Boli cromozomiale. Boli cromozomiale - o patologie care depinde de mutații

Boli cromozomiale

1. Definirea bolilor cromozomiale

Bolile cromozomiale sunt un grup mare de boli congenitale cauzate de modificări ale structurii cromozomilor individuali sau ale numărului acestora în cariotip și caracterizate prin malformații multiple. Cele două tipuri diferite de mutații (cromozomiale și genomice) care stau la baza acestor boli sunt combinate sub conceptul de „anomalii cromozomiale”. Acest domeniu de medicină include nu numai bolile cromozomiale, ci și patologia intrauterină (avorturi spontane, avorturi spontane), precum și patologia somatică (leucemie, radiații). Până în prezent, sunt cunoscute aproximativ 1000 de anomalii cromozomiale, dintre care mai mult de 100 de forme sunt descrise ca sindroame.
2. Etiologie

Factorul etiologic al bolilor cromozomiale sunt toate tipurile de mutații cromozomiale (deleții, duplicări, inversiuni, translocații) și unele mutații ale genelor (tetraploidie, triploidie și aneuploidie). Mai mult, dintre toate variantele de aneuploidie la om se găsesc doar trisomia pe autozomi, polisomia pe cromozomii sexuali (tri-, tetra- și pentasomia), iar dintre monosomii se găsește doar monosomia X.
3. Clasificare

Clasificarea patologiei cromozomiale se bazează pe mai multe principii, ținând cont de care este posibil să se caracterizeze cu exactitate forma bolii la individul examinat și variantele acesteia. Primul principiu este etiologic, care presupune caracterizarea unei mutații cromozomiale sau genomice ținând cont de un anumit cromozom. Forma anomaliei cromozomiale este determinată de tipul de mutație genomică sau cromozomială, pe de o parte, și de cromozomul individual, pe de altă parte. Astfel, contează ce structură este implicată în procesul patologic (cromozom, segment) și care este tulburarea genetică (lipsa sau excesul de material genetic). Tabloul clinic nu este semnificativ, deoarece există o mare comunalitate de tulburări de dezvoltare cu diferite anomalii cromozomiale. Al doilea principiu este de a determina tipul de celulă în care s-a produs mutația (gameți sau zigot).

Mutațiile gametice duc la forme complete de boli cromozomiale, în care toate celulele corpului poartă o anomalie moștenită. Pentru a diagnostica o astfel de boală, este suficient să analizăm cariotipul celulelor unor țesuturi. Dacă mutația are loc în zigot sau în stadiile incipiente ale clivajului într-unul dintre blastomeri, atunci un organism se dezvoltă cu celule de diferite constituții genetice (cromozomiale) și se formează o formă mozaică a bolii. Formele mozaice pot avea aceeași imagine clinică ca și formele complete dacă numărul de celule mutante este de cel puțin 10%. Diagnosticul bolilor cromozomiale mozaice este foarte laborios, deoarece necesită studierea cariotipului unui număr mare de celule din diferite țesuturi. Al treilea principiu este identificarea generației în care a avut loc mutația. Este necesar să se stabilească dacă această anomalie este un caz sporadic (a apărut în gameții părinților sănătoși) sau dacă este o formă moștenită. O patologie cromozomială va fi moștenită în cazurile în care mutația este prezentă în toate celulele corpului, inclusiv în gonade. Mai des, părinții au un cariotip normal, iar apariția urmașilor bolnavi este rezultatul unei mutații care a apărut la unul dintre gameți.

