Ajutor la Tele2, tarife, intrebari

Materialele sunt prezentate din manualul RUDN

Anemie. Clinică, diagnostic și tratament / Stuklov N.I., Alpidovsky V.K., Ogurtsov P.P. – M.: Medical Information Agency LLC, 2013. – 264 p.

Copierea și reproducerea materialelor fără indicarea autorilor este interzisă și se pedepsește conform legii.

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (PNH) este o anemie hemolitică clonală dobândită asociată cu un defect al membranei celulelor sanguine, prin urmare boala este considerată în grupul membranopatiilor și este singura membranopatie dobândită dintre bolile acestui grup. Mutația care duce la defectul membranei în PNH are loc la nivelul celulei stem pluripotente, iar cauza mutației rămâne neclară.

PNH apare cu o frecvență de 1:500.000 din populație. Oamenii de toate grupele de vârstă se îmbolnăvesc, dar mai des – la vârsta de 30 – 40 de ani. Bărbații și femeile se îmbolnăvesc la fel de des.

Etiologie și patogeneză

Mutația genei punctiforme PIGA pe cromozomul 22 sau cromozomul X al unei celule stem pluripotente (PSC) duce la întreruperea formării acidului fosfatidilinolinic și a proteinelor pe suprafața celulelor sanguine CD 55 și CD 59, formând un sistem în celulele normale care blochează efectul dăunător asupra membranei complementului activat datorită formării unei cascade. CD 5b –9 – un complex care afectează proteolitic membrana celulară.

Astfel, absența factorilor de pe suprafața celulelor sanguine care interferează cu funcția complementului duce la liza eritrocitelor, neutrofilelor și trombocitelor defecte.

Cu PNH, există două clone în sângele pacienților: normale și patologice, iar tabloul clinic și severitatea bolii depind în mare măsură de raportul dintre aceste clone.

Clinica

Acțiunea proteolitică a complementului activat duce la distrugerea intravasculară a globulelor roșii defecte, care se manifestă. hemoglobinurie. Activarea complementului are loc noaptea în timpul somnului, datorită unei schimbări a pH-ului către partea acidă.

Din punct de vedere clinic, hemoliza în timpul somnului se manifestă prin eliberarea de urină neagră în timpul diurezei matinale, plângeri de stare de rău, amețeli și apariția îngălbenirii sclerei. În plus, hemoliza poate fi provocată de boli infecțioase și anumite medicamente.

Pe lângă simptomele anemice asociate cu hemoliza, HNP joacă un rol important în clinică. complicatii trombotice, cauzată de eliberarea tromboplastinei și a unui număr de enzime active din celulele distruse.

Adesea, una dintre primele plângeri ale pacientului este durerea abdominală, simulând o varietate de patologii abdominale acute. Durerea abdominală este asociată cu tromboza arterelor mezenterice mici.

Tromboflebitaapare la 12% dintre pacienții cu HPN și poate apărea în moduri diferite. Într-una dintre opțiuni, starea pacienților în afara crizelor este destul de satisfăcătoare, conținutul Hb – aproximativ 80 – 90 g/l. La alți pacienți, crizele hemolitice severe se succed una după alta, ducând la anemie severă. Ele sunt adesea însoțite de complicații trombotice.

Date de laborator

În timpul unei crize hemolitice, se poate observa o scădere bruscă a nivelului de hemoglobină la 20 g/l sau mai puțin și o scădere paralelă a numărului de celule roșii din sânge. În perioada de remisie, conținut Hb iar eritrocitele crește, totuși, în cazuri rare ajunge la limita inferioară a normalului.Spre deosebire de majoritatea membranopatiilor, un defect al membranei eritrocitare în HPN nu este însoțit de modificări caracteristice ale formei eritrocitelor patologice. Anemia în cele mai multe cazuri este de natură normocitară și normocromă. Cu toate acestea, cu pierderi semnificative de fier în urină (ca urmare a hemoglobinuriei și hemosiderinuriei), se dezvoltă hipocromia eritrocitelor. Conținutul de reticulocite este crescut, dar într-o măsură mult mai mică decât în ​​membranopatiile congenitale cu o intensitate similară a hemolizei. Hemoglobinele anormale și scăderea activității enzimatice (cu excepția acetilcolinesterazei) nu au fost detectate în eritrocite din HPN. Rezistența osmotică a eritrocitelor nu este modificată. Când eritrocitele de la pacienții cu HPN sunt incubate în condiții sterile, se observă o autohemoliză mai mare decât cea normală, care însă nu scade odată cu adăugarea de glucoză.

Numărul de leucocite în majoritatea cazurilor este redus din cauza neutropeniei. Uneori există o deplasare la stânga în leucogramă.

Numărul de trombocite este de obicei scăzut. Funcțiile trombocitelor nu sunt afectate.

La examinarea măduvei osoase, hiperplazia eritroidă și semnele de deficiență a hematopoiezei măduvei osoase sunt detectate sub formă de deteriorare a coacerii celulelor roșii și a elementelor granulocitare, precum și o scădere a numărului de megacariocite, deseori cu afectarea leziunii trombocitelor. La unii pacienți cu HPN, alături de semne de dishematopoieză, este detectată hipoplazia măduvei osoase, caracteristică anemiei aplastice.

În cazurile în care eritrocitele PNH sensibile la complement și simptomele de hemoliză intravasculară sunt detectate la pacienții cu aplazie hematopoietică stabilită anterior, este diagnosticat sindromul PNH, care s-a dezvoltat pe fundalul anemiei aplastice.

Cu toate acestea, trebuie să ne amintim despre cazurile rare de HPN, care se termină cu anemie aplastică din cauza epuizării hematopoiezei măduvei osoase prin crize hemolitice severe și alte efecte adverse (infecții, anumiți agenți medicinali etc.).

Un semn important de laborator al HPN este hemoglobinuria. Conținutul de hemoglobină liberă în plasmă din cauza distrugerii intravasculare a eritrocitelor din HPN, în funcție de severitatea hemolizei, variază de la 11 la 280 mg% (cu o normă de până la 4 mg%).

Conținutul de bilirubină este de obicei ușor crescut, în principal din cauza fracției neconjugate. Nivelul fierului seric din HPN depinde de faza bolii: în timpul crizelor hemolitice, datorită eliberării fierului hemoglobinei în plasmă, se observă feritinemie, iar în timpul unei perioade de liniște, datorită pierderii fierului în urină, se observă hipoferitinemie. Deficiența de fier în HNP, spre deosebire de anemia prin deficit de fier, este însoțită de o scădere simultană a capacității totale și latente de legare a fierului, aparent din cauza unei încălcări a sintezei transferinei în ficat.

Examenul urinei relevă hemoglobinurie la majoritatea pacienților cu HPN. Cu PNH, hemoglobina apare în urină la concentrația sa relativ scăzută în plasmă, ceea ce este asociat cu o scădere a conținutului de haptoglobină plasmatică. În timpul excreției hemoglobinei de către rinichi, o parte din aceasta este reabsorbită și depusă în epiteliul tubular sub formă de hemosiderina, care este apoi excretată în urină. Interesant este că hemosiderinuria în HPN poate fi detectată mai des decât hemoglobinuria, deoarece se dezvoltă și în afara unei crize hemolitice.

DiagnosticareBoala este asociată cu identificarea unui tablou clinic caracteristic, semne de laborator ale hemolizei intravasculare (hemoglobinemie (culoarea roșie a serului sanguin după centrifugare), scăderea haptoglobinei în sânge, ușoară bilrubinemie indirectă, creșterea LDH, hemoglobinurie, hemosiderinurie). Diagnosticul HPN se bazează pe detectarea eritrocitelor sensibile la complement, caracteristice acestei boli. În acest scop sunt folosite Testul hemacidului si mai sensibil testul zaharozei.

La efectuarea testului Hem, globulele roșii testate sunt incubate în ser normal acidificat la pH 6,4. În aceste condiții, numai eritrocitele sensibile la complement sunt lizate. Trebuie amintit că, cu un conținut scăzut de globule roșii PNH în sângele pacientului și cu activitate scăzută a complementului în ser, testul Hem poate da rezultate negative.

Mai sensibil este testul de zaharoză, în care celulele roșii din sânge testate și o cantitate mică de ser normal sunt plasate într-o soluție izotonică de zaharoză. În condiții de tensiune redusă într-un mediu de zaharoză, are loc fixarea mai activă a complementului pe suprafața eritrocitelor și liza eritrocitelor PNH sensibile la complement.

Dovada prezenței unei clone PNH este detectarea pe membrana celulară a semnelor caracteristice de deteriorare a genei PIG A. Metodele moderne de citometrie în flux fac posibilă determinarea prezenței eritrocitelor cu o deficiență completă sau parțială a moleculelor CD59 pe membrana, insa, eritrocitele patologice nu pot fi depistate intotdeauna, data fiind prezenta hemolizei lor pronuntate. Cel mai de încredere este studiul granulocitelor monocitelor, deoarece celulele nucleate sunt mai puțin susceptibile la acțiunea complementului.

Tratament

Din cauza lipsei de idei clare despre patogeneza HPN, tratamentul acestei boli este în prezent simptomatic.

Pentru combaterea anemiei se folosesc transfuzii de sânge de substituție, a căror frecvență depinde de severitatea hemolizei și de activitatea compensatorie a măduvei osoase. Trebuie amintit că transfuzia de sânge integral proaspăt la pacienții cu HPN este adesea însoțită de hemoliză crescută. Motivul acestei reacții este neclar. Pacienții cu HPN tolerează mai bine transfuziile de sânge integral sau globule roșii cu perioade lungi de păstrare (mai mult de 7-8 zile) și transfuzii de 3-5 ori eritrocite spălate eliberate de leucocite și trombocite. Utilizarea eritrocitelor spălate este cea mai bună metodă de transfuzie în tratamentul HPN. Când are loc o reacție la eritrocite spălate din cauza dezvoltării izosensibilizării, este necesară selecția individuală a unui donator în conformitate cu reacția Coombs indirectă (Fig. 12).

Un loc important în tratamentul HPN îl ocupă suplimente de fier și hormoni androgeni. Terapia cu suplimente de fier este recomandată pacienților cu HPN atunci când se detectează hipocromie a eritrocitelor și o scădere a nivelului de fier seric în cursul liniştit al bolii. Suplimentele de fier trebuie utilizate cu atenție (în doze mici și numai peros ), întrucât capacitatea acestora de a provoca crize hemolitice severe la unii pacienţi cu HPN este cunoscută.

Utilizarea androgenilor în HPN se bazează pe efectul stimulator al acestor hormoni asupra eritropoiezei. Administrarea Nerabol sau a analogilor săi în doză de 30-40 mg/zi promovează o recuperare mai rapidă a nivelului de hemoglobină după un episod hemolitic și, prin urmare, reduce semnificativ nevoia de transfuzii de sânge. Utilizarea androgenilor este eficientă în special în HPN cu hipoplazie hematopoietică.

Tacticile de tratament pentru complicațiile trombotice depind de localizarea trombozei, durata acestora și starea sistemului de coagulare. În cazurile în care această complicație amenință viața pacientului, este necesară utilizarea terapiei trombolitice și anticoagulante complexe (fibrinolizină sau urokinază, acid nicotinic, heparină și anticoagulante indirecte) conform regulilor terapeutice generale și în doze suficiente.

Deoarece există raportări de creștere a hemolizei după administrarea de heparină, acest anticoagulant trebuie utilizat cu mare precauție.

Splenectomia pentru HPN nu este indicată, deoarece perioada postoperatorie este adesea complicată de tromboza vaselor mezenterice. Riscul de intervenție chirurgicală este acceptabil numai în prezența simptomelor severe de hipersplenism: leucopenie profundă, complicată de infecții frecvente și/sau trombocitopenie, însoțită de sindrom hemoragic sever.

A fost dezvoltat un medicament cu tehnologie genetică modernă Eculizumab (Soliris, SOLIRIS®), care este înregistrat de FDA (Food and Drug Administration) pentru tratamentul copiilor și adulților care suferă de HPN. Eculizumab este un anticorp monoclonal umanizat glicozilat - imunoglobulină kappa (IgG2/4k) care se leagă de proteina C5 a complementului uman și inhibă activarea lizei celulare mediate de complement. Anticorpul constă din regiuni constante ale imunoglobulinei umane și regiuni determinate de imunoglobulină de șoarece complementare înglobate în regiunile variabile ale lanțurilor ușor și grele ale anticorpului uman. Eculizumab conține două lanțuri grele de 448 de aminoacizi fiecare și două lanțuri ușoare de 214 aminoacizi fiecare. Greutatea moleculară este 147870 Da. Eculizumab este produs în linia celulară de mielom murin cultivată NS0 și purificat utilizând cromatografia de afinitate și schimb de ioni. Procesul de producție al substanței include, de asemenea, procese de inactivare și eliminare specifică a virușilor.

Eculizumab suprimă activitatea terminală a complementului uman, având afinitate mare pentru componenta sa C5. În consecință, scindarea componentei C5 în C5a și C5b și formarea complexului de complement terminal C5b-9 sunt complet blocate. Astfel, eculizumab restabilește reglarea activității complementului în sânge și previne hemoliza intravasculară la pacienții cu HPN. Pe de altă parte, deficitul de complement terminal este însoțit de o incidență crescută a infecțiilor cu microorganisme încapsulate, în principal infecția meningococică. În același timp, eculizumab menține conținutul de produse de activare precoce a complementului necesar pentru opsonizarea microorganismelor și îndepărtarea complexelor imune. Prescrierea Soliris la pacienți este însoțită de o scădere rapidă și stabilă a activității complementului terminal. La majoritatea pacienților cu HPN, o concentrație plasmatică de eculizumab de aproximativ 35 μg/ml este suficientă pentru a inhiba complet hemoliza intravasculară indusă de activarea complementului terminal.

