Ajutor la Tele2, tarife, intrebari

Țesutul conjunctiv din organism îndeplinește funcții de susținere, trofice și de protecție. Structura complexă a țesutului conjunctiv este determinată genetic. Patologia în sistemul său este cauza diferitelor boli ereditare și este cauzată într-o anumită măsură de încălcări ale structurii proteinelor structurale - colagenul.

Cele mai multe boli ale țesutului conjunctiv sunt asociate cu defecte ale sistemului musculo-scheletic și ale pielii. Acestea includ sindromul Marfan, mucopolizaharidoze.

sindromul Marfan aparține numărului de boli metabolice ereditare și se caracterizează printr-o leziune sistemică a țesutului conjunctiv. Se moștenește într-o manieră autosomal dominantă, cu penetranță mare și grade diferite de expresivitate. Acest lucru este asociat cu un polimorfism clinic semnificativ și legat de vârstă. Sindromul a fost descris pentru prima dată de V. Marfan în 1886. Cauza bolii este o mutație a genei responsabile de sinteza proteinei fibrilinei din țesutul conjunctiv din fibre. Blocarea sintezei sale duce la o extensibilitate crescută a țesutului conjunctiv.

Pacienții cu sindrom Marfan se disting prin creștere mare, degete lungi, deformare a pieptului (în formă de pâlnie, chilă, turtită), picioare plate. Adesea apar hernii femurale și inghinale, hipoplazie (subdezvoltare) mușchilor, hipotensiune musculară, vedere încețoșată, modificări ale formei și dimensiunii cristalinului, miopie (până la dezlipirea retinei), heterocromie (colorare diferită a irisului); subluxație a cristalinului, cataractă, strabism.

În plus față de cele de mai sus, sindromul Marfan se caracterizează prin defecte cardiace congenitale, expansiune aortică cu dezvoltarea unui anevrism. Adesea există tulburări ale sistemului respirator, leziuni ale tractului gastro-intestinal și ale sistemului urinar.

Tratamentul este în principal simptomatic. Masajul, exercițiile de fizioterapie și, în unele cazuri, intervenția chirurgicală au un efect pozitiv. Diagnosticul precoce al bolii este de mare importanță. Frecvența sindromului Marfan în populație este de 1:10.000 (1:15.000).

Președintele SUA Abraham Lincoln, marele violonist și compozitor italian Nicolo Paganini a suferit de sindromul Marfan.

Mucopolizaharidoze reprezentată de un întreg grup de boli ereditare ale țesutului conjunctiv. Ele sunt caracterizate printr-o încălcare în organism a metabolismului glicozaminoglicanilor acizi, care este asociată cu o deficiență a enzimelor lizozomale. Ca urmare, produse metabolice patologice se depun în țesutul conjunctiv, în ficat, splină, cornee și în celulele sistemului nervos central. Primele informații despre mucopolizaharidoze au apărut în 1900, iar apoi în 1917-1919.

Cu mucopolizaharidoze, sistemul musculo-scheletic, organele interne, ochii și sistemul nervos sunt afectate. Semnele clinice ale bolii sunt: ​​întârzierea creșterii, gâtul și trunchiul scurt, deformarea osoasă, scăderea inteligenței, trăsăturile faciale grosiere cu buze și limbă mari, hernii ombilicale și inghinale, defecte cardiace, tulburări de dezvoltare psihică rămase în urma normei.

Tipul de moștenire al bolii este autosomal recesiv. Gena este cartografiată pe brațul scurt al cromozomului 4.

În total, se disting 8 tipuri principale de mucopolizaharidoze, în funcție de scăderea activității diferitelor enzime și de caracteristicile semnelor clinice. Pentru a determina tipul bolii, sunt examinați parametrii biochimici ai glicozaminoglucanilor acizi din sângele și urina pacienților.

Tratament: dieteterapie, kinetoterapie (electroforeza, magnetoterapie, masaj, kinetoterapie etc.), agenti hormonali si cardiovasculari.

Data adaugarii: 2015-01-12 | Vizualizari: 829 | încălcarea drepturilor de autor

Displazia ereditară a țesutului conjunctiv este un grup eterogen de boli monogenice cauzate de prezența mutațiilor în genele proteinelor matricei extracelulare sau a enzimelor biosintezei acestora, precum și în genele implicate în reglarea morfogenezei țesutului conjunctiv. Multe dintre aceste boli sunt moștenite în mod autosomal dominant. Cele mai multe dintre ele se caracterizează prin pleiotropism pronunțat, adică implicarea mai multor sisteme, țesuturi sau organe în procesul patologic.

Rolul principal în menținerea integrității structurale a diferitelor țesuturi conjunctive umane aparține colagenilor, o familie majoră de proteine ​​din matricea extracelulară strâns legate. Colagenii reprezintă mai mult de 30% din masa proteică totală a corpului mamiferelor, cu aproximativ 40% în piele, aproximativ 50% în țesuturile scheletice și 10% în stroma organelor interne. Descoperirea a aproximativ 40 de gene de colagen și descifrarea naturii lor moleculare au creat premisele pentru studierea bazei moleculare a etiologiei și patogenezei colagenopatiilor ereditare, un grup eterogen de peste 70 de boli monogenice cauzate de tulburări genetice în structura colagenului. Cea mai cunoscută variantă genetică a displaziei ereditare a țesutului conjunctiv este sindromul Marfan. Multă vreme s-a presupus că această boală este cauzată de mutații la una dintre genele de colagen. Cu toate acestea, s-a dovedit că în sindromul Marfan, defectul biochimic primar este o încălcare a structurii fibrilinei 1, o proteină a fibrelor microfibrilare ale matricei extracelulare care îndeplinește funcții arhitecturale în majoritatea țesuturilor conjunctive. Principalii regulatori ai morfogenezei multor țesuturi sunt factorii de creștere transformanți (Tgfβ) și fibroblasti (Fgf), antagoniștii și receptorii acestora, precum și factorii de transcripție. Mutațiile genelor care codifică aceste grupuri de proteine ​​și exprimate în mod specific în țesutul conjunctiv conduc, de asemenea, la diferite tipuri de displazie ereditară a țesutului conjunctiv. Să ne oprim mai detaliat asupra grupelor de boli de mai sus.

Colagenopatii ereditare

În prezent, sunt cunoscute 27 de tipuri diferite de proteine ​​de colagen. Fiecare dintre ele constă din trei lanțuri alfa polipeptidice răsucite uniform, formând o structură asemănătoare unui cordon triedric. Diferite tipuri de colageni pot fi formate fie din trei lanțuri alfa identice, fie din două sau trei polipeptide diferite într-un raport de 2:1 sau, respectiv, 1:1:1. Fiecare lanț alfa este codificat de propria sa genă, astfel încât diversitatea genelor de colagen este mai mare decât cea a proteinelor corespunzătoare. Biosinteza colagenilor maturi este însoțită de un număr neobișnuit de mare de modificări post-translaționale, astfel încât au loc peste 120 de reacții pe o moleculă a lanțului polipeptidic procolagen. Mai mult de 14 enzime diferite iau parte la aceste transformări. Toate proteinele mature de colagen sunt capabile să formeze agregate supramoleculare mari.