Rezumând cele de mai sus, putem concluziona că pentru un diagnostic precis este necesar să se determine tipul de mutație, cromozomul implicat, forma patologiei (completă sau mozaică) și locul într-un număr de generații (caz sporadic sau formă moștenită). Un astfel de diagnostic este posibil numai cu un studiu citogenetic efectuat pe pacient și rudele acestuia.
4. Patogeneza

În ciuda studiului bun al tabloului clinic și al citogeneticii bolilor cromozomiale, patogenia lor este neclară chiar și în termeni generali. Se presupune că anomaliile cromozomiale provoacă o perturbare a echilibrului general al genelor, ducând la decoordonarea funcționării genelor și dereglarea în toate etapele ontogenezei. Cu toate acestea, dezechilibrul genotipului este mai degrabă o afecțiune decât o legătură în patogeneză. Nu a fost elaborată o schemă generală pentru dezvoltarea proceselor patologice complexe (biochimice și celulare) care traduc anomaliile cromozomiale în fenotipul (tabloul clinic) al bolii. Luând în considerare modificarea cantității de material genetic, putem concluziona că efectele patologice sunt asociate și cu o modificare a numărului de gene structurale care codifică sinteza proteinelor (odată cu trisomie numărul acestora crește, cu monosomie scade). Cu toate acestea, o modificare a numărului de alele ale unei gene nu provoacă întotdeauna o schimbare proporțională în producția proteinei corespunzătoare. În plus, cu bolile cromozomiale, activitatea altor enzime și proteine, ale căror gene sunt localizate pe cromozomul care nu este implicat în dezechilibru, se modifică întotdeauna semnificativ. Anomaliile biochimice descoperite în aceste boli (modificări ale activității enzimelor etc.) sunt greu de raportat la caracteristicile fenotipice la nivel de organ și sistem.

Până în prezent, este posibil doar să se compare cu succes fenotipul clinic al bolii cu modificările citogenetice. Comun tuturor formelor de boli cromozomiale este multiplicitatea leziunilor. Acestea sunt dismorfia cranio-facială, malformațiile congenitale ale organelor interne și ale părților corpului, creșterea și dezvoltarea lentă a corpului, întârzierea mintală și alte tulburări sistemice. În total, pentru fiecare boală, se observă de la 30 la 80 de tulburări și abateri diferite de la normă. Patogenia bolilor cromozomiale se dezvoltă în perioada prenatală timpurie și continuă în perioada postnatală. În embriogeneza timpurie se formează mai multe malformații congenitale, ceea ce explică unele dintre caracteristicile comune ale tabloului clinic al diferitelor boli cromozomiale.

Polimorfismul clinic al bolilor cromozomiale este determinat de genotipul organismului, gradul de mozaicism în celulele mutante și condițiile de mediu. Variațiile de manifestare a bolii pot fi foarte largi: de la deces la tulburări minore (de exemplu, aproximativ 70% din cazurile de trisomie 21 se termină cu moarte intrauterină, în 30% copiii se nasc cu sindrom Down cu un tablou clinic variat). Comparația clinică a formelor complete și mozaic arată că formele de mozaic sunt mai ușoare, ceea ce se datorează probabil prezenței celulelor normale care compensează dezechilibrul genetic.
1. Sindromul Down

Să ne uităm la câteva boli cromozomiale. Sindromul Down, trisomia 21, este cea mai frecventă și mai bine studiată boală cromozomială. Rata natalității copiilor cu sindrom Down este de aproximativ 1:750 și nu prezintă diferențe temporale, etnice sau geografice și părinți de aceeași vârstă. Odată cu vârsta (în măsură mai mare mama și într-o măsură mai mică tatăl), probabilitatea de a avea un copil cu această patologie crește semnificativ, iar la vârsta de 45 de ani este de aproximativ 3%. Variantele citogenetice ale sindromului Down sunt variate. Majoritatea cazurilor sunt cazuri de trisomie 21 completă ca o consecință a nedisjuncției cromozomilor în meioză. Alături de aceasta, există cazuri de trisomie obișnuită asociată cu translocarea cromozomului 21 la altul - cromozomul 21, 22, 13, 14 sau 15. Aproape 50% dintre formele de translocare sunt moștenite de la părinții purtători și 50% sunt mutații nou apărute. Raportul dintre băieți și fete în rândul nou-născuților cu sindrom Down este de 1:1. Tabloul clinic al sindromului Down este variat: malformații congenitale, tulburări de dezvoltare postnatală a sistemului nervos, imunodeficiențe și alte anomalii. Multe simptome sunt vizibile deja la nașterea copilului și ulterior apar și mai clar. Dismorfiile cranio-faciale includ o formă de ochi mongoloid, o față rotundă turtită, un dors plat al nasului, o limbă mare, brahicefalie și urechi deformate. Hipotonia musculară și laxitatea articulațiilor sunt, de asemenea, caracteristice. Defectele cardiace congenitale și clinodactilia sunt adesea diagnosticate. Există modificări ale dermatoglifelor sub forma unui pliu cu patru degete sau „maimuță” pe palmă, două pliuri ale pielii în loc de trei pe degetul mic.