Datorită noilor rezultate clinice unice și a oportunităților terapeutice deschise pentru medici pentru a păstra viața și sănătatea deplină a pacienților, Eculizumab a fost înregistrat într-o manieră accelerată, fără a efectua o a treia fază de studii clinice - acest lucru va salva multe vieți, atât copii, cât și adultii.

În acest sens, în urma înregistrării în SUA, Comitetul European pentru Medicamente a emis un aviz pozitiv privind înregistrarea accelerată a Eculizumab în Europa, care este de asemenea așteptată în viitorul apropiat.

Având în vedere costul ridicat al eculizumabului, imposibilitatea utilizării acestuia pentru a influența cauza bolii și faptul că trebuie utilizat pe viață, îi este cel mai aplicabilă o strategie de rezervă, destinată în mod special pacienților cu un număr mare de celule HPN. sau pentru pacienții cu tendință de formare de trombi, nedepinzând de mărimea clonei PNG.

În prezent, singurul tratament radical pentru HPN este transplantul alogen de măduvă osoasă.

Curs și prognostic

Prognosticul depinde de severitatea bolii de bază, mai rău la pacienţii dependenţi de transfuzii de sânge, cu tromboză severă. La 10% dintre pacienți se observă remisiuni spontane ale bolii, la alții se transformă în anemie aplastică, SMD, iar la 5% - în leucemie acută. În medie, speranța de viață este de 10-15 ani.

HNP este o boală cronică și în prezent complet incurabilă. Severitatea HPN și prognosticul depind în mare măsură de mărimea populației de eritrocite sensibile la complement, de capacitatea de compensare a măduvei osoase și de apariția complicațiilor, în special a trombozei venoase. Ideea unui prognostic sever pentru HPN s-a schimbat recent datorită introducerii terapiei simptomatice active.

Numărul pacienților care se află de mult timp într-o stare de compensare clinică și hematologică și duc un stil de viață normal în acest moment a crescut. Incidența trombozei severe, care pune viața în pericol a scăzut. La unii pacienți, în timp, există o atenuare a bolii cu scăderea proporției de eritrocite sensibile la complement. În cazuri rare, este descrisă dispariția completă a globulelor roșii patologice, ceea ce indică posibilitatea fundamentală de vindecare a bolii.

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă este o boală a sângelui dobândită care pune viața în pericol. Patologia provoacă distrugerea globulelor roșii - eritrocite. Medicii numesc acest proces hemoliză, iar termenul „anemie hemolitică” caracterizează pe deplin boala. Un alt nume pentru o astfel de anemie este boala Marchiafava-Micheli, după numele oamenilor de știință care au descris patologia în detaliu.

Cauzele și esența bolii

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă este mai puțin frecventă - de obicei se înregistrează 1-2 cazuri la 1 milion de oameni din populație. Aceasta este o boală a adulților relativ tineri, vârsta medie de diagnostic este de 35-40 de ani. Manifestarea bolii Marchiafava-Miceli în copilărie și adolescență este foarte rară.

Cauza principală a bolii este o mutație a unei singure gene a celulei stem numită PIG-A. Această genă este localizată pe cromozomul X al celulelor măduvei osoase. Cauzele exacte și factorii mutageni ai acestei patologii sunt încă necunoscute. Apariția hemoglobinuriei paroxistice nocturne este strâns legată de anemia aplastică. S-a dovedit statistic că 30% din cazurile de boală Marchiafava-Miceli identificate sunt o consecință a anemiei aplastice.

Procesul de formare a celulelor sanguine se numește hematopoieză. În măduva osoasă se formează globulele roșii, globulele albe și trombocitele, o substanță spongioasă specială situată în centrul unor structuri osoase din organism. Precursorii tuturor elementelor celulare ale sângelui sunt celulele stem, în timpul diviziunii treptate a cărora se formează noi elemente sanguine. După ce au trecut prin toate procesele de maturare și formare, elementele formate intră în fluxul sanguin și încep să-și îndeplinească funcțiile.

Pentru dezvoltarea bolii Marchiafava-Micheli, prezența unei mutații în gena PIG-A menționată mai sus într-o celulă stem este suficientă. Celula progenitoare anormală se împarte continuu și se „clonează”. Deci întreaga populație devine alterată patologic. Celulele roșii inferioare se maturizează, se formează și se eliberează în fluxul sanguin.

Esența modificărilor constă în absența pe membrana celulelor roșii din sânge a proteinelor speciale responsabile cu protejarea celulei de propriul sistem imunitar - sistemul complementului. Sistemul de complement este un set de proteine ​​din plasma sanguină care protejează organismul de diferiți agenți infecțioși. În mod normal, toate celulele corpului sunt protejate de proteinele lor imune. În cazul hemoglobinuriei nocturne paroxistice, o astfel de protecție este absentă. Acest lucru duce la distrugerea sau la hemoliza celulelor roșii din sânge și la eliberarea hemoglobinei libere în sânge.

Manifestări și simptome clinice

Datorită varietății de manifestări clinice, diagnosticul de hemoglobinurie paroxistică nocturnă poate fi uneori făcut în mod fiabil numai după câteva luni de căutare diagnostică. Faptul este că simptomul clasic - urină maro închis (hemoglobinurie) apare doar la 50% dintre pacienți. Prezența clasică a hemoglobinei în porțiunile de urină de dimineață, în timpul zilei devine de obicei mai ușoară.

Eliberarea hemoglobinei în urină este asociată cu rezoluția masivă a globulelor roșii. Medicii numesc această afecțiune o criză hemolitică. Poate fi declanșată de o boală infecțioasă, consumul excesiv de alcool, activitate fizică sau situații stresante.

Termenul de hemoglobinurie paroxistică nocturnă a apărut din credința că hemoliza și activarea sistemului complement sunt declanșate de acidoza respiratorie în timpul somnului. Această teorie a fost ulterior infirmată. Crizele hemolitice apar în orice moment al zilei, dar acumularea și concentrarea urinei în vezică în timpul nopții duce la modificări specifice de culoare.

Principalele aspecte clinice ale hemoglobinuriei paroxistice nocturne:

1. Anemia hemolitică este o scădere a numărului de celule roșii din sânge și a hemoglobinei din cauza hemolizei. Crizele hemolitice sunt însoțite de slăbiciune, amețeli și „pete” intermitente în fața ochilor. Starea generală în stadiile inițiale nu se corelează cu nivelul hemoglobinei.
2. Tromboza este principala cauza de deces la pacientii cu boala Marchiafava-Micheli. Tromboza arterială este mult mai puțin frecventă. Sunt afectate venele hepatice, mezenterice si cerebrale. Simptomele clinice specifice depind de vena implicată în proces. Sindromul Budd-Chiari apare cu tromboza venelor hepatice; blocarea vaselor cerebrale are simptome neurologice. O revizuire științifică a hemoglobinuriei paroxistice nocturne publicată în 2015 sugerează că blocajul vascular hepatic este mai frecvent la femei. Tromboza venoasă dermică se manifestă prin noduri roșii, dureroase, care se ridică deasupra suprafeței pielii. Astfel de leziuni acoperă suprafețe mari, de exemplu, întreaga piele a spatelui.
3. Hematopoieza insuficientă - o scădere a numărului de globule roșii, leucocite și trombocite în sângele periferic. Această pancitopenie face o persoană susceptibilă la infecții din cauza numărului scăzut de globule albe din sânge. Trombocitopenia duce la creșterea sângerării.

Hemoglobina eliberată după distrugerea globulelor roșii este supusă divizării. Ca urmare, produsul de degradare, haptoglobina, intră în fluxul sanguin, iar moleculele de hemoglobină devin libere. Astfel de molecule libere se leagă ireversibil de moleculele de oxid nitric (NO), reducându-le astfel cantitatea. NO este responsabil pentru tonusul mușchilor netezi. Deficiența acestuia provoacă următoarele simptome:

• Dureri de stomac;
• durere de cap;
• spasme ale esofagului și tulburări de deglutiție;
• disfuncție erectilă.

Excreția hemoglobinei în urină duce la afectarea funcției renale. Insuficiența renală se dezvoltă treptat, necesitând terapie de substituție.

Măsuri diagnostice și terapeutice

În stadiile inițiale, stabilirea unui diagnostic al bolii Marchiafava-Miceli este destul de dificilă din cauza diverselor simptome clinice și a plângerilor dispersate ale pacienților. Apariția modificărilor caracteristice ale culorii urinei, de regulă, direcționează căutarea diagnosticului în direcția corectă.

Principalele teste de diagnostic utilizate pentru hemoglobinuria paroxistică nocturnă:

1. Hemoleucograma completă - pentru a determina numărul de globule roșii, globule albe și trombocite.
2. Testul Coombs este o analiză care vă permite să determinați prezența anticorpilor pe suprafața globulelor roșii, precum și a anticorpilor care circulă în sânge.
3. Citometria în flux permite imunofenotiparea, adică determinarea prezenței unei anumite proteine ​​pe suprafața membranelor celulelor roșii din sânge.
4. Măsurarea nivelurilor serice de hemoglobină și haptoglobină.
5. Analiza generală a urinei.

O abordare diagnostică integrată face posibilă identificarea bolii Strübing-Marchiafava în timp util și începerea tratamentului acesteia înainte de manifestarea complicațiilor trombotice. Tratamentul hemoglobinuriei paroxistice nocturne este posibil cu următoarele grupuri de medicamente:

1. Hormonii steroizi (Prednisolon, Dexametazona) inhibă funcționarea sistemului imunitar, oprind astfel distrugerea celulelor roșii din sânge de către proteinele sistemului complement.
2. Citostaticele (Eculizumab) au un efect similar. Ele suprimă răspunsul imun și elimină semnele hemoglobinuriei nocturne paroxistice.
3. Uneori, pacienții au nevoie de transfuzii de globule roșii spălate, special selectate de hematologi, pentru a corecta nivelul hemoglobinei.
4. Terapie de întreținere sub formă de suplimente de fier și acid folic.

Tratamentul descris al hemoglobinuriei paroxistice nocturne nu poate ameliora pacientul de boală, ci doar atenuează simptomele. O adevărată opțiune terapeutică este transplantul de măduvă osoasă. Această procedură înlocuiește complet grupul de celule stem anormale, vindecând boala.

Boala descrisă în articol poate pune viața în pericol fără tratament adecvat. Complicațiile sub formă de tromboză și insuficiență renală pot avea consecințe grave asupra vieții și sănătății. Tratamentul în timp util poate opri progresia bolii și poate prelungi viața deplină a pacientului.

RCHR (Centrul Republican pentru Dezvoltarea Sănătății al Ministerului Sănătății al Republicii Kazahstan)
Versiune: Protocoale clinice ale Ministerului Sănătății al Republicii Kazahstan - 2015

Hemoglobinurie paroxistică nocturnă [marchiafava-micheli] (D59.5)

Oncohematologie

Informații generale

Scurta descriere

Recomandat
Consultanță de specialitate
RSE la RVC „Centrul Republican”
dezvoltarea asistenței medicale”
Ministerul Sanatatii
si dezvoltare sociala
Republica Kazahstan
din 9 iulie 2015
Protocolul nr. 6

Clasificare

Clasificare clinică:

Există 3 forme principale de HPN.
1. Forma clasica caracterizat prin semne clinice și de laborator de hemoliză intravasculară fără semne ale altor boli asociate cu insuficiența măduvei osoase (anemie aplastică (AA), sindrom mielodisplazic (MDS), mielofibroză idiopatică).
2. HPN diagnosticată la pacienţii cu AA (AA/PNG), MDS (MDS/PNG)și extrem de rar cu mielofibroză (mielofibroză idiopatică/HNP), când în aceste boli există semne clinice și/sau de laborator de hemoliză intravasculară, iar în sângele periferic se determină o clonă de celule cu fenotipul PNH.
3. Forma subclinica boli ( AA/sPNH, MDS/sPNH, mielofibroză idiopatică/sPNH), diagnosticat la pacienții fără semne clinice și de laborator de hemoliză, dar în prezența unei clone minore de celule cu fenotipul PNH (de obicei<1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.

Izolarea formei subclinice a HPN nu are semnificație clinică independentă, dar este necesară pentru a asigura monitorizarea acestor pacienți din cauza probabilității unei creșteri a dimensiunii clonei și a progresiei hemolizei, care poate domina printre manifestările clinice și necesită o corespunzătoare. terapie.
Ținând cont de faptul că forma subclinică a HPN în AA și/sau SMD nu are semnificație clinică independentă.