Orice lanț alfa conține un domeniu de colagen, în care, cu excepția unei regiuni C-terminale scurte, fiecare al treilea aminoacid este o glicină. Astfel, formula moleculară a domeniului de colagen poate fi scrisă ca (Gly-X-Y)n, unde X și Y sunt aminoacizi de tip non-Gly. Diferite lanțuri alfa de colagen diferă în numărul și întinderea motivelor (Gly-X-Y) în domeniul colagenului și în conținutul specific de aminoacizi în pozițiile X și Y. Prezența glicinei, cel mai mic dintre aminoacizi, în fiecare a treia poziție a lanțurilor polipeptidice de colagen este esențială pentru răsucirea corectă a triplei helix, deoarece glicina ocupă un spațiu limitat în centrul triplexului. Prin urmare, orice mutații care duc la înlocuirea glicinei cu un alt aminoacid vor fi însoțite de tulburări locale ale structurii triple helix și dezorganizarea agregatelor de colagen mai mari. Mutațiile care perturbă structura regiunii C-terminale a lanțului α duc, de asemenea, la consecințe grave, deoarece formarea unui triplex asemănător fermoarului începe tocmai din această regiune a moleculei. În plus, locurile de interacțiune ale colagenului cu peste 50 de alte proteine ​​sunt localizate în această regiune. Procesul patologic este mai puțin sever dacă, ca urmare a mutației, lanțul alfa își pierde complet capacitatea de a participa la formarea moleculelor mature de colagen. Acestea sunt mutații însoțite de terminarea prematură a translației sau care afectează regiunile N-terminale ale lanțului alfa de colagen. În același timp, numai polipeptidele normale iau parte la formarea structurii triplex, lanțurile alfa mutante nu sunt incluse în aceasta și, la scurt timp după sinteză, sunt supuse proteolizei intracelulare. Ca urmare, rata de sinteză a moleculelor mature de colagen scade, dar structura lor rămâne normală și nu își pierd capacitatea de a forma agregate supramoleculare ordonate. Cu toate acestea, acest lucru se întâmplă într-un ritm mai lent, ceea ce poate duce la tulburări cantitative la nivelul structurilor de colagen. Natura dominantă a bolilor cauzate de o încălcare a structurii moleculelor de colagen se explică prin faptul că prezența lanțurilor alfa normale, împreună cu cele mutante, nu împiedică formarea de defecte în fibrile sau alte complexe supramoleculare de colagen. În acest sens, se poate sublinia faptul că bolile cauzate de o încălcare a biosintezei moleculelor de colagen și asociate cu prezența mutațiilor în genele enzimelor corespunzătoare sunt moștenite în mod recesiv.

Colagenii de tip I, II și III sunt majori și reprezintă mai mult de 90% din toate proteinele de colagen. Ele sunt capabile să formeze fibrile mari foarte organizate, în care moleculele individuale de colagen sunt aranjate în margini în patru trepte. Proteinele de colagen rămase aparțin clasei de colagen nefibrilari care formează fibrile mici sau formațiuni de membrană în formă de frunză.

Colagenul de tip I este exprimat omniprezent, dar este deosebit de abundent în sistemul osos, tendoane și piele. Colagenul de tip II este principalul colagen al cartilajului. De asemenea, formează baza corpului vitros. În plus, tipurile minore de colagen IX, X, XI și XII sunt exprimate în țesutul cartilajului. Colagenul major embrionar de tip III este componenta principală a pereților vaselor de sânge și ai intestinelor. Membranele bazale conțin colagen de tip IV. Colagenul V formează o schelă în interiorul fibrilelor colagenilor majori. Colagenul de tip VI este implicat în interacțiunea dintre fibrilele colagenilor majori și alte componente structurale ale matricei extracelulare. Tipurile de colagen VII și XVII sunt prezente în keratinocitele epidermice și sunt componente ale fibrilelor de susținere a pielii. Colagenii de tip VIII și XVIII se găsesc în endoteliul vascular și cornee, sunt implicați în reglarea neovascularizării și formarea membranei Descemet. Colagenii rămași sunt asociați cu colageni majori de tip I și II, facilitând interacțiunea acestora cu alte proteine ​​ale matricei extracelulare.

Evident, defectele structurale ale colagenului pot fi însoțite de leziuni severe ale țesutului conjunctiv. În prezent, mutații asociate cu diferite forme nosologice de colagenopatii ereditare au fost găsite în 25 de gene de colagen implicate în sinteza a 13 tipuri diferite de colagen. Manifestările clinice ale acestor boli se corelează bine cu natura exprimării diferitelor tipuri de colagen și cu funcțiile pe care le îndeplinesc.

Astfel, mutațiile dominante în două gene ale colagenului fibrilar major de tip I ( COL1A1Și COL1A2) au fost găsite la pacienţi cu diverse forme de osteogeneză imperfectă, cea mai frecventă boală ereditară a ţesutului conjunctiv. Frecvența acestei boli este de 1:10.000 nou-născuți și 1:1.000 în rândul pacienților ortopedici. Tabloul clinic al osteogenezei imperfecte se caracterizează prin creșterea fragilității osoase și modificări patologice într-un număr de alte țesuturi bogate în colagen de tip I, cum ar fi pielea, ligamentele, cartilajele, fascia, sclera, dinții, țesuturile urechii medii și interne. În osteogeneza imperfectă se observă un polimorfism clinic extrem de ridicat. În conformitate cu clasificarea modernă, se disting patru forme clinice ale bolii, dintre care cea mai gravă forma II se termină cu moartea în timpul dezvoltării fetale sau la scurt timp după naștere. Forma I decurge mai ușor, în care fracturile osoase multiple debutează în decada 4-6 de viață, deși în 50% din cazuri sunt însoțite de hipoacuzie. S-a dovedit că într-o formă severă de osteogeneză imperfectă de tip II, sunt predominante mutațiile missense de tip Gly și mutațiile C-terminale, în timp ce într-o formă relativ ușoară de boală de tip I, astfel de mutații practic nu sunt detectate și există mutații missense. a mutațiilor de tip non-Gly și N-terminal.

O imagine clinică complet diferită este observată cu mutații în genele colagenului cartilajului. Am scris deja că diferite mutații ale genei colagenului major de tip II ( COL2A1) poate duce la 13 variante alelice nosologic independente ale bolilor - Tabel. 8. Printre acestea, locul de frunte este ocupat de condrodisplazia severă (7 variante), precum și de condrodisplazia ușoară (2 variante), în care principalul simptom al bolii poate fi osteoartrita sau necroza avasculară a capului femural. Unele mutații ale genei COL2A1 duce la o clinică de displazie epifizară (3 variante), care poate fi combinată cu oftalmopatie, defecte ale organelor auditive, anomalii cranio-faciale și alte anomalii. Printre acestea se numără sindromul Stickler de tip 1. Mutații într-o genă COL2A1întâlnit şi la pacienţii cu una dintre variantele genetice ale oftalmopatiei izolate. Astfel, bolile cauzate de mutații ale genei colagenului cartilajului major de tip II sunt caracterizate printr-un polimorfism clinic uriaș. Acest lucru se datorează parțial tipului de mutație, iar variantele severe ale bolii sunt mai mult asociate cu substituțiile de glicină sau mutațiile C-terminale. Cu toate acestea, diferențele în manifestările clinice ale mutațiilor depind și de ce funcție de colagen este afectată și în ce țesuturi cartilaginoase această funcție este cea mai semnificativă.

Tabelul 8. Scurtă descriere a bolilor cauzate de mutații ale genei COL2A1 colagenul major al cartilajului tip II

O gamă similară de manifestări clinice este caracteristică colagenopatiei ereditare datorită prezenței mutațiilor dominante în genele colagenilor minori din cartilaj - Tabel. 9. Astfel, mutații în oricare dintre cele trei gene de colagen de tip IX sunt întâlnite la pacienții cu diverse forme de displazie epifizară multiplă, deși unele dintre ele provoacă boala discului intervertebral, caracterizată prin prezența mai multor hernie de disc ale coloanei lombare. Mutațiile genelor de colagen de tip X duc la două displazii metafizare severe. Iar mutații în genele colagenului de tip XI se găsesc la pacienții la care condrodisplazia sau artropatiile severe sunt combinate cu deficiențe severe de auz și alte malformații congenitale. Printre acestea se numără sindroamele Stickler de tipurile 2 și 3. Colagenul de tip XI joacă un rol important în formarea și transmiterea semnalului auditiv, așa că nu este surprinzător faptul că deficiențe de auz sunt prezente în toate formele acestor boli, iar unele mutații ale genei COL11A2 au fost găsite la pacienții cu una dintre cele dominante. forme de hipoacuzie neurosenzoriala non-sindromica.