Caracterizat prin statură mică (20 cm sub medie). Diagnosticul sindromului Down se face clinic pe baza unei combinații a mai multor simptome. Cele mai importante dintre acestea sunt: aplatizarea profilului facial (90%), lipsa reflexului de sugere (85%), excesul de piele pe gât (80%), forma ochiului mongoloid (80%), hipotonia musculară (80%). , articulații laxe (80%). ), pelvis displazic (70%), urechi deformate (40%), clinodactilie a degetului mic (60%), pliu de flexie de patru cifre (linie transversală) pe palmă (40%) . Întârzierea dezvoltării mentale și fizice a unui copil este de mare importanță pentru diagnostic. Retardarea mintală poate ajunge până la imbecilitate, iar IQ-ul variază foarte mult în rândul copiilor (IQ variază de la 25 la 75). Pacienții cu sindrom Down suferă adesea de pneumonie și au infecții severe în copilărie. Sunt subponderali.

Defectele congenitale ale organelor interne și deficiența sistemului imunitar duc adesea la deces în primii 5 ani de viață. Diagnosticul diferențial se realizează cu alte forme de anomalii cromozomiale și hipotiroidism congenital. Un studiu citogenetic este indicat atât pentru sindromul Down suspectat, cât și pentru un diagnostic stabilit clinic. În acest ultim caz, acest lucru este necesar pentru a prezice sănătatea viitorilor copii în rândul părinților și rudelor copilului. Îngrijirea terapeutică pentru copiii cu sindrom Down este multifațetă și nespecifică. Defectele cardiace congenitale sunt eliminate prompt. Terapia generală de întărire și protecția împotriva factorilor nocivi de mediu sunt efectuate în mod constant. Mulți pacienți cu trisomie 21 sunt capabili să ducă o viață independentă, să stăpânească profesii simple și să întemeieze o familie.
2. Sindromul Patau

Sindromul Patau - trisomia pe cromozomul 13, a fost izolat ca formă nosologică independentă în 1960 ca urmare a unui studiu genetic la copiii cu malformații congenitale. Au fost detectate forme simple și de translocare ale trisomiei 13, dar clinic și patologic nu se pot distinge. Incidența sindromului Patau în rândul nou-născuților este de 1:6000. Raportul de sex pentru această patologie este aproape de 1:1.

O complicație frecventă la purtarea unui făt cu sindrom Patau este polihidramnios (50%). Boala se caracterizează prin malformații multiple și severe ale creierului, părților cerebrale și faciale ale craniului și organelor interne. Circumferința craniului este de obicei redusă, fruntea este înclinată, joasă; fisurile palpebrale sunt înguste, podul nasului este înfundat, urechile sunt joase și deformate (80%). Un simptom tipic este buza despicată și palatul (70%). Defecte ale organelor interne se întâlnesc întotdeauna în diverse combinații: defecte cardiace (80%), rotație intestinală incompletă (40%), chisturi renale (42%), anomalii ale organelor genitale interne (73%), defecte pancreatice (43%). . Deseori se observă polidactilia mâinilor (50%) și poziția lor flexoare (44%). Copiii cu sindrom Patau au aproape întotdeauna o idioție profundă. Diagnosticul clinic se bazează pe o combinație de malformații caracteristice. Cu toate acestea, factorul decisiv în diagnostic este studiul cromozomilor. Cercetarea citogenetică este indicată în toate cazurile, inclusiv la pacienţii decedaţi, pentru a face un prognostic viitorilor copii din familie. Măsurile terapeutice sunt nespecifice: tratament general de întărire, îngrijire atentă, prevenirea răcelilor și a bolilor infecțioase. Din cauza malformațiilor congenitale severe, majoritatea copiilor cu sindrom Patau mor în primele săptămâni sau luni de viață, dar unii pacienți trăiesc până la câțiva ani.
3. Sindromul Klinefelter