Forma PNG clasică.
Pacienții cu HPN clasică au de obicei hemoliză intravasculară severă cu niveluri crescute de lactat dehidrogenază (LDH) seric, reticulocitoză și niveluri scăzute de haptoglobină. Cu această variantă de HPN nu există semne morfologice definitive ale altor patologii ale măduvei osoase (AA, MDS, mielofibroză) iar anomaliile cariotipului nu sunt caracteristice

PNH pe fondul sindroamelor de insuficiență medulară (AA/PNH, MDS/PNH).
La pacienții cu AA/PNH și MDS/PNH sunt diagnosticate semne clinice și de laborator ale hemolizei intravasculare. În diferite stadii de dezvoltare a bolii, pot predomina simptomele insuficienței măduvei osoase sau hemolizei intravasculare, iar în unele cazuri există o combinație a ambelor. În ciuda faptului că la pacienții cu o clonă mică de PNH, boala apare de obicei cu simptome minime și sunt observate doar semne de laborator ale hemolizei intravasculare, este necesară monitorizarea (de două ori pe an). Acest lucru se datorează faptului că, în timp, extinderea clonei este posibilă cu dezvoltarea hemolizei severe și un risc ridicat de complicații trombotice.

Forma subclinica a HPN (AA/sPNH, MDS/sPNH).
Pacienții cu HPN subclinic nu prezintă semne clinice sau de laborator de hemoliză. Populațiile mici de celule cu deficit de GPIAP pot fi detectate numai folosind citometrie în flux foarte sensibilă. Forma subclinica a HPN poate fi diagnosticata pe fondul unor afectiuni caracterizate prin afectarea functiei maduvei osoase, in principal AA si MDS.Este foarte important sa se monitorizeze cu atentie acesti pacienti pentru a identifica semnele de hemoliza si expansiunea clonale, deoarece 15-17% dintre pacienti cu AA/HNP subclinice au În timp, forma hemolitică a AA/PNH se dezvoltă.

Diagnosticare

Lista măsurilor de diagnostic de bază și suplimentare:
Examene de diagnostic de bază (obligatorii) efectuate în ambulatoriu:
· test general de sânge (numărarea reticulocitelor într-un frotiu);
· imunofenotiparea sângelui periferic pentru determinarea procentului de eritrocite PNH de tipurile I, II și III folosind citometria în flux;
· test biochimic de sânge (bilirubină totală, bilirubină directă, LDH);
· Testul Coombs;
· mielograma.

Examene suplimentare de diagnostic efectuate în ambulatoriu:



· determinarea concentratiei de acid folic si vitamina B12;
· coagulograma;
examenul citogenetic standard al măduvei osoase;
· analiza generală a urinei
· ELISA pentru markeri ai hepatitei virale;
· ELISA pentru markeri HIV;
· ELISA pentru markeri ai virusurilor grupului herpes;
· HLA - tastare;
· ECG;
· Ecografia organelor abdominale (ficat, splina, pancreas, vezica biliara, ganglioni limfatici, rinichi, la femei - pelvis);

Lista minimă de examinări care trebuie efectuate la trimiterea pentru spitalizarea planificată:
· analiză generală de sânge (numărarea leucemiei, trombocitelor și reticulocitelor într-un frotiu);
· mielograma;
· grupa sanguină și factorul Rh
· test biochimic de sange (proteine ​​totale, albumina, bilirubina totala, bilirubina directa, creatinina, uree, ALaT, ASaT, GGTP, glucoza, LDH, proteina C-reactiva, fosfataza alcalina);
· Testul Coombs;
· Ecografia organelor abdominale și a splinei;
· Ecografia organelor pelvine – pentru femei.

Examene de diagnostic de bază (obligatorii) efectuate la nivel de spital:

Test general de sânge (numărarea leucemiei, trombocitelor și reticulocitelor într-un frotiu);
- imunofenotiparea sângelui periferic pentru determinarea procentului de eritrocite PNH de tipurile I, II și III prin citometrie în flux;
- test biochimic de sange (bilirubina totala, bilirubina directa, LDH);
- Testul Coombs
- mielograma.
- examenul citogenetic standard al măduvei osoase;
- ELISA pentru markerii hepatitei virale;
- ELISA pentru markeri HIV;
- ELISA pentru markeri ai virusurilor grupului herpes;
· Radiografie a organelor toracice.
Examene suplimentare de diagnostic efectuate la nivel de spital:
· determinarea nivelului de haptoglobină.
· grupa sanguină și factorul Rh;
· test biochimic de sange (proteine ​​totale, albumina, bilirubina totala, bilirubina directa, creatinina, uree, ALaT, ACaT, glucoza, LDH, GGTP, proteina C-reactiva, fosfataza alcalina);
· metabolismul fierului (determinarea nivelului de fier seric, capacitatea totală de legare a fierului a serului și nivelul feritinei);
· Determinarea concentrației de acid folic și vitamina B12;
· coagulograma;
· HLA - tastare;
· analiza generală a urinei;
· determinarea nivelului de hemosiderine în urină;
· Testul Reberg-Tareev (determinarea ratei de filtrare glomerulară);
· ECG;
· Ecografia organelor abdominale (ficat, splina, pancreas, vezica biliara, ganglioni limfatici, rinichi, la femei - pelvis);
radiografie a organelor toracice;
· Ecografia Doppler a arterelor și venelor;
· ecocardiografie;
· FGDS (dilatarea venelor esofagului);
monitorizarea zilnică a tensiunii arteriale;
· Monitorizare ECG 24 de ore.

Măsuri de diagnostic efectuate în etapa asistenței medicale de urgență:
· colectarea reclamațiilor și a istoricului medical;
· examinare fizică.

Criterii de diagnosticare pentru diagnostic:

Plângeri și anamneză:
- slăbiciune;
- oboseală rapidă;


- sângerare crescută.

Anamneză: ar trebui să acordați atenție:
- slăbiciune pe termen lung;
- oboseală rapidă;
- boli infecțioase frecvente;
- atacuri acute de durere în regiunea lombară;
- întunecarea urinei, în principal noaptea și dimineața;
- sindromul Budd-Chiari (tromboza venei hepatice);
- tromboză de diferite localizări;
- sângerare crescută;
- apariția erupțiilor cutanate hemoragice pe piele și mucoase;
- înregistrare la dispensar pentru AA sau MDS.

Examinare fizică[ 8 ]:
- o combinație de paloare și îngălbenire a pielii;
- erupții cutanate hemoragice - peteșii, echimoze de diverse localizări;
- dificultăți de respirație;
- tahicardie;
- ficat mărit;
- splina mărită.

Cercetare de laborator:
Dacă se suspectează PNH, citometria în flux permite stabilirea unui diagnostic precis. Citometria în flux este cea mai sensibilă și mai informativă metodă.
· Analize generale de sânge: Numărul de reticulocite este de obicei crescut, iar frotiurile de sânge periferic arată celulele roșii din sânge care nu diferă morfologic de normal. Din cauza hemolizei, normoblastele sunt adesea prezente în sânge și se observă policromatofilie. Ca urmare a pierderilor semnificative de fier în urină, pacienții cu HPN au o mare probabilitate de a dezvolta deficit de fier, iar apoi globulele roșii capătă aspectul caracteristic IDA - hipocromic cu tendință de microcitoză.Numărul de leucocite și trombocite. este adesea redusă. Se poate observa și pancitopenie de severitate diferită. Cu toate acestea, spre deosebire de anemia aplastică, reticulocitoza apare de obicei împreună cu citopenia.
· Chimia sângelui: Cantitatea de bilirubină, hemoglobină liberă și methemoglobină din serul sanguin este crescută. Există semne de hemoliză intravasculară, adică o scădere sau absență a haptoglobinei, o creștere a LDH, un nivel crescut de hemoglobină liberă și fier în urină. Nivelurile scăzute de haptoglobină sunt observate în mod constant în hemoliza intravasculară, dar apar și în cazurile de hemoliză extravasculară, în special hemoliză cronică. Deoarece haptoglobina este, de asemenea, un reactiv în fază acută, scăderea sau absența sa bruscă este cea mai informativă.
· În urină: Se pot detecta hematurie și proteinurie. Semnele constante de semnificație diagnostică sunt hemosiderinuria și detectarea detritusului de sânge în urină.
· Studiu morfologic: Hiperplazia eritroidă este detectată în măduva osoasă. Hipoplazia măduvei osoase și un conținut redus de siderocite și sideroblaste sunt adesea detectate.
· Imunofenotiparea: Un semn precoce și de încredere al fenotipului PNH este expresia proteinelor legate de GPI: expresia CD14 și CD48 este determinată pe monocite, CD16 și CD66b - pe granulocite, CD48 și CD52 - pe limfocite, CD55 și CD59 - pe eritrocite, CD55, CD58.

Studii instrumentale:
· Ecografia organelor abdominale: creșterea dimensiunii ficatului și a splinei.
· Ecografia Doppler a arterelor și venelor: prezența trombozei arterelor și venelor
· ECG: Conducție afectată a impulsurilor în mușchiul inimii.
· EchoCG: semne de insuficiență cardiacă (IC)<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· CT/RMN pentru întregul corp: detectarea trombozei (cerebrală, portală etc.)
· Scanarea CT a segmentului toracic: modificări infiltrative ale țesutului pulmonar, semne de hipertensiune pulmonară.
· FGDS: varice ale esofagului.
· Spirografie: Testarea funcției pulmonare.

Indicații pentru consultarea specialiștilor:
· medic pentru diagnostic și tratament endovascular cu raze X - montarea unui cateter venos central dintr-un acces periferic (PICC);
· hepatolog - pentru diagnosticul și tratamentul hepatitei virale;
· ginecolog - sarcina, metroragii, menoragii, consultatie la prescrierea contraceptivelor orale combinate;
· dermatovenerolog - sindrom cutanat Nr.
· medic specialist boli infectioase - suspiciunea de infectii virale;
· cardiolog - hipertensiune arterială necontrolată, insuficiență cardiacă cronică, tulburări de ritm cardiac și de conducere;
· neurolog accident cerebrovascular acut, meningita, encefalita, neuroleucemie;
· neurochirurg – accident cerebrovascular acut, sindrom de luxație;
· nefrolog (eferentolog) - insuficienta renala;
· oncolog - suspiciune de tumori solide;
otorinolaringolog - pentru diagnosticul și tratamentul bolilor inflamatorii ale sinusurilor paranazale și ale urechii medii;
· oftalmolog - tulburări de vedere, boli inflamatorii ale ochiului și anexelor;
· proctolog - fisura anala, paraproctita;
· psihiatru – psihoza;
· psiholog – depresie, anorexie etc.;
· resuscitator - tratamentul sepsisului sever, șocului septic, sindromului de leziune pulmonară acută cu sindrom de diferențiere și afecțiuni terminale, instalarea cateterelor venoase centrale.
· reumatolog - sindromul Sweet;
· chirurg toracic - pleurezie exudativă, pneumotorax, zigomicoză pulmonară;
· transfuziolog - pentru selectarea mediilor de transfuzie în cazul testului antiglobulinei indirect pozitiv, transfuzii ineficiente, pierderi acute masive de sânge;
· urolog - boli infecțioase și inflamatorii ale sistemului urinar;
· ftiziatru - suspiciune de tuberculoză;
· chirurg - complicații chirurgicale (infecțioase, hemoragice);
· chirurg maxilo-facial – boli infecțioase și inflamatorii ale sistemului dento-facial.

Diagnostic diferentiat

Diagnostic diferentiat.
Diagnosticul diferențial se face cu alte tipuri de anemie hemolitică, iar cu varianta citopenică a HNP - cu anemie aplastică.

anemie cu deficit de B-12. Adesea este nevoie de diagnostic diferențial al HPN, care apare cu pancitopenie și hemoliză, și anemie cu deficit de B12 cu sindrom hemolitic. În ambele boli, hemoliza este destul de pronunțată. Diferențele dintre aceste boli sunt prezentate în tabel:

Masa. Diferențele diagnostice diferențiale între anemia cu deficit de B12 și HPN.

Tratament

Obiectivele tratamentului:
Obținerea și menținerea remisiunii (a se vedea paragraful 15 - Indicatori ai eficacității tratamentului).

Tactici de tratament:
Tratament non-medicament:
Modul II: securitate generală.
Cura de slabire: Pacienților neutropenici nu li se recomandă să urmeze o dietă specifică ( nivelul probelor B).

Tratament medicamentos.
Algoritmul general pentru tratamentul pacienților cu HPN, în funcție de forma bolii și de severitatea hemolizei, este prezentat în figură.

Algoritm de tratament pentru pacienții cu HPN.