Tabelul 9. Scurtă descriere a bolilor cauzate de mutații în genele colagenului de cartilaj minor de tip IX, X și XI

Mutații într-o genă COL3A1 Colagenul embrionar de tip III, prezent din abundență în pereții vaselor de sânge și a intestinelor, este prezent la pacienții cu sindromul Ehlers-Danlos de tip IV „arterial”. Variantele clasice ale acestui sindrom de tip I și II sunt cauzate de defectele genetice ale colagenului V. Principalele manifestări clinice ale sindromului Ehlers-Danlos sunt hiperextensibilitatea cutanată, hipermobilitatea și luxația articulară, deformările scheletice, venele varicoase și prolapsul valvelor cardiace. Tipul „arterial” al bolii este cel mai sever, deoarece este însoțit de un sindrom hemoragic, în care sunt posibile rupturi ale arterelor și perforarea organelor interne. În sindromul Ehlers-Danlos de tip VII, caracterizat prin super hiperextensibilitate și ușoară vulnerabilitate a pielii, hipermobilitate articulară severă, nanism și displazie scheletică, mutații specifice ale genelor COL1A1Și COL1A2 colagen de tip I. Toate mutațiile identificate la pacienți afectează locul de recunoaștere pentru una dintre proteazele implicate în procesarea colagenului I, și anume, îndepărtarea propeptidei N-terminale. Variantele rămase ale sindromului Ehlers-Danlos sunt moștenite într-o manieră autosomal recesivă, deoarece majoritatea dintre ele sunt cauzate de mutații ale genelor enzimelor de biosinteză a colagenului.

Defectele genetice ale colagenului bazal de tip IV duc la sindromul Alport, care se caracterizează printr-o combinație de nefropatie cu tulburări de auz. Cu toate acestea, diferite variante ale acestui sindrom sunt moștenite într-o manieră X-linked sau autosomal recesiv, așa că nu ne vom opri asupra lor în detaliu.

Mutațiile dominante în trei gene ale colagenului de tip VI duc la dezvoltarea a două forme alelice independente din punct de vedere nosologic de miopatie congenitală, combinate cu contracturi articulare. Acestea sunt miopatia lui Bethlem și miodistrofia lui Ulrich. Manifestările clinice ale primei boli sunt hipotensiunea musculară congenitală, atrofia musculară lent progresivă, contracturi articulare multiple. În cazul miodistrofiei Ulrich, se observă suplimentar torticolis și displazie de șold.

Mutații în genele colagenilor de tip VII și XVII prezente în keratinocitele epidermice și fibrilele de susținere a pielii au fost găsite la pacienții cu diferite forme de epidermoliză buloasă. În prezent, au fost descrise 8 variante alelice ale bolilor cauzate de mutații ale genei COL7A1. 7 dintre ele sunt forme distrofice severe de epidermoliza buloasă. Ele se pot prezenta la naștere sau în primele săptămâni de viață sub formă de vezicule sau erupții cutanate pe trunchi, față, extremități, mucoasa bucală, bronhiole, conjunctivă și cornee. În unele cazuri, este posibilă moartea prematură a copilului. În același timp, a fost descrisă o variantă relativ benignă a dermolizei buloase tranzitorii a nou-născuților, cauzată și de mutații ale genei COL7A1. Diverse variante alelice ale epidermolizei buloase pot fi moștenite atât într-o manieră autosomal dominantă, cât și autozomal recesiv. Mutațiile genei COL17A1 au ca rezultat două variante alelice benigne ale epidermolizei buloase atrofice, dintre care una este moștenită într-o manieră autosomal dominantă și cealaltă într-o manieră autozomal recesivă.

Am scris deja despre oftalmopatiile cauzate de mutații ale genelor colagenului cartilaginos. Două variante alelice ale distrofiei corneene, dintre care una este însoțită de edem endotelial cu evoluție progresivă, iar cealaltă se numește posterioară polimorfă, sunt asociate cu mutații ale genei. COL8A1 colagen de tip VIII. Mutații recesive ale genei de colagen de tip XVIII au fost găsite la pacienții cu sindrom Knobloch, degenerare vitreoretinală cu dezlipire de retină.

Pierderea auzului este adesea inclusă în structura colagenopatiilor ereditare cauzate de mutații ale genelor colagenilor de tip I, II, IV și XI implicate în transmiterea semnalului auditiv. În general, varietatea formelor ereditare de hipoacuzie este foarte mare. În prezent, au fost identificate peste 30 de gene, mutații în care duc la diferite defecte de auz. În același timp, hipoacuzia conductivă este moștenită mai des într-o manieră autosomal dominantă, în timp ce hipoacuzia neurosenzorială este moștenită într-o manieră autosomal recesivă. Au fost descrise, de asemenea, forme de hipoacuzie ereditare legate de X și mitocondriale.

Simptomele concomitente ale multor variante de colagenopatii ereditare și, în primul rând, sindromul Ehlers-Danlos, precum și epidermoliza buloasă sunt distrofia unghiilor, dentinogeneza imperfecta, boala parodontala. Una dintre variantele genetice ale distrofiei izolate ale unghiilor se datorează mutațiilor genei de colagen de tip VII. Prolapsul valvelor mitrale și ale altor valve cardiace face parte din structura sindromului Stickler și a formelor clasice ale sindromului Ehlers-Danlos. Toate bolile enumerate mai sus, cu excepția unor forme de epidermoliză buloasă, sunt moștenite în mod autosomal dominant.

sindromul Marfan

Sindromul Marfan a fost descris pentru prima dată în 1896 de medicul pediatru francez A. B. Marfan. Prin urmare, ne vom opri asupra ei mai detaliat. Sindromul Marfan se referă la displazia ereditară a țesutului conjunctiv. În acest caz, există o înfrângere simultană a trei sisteme: musculo-scheletic, cardiovascular și organ de vedere. Manifestările clinice caracteristice ale sindromului Marfan sunt statura înaltă, arahnodactilia (degete lungi, subțiri, „de păianjen”), hipermobilitatea articulațiilor, subluxația cristalinului și miopia, afectarea vaselor mari (anevrism aortic), bolile cardiace (prolapsul valvei mitrale). Fiecare dintre aceste simptome poate varia ca severitate și asociere unul cu celălalt în fiecare membru al familiei. Boala Marfan se caracterizează prin pleiotropism marcat, expresivitate variabilă și penetranță ridicată. Diagnosticul sindromului Marfan se face în prezența a cel puțin cinci simptome - anevrism de aortă, dislocare a cristalinului, arahnodactilie, deformare a sternului, cifoscolioză. În același timp, există o creștere (de două ori sau mai mult) a excreției glicozaminoglicanilor și a fracțiilor acestora în urină. Excreția renală a condroitin-4-6-sulfaților crește în mod deosebit brusc, iar într-o măsură mai mică - acid hialuronic și sulfat de heparan. În urina pacienților, se determină și un conținut crescut (de două sau mai multe ori) de aminoacid hidroxiprolină. .

Frecvența populației este de 1:25000. Cauza dezvoltării bolii sunt mutațiile heterozigote ale genei fibrilinei 1, o proteină din matricea extracelulară care îndeplinește funcții arhitecturale în majoritatea țesuturilor conjunctive. Gena fibrilinei a fost cartografiată în regiunea 15q21.1 și au fost identificate acum peste 550 de mutații în ea. Aceste mutații au o gamă largă de manifestări clinice de la cristalin ectopic izolat cu manifestări scheletice ușoare de tip marfanoid până la forme neonatale severe ale sindromului Marfan, care se termină cu moartea în primii doi ani de viață. Marea majoritate a mutațiilor în gena fibrilinei 1 au fost diagnosticate la pacienții cu varianta clasică a sindromului Marfan. Diagnosticul genetic molecular al bolii Marfan atât în ​​perioada prenatală, cât și în perioada postnatală, deși posibil în principiu, este complicat de faptul că marea majoritate a mutațiilor genei fibrilinei sunt unice, adică sunt descrise doar la un singur pacient sau la un singur pacient. familie.

Potrivit medicilor americani, președintele SUA Abraham Lincoln (1809-1865) și unele dintre rudele lui au suferit de boala lui Marfan.

Descrierea pedigree-ului: I-1 - boala Marfan (bM); II-1-Nancy Henke, bM?; III-1-A. Lincoln (1809-1865), bM, III-2 şi III-3-bM?; IV-1-bM, a murit de pneumonie; IV-2-Tadd, bM?; IV-4-Robert; V-1-Avraam al II-lea. bm.