Sindromul Klinefelter aparține grupului de polisomii de cromozomi sexuali. Boala include cazuri de polisomie, în care există cel puțin doi cromozomi X și cel puțin un cromozom Y. Cel mai frecvent (aproximativ 1:600) sindromul Klinefelter apare cu un set de 47,XXY.Acest sindrom este, de asemenea, cel mai tipic clinic. Variantele de polisomie cu un număr mare de cromozomi X și Y (XXXY,XYY,XXXXY,XXYY) sunt rare. Prezența cromozomului Y determină formarea sexului masculin. Până la pubertate, băieții se dezvoltă aproape normal. Dezechilibrul genetic cauzat de cromozomul X suplimentar se manifestă clinic în timpul pubertății sub forma subdezvoltării testiculelor și a caracteristicilor sexuale masculine secundare. Bărbații cu sindrom Klinefelter au de obicei statură înaltă, o construcție astenică sau eunucoidă și păr slab facial, axilar și pubian. Se detectează retard mintal uşoară şi moderată, iar într-un sfert din cazuri ginecomastie. Pacienții sunt infertili (azoospermie, oligospermie).
1. Sindromul Shereshevsky-Turner

Sindromul Shereshevsky-Turner este singura formă de monosomie la născuții vii. Citogenetica sindromului este variată. Mai mult de jumătate din toți pacienții cu acest sindrom au monosomie simplă completă pe cromozomul X (45,X). În alte cazuri, se observă forme de mozaic și forme mai rare cu anomalii structurale ale cromozomilor X (deleție, translocare și alte anomalii). Clinic, sindromul Shereshevsky-Turner se manifestă prin următoarele simptome. Din partea sistemului reproducător, există fie o absență completă a gonadelor (ageneză), fie hipoplazie a uterului și trompelor uterine, amenoree primară, lipsă de estrogen și infantilism sexual. Există diverse defecte ale sistemului cardiovascular și ale rinichilor. Nu există nicio scădere a inteligenței, dar pacienții prezintă instabilitate emoțională și infantilism al proceselor mentale. Aspectul pacienților este deosebit.

Se notează simptome caracteristice: un gât scurt cu exces de piele și pliuri asemănătoare aripilor; în adolescență se detectează întârzieri în creștere și dezvoltare a caracteristicilor sexuale secundare; Adulții se caracterizează prin tulburări ale scheletului, dismorfie cranio-facială, deviație de valgus a articulațiilor genunchiului și cotului, poziție joasă a urechilor, disproporții ale corpului (picioare scurte, centură scapulară relativ largă, bazin îngust). Înălțimea pacienților adulți este cu 20-30 cm sub medie. Tratamentul pacienților cu sindrom Shereshevsky-Turner este complex și include chirurgie reconstructivă și plastică, terapie hormonală (estrogeni, hormon de creștere) și psihoterapie.
2. Sindromul Cry-cat

Sindromul Cri-cat este o monosomie parțială pe brațul scurt al cromozomului 5 (5p-). Sindromul este cauzat de o deleție a brațului scurt al cromozomului 5. Copiii cu această anomalie cromozomială au un strigăt neobișnuit care sună ca un miau sau plâns de pisică solicitant. Frecvența sindromului este destul de mare pentru sindroamele de ștergere - 1:45000. Citogenetic, în majoritatea cazurilor, o deleție este detectată cu pierderea a o treime până la jumătate din brațul scurt al cromozomului 5; mai rar, se observă pierderea completă a brațului scurt. Pentru dezvoltarea tabloului clinic al sindromului, nu dimensiunea zonei pierdute contează, ci un fragment specific nesemnificativ al cromozomului.