Terapia cu eclizumab.
Eculizumab este un anticorp monoclonal umanizat care se leagă de componenta C5 a complementului. Acest lucru previne scindarea lui C5 în C5a și C5b, inhibând astfel formarea de citokine proinflamatorii (prin C5a) și MAC (prin C5b).
În prezent, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, TRIUMPH, a evaluat eficacitatea eculizumabului în stabilizarea nivelurilor de hemoglobină și reducerea dependenței de transfuzie la 87 de pacienți dependenți de transfuzii cu HPN pe parcursul a 6 luni de terapie.
Studiul a inclus pacienți cu vârsta peste 18 ani care au suferit cel puțin 4 transfuzii de mediu care conține eritrocite în ultimul an, cu o clonă eritrocitară PNH tip III de cel puțin 10%, un nivel de trombocite de cel puțin 100 mii/μl, și o creștere a LDH de ³1,5 normal. Toți pacienții au primit un vaccin antimeningococic înainte de a începe terapia.
Principalul rezultat al studiului a fost stabilizarea nivelurilor de hemoglobină la 49% dintre pacienții cărora li s-a administrat eculizumab (p.<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Rezultatele acestui studiu au oferit baza pentru aprobarea FDA a eculizumabului pentru HPN dependentă de transfuzii cu hemoliză.
Un studiu realizat de R. Hillman et al. și studiile prospective ulterioare au anumite limitări care fac dificilă extrapolarea rezultatelor lor la toți pacienții cu HPN, care sunt descrise în detaliu în raportul FDA și revizuirea Cochrane de către Arturo J Martí-Carvajal:
· Eficacitatea a fost studiată numai la pacienţii cu vârsta peste 18 ani;
· Datele despre pacienții vârstnici sunt, de asemenea, limitate (doar 15 pacienți din studiu aveau peste 65 de ani);
· Studiul a inclus numai pacienţi dependenţi de transfuzii cu hemoliză;
· Numărul mic de pacienți cu episoade trombotice și frecvența mare de prescripție a profilaxiei anticoagulante nu ne permit să evaluăm efectul eculizumabului asupra riscului de complicații trombotice și recomandă împotriva utilizării anticoagulantelor la pacienții cărora li se administrează eculizumab. Reducerea relativă a frecvenței episoadelor trombotice în timpul profilaxiei anticoagulante și a terapiei cu eculizumab este de 81%;
· Chestionarul de calitate a vieții utilizat nu a fost validat pentru pacienții cu HPN și îmbunătățirea calității vieții ar putea fi asociată doar cu creșterea nivelului hemoglobinei;
· Perioada scurta de observatie;
· Studiul a fost sponsorizat de producătorul medicamentului;
· Nu există date privind efectul eculizumabului în comparație cu placebo asupra supraviețuirii globale, riscului de transformare în LMA și SMD. O creștere a supraviețuirii globale a fost demonstrată într-un singur studiu cu control istoric (perioada 1997-2004). În 2013, au fost publicate date din trei studii prospective pe 195 de pacienți cu HPN și hemoliză și au arătat o rată de supraviețuire de 97,6% la 36 de luni, dar nu s-a făcut nicio comparație cu un grup placebo.
· Datele privind utilizarea eculizumab la femeile gravide sunt limitate. Sarcina crește incidența complicațiilor grave ale HPN care pun viața în pericol. Există o mare probabilitate ca eculizumab să traverseze bariera sânge-placentară și laptele matern. Datorită rarității bolii, în prezent nu există studii controlate privind eficacitatea eculizumabului la femeile însărcinate. Sunt descrise două cazuri de prescripție de eculizumab la gravide din 4 și 5 săptămâni de gestație cu sarcini ulterioare necomplicate și naștere de copii sănătoși.
· Chiar și cu un tratament de lungă durată, care durează aproximativ 30 de luni, aproximativ 18% dintre pacienți rămân dependenți de transfuzii. O posibilă explicație pentru acest fenomen este participarea fragmentului C3 al complementului la procesele de hemoliză intravasculară, care nu este inhibată de eculizumab.

Eculizumab poate fi recomandat pentru includerea în programul de tratament pentru următoarele categorii de pacienți cu HPN clasică peste 18 ani:
Dependenta de transfuzii datorata hemolizei cronice ( nivelul probelor A);
prezența complicațiilor trombotice ( nivelul probelorD);
sarcina la pacientele cu HPN ( nivelul probelorD).

Atunci când se determină indicațiile pentru terapia cu eculizumab, nu trebuie luate în considerare numai nivelurile de LDH.

Mod de administrare și dozare a eculizumab
Medicamentul se administrează intravenos, prin picurare, timp de 25-45 de minute - pentru adulți.
Cursul de tratament include un ciclu inițial de 4 săptămâni, urmat de un ciclu de întreținere. Ciclul inițial este de 600 mg de medicament o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni. Terapia de întreținere - 900 mg în a 5-a săptămână, urmată de 900 mg de medicament la fiecare (14±2) zile.

Hemoliza „recursive”.
Regimul standard de terapie cu eculizumab este suficient pentru blocarea completă și stabilă a hemolizei mediate de complement. La unii pacienţi, din cauza
particularități ale metabolismului medicamentelor sau în timpul infecțiilor, se poate dezvolta hemoliză „de descoperire”. În această situație, semnele de hemoliză apar în decurs de 2-3 zile
înainte de următoarea administrare de eculizumab. Pacienții pot dezvolta hemoglobinurie, revenirea simptomelor inițiale (respirație scurtă, slăbiciune, spasm al mușchilor netezi etc.), necesitatea de transfuzii, creșterea nivelului de LDH, reticulocite și scăderea nivelului de haptoglobină. Tratamentul hemolizei irruptive presupune reducerea intervalului dintre administrările de eculizumab la 12 zile sau creșterea dozei la 1200 mg pentru 1-2 administrări.

Prevenirea și tratamentul infecției menincococice.
În timpul tratamentului cu eculizumab, este necesar să se monitorizeze apariția simptomelor de infecție și să se prescrie cu promptitudine antibiotice pentru infecțiile bacteriene. Dacă este diagnosticată infecția meningococică, următoarea administrare a medicamentului este anulată.
Mecanismul de acțiune al medicamentului eculizumab sugerează un risc crescut de a dezvolta infecție meningococică ( Neisseria meningitidis) pe fondul utilizării acestuia (nivelul de probă B).
Toți pacienții trebuie să fie vaccinați împotriva meningococului cu 2 săptămâni înainte de începerea medicamentului, precum și revaccinarea între 2,5-3 ani de terapie. Cel mai preferat vaccin tetravalent conjugat este împotriva serotipurilor A, C, Y și W135. Dacă este necesar un tratament urgent cu eculizumab la un pacient nevaccinat, terapia poate fi inițiată pe fondul unei profilaxii antibiotice adecvate, care ar trebui să continue timp de 2 săptămâni după vaccinarea împotriva infecției meningococice.

Terapie simptomatică.
La tratarea cu eculizumab, terapia simptomatică include administrarea de acid folic (5 mg/zi), vitamina B12 (pentru deficit), suplimente de fier (pentru deficit), anticoagulante (warfarină, heparină cu greutate moleculară mică) pentru complicații trombotice, transfuzii de sânge produse în funcție de simptomele clinice, hidratare în timpul dezvoltării unei crize hemolitice. Suplimentele de fier trebuie prescrise cu prudență din cauza posibilității de creștere a hemolizei.

Terapia anticoagulantă.
După un eveniment trombotic, poate fi recomandată terapia pe termen lung (pe toată durata vieții) cu anticoagulante (derivați cumarinici sau heparine). Terapia pentru sindromul Budd-Chiari necesită ca pacientul să fie într-o secție chirurgicală specializată pentru tromboliza locală și sistemică. Terapia anticoagulantă pentru prevenirea primară a trombozei poate fi indicată în cazuri selectate când o clonă de PNH este detectată în ≥ 50% din granulocite și în prezența unor riscuri suplimentare de complicații trombotice, cu excepția pacienților cu aplazie medulară.

Suport pentru transfuzii.
Indicații pentru transfuzia de componente sanguine:

Suspensie/masă eritrocitară.
· în raport cu suspensia/masa eritrocitară este necesară selecția după grupa sanguină și factorul Rh;
· pentru pacienții cu antecedente de transfuzii multiple, este indicat să se selecteze pentru următoarele antigene: Kell, Duffy, Kidd, MNS;
· imediat înainte de transfuzia de suspensie/masă eritrocitară, este necesar să se efectueze un test de compatibilitate cu serurile standard;
· valori prag la care se consideră nevoia de transfuzie de suspensie/masă de globule roșii: Hb<80 г/мл, Ht <25%;
· calculul volumului maxim de suspensie/masă eritrocitară se determină prin următoarea formulă: Hb (g/dL) x4 x greutatea receptorului (kg).

Concentrat de trombocite.
· Concentratul trombocitar trebuie selectat în funcție de grupa sanguină și factorul Rh;
· transfuzia de concentrat de trombocite pentru prevenirea sângerării, efectuată la nivelul Tr<10 тыс кл/мкл;
· pacienților cu febră febrilă, sângerări ale mucoaselor li se recomandă transfuzie de concentrat de trombocite la nivelul Tr<20 тыс кл/мкл;
· la planificarea unei intervenții invazive pentru un pacient, se recomandă efectuarea unei transfuzii de concentrat de trombocite la nivelul Tr<50 тыс кл/мкл;
· doza terapeutica de trombocite recomandata adultilor: 3 x 10 11 celule/l intr-un volum de 200-300 ml.

Evaluarea eficacității transfuziei:
oprirea sângerării;
Determinarea nivelului trombocitelor a doua zi - nivelul Tr persistent<20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
· dacă sunt excluse toate cauzele trombocitopeniei, este necesar să se testeze prezența anticorpilor anti-leucocitari;
· Dacă sunt detectați anticorpi, transfuzia de trombocite trebuie efectuată de la un donator compatibil HLA.

Plasmă proaspătă congelată.
Deoarece FFP conține complement, transfuziile sale pot provoca dezvoltarea hemolizei la pacienții cu HPN. Este recomandabil să se evite transfuziile de FFP în HPN.

Tratamentul medicamentos oferit în ambulatoriu:
− lista medicamentelor esențiale care indică formularul de eliberare (având o probabilitate de utilizare de 100%):

Medicamente antineoplazice și imunosupresoare
. eculizumab*300 mg, concentrat pentru soluţie perfuzabilă, 10 mg/ml.

· filgrastim, soluție injectabilă 0,3 mg/ml, 1 ml;
· ondansetron, soluţie injectabilă 8 mg/4ml.

Agenți antibacterieni
Azitromicină, comprimat/capsulă, 500 mg;
· amoxicilină/acid clavulanic, comprimat filmat, 1000 mg;
· moxifloxacină, comprimat, 400 mg;
Ofloxacină, comprimat, 400 mg;
· comprimat de ciprofloxacină, 500 mg;
· metronidazol, comprimat, 250 mg, gel dentar 20g;
· eritromicină, comprimat 250 mg.

· anidulafungin, pulbere liofilizată pentru soluţie injectabilă, 100 mg/flacon;



· clotrimazol, solutie de uz extern 1% 15ml;

Fluconazol, capsulă/comprimat 150 mg.

· aciclovir, tableta, 400 mg, gel in tub 100.000 unitati 50 g;


Famciclovir, comprimate, 500 mg.

Soluții utilizate pentru corectarea tulburărilor de apă, electroliți și echilibru acido-bazic

· dextroză, soluție perfuzabilă 5% 250ml;
· clorură de sodiu, soluție perfuzabilă 0,9% 500ml.

· heparină, soluţie injectabilă 5000 UI/ml, 5 ml; (pentru spălarea cateterului)

· rivaroxaban, comprimat;
acid tranexamic, capsulă/tabletă 250 mg;

· ambroxol, soluție pentru administrare orală și inhalare, 15 mg/2 ml, 100 ml;

· atenolol, comprimat 25 mg;



· drotaverină, comprimat 40 mg;


Levofloxacină, comprimat, 500 mg;

Lisinopril, comprimat 5 mg;
· metilprednisolon, comprimat, 16 mg;

· omeprazol, capsulă 20 mg;

Prednisolon, comprimat, 5 mg;
· smectită dioctaedrică, pulbere pentru prepararea suspensiei pentru administrare orală 3,0 g;

· torasemid, comprimat 10 mg;
· fentanil, sistem terapeutic transdermic 75 mcg/h; (pentru tratamentul durerii cronice la pacienții cu cancer)

Tratamentul medicamentos oferit la nivel de spitalizare:
− lista medicamentelor esențiale care indică formularul de eliberare (având o probabilitate de utilizare de 100%):

· eculizumab*300 mg, concentrat pentru soluţie perfuzabilă, 10 mg/ml.

− lista de medicamente suplimentare care indică forma de eliberare (probabilitate de utilizare mai mică de 100%):

Medicamente care slăbesc efectul toxic al medicamentelor anticanceroase
. filgrastim, soluție injectabilă 0,3 mg/ml, 1 ml;
. ondansetron, soluție injectabilă 8 mg/4 ml.

Agenți antibacterieni
· azitromicină, comprimat/capsulă, 500 mg, pulbere liofilizată pentru prepararea soluției pentru perfuzie intravenoasă, 500 mg;
· amikacina, pulbere pentru injectare, 500 mg/2 ml sau pulbere pentru solutie injectabila, 0,5 g;
· amoxicilină/acid clavulanic, comprimat filmat, 1000 mg, pulbere pentru soluție pentru administrare intravenoasă și intramusculară 1000 mg+500 mg;
· vancomicină, pulbere/liofilizat pentru soluție perfuzabilă 1000 mg;
· gentamicina, solutie injectabila 80 mg/2 ml 2 ml;
· imipinem, cilastatină pulbere pentru soluţie perfuzabilă, 500 mg/500 mg;
· colistimetat de sodiu*, liofilizat pentru prepararea soluţiei perfuzabile, 1 milion unităţi/sticlă;
· comprimat metronidazol, 250 mg, soluție perfuzabilă 0,5% 100 ml, gel dentar 20 g;
Levofloxacină, soluție perfuzabilă 500 mg/100 ml, comprimat 500 mg;
linezolid, soluție perfuzabilă 2 mg/ml;
· meropenem, liofilizat/pulbere pentru soluţie injectabilă 1,0 g;
· moxifloxacină, comprimat 400 mg, soluție perfuzabilă 400 mg/250 ml
· ofloxacină, comprimat 400 mg, soluție perfuzabilă 200 mg/100 ml;
· piperacilină, tazobactam pulbere pentru soluție injectabilă 4,5 g;
tigeciclină*, pulbere liofilizată pentru soluție injectabilă 50 mg/sticlă;
Ticarcilină/acid clavulanic, pulbere liofilizată pentru prepararea soluției perfuzabile 3000 mg/200 mg;
cefepimă, pulbere pentru soluție injectabilă 500 mg, 1000 mg;
· cefoperazonă, sulbactam pulbere pentru soluție injectabilă 2 g;
· ciprofloxacină, soluție perfuzabilă 200 mg/100 ml, 100 ml, comprimat 500 mg;
· eritromicină, comprimat 250 mg;
Ertapenem liofilizat, pentru prepararea unei soluții pentru injecții intravenoase și intramusculare 1 g.