Fenotipul asemănător lui Marfan a fost observat la marele violonist Nicolo Paganini și povestitorul Hans Christian Andersen.

Tulburări ereditare ale morfogenezei țesutului conjunctiv

Multe boli cauzate de mutații ale genelor implicate în morfogeneza țesutului conjunctiv sunt moștenite în mod autosomal dominant. Reglarea morfogenezei tisulare se realizează sub controlul unor molecule peptidice mici ale matricei extracelulare aparținând familiei factorilor de creștere. Aceste molecule își transmit semnalele prin formarea de complexe heteromerice cu receptori transmembranari specifici de tirozină sau serină/treonin kinază. Inhibarea factorilor de creștere apare atunci când aceștia interacționează cu o altă clasă de molecule numite antagoniști ai factorilor de creștere.

Rolul determinant în morfogeneza cartilajului și țesuturilor osoase aparține superfamiliei factorilor de creștere transformanți β (Tgfβ), care includ, în special, proteinele morfogenetice osoase. Tgfβ sunt citokine multifuncționale și sunt implicate în reglarea proliferării și diferențierii multor tipuri de celule. Una dintre funcțiile acestor proteine ​​este reglarea expresiei colagenului. Există diferite izoforme specifice țesutului de Tgfβ. Un nivel ridicat de expresie a Tgfβ1 este observat în dezvoltarea cartilajului, țesutului osos și pielii, ceea ce indică un rol important al acestui regulator polipeptidic în creșterea și diferențierea țesutului conjunctiv.

Mutații heterozigote missens ale genei TGFΒ1 identificate la pacienții cu displazie diafizară progresivă autosomal dominantă tip 1 sau boala Kamurati-Engelmann. Boala, descrisă pentru prima dată în 1922, este caracterizată prin hiperostoză și scleroză a diafelor oaselor lungi, un fenotip marfanoid cu dolicostenomelie, osteopatie sclerotică multiplă și deformare a coloanei vertebrale. Procesul patologic începe de obicei la capul femurului sau a piciorului inferior în a doua decadă de viață și uneori până la 10 ani sau chiar în perioada neonatală. Unii pacienți sunt diagnosticați greșit cu poliomielită. O serie de autori au observat un efect pozitiv sub forma unei scăderi a sindromului de durere și a îmbunătățirii datelor radiografice din utilizarea corticosteroizilor. În diferite populații majore în genă TGFΒ1 mutațiile sunt R218C, R218H și C225R. Toate sunt însoțite de o creștere a activității transcripționale a genei TGFB1, urmată de o creștere a ratei proliferării osteoblastelor.

Cu toate acestea, mai des, mutațiile asociate cu displazia ereditară a țesutului conjunctiv perturbă structura nu a factorilor de creștere în sine, ci a receptorilor lor. În prezent, au fost identificate două tipuri de receptori Tgfβ, I și II. Receptorii de tip II sunt capabili de a lega liganzii, dar pot semnala numai în prezența receptorilor de tip I. Pe de altă parte, legarea ligandului de către receptorii de tip I poate apărea numai în prezența receptorilor de tip II. În genele fiecăruia dintre acești doi receptori - TGFBR1Și TGFBR2– mutații dominante au fost găsite la pacienții cu un fenotip asemănător Marfan. Mutații heterozigote missens ale genei TGFBR1întâlnit la pacienții cu sindrom Furlong - boală marfanoidă de tip II, combinată cu craniosinostoză, hipertelorism și, în unele cazuri, cu ptoză și palat despicat. În acest caz, ectopia cristalinului nu este observată și creșterea pacienților, de regulă, rămâne normală. Mutații într-o genă TGFBR2 identificate la pacienții cu sindrom Marfan autosomal dominant tip II. În această variantă, pacienții prezintă manifestări scheletice și cardiovasculare ale sindromului Marfan în absența sau severitatea ușoară a patologiei oculare. Varianta alelică a fiecăreia dintre aceste două boli este sindromul anevrismului aortic Loes-Dietz - un anevrism disectiv al aortei ascendente sau toracice, care poate fi combinat cu defecte cardiace congenitale sau prolaps de valvă mitrală, dismorfii cranio-faciale, retard mintal.

O caracteristică a displaziei scheletice asociată cu mutații în genele proteinelor morfogenetice este un număr mare de boli, a căror bază patogenetică este sinostoza. Acestea sunt sinostoze multiple, hiperostoze și sclerosteoze, care fac parte din structura displaziei osteoarticulare autosomal dominante cauzate de mutații ale genelor antagoniștilor proteinelor morfogenetice osoase, cum ar fi noggin sau sclerostin. Mutații specifice în genele receptorilor factorului de creștere fibroblastic și unii factori de transcripție sunt adesea întâlnite în diferite variante ereditare de craniosinostoze, în multe cazuri asociate cu fuziunea/scurtarea/alungirea falangelor metacarpiene ale mâinilor și picioarelor. Acestea sunt acrocefalosindactilia, precum și brahidactilia și sindactilia izolată. Să ne oprim mai în detaliu asupra bolilor cauzate de mutații ale genelor receptorilor factorului de creștere a fibroblastelor.

Factorii de creștere a fibroblastelor (Fgf) aparțin unei familii de polipeptide înrudite cu un spectru larg de activități mitogenice, angiogenice, neurotrope și alte activități asociate suprafeței celulare. Ei își desfășoară acțiunea prin activarea receptorilor tirozin kinazei transmembranari. În prezent, au fost identificate patru tipuri de receptori Fgf, codificați respectiv de gene FGFR1 – FGFR4. Peste 20 de forme nosologic independente de displazie scheletică autozomal dominantă sunt cauzate de mutații în trei gene ale receptorilor factorului de creștere a fibroblastelor - FGFR1, FGFR2Și FGFR3. Marea majoritate a acestor mutații apar de novo. Mutații în gene FGFR1Și FGFR2 sunt mai des detectate la pacienții cu displazie cranio-facială, combinată cu defecte ale membrelor, în timp ce tulburările genei FGFR3, împreună cu aceasta, conduc mai des la diferite variante de condrodisplazie și nanism.

Pentru prima dată, mutații într-o genă FGFR1 au fost identificate la un pacient cu acrocefalosindactilie tip 5 sau sindrom Pfeiffer tip 1. Principalele manifestări clinice ale acestui sindrom sunt acrocefalia, hipertelorismul ocular, sindactilia II - III degetele de la mâini și II - IV, falange distale largi ale degetelor I, în unele cazuri polidactilia. Mutații ulterioare ale genei FGFR1 au fost identificate la pacienții cu alte forme clinice de displazie cranio-facială, combinate în unele cazuri cu sindactilie și anomalii ale membrelor. Acest grup a inclus 3 boli: sindromul Jackson-Weiss, în care craniosinostoza este combinată cu hipoplazia părții medii a feței și anomalii ale extremităților inferioare; Sindromul Antley-Bixler, caracterizat prin foma trapezoidală a craniului, hipoplazie mediană a feței, sinostoză brahioradială, curbură și fracturi neonatale ale șoldurilor, trigonocefalie non-sindromică sau craniosinostoză metopică. În plus, mutații ale genei FGFR1 găsit la pacienții cu displazie osteoglofonică, care combină caracteristicile craniosinostozei și nanismului.

În toate formele de boli enumerate mai sus, mutații heterozigote missens în genă FGFR1 cu efect dominant-negativ. Cea mai comună dintre acestea este înlocuirea unui reziduu de prolină cu arginină la poziția 252 a receptorului. Mutația a fost identificată la pacienții cu sindroame Pfeiffer și Jackson-Weiss. Poziția prolinei în această poziție este foarte conservată și este aceeași în toți cei patru receptori Fgf. Mutația P252R crește afinitatea receptorului mutant pentru liganzi datorită formării unui număr de legături suplimentare de hidrogen. Aceasta explică efectul său dominant-negativ. În genă au fost identificate mutații omoloage la pacienții cu alte forme de craniosinostoză FGFR2- în sindroamele Apert și Pfeiffer de tip 2 și în genă FGFR3- cu sindroame Muenke si Saetre-Chotzen (vezi mai jos).