Tabloul clinic al sindromului variază destul de mult la pacienții individuali, în funcție de combinația de malformații congenitale ale organelor. Cel mai caracteristic semn - „plânsul pisicii” - este cauzat de modificări ale laringelui. Majoritatea pacienților prezintă anumite modificări ale craniului și feței: față în formă de lună, microcefalie, microgenie, forma ochiului anti-mongoloid, palat înalt, dors plat al nasului, deformare a urechilor. În plus, există defecte congenitale ale inimii, sistemului musculo-scheletic și organelor interne. Severitatea simptomelor clinice se modifică odată cu vârsta. „Plânsul pisicii”, hipotonia musculară, fața în formă de lună dispar odată cu vârsta, iar microcefalia se dezvăluie mai clar, subdezvoltarea psihomotorie și progresul strabismului. Speranța de viață a pacienților depinde de severitatea tabloului clinic în ansamblu, de severitatea defectelor congenitale ale organelor interne (în primul rând inimii), de nivelul de îngrijire medicală acordată și de viața de zi cu zi. Majoritatea pacienților mor în prima decadă de viață. În toate cazurile, examenul citogenetic este indicat pacienților și părinților acestora.

Boli cromozomiale

Fundația Wikimedia. 2010.

Vedeți ce sunt „bolile cromozomiale” în alte dicționare:

Boli ereditare cauzate de modificări ale numărului sau configurației cromozomilor, cel mai adesea absența în cariotipul unui cromozom de la orice pereche de omologi (monozomie) sau prezența unui al 3-lea cromozom suplimentar la o pereche de omologi (de exemplu, Down. .. ... Dicţionar enciclopedic mare

Boli cromozomiale- boli ereditare cauzate de modificări ale numărului sau structurii cromozomilor. Frecvența în rândul nou-născuților este de aproximativ 1%. Multe modificări ale cromozomilor sunt incompatibile cu viața și sunt o cauză comună a avorturilor spontane și a nașterilor morti. La…… Antropologie fizică. Dicționar explicativ ilustrat.

Boli ereditare cauzate de modificări ale numărului sau structurii cromozomilor (vezi Cromozomi). Frecvența H. b. în rândul copiilor nou-născuți aproximativ 1%. Multe modificări ale cromozomilor sunt incompatibile cu viața și sunt o cauză frecventă de... ... Marea Enciclopedie Sovietică

Moştenire boli cauzate de modificări ale numărului sau configurației cromozomilor, cel mai adesea prin absența unui cromozom dintr-o celulă din cariotip. o pereche de omologi (monozomie) sau prezența unui al 3-lea cromozom suplimentar la o pereche de omologi (de exemplu, boala Down) ... Științele naturii. Dicţionar enciclopedic

BOLI CROMOZOMIALE- boli ereditare cauzate de modificări ale numărului sau configurației cromozomilor, cel mai adesea prin absența unui singur cromozom din care descendență în cariotip. perechi de omologi (monozomie) sau prezența unui al 3-lea cromozom suplimentar într-o pereche de omologi (de exemplu, Down... ... Psihomotorie: dicționar-carte de referință

BOLI CROMOZOMIALE- Miere Bolile cromozomiale reprezintă un grup mare de boli (peste 300 de sindroame) cauzate de anomalii ale numărului sau structurii cromozomilor. Modificările patologice ale bolilor cromozomiale includ duplicări, deleții și translocări genetice... ... Directorul bolilor

Bolile cromozomiale includ boli cauzate de mutații genomice sau modificări structurale ale cromozomilor individuali. Bolile cromozomiale apar ca urmare a mutațiilor în celulele germinale ale unuia dintre părinți. Nu a fost transmis din generație în generație... ... Wikipedia

Boli cromozomiale- * boli cromozomiale * boli cromozomiale boli cauzate de anomalii numerice si structurale ale cariotipului...