Medicamente antifungice
· amfotericină B*, pulbere liofilizată pentru soluție injectabilă, 50 mg/flacon;
· anidulofungină, pulbere liofilizată pentru soluție injectabilă, 100 mg/flacon;
voriconazol, pulbere pentru soluție perfuzabilă 200 mg/flacon;
voriconazol, comprimat, 50 mg;
· itraconazol, soluţie orală 10 mg/ml 150,0;
· caspofungină, liofilizat pentru prepararea soluţiei perfuzabile 50 mg;
· clotrimazol, crema de uz extern 1% 30g, solutie de uz extern 1% 15ml;
· micafungin, pulbere liofilizată pentru prepararea soluției injectabile 50 mg, 100 mg;
· fluconazol, capsulă/comprimat 150 mg, soluţie perfuzabilă 200 mg/100 ml, 100 ml.

Medicamente antivirale
· aciclovir, cremă de uz extern, 5% - 5,0, comprimat - 400 mg, pulbere pentru soluție perfuzabilă, 250 mg;
· valaciclovir, comprimat, 500 mg;
· valganciclovir, comprimat, 450 mg;
· ganciclovir*, liofilizat pentru soluţie perfuzabilă 500 mg;
Famciclovir, comprimate, 500 mg nr. 14.

Medicamente utilizate pentru pneumocistoză
· sulfametoxazol/trimetoprim, concentrat pentru soluţie perfuzabilă (80mg+16mg)/ml, 5 ml;
· sulfametoxazol/trimetoprim, comprimat 480 mg.

Medicamente imunosupresoare suplimentare:
· dexametazonă, soluţie injectabilă 4 mg/ml 1 ml;
· metilprednisolon, comprimat 16 mg, soluție injectabilă 250 mg;
· prednisolon, soluţie injectabilă 30 mg/ml 1 ml, comprimat 5 mg.

Soluții utilizate pentru corectarea tulburărilor de apă, echilibru electrolitic și acido-bazic, nutriție parenterală
· albumină, soluţie perfuzabilă 10%, 100 ml;
· albumină, soluție perfuzabilă 20% 100 ml;
· apă pentru preparate injectabile, soluție injectabilă 5 ml;
· dextroză, soluție perfuzabilă 5% - 250 m, 5% - 500 ml; 40% - 10 ml, 40% - 20 ml;
· clorură de potasiu, soluţie pentru administrare intravenoasă 40 mg/ml, 10 ml;
· gluconat de calciu, soluție injectabilă 10%, 5 ml;
· clorură de calciu, soluție injectabilă 10% 5ml;
· sulfat de magneziu, soluție injectabilă 25% 5 ml;
· manitol, soluție injectabilă 15% -200,0;
· clorură de sodiu, soluție perfuzabilă 0,9% 500ml;
· clorură de sodiu, soluție perfuzabilă 0,9% 250ml;
· soluție perfuzabilă de clorură de sodiu, clorură de potasiu, acetat de sodiu într-un flacon de 200 ml, 400 ml;
· clorură de sodiu, clorură de potasiu, acetat de sodiu soluție perfuzabilă 200ml, 400ml;
· clorură de sodiu, clorură de potasiu, soluție perfuzabilă de bicarbonat de sodiu 400ml;
L-alanină, L-arginină, glicină, L-histidină, L-izoleucină, L-leucină, L-lizină clorhidrat, L-metionină, L-fenilalanină, L-prolină, L-serină, L-treonină, L-triptofan , L-tirozină, L-valină, acetat de sodiu trihidrat, glicerofosfat de sodiu pentihidrat, clorură de potasiu, clorură de magneziu hexahidrat, glucoză, clorură de calciu dihidrat, amestec emulsie uleiuri de măsline și soia pentru inf.: recipiente cu trei camere 2 l
· hidroxietil amidon (pentaamidon), soluție perfuzabilă 6% 500 ml;
· complex de aminoacizi, emulsie pentru perfuzie care conține un amestec de uleiuri de măsline și soia în raport de 80:20, o soluție de aminoacizi cu electroliți, o soluție de dextroză, cu un conținut total de calorii de 1800 kcal recipient cu trei secțiuni de 1.500 ml .

Medicamente utilizate pentru terapie intensivă (medicamente cardiotonice pentru tratamentul șocului septic, relaxante musculare, vasopresoare și anestezice):
· aminofilina, solutie injectabila 2,4%, 5 ml;
· amiodarona, solutie injectabila, 150 mg/3 ml;
· atenolol, comprimat 25 mg;
· besilat de atracuriu, soluție injectabilă, 25 mg/2,5 ml;
· atropină, soluţie injectabilă, 1 mg/ml;
· diazepam, soluție pentru administrare intramusculară și intravenoasă 5 mg/ml 2 ml;
· dobutamina*, soluție injectabilă 250 mg/50,0 ml;
· dopamină, soluție/concentrat pentru prepararea soluției injectabile 4%, 5 ml;
· insulina simpla;
· ketamină, soluție injectabilă 500 mg/10 ml;
· morfină, soluţie injectabilă 1% 1 ml;
· norepinefrină*, soluție injectabilă 20 mg/ml 4,0;
· bromură de pipecuronium, pulbere liofilizată pentru preparat injectabil 4 mg;
· propofol, emulsie pentru administrare intravenoasă 10 mg/ml 20 ml, 10 mg/ml 50 ml;
· bromura de rocuroniu, solutie pentru administrare intravenoasa 10 mg/ml, 5 ml;
· tiopental de sodiu, pulbere pentru prepararea soluţiei pentru administrare intravenoasă 500 mg;
· fenilefrină, soluție injectabilă 1% 1ml;
· fenobarbital, comprimat 100 mg;
imunoglobulină umană normală, soluție perfuzabilă;
· epinefrină, soluție injectabilă 0,18% 1 ml.

Medicamente care afectează sistemul de coagulare a sângelui
· acid aminocaproic, soluție 5% -100 ml;
· complex coagulant antiinhibitor, pulbere liofilizata pentru prepararea solutiei injectabile, 500 UI;
· heparină, soluție injectabilă 5000 UI/ml, 5 ml, gel în tub 100000 UI 50g;
· burete hemostatic, dimensiune 7*5*1, 8*3;
· nadroparină, soluție injectabilă în seringi preumplute, 2850 UI anti-Xa/0,3 ml, 5700 UI anti-Xa/0,6 ml;
· enoxaparină, soluţie injectabilă în seringi 4000 anti-Xa UI/0,4 ml, 8000 anti-Xa UI/0,8 ml.

Alte medicamente
· bupivacaină, soluție injectabilă 5 mg/ml, 4 ml;
· lidocaină, soluție injectabilă, 2%, 2 ml;
· procaina, solutie injectabila 0,5%, 10 ml;
· solutie normala de imunoglobulina umana pentru administrare intravenoasa 50 mg/ml - 50 ml;
· omeprazol, capsulă 20 mg, pulbere liofilizată pentru prepararea soluției injectabile 40 mg;
· famotidină, pulbere liofilizată pentru prepararea soluției injectabile 20 mg;
Ambroxol, soluție injectabilă, 15 mg/2 ml, soluție pentru administrare orală și inhalare, 15 mg/2 ml, 100 ml;
· amlodipină, comprimat/capsulă 5 mg;
· acetilcisteină, pulbere pentru soluție pentru administrare orală, 3 g;
· dexametazonă, picături oftalmice 0,1% 8 ml;
Difenhidramină, soluție injectabilă 1% 1 ml;
· drotaverină, soluție injectabilă 2%, 2 ml;
· captopril, comprimat 50 mg;
· ketoprofen, soluție injectabilă 100 mg/2ml;
lactuloză, sirop 667 g/l, 500 ml;
· cloramfenicol, sulfadimetoxină, metiluracil, unguent de uz extern trimecaină 40g;
Lisinopril, comprimat 5 mg;
· metiluracil, unguent de uz local în tub 10% 25g;
· nafazolina, picaturi nazale 0,1% 10ml;
· nicergolină, liofilizat pentru prepararea soluției injectabile 4 mg;
· povidonă-iodă, soluție de uz extern 1 l;
· salbutamol, solutie pentru nebulizator 5 mg/ml-20 ml;
· smectitedioctaedral, pulbere pentru prepararea suspensiei pentru administrare orală 3,0 g;
· spironolactonă, capsulă 100 mg;
· tobramicină, picături oftalmice 0,3% 5ml;
· torasemid, comprimat 10 mg;
· tramadol, soluție injectabilă 100 mg/2ml;
tramadol, soluție orală (picături) 100 mg/1 ml 10 ml;
· fentanil, sistem terapeutic transdermic 75 mcg/h (pentru tratamentul durerii cronice la bolnavii de cancer);
· acid folic, comprimat, 5 mg;
· furosemid, soluție injectabilă 1% 2 ml;
· cloramfenicol, sulfadimetoxina, metiluracil, unguent de uz extern trimecaina 40g;
· clorhexidină, soluție 0,05% 100ml;
· cloropiramină, soluţie injectabilă 20 mg/ml 1 ml.

Tratamentul medicamentos acordat în faza de urgență: nu se realizează.

Alte tipuri de tratament:
Alte tipuri de tratament oferite în ambulatoriu: nu se aplica.

Alte tipuri de servicii prestate la nivel staționar:

Transplant de măduvă osoasă (nivel de evidență B)
Indicațiile pentru BMT în HPN sunt similare cu anemiei aplastice severe.
În timp ce eculizumab ajută la controlul hemolizei intravasculare și a complicațiilor asociate ale HPN, în primul rând dependența de transfuzii, transplantul alogen de măduvă osoasă (BMT) rămâne singura metodă radicală pentru a obține un tratament pentru această boală. Cu toate acestea, BMT este asociată cu o mortalitate ridicată. Astfel, într-un studiu retrospectiv pe 26 de pacienți cu HPN din Italia care au primit BMT, rata de supraviețuire la 10 ani a fost de 42%, iar probabilitatea de supraviețuire la 2 ani la 48 de pacienți care au primit BMT de la un frate identic cu HLA, conform Registrul Internațional de Transplant de Măduvă Osoasă, a fost de 56%. Indiferent de indicațiile pentru care se efectuează BMT, incidența complicațiilor rămâne foarte mare. Incidența bolii grefă-versus-gazdă la pacienții cu HPN este de 42-54%, jumătate dintre pacienți dezvoltă boală hepatică veno-ocluzivă, negrefă sau respingere și, în plus, riscul de expansiune al clonei PNH rămâne. BMT și complicațiile asociate afectează negativ calitatea vieții pacienților.

Alte tipuri de tratament oferite în timpul îngrijirii medicale de urgență: nu se aplica.

Caracteristicile managementului pacientelor gravide.
Sarcina în HPN este asociată cu niveluri ridicate de mortalitate maternă și infantilă (11,6% și, respectiv, 7,2%).
În prezent, au fost descrise doar cazuri izolate de terapie cu eculizumab în timpul sarcinii cu un rezultat favorabil pentru mamă și făt. Nu există efecte teratogene ale medicamentului. În timpul sarcinii, terapia cu eculizumab nu trebuie întreruptă. Dacă pacienta nu a primit anterior eculizumab, medicamentul poate fi prescris în timpul sarcinii. În acest caz, terapia cu eculizumab trebuie continuată timp de 3 luni după naștere. În cazurile de hemoliză incipientă în timpul sarcinii, poate fi necesară o ajustare a dozei de medicament (de exemplu, terapie de întreținere 900 mg pe săptămână).

Intervenție chirurgicală:
Interventie chirurgicala asigurata in regim ambulatoriu: nu se realizează.

Intervenție chirurgicală asigurată într-un cadru internat:
Odată cu dezvoltarea complicațiilor infecțioase și a sângerărilor care pun viața în pericol, pacienții sunt supuși intervențiilor chirurgicale pentru indicații de urgență.

Management suplimentar:
In timpul terapiei cu eculizumab se recomanda urmatoarele analize de laborator: hemoleucograma completa cu determinarea reticulocitelor, LDH, creatinina sanguina, peptida B natriuretica cerebrala (daca este posibil), D-dimer, fier seric, feritina, test antiglobulina directa. Mărimea clonei PNH este monitorizată pe baza rezultatelor citometriei în flux foarte sensibile.
La pacienții cărora li se administrează eculizumab, se observă o creștere semnificativă statistic a dimensiunii clonei PNH. În studiul TRIUMPH, clona de eritrocite PNH de tip III a crescut de la 28,1% la 56,9% pe parcursul a 26 de săptămâni, în timp ce nu s-a schimbat în grupul placebo. Dacă eculizumab este întrerupt, monitorizarea mărimii clonei PNH, a nivelului de reticulocite, haptoglobină, LDH, bilirubină și D-dimeri este necesară pentru detectarea în timp util a hemolizei și prevenirea complicațiilor potențiale.