Motivul dezvoltării displaziei osteoglofonice este înlocuirea reziduurilor de aminoacizi foarte conservate într-o regiune îngustă care conectează locul de legare a ligandului și domeniul transmembranar al receptorului Fgf de tip 1. S-a demonstrat că una dintre aceste mutații (Y372C) crește și activitatea receptorului, adică are un efect negativ dominant. În mod interesant, substituțiile omoloage ale triptofanului la receptorii Fgf de tip 2 și 3 au ca rezultat sindromul Beare-Stevenson și, respectiv, displazia tanatoformă de tip I (vezi mai jos).

O varietate mult mai mare de craniosinostoză este asociată cu mutații ale genei FGFR2. S-a dovedit că multe variante ale sindroamelor Pfeiffer, Jackson-Weiss și Antley-Bixler sunt, de asemenea, asociate cu o defecțiune a receptorului Fgf de tip 2. Astfel, fiecare dintre aceste boli este eterogenă genetic. Cel mai adesea, mutații heterozigote missens ale genei FGFR2 găsit la pacienții cu trei forme de craniosinostoză sindromică - Aper, Cruzon și Pfeiffer. În plus, mutații similare au fost găsite la pacienții cu sindrom Beare-Stevenson, sindrom scafocefalic, sindrom Saetre-Chotzen și craniosinostoză unicoronară non-sindromică. Sindromul Crouzon se caracterizează prin sinostoză craniană, hipertelorism ocular, exoftalmie, strabism extern, nas în formă de cioc, buză superioară scurtă, hipoplazie maxilară și prognatism relativ. Sindromul Aper se manifestă prin craniosinostoză, hipoplazie a părții medii a feței, sindactilie cutanată și osoasă a degetelor de la mâini și de la picioare. Sindromul pielii ridate Beare-Stevenson este o incretire pronuntata a pielii, acanthosis nigricans, craniosinostoza, dismorfie cranio-faciala, anomalii ale degetelor, cordonului ombilical, organelor genitale si moarte precoce. Sindromul Saetre-Chotzen se caracterizează prin sinostoză coronală, brahicefalie, creșterea scăzută a părului pe frunte, asimetrie facială, ptoză, hipertelorism ocular, degetul mare lat și clinodactilie a degetelor de la picioare; palat despicat, nanism și uneori retard mental. Manifestările tipice ale sindromului scafocefalic sunt scafocefalia, macrocefalia, hiperclorismul ocular, orbitele superficiale, ptoza, deplasarea maxilarului și întârzierea mintală ușoară. Astfel, 9 variante clinice de craniosinostoze constituie o singură serie alelică. Acesta este un alt exemplu de polimorfism clinic uimitor.

Distribuția mutațiilor într-o genă FGFR2 iar asocierea lor cu diverse variante clinice de craniosinostoze nu este întâmplătoare. De regulă, în fiecare formă nosologică a acestor boli, mutațiile sunt localizate predominant într-o regiune îngustă a genei. FGFR2 asociat cu o funcție specifică a receptorului corespunzător. Cu toate acestea, în ciuda asocierii evidente a mutațiilor specifice ale genei FGFR2 cu caracteristicile clinice ale craniosinostozelor sindromice, în unele cazuri manifestările lor depind de alți factori suplimentari.

Trei variante genetice de craniosinostoză - sindromul Muenke, sindromul Crouzon, combinat cu acanthosis nigricans (hiperkeratoză cutanată specifică cu hiperpigmentare) și sindromul Saetre-Chotzen - sunt asociate cu mutații ale genei. FGFR3. Trăsăturile distinctive ale craniosinostozei coronariene Muencke sunt epifizele mărite, în formă de con, modificări ale formei falangei mijlocii, sinostoza oaselor carpului și antebrațului.Încă nu este clar de ce aceleași mutații în gene. FGFR1, FGFR2Și FGFR3 conduc la manifestări fenotipice diferite, deși suprapuse, ale craniosinostozei.

Cu toate acestea, așa cum am menționat mai devreme, mutațiile heterozigote ale genei FGFR3 se întâlnesc la pacienții cu diferite variante ereditare de condrodisplazie și nanism, a căror severitate a manifestărilor clinice variază de la forme ușoare - hipocondroplazie, mai severe - acondroplazie, până la nanism neonatal letal - displazie tanatoformă.

Achondroplazia este cea mai frecventă formă genetică de nanism, însoțită de hidrocefalie în 30-40% din cazuri, caracterizată prin scurtarea membrelor proximale, macrocefalie cu fruntea în sus, hipoplazie a părții medii a feței și modificarea configurației. a degetelor ca un trident. Pacienții prezintă hipermobilitate a majorității articulațiilor, în special a genunchilor, în combinație cu flexia și rotația limitate a articulațiilor cotului. Cifoza regiunii toracolombare este observată deja de la naștere, cu toate acestea, după ce copilul începe să meargă, lordoza lombară începe să iasă în prim-plan. Caracterizat prin hipotensiune musculară moderată, tendință de întârziere a dezvoltării motorii. Inteligența, în absența hidrocefaliei sau a altor leziuni ale sistemului nervos central, este normală. Principalul motiv pentru dezvoltarea acondroplaziei este înlocuirea glicinei cu arginină în domeniul transmembranar al receptorului Fgf 3, G380R.

Un spectru complet diferit de mutații ale genei FGFR3 este detectată la pacienții cu hipocondroplazie, o condrodistrofie mai frecventă care seamănă clinic cu acondroplazia. Boala se caracterizează prin nanism, mărime normală a capului, brahidactilie cu absența tridentului tipic acondroplaziei. Criterii suplimentare pentru diagnosticul diferențial sunt absența curburii tibiei, expansiunea peroneuului proximal și modificările formei pelvisului. Mutațiile heterozigote missense la pacienții cu hipocondroplazie afectează în principal doi aminoacizi localizați în domeniul tirozin kinazei receptorului 3 Fgf. Acestea sunt înlocuirile asparaginei la poziția 540 cu lizină - N540K și lizinei la poziția 650 cu asparagina - K650N - glutamină, K650Q sau metionină - K650M.

Displazia tanatoformă, tip I - condrodistrofie micromelica cu deformare a coastelor și scurtarea accentuată a oaselor membrelor. Caracterizat prin platispondilie pronunțată, o creștere a distanței intervertebrale și absența îngustarii canalului spinal caudal. Radiografic, corpurile vertebrale au forma de H, iar capetele femurale sunt sferice. Cu displazia thanatoformă, tipul II - o deformare suplimentară a craniului este detectată în funcție de tipul de trefoil. Trei mutații heterozigote missens - R248C, S249C și Y373C explică mai mult de 70% din cazurile de boală, cea mai frecventă mutație care apare la aproape jumătate dintre pacienți din toate populațiile studiate este R248C.Mutația heterozigotă K650M a fost găsită la toți pacienții examinați cu tipul 2 displazie tanatoformă.

Pe acest polimorfism clinic al variantelor alelice ale condrodisplaziei cauzate de mutații ale genei FGFR3, nu este limitat. Sunt cunoscute cel puțin alte trei variante ale acestor boli, printre care displazia scheletică din San Diego, caracterizată prin nanism postnatal sever, retard mental moderat, scurtarea trunchiului, anomalii cranio-faciale și modificări radiografice specifice.

Astfel, mutațiile în fiecare dintre cele trei gene ale receptorului factorului de creștere a fibroblastelor conduc la diferite boli nosologic independente care alcătuiesc o singură serie alelică. Și aceasta este baza polimorfismului clinic observat. Pe de altă parte, unele condiții similare clinic se pot datora mutațiilor oricăreia dintre genele acestor receptori, ceea ce sugerează heterogenitatea lor genetică. O astfel de natură complexă a moștenirii complică diagnosticul diferențial al bolilor, care în multe cazuri devine posibil doar cu implicarea datelor de examinare genetică moleculară.

Un grup mare de boli asociate cu mutații în genele proteinelor morfogenetice aparține grupului oftalmopatiilor. Șase variante alelice ale distrofiei corneene sunt cauzate de mutații dominante ale genei TGFBI indus de Tgfβ1. Acestea sunt distrofiile corneene de Grenouve, Reiss-Buklers, Thila-Behnke, Avellino, tipurile de rețea I și III. produs genetic TGFBI este o proteină keratoepitelina implicată în modularea adeziunii celulare și interacționând cu proteinele matricei extracelulare, inclusiv colagenul I, laminina și fibronectina.