Boli ereditare- * boli ereditare * boli ereditare 1. Diverse tulburări ereditare ale morfologiei (formei și structurii) și funcțiilor vitale ale organismelor. Boli asociate cu modificări ale materialului ereditar, mutații (gene, cromozomiale,... ... Genetica. Dicţionar enciclopedic

Cărți

Boli ale sistemului nervos la copii. Volumul 2, Ediția în două volume sistematizează informații despre neurologia neonatală în perioadele prenatale, intranatale și postnatale. Boli cromozomiale, malformații nervoase... Categorie: Neurologie. Sistem nervos Editor:

Bolile cromozomiale (sindroamele cromozomiale) sunt complexe de malformații congenitale multiple cauzate de modificări numerice (mutații genomice) sau structurale (aberații cromozomiale) ale cromozomilor vizibili la microscop optic.

Aberațiile cromozomiale și modificările numărului de cromozomi, cum ar fi mutațiile genetice, pot apărea în diferite stadii de dezvoltare a organismului. Dacă apar în gameții părinților, atunci anomalia va fi observată în toate celulele organismului în curs de dezvoltare (mutant complet). Dacă apare o anomalie în timpul dezvoltării embrionare în timpul fragmentării zigotului, cariotipul fătului va fi mozaic. Organismele mozaice pot conține mai multe (2, 3, 4 sau mai multe) clone celulare cu cariotipuri diferite. Acest fenomen poate fi însoțit de mozaicism în toate sau în organele și sistemele individuale. Cu un număr mic de celule anormale, manifestările fenotipice pot să nu fie detectate.

Factorii etiologici ai patologiei cromozomiale sunt toate tipurile de mutații cromozomiale (aberații cromozomiale) și unele mutații genomice (modificări ale numărului de cromozomi). Doar 3 tipuri de mutații genomice apar la om: tetraploidie, triploidie și aneuploidie. Dintre toate variantele de aneuploidie, se găsesc doar trisomia pe autozomi, polisomia pe cromozomii sexuali (tri-, tetra- și pentasomia), iar printre monosomii - doar monosomia X.

La om au fost găsite toate tipurile de mutații cromozomiale: deleții, duplicări, inversiuni și translocații. O deleție (lipsa unei regiuni) într-unul dintre cromozomii omologi înseamnă monosomie parțială pentru această regiune, iar duplicarea (dublarea unei regiuni) înseamnă trisomie parțială.

Dacă o translocare (transferul unei părți a unui cromozom de la unul la altul) este reciprocă (reciprocă) fără pierderea secțiunilor cromozomilor implicați în ea, atunci se numește echilibrată. Ea, ca și inversarea (rotația unei secțiuni de cromozom cu 180°), nu se manifestă fenotipic în purtător, deoarece echilibrul genelor este menținut. Cu toate acestea, în timpul procesului de trecere, purtătorii de translocații și inversiuni echilibrate pot produce gameți dezechilibrati, adică gameți cu disomie parțială, sau nulizomie parțială, sau cu ambele anomalii în zone diferite. În mod normal, fiecare gamet este monosomic (set haploid de cromozomi). Când doi cromozomi acrocentrici își pierd brațele scurte și le unesc la centromeri, se poate forma un cromozom metacentric. Astfel de translocații sunt numite Robertsonian. Cu deleții terminale ale ambelor brațe ale cromozomului (deleții telomere), se formează un cromozom inel. O persoană care moștenește astfel de cromozomi alterați de la unul dintre părinți va avea monosomie parțială la una sau două secțiuni terminale ale cromozomului. Uneori poate apărea o ruptură transversală, mai degrabă decât longitudinală, ca de obicei, a cromatidelor în regiunea centromerului. În acest caz, se formează izocromozomi, care sunt o imagine în oglindă a două brațe identice (lungi sau scurte). Prezența izocromozomilor la un individ se manifestă fenotipic, deoarece atât monosomia parțială (pentru brațul lipsă), cât și trisomia parțială (pentru brațul prezent) apar simultan.