Indicatori ai eficacității tratamentului:
Un sistem specific de evaluare a răspunsului la terapie în HPN nu a fost încă dezvoltat. Atunci când se evaluează efectul tratamentului, se iau în considerare următoarele:
· manifestări clinice – slăbiciune;
· nivelul hemoglobinei;
· nevoia de transfuzii de componente sanguine;
episoade trombotice;
· activitatea de hemoliză (nivelul reticulocitelor, LDH, haptoglobină).

Medicamente (ingrediente active) utilizate în tratament

Grupe de medicamente în funcție de ATC utilizate în tratament

Spitalizare

Indicatii pentru spitalizare:
Indicații pentru spitalizarea de urgență:
· HPN nou diagnosticată;
· complicatii trombotice;
· criza hemolitică;
neutropenie febrilă.

Indicații pentru spitalizarea planificată:
· examinarea, determinarea tacticilor de tratament ulterioare;
transplant alogen de măduvă osoasă.

Prevenirea

Acțiuni preventive: Nu.

informație

Surse și literatură

1. Procesele-verbale ale reuniunilor Consiliului de experți al RCHR al Ministerului Sănătății al Republicii Kazahstan, 2015
   1. Referințe: 1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: un manual pentru dezvoltatori de linii directoare. Edinburgh: SIGN; 2014. (publicația SIGN nr. 50). . Disponibil la adresa URL: http://www.sign.ac.uk 2. Kulagin A.D., Lisukov I.A., Ptushkin V.V., Shilova E.R., Tsvetaeva N.V., Mikhailova E. A. Ghiduri clinice naționale pentru diagnosticul și tratamentul hemoglobinuriei paroxistice nocturne, Oncohematology 2/2014 p.20-28 3. Parker C., Omine M., Richards S. și colab. Diagnosticul și managementul hemoglobinuriei paroxistice nocturne. Blood 2005; 106:3699–709. 4. de Latour R. P., Mary J. Y., Salanoubat C. et al. Hemoglobinuria paroxistică nocturnă: istoria naturală a subcategoriilor de boli. Sânge 2008; 112:3099–106. 5. Brodsky R. A. Cum tratez hemoglobinuria paroxistică nocturnă. Sânge 2009; 113:6522–7. 6. Movalia M. K., Weitz I., Lim S. H., Illingworth A. Incidența clonelor PNH prin codul de diagnostic utilizând citometria în flux de înaltă sensibilitate. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011; 118:1033. 7. Wanachiwanawin W., Siripanyaphinyo U., Piyawattanasakul N., Kinoshita T. Un studiu de cohortă al naturii clonelor paroxistice de hemoglobinurie nocturnă și mutații PIG-A la pacienții cu anemie aplastică. Eur J Haematol 2006; 76:502–9. 8. Hematologie; Cea mai recentă carte de referință. Sub redacția generală a Doctorului în Științe Medicale. Profesorul K.M. Abdulkadyrova. Moscova: Editura Eksmo; Sankt Petersburg: Editura Sova, 2004; 294-299. 9. Borowitz M. J., Craig F. E., Digiuseppe J. A. et al. Ghid pentru diagnosticul și monitorizarea hemoglobinuriei paroxistice nocturne și a tulburărilor asociate prin citometrie în flux. CytometryB Clin Cytom 2010; 78(4):211–30. 10. Schubert J., Alvarado M., Uciechowski P. et al. Diagnosticul hemoglobinuriei nocturne paroxistice folosind imunofenotiparea celulelor sanguine periferice. Br J Haematol1991; 79:487–92 11. Okorokov A. N. Diagnosticarea bolilor organelor interne, volumul 4, Diagnosticul bolilor sistemului sanguin. Editura: M: Literatură medicală 2001. p.67, p.100, p.163. 12. Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Comparație randomizată a dietelor gătite și negătite la pacienții care urmează terapie de inducție a remisiunii pentru leucemia mieloidă acută. J Clin Oncol. 10 decembrie 2008; 26(35):5684-8. 13. Carr SE, Halliday V. Investigarea utilizării dietei neutropenice: un sondaj al dieteticienilor din Marea Britanie. Dieta J Hum Nutr. 2014 aug 28. 14. Boeckh M. Dieta neutropeică-bună practică sau mit? Transplant de măduvă sanguină Biol. 2012 septembrie; 18(9):1318-9. 15. Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. şi colab. Sub semnul întrebării rolul unei diete neutropenice în urma transplantului de celule stem hematopoietice. Transplant de măduvă sanguină Biol. 2012; 18:1387–1392. 16. DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P. și Jacobs, L.A. Efectul dietei neutropenice în ambulatoriu: un studiu pilot. Forumul OncolNurs. 2006; 33: 337–343 17. Hillman P, Hall C, Marsh JC et al. Efectul eculizumabului asupra hemolizei și nevoilor de transfuzie la pacienții cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă. N Engl J Med 2004; 350:552–9. 18. Hillmen P., Young N. S., Schubert J. și colab. Inhibitorul complementului eculizumab în hemoglobinuria paroxistică nocturnă N Engl J Med 2006;355:1233–43. 19. Brodsky R. A., Young N. S., Antonioli E. et al. Studiu multicentric de fază 3 al inhibitorului complementului eculizumab pentru tratamentul pacienților cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă. Sânge 2008; 111(4):1840–7. 20. Kelly R. J., Hill A., Arnold L. M. și colab. Tratamentul de lungă durată cu eculizumab în hemoglobinuria paroxistică nocturnă: eficacitate susținută și supraviețuire îmbunătățită Blood 2011; 117:6786–92. 21. Hillmen P., Muus P., Roth A. et al. Siguranța și eficacitatea pe termen lung a tratamentului susținut cu eculizumab la pacienții cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă Br J Haemotol 2013;162(1):62–73. 22. Dmytrijuk A, Robie-Suh K, Cohen MH, Rieves D, Weiss K, Pazdur R. Raport FDA: eculizumab (Solis) pentru tratamentul pacientilor cu hemoglobinurie paroxistica nocturna Oncolog. 2008 septembrie; 13(9):993-1000. 23. Martí-Carvajal AJ, Anand V, Cardona AF, Solà I. Eculizumab pentru tratarea pacienților cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă. Baza de date Cochrane Syst Rev. 30 octombrie 2014; 10:CD010340. 24. Kelly R, Arnold L, Richards S, Hill A, Bomken C, Hanley J, Loughney A, Beauchamp J, Khursigara G, Rother RP, Chalmers E, Fyfe A, Fitzsimons E, Nakamura R, Gaya A, Risitano AM, Schubert J, Norfolk D, Simpson N, Hillman P. Managementul sarcinii în hemoglobinuria paroxistică nocturnă pe termen lung eculizumab. British Journal of Hematology.2010; 149:446–450. 25. Risitano AM. Hemoglobinuria paroxistică nocturnă și sistemul complementului: perspective recente și strategii anticomplementare noi Adv Exp Med Biol. 2013; 735:155-72. 26. Hemoglobinurie Nocturnă paroxistică (HPN). Recomandări ale societății pentru diagnosticul și terapia bolilor hematologice și oncologice, 2012. www.dgho-onkopedia.de 27. Hall C., Richards S., Hillmen P. Profilaxia primară cu warfarină previne tromboza în hemoglobinuria paroxistică nocturnă (PNH). Blood 2003; 102:3587–91. 28. Santarone S., Bacigalupo A., Risitano A. M. et al. Transplantul de celule stem hematopoietice pentru hemoglobinuria paroxistica nocturnă: rezultatele pe termen lung ale unui studiu retrospectiv din partea Grupului Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). Haematologica 2010; 95:983–8. 29. Saso R., Marsh J., Cevreska L. et al. Transplant de măduvă osoasă pentru hemoglobinuria paroxistică nocturnă. Br J Haematol 1999; 104:392–6. 30. de Latour R. P., Schrezenmeier H., Mary J-Y. et al. Transplantul de celule stem pentru hemoglobinuria paroxistică nocturnă: un studiu comun în curs de desfășurare al Grupului AAWP EBMT și al Societății Franceze de Hematologie (EBMTabstract 316). Transplant de măduvă osoasă 2009; 43(Suppl 1):57–8. 31. Armitage J. O. Transplant de măduvă osoasă. N Engl J Med 1994; 330:827–38. 32. Benavides Lopez E. Expansiunea clonală a PNH după transplant de măduvă osoasă: raport de caz. Haematologica 2011; 96:524. 33. Fraser C. J., Bhatia S., Ness K. și colab. Impactul bolii cronice grefă-versus-gazdă asupra stării de sănătate a supraviețuitorilor transplantului de celule hematopoietice: un raport de la Studiul de supraviețuitor al transplantului de măduvă osoasă, Blood 2006; 108:2867–73. 34. Bieri S., Roosnek E., Helg C. et al.Calitatea vieții și integrarea socială după SCT hematopoietic alogen. Transplant de măduvă osoasă 2008; 42:819–27.

informație

Lista dezvoltatorilor de protocol cu ​​detalii de calificare:

1) Kemaikin Vadim Matveevich - Candidat la Științe Medicale, SA „Centrul Științific Național de Oncologie și Transplantologie”, șef al Departamentului de Oncohematologie și Transplant de Măduvă Osoasă.
2) Anton Anatolyevich Klodzinsky - Candidat la Științe Medicale, Centrul Științific Național de Oncologie și Transplantologie SA, hematolog la Departamentul de Oncohematologie și Transplant de Măduvă Osoasă.
3) Ramazanova Raigul Mukhambetovna - doctor în științe medicale, profesor al SA „Universitatea Medicală Kazahă de Educație Continuă”, șef al cursului de hematologie.
4) Gabbasova Saule Telembaevna - RSE la RSE „Institutul Kazah de Cercetare de Oncologie și Radiologie”, șef al departamentului de hemoblastoză.
5) Karakulov Roman Karakulovich - doctor în științe medicale, profesor, academician al MAI RSE la Institutul de Cercetare din Kazahstan pentru Oncologie și Radiologie, cercetător șef al departamentului de hemoblastoză.
6) Tabarov Adlet Berikbolovich - Șef al Departamentului de Management inovator al RSE la RSE „Spitalul Administrației Centrului Medical al Președintelui Republicii Kazahstan”, farmacolog clinician, medic pediatru.
7) Rapilbekova Gulmira Kurbanovna, doctor în științe medicale. SA „Centrul Național Științific pentru Maternitate și Copilărie” - șef al secției de obstetrică nr. 1.

Dezvăluirea niciunui conflict de interese: absent.

Recenzători:
1) Afanasyev Boris Vladimirovici - doctor în științe medicale, director al Institutului de Cercetare în Oncologie, Hematologie și Transplantologie pentru Copii, numit după R.M. Gorbacheva, șeful Departamentului de Hematologie, Transfuziologie și Transplantologie, Instituția bugetară de stat de învățământ profesional superior, Universitatea de Stat Medicală din Sankt Petersburg, numită după. I.P. Pavlova.
2) Rakhimbekova Gulnar Ayapbekkyzy - doctor în științe medicale, profesor, Centrul Medical Științific Național al JSC, șef de departament.
3) Pivovarova Irina Alekseevna - Doctor în Medicina, Master în Administrarea Afacerilor, Hematolog șef independent al Ministerului Sănătății și Dezvoltării Sociale al Republicii Kazahstan.

Indicarea condițiilor de revizuire a protocolului: revizuirea protocolului după 3 ani și/sau când devin disponibile noi metode de diagnostic și/sau tratament cu un nivel mai ridicat de dovezi.

Fișiere atașate

Atenţie!

• Prin auto-medicație, puteți provoca vătămări ireparabile sănătății dumneavoastră.
• Informațiile postate pe site-ul MedElement și în aplicațiile mobile „MedElement”, „Lekar Pro”, „Dariger Pro”, „Boli: Ghidul terapeutului” nu pot și nu trebuie să înlocuiască o consultație față în față cu un medic. Asigurați-vă că contactați o unitate medicală dacă aveți boli sau simptome care vă preocupă.
• Alegerea medicamentelor și doza acestora trebuie discutate cu un specialist. Doar un medic poate prescrie medicamentul potrivit și doza acestuia, ținând cont de boala și starea corpului pacientului.
• Site-ul web MedElement și aplicațiile mobile „MedElement”, „Lekar Pro”, „Dariger Pro”, „Diseases: Therapist’s Directory” sunt exclusiv resurse de informare și referință. Informațiile postate pe acest site nu trebuie folosite pentru a modifica în mod neautorizat comenzile medicului.
• Editorii MedElement nu sunt responsabili pentru nicio vătămare corporală sau daune materiale rezultate din utilizarea acestui site.

Catad_tema Boli de sange - articole

ICD 10: D61.1, D61.2, D61.3, D61.8, D61.9

Anul aprobării (frecvența revizuirii): 2014 (revizuit la fiecare 2 ani)

ID: KR121

Asociații profesionale:

• Societatea Nationala de Hematologie

Aprobat

Societatea Rusă de Hematologi

De acord

Consiliul științific al Ministerului Sănătății al Federației Ruse__ __________201_

Criterii de calitate

Nivelul dovezilor

Măsuri de diagnostic

Efectuați un test de sânge clinic avansat

Au fost efectuate studii morfologice și citochimice ale preparatului măduvei osoase

A fost efectuat un studiu citogenetic al celulelor măduvei osoase

S-a efectuat un studiu morfologic (histologic) al unui preparat de măduvă osoasă

A fost efectuată o radiografie toracică și/sau tomografie computerizată a toracelui și a creierului

Criterii de calitate bazate pe evenimente (semantice, conținut, proces).