Multe oftalmopatii autozomale dominante sunt cauzate de mutații ale genelor factorului de transcripție care sunt exprimate selectiv în țesuturile oculare. De exemplu, diverse mutații ale genei factorului de transcripție Pax6 pot duce la nouă afecțiuni ereditare ale ochilor independente clinic, ale căror manifestări clinice variază de la aniridie la colobom sau cataractă congenital. Dar, spre deosebire de bolile cauzate de perturbarea receptorilor factorilor de transformare sau de creștere a fibroblastelor, defectele genetice ale factorilor de transcripție sunt mai des observate la pacienții cu patologie izolată, mai degrabă decât sindromică.

Sindromul Marfan (Marfan A.B.J., 1896) al distrofiei mezodermice hipoplazice congenitale

Se caracterizează printr-o combinație de anomalii din partea sistemului osos (structură dolichomorfă cu articulații libere), organul vederii și organele interne (defecte cardiace, anevrism aortic, scăderea numărului de lobi ai plămânilor, ectopie de rinichii). Simptome oculare: micro- și sferofachie cu miopie mare (rata de detecție 5%), ectopie a lentilelor în sus și spre interior (~ 54%) cu luxații frecvente în camera anterioară sau în corpul vitros. Există abateri în starea irisului - idodoneză, mioză și dilatare incompletă a pupilei atunci când se utilizează midriatice din cauza subdezvoltării dilatatorului. Tipul de moștenire al bolii este autosomal dominant.

Weill-Marchesani (Weill G., 1932 - Marchesani O., 1939) sindromul dismorfodistrofiei mezodermice congenitale

După manifestările clinice, seamănă cu sindromul Marfan inversat: micro- și sferofachie cu miopie de grad foarte mare (până la 50,0 dioptrii), ectopie a lentilelor în jos cu tendința de a le disloca în camera anterioară, iridodoneză. Un simptom nepermanent este dezvoltarea glaucomului secundar din cauza blocării unghiului camerei anterioare. Alte simptome: brahicefalie și brahidactilie, rigiditate articulară cu fizic picnic. Prezența patologiei cardiovasculare este, de asemenea, caracteristică. Tipul de moștenire al bolii este predominant autosomal recesiv.

Van der Hoeve de Klein (Van der Hoeve J., de Klein, 1918) sindromul sclerei albastre

Se caracterizează prin fragilitate crescută a oaselor cu leziuni minore și solicitări (care au dat naștere la denumirea acestui fenomen un simptom al unui „om de sticlă”), pierderea auzului și o imagine a sclerei albastre (~ la 95% dintre pacienți). Acest albastru se datorează translucidenței datorate subțierii sclerei coroidei și a stratului pigmentar al retinei, în timp ce sclera adiacentă limbului are o culoare normală și, prin urmare, iese în evidență sub forma unui inel („Inelul lui Saturn” ). În plus, la pacienți sunt detectate uneori și alte modificări - embriotoxon, subțierea corneei, keratoconus, hipoplazia irisului, glaucom secundar.

Boala este moștenită în mod autosomal dominant.

Sindromul Grendbland-Strandberg (Graenblad E.E. - Strandberg J. K, 1929) al bolilor țesuturilor elastice ale corpului

Leziunile retiniene sub formă de benzi vasculare (angioide) sunt caracteristice; ele apar în ~ 50% din cazuri în apropierea capului nervului optic. Sunt fisuri care apar în structura plăcii vitroase a coroidei. Înainte de apariția benzilor la periferia retinei se poate observa formarea de pete portocalii-roz cu centru strălucitor și margini pigmentate. În acest stadiu al dezvoltării bolii, funcțiile vizuale practic nu suferă. Cu toate acestea, în viitor, hemodinamica retinei este perturbată, iar în zona maculei apar modificări degenerative, asemănătoare cu distrofia Kunt-Junius în timp.

Manifestările comune ale patologiei cutanate sunt, de asemenea, caracteristice - apariția la axile, fosele ulnare și poplitee și inghinale a unui pseudoxantom elastic gălbui. Au existat și tulburări circulatorii în vasele inimii, creierul extremităților inferioare.

Tipul de moștenire este autosomal dominant, mai rar autosomal recesiv.

Darwin J. Prokop ( Darwin J. Prockop)

Bolile ereditare ale țesutului conjunctiv sunt printre cele mai frecvente sindroame genetice. Acestea includ cel mai adesea osteogeneza imperfectă, sindroamele Ehlers-Danlos și Marfan.

Clasificarea acestor sindroame se bazează de obicei pe rezultatele muncii McKusick , care a analizat semnele, simptomele și modificările morfologice la un număr mare de pacienți. Cu toate acestea, clasificarea este complicată de eterogenitatea acestor sindroame. Pacienților, membri ai unor familii, le lipsesc, de exemplu, unul sau mai multe semne cardinale. În alte familii sunt identificați pacienți cu două sau trei sindroame diferite. Eterogenitatea poate fi găsită și în rândul membrilor aceleiași familii. De exemplu, la unii pacienți din familie se determină luxația articulațiilor, care este caracteristică sindromului Ehlers-Danlos, la alții, fragilitatea oaselor, tipică osteogenezei imperfecte, iar la alții cu același defect genic. , nu există deloc simptome. Din cauza acestor dificultăți, clasificarea bazată pe date clinice va trebui în cele din urmă să fie înlocuită cu o clasificare bazată pe rezultatele analizei defectelor moleculare ale genelor individuale.

Organizarea și compoziția chimică a țesutului conjunctiv. Țesutul conjunctiv (sau țesuturile) are o definiție destul de vagă: componente extracelulare care susțin și leagă celulele, organele și țesuturile împreună. Țesuturile conjunctive includ în principal oase, piele, tendoane, ligamente și cartilaj. Acestea includ astfel de vase de sânge și spații sinoviale și fluide. De fapt, țesutul conjunctiv face parte din toate organele și țesuturile sub formă de membrane și partiții.

Țesuturile conjunctive conțin cantități mari de lichid sub formă de filtrat de sânge, care conține aproape jumătate din albumina totală a corpului. Majoritatea țesuturilor conjunctive pline sau înconjurate de fibrile sau fibre de colagen conțin proteoglicani.

Diferențele în țesuturile conjunctive se datorează, într-o oarecare măsură, unei ușoare variații în dimensiunea și orientarea fibrilelor de colagen. În tendoane sunt colectate în mănunchiuri paralele groase, în piele există mai puțină ordonare. În oase, fibrilele sunt strict organizate în jurul canalelor Havers, iar hidroxiapatita conferă rigiditate acestei arhitecturi. Principalul colagen al tendoanelor, pielii și oaselor (colagen eu tip) constă din două lanțuri polipeptidice, produse ale unor gene structurale diferite. Diferențele dintre țesuturile enumerate sunt în mare măsură asociate cu expresia diferită a genelor structurale de colagen. eu tip, adică cu cantități diferite de colagen sintetizat, grosimea și lungimea fibrilelor formate și localizarea acestora.

Unele diferențe între țesuturile conjunctive se datorează prezenței produselor genetice specifice țesutului sau organului. Oasele conțin proteine ​​care joacă un rol critic în mineralizarea colagenului, aorta conține elastina și proteina microfibrilar asociată, mai multe tipuri de colagen și alte componente. Membrana bazală care stă la baza tuturor celulelor epiteliale și endoteliale conține colagen de tip IV și alte macromolecule specifice țesutului, în timp ce pielea și alte țesuturi conjunctive conțin cantități mici de tipuri specifice de colagen.

Structurile proteoglicanilor nu sunt bine înțelese. Au fost identificați aproximativ cinci nuclei proteici și la fiecare sunt atașați un tip de mucopolizaharide sau mai multe. Principalele mucopolizaharide ale pielii și tendoanelor sunt sulfatul de dermatan și sulfatul de condroitin-4, aorta - sulfatul de condroitin-4 și sulfatul de dermatan, cartilajul - sulfatul de condroitin-4, sulfatul de condroitin-6 și sulfatul de keratan. Membrana bazală conține sulfat de heparan.

