisiunii. Rezultatele chimioterapiei cu doze mari și ale tratamentului cu alemguzumab au demonstrat importanța obținerii remisiunii complete și a bolii reziduale minime atunci când sunt examinate prin tehnici moleculare sensibile sau citometrie în flux. Alte măsuri care vizează obținerea remisiunii complete și creșterea eficacității terapiei sunt următoarele:

combinație de chimioterapie cu doze mari cu alemtuzumab;
administrarea combinată de anticorpi, cum ar fi alemtuzumab şi rituximab;
terapie de întreținere cu anticorpi și chimioterapie;
transplant de celule stem alogene cu noi regimuri de pregătire a pacientului;
tratament care vizează depășirea blocajului dobândit al apoptozei, de exemplu cu flavopiridol.

Ajutor la Tele2, tarife, intrebari