A fost efectuat un studiu morfologic și/sau histologic și/sau citogenetic standard al unui specimen de măduvă osoasă

A fost efectuată terapie imunosupresoare combinată (în absența contraindicațiilor)

A fost efectuată tiparea HLA a fraților

S-a efectuat un consult la centrul de transplant în termen de 3 luni de la determinarea cursului refractar

Criterii temporare de evaluare a calității

Terapia imunosupresoare a fost efectuată în decurs de 1 lună de la confirmarea histologică și/sau citogenetică a diagnosticului (în absența contraindicațiilor medicale)

Parametrii clinici și hematologici au fost evaluați în timpul terapiei de cel puțin 2 ori pe săptămână până la obținerea unui răspuns hematologic complet.

A fost efectuat un studiu morfologic al unui preparat de măduvă osoasă cu evaluarea hematopoiezei măduvei osoase după finalizarea programului de terapie

A fost efectuat un studiu citogenetic standard al unui preparat de măduvă osoasă (studiu a cel puțin 20 de metafaze) și/sau un studiu de măduvă osoasă folosind hibridizare fluorescentă (în cazul în care studiul citogenetic nu a fost informativ pentru a identifica anomalii caracteristice sindromului mielodisplazic)

Clona hemoglobinuriei paroxistice nocturne a fost determinată folosind citometrie în flux foarte sensibilă la fiecare 6-12 luni, au fost evaluate semnele clinice și de laborator ale hemolizei

Un studiu morfologic și/sau histologic și/sau standard citogenetic a fost efectuat înainte de următoarea etapă de tratament

S-a efectuat un curs repetat de globulină antitimocitară și tipare HLA (pentru a determina disponibilitatea donatorilor alogeni de măduvă osoasă, în absența unui răspuns după 3-6 luni)

Bibliografie

1. Kokhno A.V., Pimenova M.A., Parovichnikova E.N., Domracheva E.V. S.V.G. Detectarea anomaliilor cariotipului ascunse în sindromul mielodisplazic. / S. V. G. Kokhno A.V., Pimenova M.A., Parovichnikova E.N., Domracheva E.V. // Hematologie și transfuziologie – 2014. – T. 59 – Nr. 1 – 25–28 p.

1. Kulagin A.D. Anemia aplastică / Kulagin A.D. / ed. K.V.A. Lisukov I.A. – – Novosibirsk: Nauka, 2008. Vol. Știința.
2. Mihailova E.A. Protocol de tratament program al pacienților cu anemie aplastică: terapie imunosupresoare combinată / ed. V.G.Savcenko. Moscova: Praktika, 2012. – 135–150 p.
3. Afable M.G. Evoluția clonală în anemia aplastică. / M. G. Afable, R. V Tiu, J. P. Maciejewski // Hematologie Am. Soc. Hematol. Educ. Program – 2011. – T. 2011 – 90–5 p.
4. Bacigalupo A. Strategii de tratament pentru pacientii cu anemie aplastica severa. / A. Bacigalupo // Transplant de măduvă osoasă. – 2008. – T. 42 Suppl 1 – Nr SUPPL.1 – S42–S44с.
5. Borowitz M.J. Ghid pentru diagnosticul și monitorizarea hemoglobinuriei paroxistice nocturne și a tulburărilor asociate prin citometrie în flux. / M. J. Borowitz, F. E. Craig, J. A. Digiuseppe, A. J. Illingworth, W. Rosse, D. R. Sutherland, C. T. Wittwer, S. J. Richards // Cytometry B. Clin. Cytom. – 2010. – T. 78 – Nr. 4 – 211–30 p.
6. Kulagin A. Valoarea prognostică a prezenței clonelor de hemoglobinurie paroxistică nocturnă la pacienții cu anemie aplastică tratați cu imunosupresie combinată: Rezultatele studiului prospectiv în două centre / A. Kulagin, I. Lisukov, M. Ivanova, I. Golubovskaya, I. Kruchkova, S. Bondarenko, V. Vavilov, N. Stancheva, E. Babenko, A. Sipol, N. Pronkina, V. Kozlov, B. Afanasyev // Br. J. Haematol. – 2014. – T. 164 – Nr. 4 – 546–554 str.
7. Marsh J.C.W. Ghid pentru diagnosticul și managementul anemiei aplastice / J. C. W. Marsh, S. E. Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, E. C. Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, S. B. Killick, R. Stewart, J. A. L. Yin // Br. J. Haematol. – 2009. – T. 147 – Nr. 1 – 43–70 p.
8. Marsh J.C.W. Ghid pentru diagnosticul și managementul anemiei aplastice. / J. C. W. Marsh, S. E. Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, E. C. Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, S. B. Killick, R. Stewart, J. A. L. Yin / / Br. J. Haematol. – 2009. – T. 147 – Nr. 1 – 43–70 p.
9. Marsh J.C.W. Managementul pacientului cu anemie aplastică refractară: care sunt opțiunile? J. C. W. Marsh, A. G. Kulasekararaj – 2014. – T. 122 – 3561–3567 p.
10. Scheinberg P. Horse antithymocyte globulin as salvage therapy after rabbit antithymocyte globulin for severe aplastic anemia / P. Scheinberg, D. Townsley, B. Dumitriu, P. Scheinberg, B. Weinstein, O. Rios, C. O. Wu, N. S. Young // Am . J. Hematol. – 2014. – T. 89 – Nr. 5 – 467–469 str.
11. Scheinberg P. Cum tratez anemia aplastică dobândită. / P. Scheinberg, N. S. Young // Blood – 2012. – T. 120 – Nr. 6 – 1185–96 p.
12. Tânărul N.S. Epidemiologia anemiei aplastice // Eșecul măduvei osoase. Sindr. – 1–46 s.
13. Tânărul N.S. Problema clonalității în anemia aplastică: ghicitoarea doctorului Dameshek, odihnit // Sânge. – 1992. – T. 79. – Nr. 6. – 1385–1392 p.
14. Tânărul N.S. Mecanisme fiziopatologice în anemia aplastică dobândită. // Hematologie Am. Soc. Hematol. Educ. Program. – 2006. – 72–77 p.
15. Tânărul N.S. Relația dintre anemie aplastică și HPN. // Int. J. Hematol. – 2002. – T. 76 Suppl 2. – 168–172 p.
16. Zeng Y. Fiziopatologia complexă a anemiei aplastice dobândite. / Y. Zeng, E. Katsanis // Clin. Exp. Imunol. – 2015. – T. 180 – Nr. 3 – 361–70 p.
17. Vinogradova M.A. Complicații infecțioase la pacienții cu anemie aplastică / Vinogradova M.A. – Moscova: disertație pentru gradul de candidat în științe medicale / Instituția de stat „Centrul de Cercetare Hematologică al Academiei Ruse de Științe Medicale”, 2009.

Anexa A1. Componența grupului de lucru

Voitsekhovsky V.V. doctor, Blagoveshchensk

Vopilina N.A. GBUZ Spitalul Clinic Regional Tambov numit după. V.D.Babenko”, Tambov

Gaponova T.V. Candidat la științe medicale, director general adjunct al instituției bugetare de stat federale Centrul științific hematologic al Ministerului Sănătății al Rusiei, Moscova

Golubeva M.E.. „Centrul Orășenesc de Hematologie” la Instituția Municipală de Sănătate Bugetară „GKP Nr. 5”, Perm

Kaporskaya T.S. Candidat la științe medicale, șef al Departamentului de Hematologie, Ordinul Irkutsk al Spitalului Clinic Regional de Onoare, Irkutsk,

Klyasova G.A. Doctor în științe medicale, profesor, șef al Laboratorului științific și clinic de microbiologie, Instituția bugetară de stat federală Centrul de cercetare hematologică al Ministerului Sănătății al Rusiei, Moscova,

Konstantinova T.S.Șef al Departamentului de Hematologie, Centrul Regional de Hematologie, Spitalul Clinic Regional nr. 1 Sverdlovsk, Ekaterinburg,

Kulagin A.D. Doctor în științe medicale, medic șef adjunct la Clinica Instituției de învățământ de la bugetul de stat de învățământ profesional superior „Universitatea de stat medicală din Sankt Petersburg numită după. acad. I.P. Pavlov” Ministerul Sănătății din Rusia, Institutul de Cercetare de Hematologie și Transplantologie Pediatrică din Sankt Petersburg, numit după. R.M.Gorbacheva,

Lapin V.A. Candidat la științe medicale, șef al Departamentului de Hematologie, Spitalul Clinic Regional Yaroslavl, Yaroslavl

Mihailova E.A. Doctor în științe medicale, profesor, cercetător principal la Departamentul de chimioterapie pentru boli hematologice maligne și depresii hematopoietice, Instituția bugetară de stat federală Centrul științific hematologic al Ministerului Sănătății al Rusiei, Moscova,

Parovichnikova E.N. Doctor în științe medicale, șef al Departamentului științific și clinic de chimioterapie a hemoblastozei, depresiei hematopoietice și transplantului de măduvă osoasă, Instituția bugetară de stat federală Centrul de cercetare hematologică al Ministerului Sănătății al Rusiei, Moscova,

Ploskikh M.A. GBUZ PC „Spitalul Clinic Regional Perm”, Perm

Savcenko V.G. Academician, doctor în științe medicale, profesor, director general al instituției bugetare de stat federale Centrul de cercetare hematologică al Ministerului Sănătății al Rusiei, Moscova,

Samoilova O.S. Candidat la științe medicale, șef al Departamentului de Hematologie, Spitalul Clinic Regional Nijni Novgorod Regiunea Nijni Novgorod. N.A. Semashko, Nijni Novgorod,

Skripkina N.S. hematolog GAUZ JSC „Spitalul Clinic Regional Amur”, Blagoveșcensk,

Tikunova T.S. OGBUZ „Spitalul Clinic Regional Belgorod Sf. Joasaf”, Belgorod

Troitskaya V.V. Candidat la științe medicale, șef al Departamentului științific și clinic de chimioterapie a hemoblastozei și depresiilor hematopoiezei, Instituția Federală a Bugetului de Stat Centrul Științific Hematologic al Ministerului Sănătății al Rusiei, Moscova,

Ustinova E.N. Candidat la științe medicale, cercetător la Departamentul de chimioterapie pentru afecțiuni hematologice maligne și depresii ale hematopoiezei, Instituția bugetară de stat federală Centrul de cercetare hematologică al Ministerului Sănătății al Rusiei, Moscova,

Chagorova T.V. GBUZ „Dispensarul Regional de Oncologie”, Penza

Specialiști în hematologie;

Specialiști în oncologie;

Terapeuți specialiști;

Metodologia de colectare a probelor

Metode utilizate pentru colectarea/selectarea probelor: căutarea bazelor de date electronice.

Descrierea metodelor utilizate pentru colectarea/selectarea dovezilor: baza de dovezi pentru recomandări o constituie publicațiile incluse în Biblioteca Cochrane, bazele de date EMBASE și MEDLINE. Adâncimea căutării a fost de 10 ani.

Metode utilizate pentru a evalua calitatea și puterea dovezilor:

Consensul experților;

Metode utilizate pentru analiza probelor:

Recenzii sistematice cu tabele de dovezi.

Descrierea metodelor utilizate pentru analiza probelor:

La selectarea publicațiilor ca surse potențiale de dovezi, metodologia utilizată în fiecare studiu este examinată pentru a asigura validitatea acestuia. Rezultatul studiului influențează nivelul de evidență atribuit publicației, care la rândul său influențează puterea recomandărilor rezultate din aceasta.

Examinarea metodologică se bazează pe câteva întrebări cheie care se concentrează pe acele caracteristici ale designului studiului care au un impact semnificativ asupra validității rezultatelor și concluziilor.

Procesul de evaluare poate fi, fără îndoială, afectat de factorul subiectiv. Pentru a minimiza potențiala părtinire, fiecare studiu a fost evaluat independent, adică cel puțin doi membri independenți ai grupului de lucru. Orice diferențe de evaluări au fost discutate de întregul grup în ansamblu. Dacă era imposibil să se ajungă la un consens, a fost implicat un expert independent.

Tabele de dovezi:

tabele de dovezi au fost completate de membrii grupului de lucru.

Metode utilizate pentru formularea recomandărilor:

consensul experților.

Indicatori de bună practică (Puncte bune de practică - GPPs):

Analiză economică:

Nu a fost efectuată nicio analiză a costurilor și nu au fost revizuite publicațiile de farmacoeconomie.

Evaluare expertă externă;

Evaluare internă de experți.

Aceste recomandări preliminare au fost revizuite de către experți independenți, cărora li s-a cerut să comenteze în primul rând măsura în care interpretarea dovezilor care stau la baza recomandărilor a fost clară.

Au fost primite comentarii din partea medicilor primari și a terapeuților locali cu privire la claritatea recomandărilor și la evaluarea lor cu privire la importanța recomandărilor ca instrument de lucru în practica de zi cu zi.

O versiune preliminară a fost, de asemenea, trimisă unui evaluator non-medical pentru comentarii din perspectiva pacientului.

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă este o boală foarte rară din grupa anemiilor hemolitice și nu este considerată moștenită. Se dobândește în timpul vieții, deși are o bază genetică. Esența patologiei este modificările structurii celulelor sanguine (mai ales globule roșii), ducând la distrugerea prematură a membranelor acestora și la distrugerea intravasculară (hemoliză).

Prevalența este de aproximativ 16 cazuri la milion de populație, iar incidența anuală este de 1,3 la milion, cel mai des sunt afectate persoanele cu vârsta cuprinsă între 20 și 40 de ani; nu a fost identificată dependența de gen.