Biosinteza țesutului conjunctiv.Sinteza țesuturilor conjunctive constă în auto-asamblarea din subunități moleculare cu dimensiuni precise, formă și proprietăți de suprafață. Molecula de colagen este o tijă lungă și subțire de trei lanțuri α-polipeptidice răsucite într-o structură rigidă, asemănătoare frânghiei. Fiecare A-lanțul este format din secvențe simple de aminoacizi care se repetă, în care fiecare al treilea reziduu este reprezentat de glicină (Gly). Din moment ce fiecareA- lanțul conține aproximativ 1000 de resturi de aminoacizi, secvența sa de aminoacizi poate fi notată ca (-Gly-X-Y-)szz, unde X și Y - orice aminoacizi, cu excepția glicinei. Faptul că fiecare al treilea reziduu este o glicină (cel mai mic aminoacid) este foarte important, deoarece trebuie să intre în spațiul limitat steric în care converg toate cele trei fire ale triplei helix. Două ALanțurile din colagenul de tip I sunt aceleași și se numesc A1(1). Al treilea are o secvență de aminoacizi ușor diferită și se numește A2(1). Unele tipuri de colagen sunt formate din trei identice A-lanţuri. Acele comploturi A-lanţuri în care prolina este în loc X sau în loc Y - hidroxiprolina, rigidizeaza intreaga molecula de colagen si tine-o sub forma unui triplu helix. Aminoacizi hidrofobi și încărcați în pozițiile X și Y au aspectul unor ciorchini pe suprafața moleculei și determină modul în care o moleculă de colagen se leagă spontan de altele, formând forme cilindrice caracteristice fiecărei fibrile de colagen.

Dacă structura și funcția moleculei de colagen sunt destul de simple, atunci sinteza acesteia este foarte complicată. Proteina este sintetizată ca un precursor numit procolagen, care este de aproximativ 1,5 ori masa unei molecule de colagen. Această diferență se datorează prezenței unor secvențe suplimentare de aminoacizi în procolagen, ca în N -, iar la capătul C-terminal. Pentru formarea filamentelor de colagen, acțiunea unui specific N - proteinază, scindare N -propeptidele terminale și o proteinază C specifică care scindează propeptidele C-terminale. Pe măsură ce adunarea continuă-A-lanţuri de colagen pe ribozomi, aceste lanţuri pătrund în rezervoarele reticulului endoplasmatic rugos. „Peptide semnal” hidrofobe activate N -capetele sunt desprinse și începe o serie de reacții post-traduce suplimentare. Rămâne de prolină în poziție Y sub acțiunea unei hidroxilaze specifice care necesită acid ascorbic, acestea sunt transformate în hidroxiprolină. O altă hidroxilază în prezența acidului ascorbic hidroxilează în mod similar reziduurile de lizină în poziție Y . Nevoia de acid ascorbic pentru acțiunea ambelor hidroxilaze explică probabil de ce rănile nu se vindecă în scorbut. Multe resturi de hidroxilizină suferă modificări ulterioare prin glicozilare cu galactoză sau galactoză și glucoză. O oligozaharidă mare, bogată în manoză, este atașată la propeptidele C-terminale ale fiecărui lanț. Propeptidele C-terminale se apropie una de cealaltă, iar între ele se formează legături disulfurice. Când în fiecare-A-catena va contine aproximativ 100 de resturi de hidroprolina, proteina se pliaza spontan, dobandind o conformatie cu triplu helix. Încovoiat, proteine ​​sub acțiune N - iar C-proteinaza este transformată în colagen.

Fibrilele formate prin auto-asamblarea moleculei de colagen au o rezistență ridicată la tracțiune, iar această rezistență este crescută și mai mult prin reacții încrucișate cu formarea de legături covalente între Alanțuri de molecule învecinate. Prima etapă de reticulare este oxidarea grupărilor amino din resturile de lizină și hidroxilizină de către enzima lizin oxidaza pentru a forma aldehide; acestea din urmă formează apoi legături covalente puternice între ele.

Fibrele și fibrele de colagen din toate țesuturile, cu excepția oaselor, sunt stabile aproape toată viața și se dezintegrează numai în timpul înfometării sau epuizării țesuturilor. Cu toate acestea, fibroblastele, celulele sinoviale și alte celule sunt capabile să producă colagenaze care scindează molecula de colagen într-un punct departe de N -termină cu aproximativ 3/4 din lungimea moleculei și, prin urmare, declanșează distrugerea ulterioară a fibrilelor și fibrelor de colagen de către alte proteinaze. În oase au loc continuu distrugerea și resinteza fibrilelor de colagen, care este o condiție necesară pentru restructurarea osoasă. Astfel, asamblarea și menținerea fibrilelor de colagen în țesuturi necesită exprimarea coordonată a unui număr de gene ai căror produse sunt necesare pentru formarea post-translațională a acestor fibrile sau sunt implicate în metabolismul colagenului.

Asamblarea fibrilelor de colagen eu similar cu asamblarea fibrilelor de colagen II tip în cartilaj și colagen III tip în aortă și piele. În formarea colagenilor nefibrilari, cum ar fi tipul IV în membranele bazale, nu există nicio scindare a domeniilor globulare la capetele moleculelor. În timp ce rămân, aceste domenii participă la auto-asamblarea monomerilor în rețele dense. Fibrele de elastina sunt asamblate in acelasi mod. Cu toate acestea, monomerul de elastină este un singur lanț polipeptidic fără o structură tridimensională clară, fibre elastice amorfe autoformatoare.

Sinteza proteoglicanilor este similară cu sinteza colagenului prin faptul că începe cu asamblarea unui lanț polipeptidic numit miez proteic. În cisternele reticulului endoplasmatic rugos, miezul proteic este modificat prin adăugarea de reziduuri de zahăr și sulfat, care formează lanțuri laterale mari de mucopolizaharide. După secreția în spațiul extracelular, miezul proteic cu lanțurile sale laterale mucopolizaharide se leagă de proteina de legătură și apoi de acidul hialuronic cu lanț lung, formând un proteoglican matur cu o greutate moleculară relativă de câteva milioane.

Construcția osului urmează aceleași principii ca și asamblarea altor țesuturi conjunctive. Prima etapă este depunerea țesutului osteoid, care constă în principal din colagen de tip I. Mai mult, „mineralizarea țesutului osteoid are loc într-un mod care nu a fost încă pe deplin elucidat; proteine ​​specifice, cum ar fi osteonectina, se leagă de locuri specifice din fibrilele de colagen și apoi chelează calciul, începând mineralizarea.

Semnificație pentru bolile ereditare.Cunoștințele noastre despre chimia și biochimia țesuturilor conjunctive nu sunt complete, dar ne permit totuși să înțelegem unele dintre caracteristicile clinice ale bolilor ereditare ale acestor țesuturi. De exemplu, este de înțeles de ce multe dintre aceste boli au manifestări sistemice. Deoarece tot colagenul de tip I este sintetizat pe aceleași două gene structurale, orice mutație a acestor gene trebuie să fie exprimată în toate țesuturile care conțin colagen. eu tip. Specificitatea de țesut sau de organ a bolii poate fi explicată în două moduri. Un mecanism poate fi acela că boala este cauzată de o mutație a unei gene care este exprimată doar în unul sau două țesuturi conjunctive. De exemplu, pacienții cu sindromul Ehlers-Danlos de tip IV au mutații în genele procolagenului de tip III, iar manifestările sale sunt limitate la modificări ale pielii, aortei și intestinelor, adică țesuturile bogate în colagen de tip III. Al doilea motiv pentru specificitatea tisulară a bolilor este mai subtil. Diferite părți ale moleculelor de colagen îndeplinesc diferite funcții biologice. Deci, dacă vorbim de colagen de tip I, atunci decolteul N -propeptidele terminale sunt necesare pentru asamblarea fibrilelor mari de colagen si a fibrelor din ligamente si tendoane. Cu divizare incompletă N -proteina propeptidica formeaza fibrile subtiri. Prin urmare, pacienții cu astfel de mutații ale genelor procolagen de tip I care împiedică clivajul eficient N -propeptidele, ar trebui să sufere în principal de dislocarea femurală și a altor articulații mari. Rareori se fracturează, deoarece formarea de fibrile groase de colagen de tip I pare a fi mai puțin importantă pentru funcția normală a osului decât pentru funcția normală a ligamentelor articulare. Dimpotrivă, la pacienții cu mutații care afectează structura altor părți ale moleculei de procolagen eu tip, poate predomina patologia osoasă.