Denumirea include numele cercetătorilor și medicilor italieni care au petrecut ani de zile studiind: boala Marchiafava-Micheli, boala Strübing-Marchiafava.

Ce este „hemoglobinuria” și ce o cauzează?

Hemoglobinuria este un simptom al diferitelor boli care determină descompunerea globulelor roșii prin efectul lor asupra membranei, în timp ce hemoglobina părăsește celulele și intră în plasmă.

La o persoană sănătoasă, nu poate fi mai mult de 5% din volumul total al plasmei sanguine. Un nivel crescut al hemoglobinei cu 20-25% se observă în afecțiunile congenitale sau hemoglobinopatii (β-talasemie, distrugerea eritrocitelor în anemia secerată).

Hemoglobinuria severă este cauzată de condițiile în care nivelurile permise de hemoglobină sunt depășite semnificativ din cauza hemolizei globulelor roșii. Sistemul macrofagelor nu este capabil să proceseze un volum atât de mare de pigment, iar hemoglobina intră în urină.

Cauzele hemoglobinuriei pot fi:

• boală infecțioasă acută (gripă);
• pneumonie;
• leziuni;
• intoxicație prin otrăvire cu coloranți anilină, acid carbolic, sare Berthollet;
• hipotermie severă;
• stres fizic puternic și prelungit;
• transfuzie de diferite tipuri de sânge;
• arsuri extinse;
• A fost stabilit rolul mutației dobândite a genei PIG-A.

Coloranții cu anilină sunt utilizați pe scară largă în industria textilă, decorarea batikului, curățătorie chimică și servicii de vopsire, lucrul cu aceștia necesită prudență

Hemoglobinuria nu există fără un nivel ridicat de hemoglobină în sânge (hemoglobinemie). Paroxismele dinainte de zori sunt asociate cu o schimbare fiziologică a echilibrului acido-bazic spre acidoză pe timp de noapte. Conținutul crescut de produse de degradare contribuie și mai mult la acidificarea organismului și la descompunerea crescută a celulelor sanguine.

Patogenia tulburărilor

Principalele modificări ale hemoglobinuriei paroxistice nocturne apar la nivelul complementului. Reprezintă un lanț de reacții biochimice care asigură imunitate înnăscută.

Substanța activă este considerată a fi complexul de atac membranar format. Conține aproximativ 30 de componente ale regulatorului. Sinteza componentelor complementului depinde de semnalele primite de la sistemele nervos și endocrin. În mod normal, este controlat de proteine ​​speciale care nu permit distrugerea celulelor gazdă (umane).

Cu hemoglobinuria nocturnă, acest proces se pierde. Stratul lipidic al membranei celulare a globulelor roșii este distrus, ceea ce provoacă moartea acestora. S-a dovedit o sensibilitate crescută a membranei eritrocitelor la componentele complementare.

Complementul este necesar pentru a proteja celulele de agenții infecțioși și pentru a utiliza produsele de descompunere ai microorganismelor și propriile celule deteriorate.

Alte celule sanguine (leucocite și trombocite) reacționează și ele provocând defecte ale membranei. Pe ele nu a fost găsită nicio acumulare de imunoglobuline, ceea ce demonstrează absența unui mecanism de autoalergie și vorbește în favoarea deteriorării celulei precursoare comune. Ea este cea care primește informații genetice (ordine) despre acțiunea distructivă.

Regiunea genetică lipsă a celulei stem se numește GPI-AP. Deficiența sa în clona eritrocitară contribuie la susceptibilitatea la hemoliză sub influența complementului. În același timp, în organism poate exista o clonă normală de globule roșii.

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă apare numai dacă clona patologică prevalează asupra celei normale. Globulele roșii dintr-o clonă cu absență parțială sau completă a GPI-AP sunt detectate la pacienți prin citometrie în flux. Este important ca numărul de celule patologice la pacienți să nu fie același.

Creșterea formării trombilor în boala Marchiafava-Miceli este asociată cu stimularea coagulării sângelui de către factori eliberați în timpul distrugerii celulelor roșii din sânge.

Formele bolii

Clasificarea formelor clinice ia în considerare datele de laborator și relația cauză-efect a modificărilor sanguine. Se obișnuiește să se distingă următoarele soiuri:

1. Subclinic - nu există semne de laborator de hemoliză; doar metodele foarte sensibile pot detecta un număr mic de celule lipsite de GPI-AP. Nu există un tablou clinic al bolii. Adesea combinat cu anemie aplastică.
2. Clasic - toate simptomele clinice sunt prezente, apare cu exacerbări periodice, pe lângă eritrocite, leucocite și trombocite sunt afectate, semnele de hemoliză sunt determinate în laborator (creșterea reticulocitelor, enzima seric lactat dehidrogenază, bilirubină, cu un nivel redus de haptoglobină). Nu au fost observate anomalii ale hematopoiezei în măduva osoasă.
3. Cauzat de insuficiența hematopoiezei măduvei osoase în diferite boli- se presupune o patologie concomitentă sau anterioară a măduvei osoase cu o tulburare a hematopoiezei (cu anemie aplastică, sindrom mielodisplazic). Analizele și constatările clinice relevă toate manifestările hemolizei pe fondul anomaliilor hematopoiezei măduvei osoase.

Conform unei alte clasificări, se propune să se distingă:

• formă idiopatică sau hemoglobinurie paroxistică nocturnă în sine;
• patologie sub formă de sindrom pentru diferite boli;
• o specie rar observată care apare după hipoplazia măduvei osoase.

Nicio clasificare nu se bazează pe un indicator cantitativ al prevalenței unei clone anormale în sânge. S-a demonstrat că un curs subclinic este posibil cu înlocuirea în proporție de 90% a celulelor normale. Și la alți pacienți, tromboza severă apare în prezența a doar 10% din celulele roșii modificate.

Simptome și curs clinic

Boala poate începe brusc (acut) sau poate avea o evoluție cronică graduală. Perioadele de exacerbare se numesc crize hemolitice. Acestea sunt adesea precedate de o răceală anterioară, o asociere cu infecție sau contact cu substanțe toxice.

Principalele simptome ale hemoglobinuriei paroxistice nocturne includ:

• Dureri de stomac;
• durere în piept de intensitate și localizare diferite - durerea de localizare diferită este asociată cu tromboza ramurilor mici ale patului arterial și formarea de focare de ischemie în organele interne;
• semne de anemie (slăbiciune, amețeli, dureri de cap) - cauzate de distrugerea crescută și producția insuficientă de globule roșii, în plus, studiile indică o deficiență de fier și acid folic în sângele pacienților;
• îngălbenirea pielii și a sclerei - un indicator al eliberării bilirubinei directe în sânge, procesată de ficat din excesul de hemoglobină;
• tulburare de înghițire;
• disfuncția erectilă la bărbați - se manifestă nu numai pe fondul crizelor, ci devine cronică, cauzată de o concentrație redusă de oxid nitric în plasmă, tonusul muscular și vascular afectat.
• oboseală crescută;
• dificultăți de respirație, palpitații;
• semne locale de tromboflebită (roșeață a pielii deasupra venei, umflare, durere la palpare, creștere a temperaturii);
• Când examinează un pacient, medicul poate observa o mărire a ficatului și a splinei; acest semn este deosebit de important pentru diagnosticarea dezvoltării trombozei și a atacurilor de cord la ele.

Cursul cronic al bolii contribuie la dezvoltarea:

• hipertensiune pulmonară cu tromboză în ramurile vaselor pulmonare;
• insuficiență renală cronică cauzată de depunerea produsului de degradare a hemoglobinei (hemosiderină) în tubii renali, tromboză vasculară cu formarea de microinfarcte;
• sensibilitate ridicată la infecția asociată.

Aceste sindroame devin cele mai probabile cauze de deces.

Diagnosticul de laborator

Diagnosticul bolii Marchiafava-Micheli se face în urma unei examinări amănunțite în centrele de hematologie care au capacitatea de a efectua teste și analize specifice.

În sângele periferic se găsesc:

• eritropenie, leucopenie, trombocitopenie (starea de inhibare a creșterii generale a celulelor sanguine se numește pancitopenie);
• reticulocitoză;
• creșterea nivelului hemoglobinei plasmatice;
• scăderea nivelului de fier și folat.

Examenul măduvei osoase arată:

• semne de activare a eritropoiezei (producția de globule roșii) datorită acumulării de celule precursoare (normoblaste, plasmă și mastocite);
• scăderea numărului de granulocite și megacariocite;
• zone de hemoragie, acumulare de globule roșii hemolizate în sinusuri;
• în stadiul de suprimare a hematopoiezei, sunt vizibile zone de degenerare grasă și devastare.

Testele specifice bazate pe sensibilitatea crescută a eritrocitelor defecte la complement în condițiile cele mai favorabile din punct de vedere al compoziției mediului sunt testele Hem (acid) și Hartmann (cu zaharoză).

Ambele teste testează „supraviețuirea” globulelor roșii dintr-o probă de sânge plasată într-o soluție slabă. Testul lui Hem este pozitiv când distrugerea este de 5% sau mai mult, iar cel al lui Hartman este de 4% sau mai mult.

Testul Coombs este efectuat pentru a exclude o conexiune cu mecanismul autoimun de distrugere celulară; este negativ pentru hemoglobinuria nocturnă.

Colorarea urinei indică un conținut semnificativ de oxihemoglobină în ea.

Un test de urină a arătat că unul dintre semnele inițiale ale hemoglobinuriei nocturne este urina de dimineață și de noapte, colorată în roșu închis. În timp, urina colectată se separă în straturi:

• lichidul de deasupra este transparent, dar își păstrează culoarea;
• particulele de celule moarte de origine organică sunt determinate de jos.

Din ce boli ar trebui să se distingă hemoglobinuria nocturnă?

Diagnosticul diferențial al hemoglobinuriei paroxistice nocturne se realizează cu alte anemii similare ca evoluție clinică, în primul rând cu anemie hemolitică de tip autoimună și cea aplastică.

Caracteristicile comune sunt:

• o scădere bruscă a numărului de celule roșii din sânge;
• reticulocitoză;
• prezența icterului;
• febră;
• creșterea concentrației bilirubinei libere;
• tendință la tromboză;
• mărirea moderată a ficatului și a splinei.

Cu anemie, nu există niveluri ridicate de hemoglobină în plasma sanguină sau urobilină în urină. Testele de laborator Hem și Hartman sunt negative, dar testul Coombs este pozitiv.

Diagnosticul este semnificativ dificil dacă boala apare sub formă de crize temporare pe fondul unei forme acute de leucemie mieloblastică, eritromieloză, osteomieloscleroză, leziuni metastatice ale măduvei osoase în tumorile maligne.

Masa de celule roșii din sânge este depozitată la rece în pachete speciale

Tratament

Până în prezent, nu există o modalitate eficientă de a opri descompunerea celulelor roșii din sânge. Tot ce rămâne este să folosești opțiunea de înlocuire și să transfuzi pacientul cu globule roșii spălate de la donatori.

O caracteristică importantă este „atitudinea” bună a corpului pacientului față de celulele străine injectate; practic nu există nicio reacție de respingere. Având în vedere prezența celulelor GPI-AP sănătoase în membrane și absența mutațiilor genetice în acestea, este posibil să se susțină hematopoieza pacientului.

Sângele folosit pentru transfuzie trebuie păstrat înghețat cel puțin o săptămână pentru a distruge complet leucocitele din el. Odată ce ajung la pacient, pot provoca exacerbarea hemolizei datorită creșterii sensibilizării și activării complementului.

Cu transfuzii frecvente, formarea de anticorpi anti-eritrocitari este încă posibilă. La astfel de pacienți, transfuzia ulterioară se efectuează după mai multe proceduri de spălare a globulelor roșii cu soluție salină și verificarea sângelui donatorului folosind testul Coombs.

Numărul de transfuzii este de obicei prescris de cel puțin cinci, dar depinde de severitatea stării pacientului și de răspunsul la tratament.

Pentru a stimula hematopoieza adecvată, Nerobol (un medicament hormonal anabolizant) este utilizat în cure de până la trei luni. În acest caz, este posibilă o schimbare a stării funcționale a ficatului.

În scopul tratamentului și prevenirii formării de trombus, se utilizează heparină, urmată de o tranziție la doze de întreținere de anticoagulante indirecte.

Pentru a compensa pierderile de fier, se prescriu tablete.

O indicație pentru îndepărtarea splinei poate fi o creștere bruscă a dimensiunii și semnele unui atac de cord. Splenectomia este rar efectuată.

Pentru a proteja ficatul, sunt prescrise medicamente hepatoprotectoare. Uneori, terapia cu steroizi ajută.

Medicamentul se administrează numai intravenos

În ultimii ani, au apărut informații cu privire la utilizarea medicamentului Eculizumab (Solis), realizat din anticorpi monoclonali. Judecând după rapoartele disponibile, blochează hemoliza și este capabil să reziste complementului sanguin. Medicamentul este considerat cel mai scump medicament din lume. Acțiunea și efectele sale negative nu au fost suficient studiate.

Hemoglobinuria nocturnă nu are încă un tratament specific. Chiar și cu o terapie de susținere suficientă, pacienții trăiesc aproximativ cinci ani de la debutul bolii. Nu există prevenție. Toată lumea ar trebui să respecte un comportament corect atunci când lucrează și are contact forțat cu compuși toxici.