Datele moderne despre chimia matricei fac posibilă înțelegerea motivelor eterogenității simptomelor la pacienții cu aceleași defecte genice. Expresia genei de colagen sau proteoglican depinde de expresia coordonată a genelor enzimelor implicate în modificarea post-translațională a acestor compuși, precum și de expresia genelor altor componente ale aceleiași matrice. În această privință, efectul final al acestei mutații asupra proprietăților funcționale ale unei structuri atât de complexe precum un os sau un vas de sânge mare depinde de diferențele în „fondul genetic” al diferiților indivizi, și anume de diferențele în expresia unei mari dimensiuni. familie de alte gene ale căror produse afectează aceeași structură. Manifestările clinice ale bolii ar trebui să depindă și de alți factori care afectează țesutul conjunctiv, cum ar fi activitatea fizică, trauma, nutriția și anomaliile hormonale. Prin urmare, există o bază largă pentru variabilitatea manifestărilor clinice la pacienții cu același defect.

Detectarea defectelor moleculare.Pentru a identifica un defect molecular la un pacient cu o boală ereditară a țesutului conjunctiv sunt necesare eforturi mari. Un motiv pentru aceasta este că doi pacienți neînrudiți, chiar și cu simptome clinice identice, au defecte moleculare diferite. Al doilea motiv este că proteinele din țesutul conjunctiv și proteoglicanii sunt molecule mari care sunt greu de dizolvat și de obținut în formă pură. În plus, la pacienți, defectul determină sinteza unei proteine ​​anormale, cu degradare rapidă. În această privință, atunci când se analizează țesuturile, este dificil să se stabilească ce produs genetic particular este anormal. Al treilea motiv este dimensiunea mare a genelor componente ale matricei. În cazul procolagenului de tip I, gena pro- al Lanțul (1) constă din 18.000 de perechi de baze, iar gena lanțului pro-a2(1) constă din 38.000 de perechi de baze. Fiecare dintre aceste gene are aproximativ 50 de exoni, dintre care majoritatea sunt similare ca structură. Folosind tehnologia ADN-ului recombinant disponibilă în prezent, determinarea locului unei mutații a uneia sau mai multor baze este o sarcină de o dificultate enormă. Cu toate acestea, este posibil ca noile metode să depășească majoritatea acestor probleme.

T.P. Harrison.principiile medicinei interne.Traducere d.m.s. A. V. Suchkova, Ph.D. N. N. Zavadenko, Ph.D. D. G. Katkovsky

Tipuri de țesut conjunctiv se găsesc în multe organe și sisteme ale corpului nostru. Ele sunt implicate în formarea stromei organelor, pielii, țesutului osos și cartilajului, sângelui și pereților vaselor. De aceea, în patologiile sale, se obișnuiește să se distingă bolile localizate, atunci când unul dintre tipurile acestui țesut este implicat în procesul patologic, și boli sistemice (difuze), în care sunt afectate mai multe tipuri de țesut conjunctiv.

Anatomia și funcțiile țesutului conjunctiv

Pentru a înțelege pe deplin severitatea unor astfel de boli, ar trebui să înțelegem ce este țesutul conjunctiv. Acest sistem fiziologic este format din:

• matricea intercelulară: fibre elastice, reticulare și de colagen;
• elemente celulare (fibroblaste): osteoblaste, condroblaste, sinoviocite, limfocite, macrofage.

În ciuda rolului său de susținere, țesutul conjunctiv joacă un rol important în funcționarea organelor și sistemelor. Îndeplinește o funcție de protecție a organelor de deteriorare și menține organele într-o poziție normală care le permite să funcționeze corect. Țesutul conjunctiv acoperă toate organele și toate fluidele corpului nostru constau din el.

Ce boli sunt legate de bolile sistemice ale țesutului conjunctiv

Bolile sistemice ale țesutului conjunctiv sunt patologii de natură alergică, în care apar leziuni autoimune la țesutul conjunctiv al diferitelor sisteme. Ele se manifestă printr-o varietate de prezentare clinică și se caracterizează printr-un curs policiclic.

Bolile sistemice ale țesutului conjunctiv includ următoarele patologii:

• periartrita nodulară;

Calificarea modernă se referă la grupul acestor boli și la astfel de patologii:

• vasculită sistemică.

Fiecare dintre bolile sistemice ale țesutului conjunctiv se caracterizează atât prin semne și cauze generale, cât și specifice.

Cauze

Dezvoltarea unei boli sistemice a țesutului conjunctiv este provocată de o cauză ereditară, dar această cauză singură nu este suficientă pentru a declanșa boala. Boala începe să se facă simțită sub influența unuia sau mai multor factori etiologici. Ele pot deveni:

• radiații ionizante;
• intoleranță la medicamente;
• efectele temperaturii;
• boli infecțioase care afectează sistemul imunitar;
• modificări hormonale în timpul sarcinii sau;
• intoleranță la anumite medicamente;
• insolație crescută.

Toți factorii de mai sus pot provoca modificări ale imunității care declanșează. Ele sunt însoțite de producerea de anticorpi care atacă structurile țesutului conjunctiv (fibroblaste și structuri intercelulare).

Caracteristici comune Toate patologiile țesutului conjunctiv au caracteristici comune:

1. Caracteristicile structurale ale celui de-al șaselea cromozom care provoacă o predispoziție genetică.
2. Debutul bolii se manifestă ca simptome ușoare și nu este perceput ca o patologie a țesutului conjunctiv.
3. Unele simptome ale bolii sunt identice.
4. Încălcările acoperă mai multe sisteme ale corpului.
5. Diagnosticul bolilor se realizează în conformitate cu scheme similare.
6. În țesuturi sunt detectate modificări cu caracteristici similare.
7. Indicatorii inflamației în testele de laborator sunt similare.
8. Un principiu de tratament al diferitelor boli sistemice ale țesutului conjunctiv.

Tratament

Când apar boli sistemice ale țesutului conjunctiv, medicul reumatolog determină gradul de activitate a acestora prin teste de laborator și determină tactica tratamentului ulterioar. În cazurile mai blânde, pacientului i se prescriu doze mici de corticosteroizi și. În cursul agresiv al bolii, specialiștii trebuie să prescrie pacienților doze mai mari de corticosteroizi și, în caz de terapie ineficientă, să completeze regimul de tratament cu citostatice.

Când bolile sistemice ale țesutului conjunctiv apar în formă severă, tehnicile de plasmafereză sunt utilizate pentru a elimina și suprima imunocomplexele. În paralel cu aceste metode de terapie, pacienților li se prescrie un curs de iradiere a ganglionilor limfatici, care ajută la oprirea producției de anticorpi.

Este necesară o supraveghere medicală atentă specială pentru gestionarea pacienților care au antecedente de reacții de hipersensibilitate la anumite medicamente și alimente și.
Când sunt detectate modificări în compoziția sângelui, rudele acelor pacienți care sunt deja tratați pentru patologii sistemice ale țesutului conjunctiv sunt, de asemenea, incluse în grupul de risc.

O componentă importantă a tratamentului unor astfel de patologii este atitudinea pozitivă a pacientului în timpul terapiei și dorința de a scăpa de boală. Asistență semnificativă poate fi oferită de membrii familiei și prietenii persoanei bolnave, care îl vor sprijini și îi vor permite să simtă plinătatea vieții sale.

La ce medic să contactați

Bolile difuze ale țesutului conjunctiv sunt tratate de un reumatolog. Dacă este necesar, este desemnată consultarea altor specialiști, în primul rând un neurolog. Un dermatolog, cardiolog, gastroenterolog și alți medici pot ajuta la tratament, deoarece bolile difuze ale țesutului conjunctiv pot afecta orice organ al corpului uman.