Bolile cromozomiale la nou-născuți apar cu o frecvență de aproximativ 2,4 cazuri la 1000 de nașteri. Majoritatea anomaliilor cromozomiale (poliploidie, haploidie, trisomie pe cromozomi mari, monosomie) sunt incompatibile cu viața - embrionii și fetușii sunt eliminați din corpul mamei în principal în primele etape ale sarcinii.

Anomalii cromozomiale apar si in celulele somatice cu o frecventa de aproximativ 2%. În mod normal, astfel de celule sunt eliminate de sistemul imunitar dacă se manifestă ca străine. Cu toate acestea, în unele cazuri (activarea oncogenelor), anomaliile cromozomiale pot determina creșterea malignă. De exemplu, o translocare între cromozomii 9 și 22 provoacă leucemie mieloidă.

Patogenia bolilor cromozomiale nu este încă clară. Efectele specifice sunt asociate cu modificări ale numărului de gene structurale care codifică sinteza proteinelor specifice (creșterea trisomiei și scăderea monosomiei). Efectele semispecifice în bolile cromozomiale se pot datora modificărilor numărului de gene, care în mod normal sunt reprezentate de numeroase copii (ARNt, gene ARNr, histonă și proteine ribozomale etc.). Efectele nespecifice ale anomaliilor cromozomiale sunt asociate cu conținutul de heterocromatina, care joacă un rol important în diviziunea celulară, creșterea și alte procese fiziologice.

Comun tuturor formelor de boli cromozomiale este multiplicitatea leziunilor. Acestea sunt leziuni cranio-faciale, malformații congenitale ale sistemelor de organe, creșterea și dezvoltarea lentă intrauterină și postnatală, retardul mintal, disfuncția sistemului nervos, imunitar și endocrin.

Caracteristică Trisomia 21 Trisomia 18 Trisomia 13
Eponim Sindromul Down sindromul Edward sindromul Patau
Frecvența apariției 1:800 1:8000 1:15000
Tonusului muscular Hipotensiune Hipertensiune Hipo- sau hipertensiune arterială
Craniu/creier Microcefalie moderată, occiput plat, trei fontanele Microcefalie, ceafa proeminenta Microcefalie, ceafa înclinată, defecte ale pielii în bolta craniană și zona occiputului
Ochi Ochi înclinați, pliuri epicantale, iris pătat (pete Brushfield) Fisura palpebrala ingusta, opacitatea corneei Microftalmie, hipotelorism, colobom de iris, displazie retiniană
Urechi Set scăzut, pliuri suplimentare pe bucla superioară Set scăzut, malformații
Față Limbă proeminentă, obraji mari, punte la nas plat Gură mică, micrognatie Buza despicata si palatul
Schelet Clinodactilie a degetului mic, distanță mare între primul și al doilea deget, exces de piele pe ceafă, statură mică Strângerea mâinilor într-un pumn, absența unui pliu distal pe degetul mic, hipoplazie a unghiilor, statură mică, coaste subțiri Polidactilie axială posterioară, unghii plate, strângerea mâinilor în pumni
Defecte cardiace 40% 60% 80%
Supravieţuire Înalt 90% mor în primul an de viață 80% mor în primul an de viață
Alte semne Picior curbat, boală polichistică de rinichi, dermatoglife - arcade Malformații ale organelor genitale, boală polichistică a rinichilor, proeminențe crescute pe nucleele neutrofilelor
Manifestările fenotipice ale mutațiilor cromozomiale depind de următorii factori principali:

caracteristicile cromozomului implicat în anomalie (set specific de gene)

tip de anomalie (trisomie, monosomie, completă, parțială)

dimensiunea materialului genetic lipsă (cu monosomie parțială) sau în exces (cu trisomie parțială).

gradul de mozaic al corpului în celule aberante

genotipul organismului;

conditii de mediu

Acum a devenit clar că, în cazul mutațiilor cromozomiale, cele mai specifice manifestări pentru un anumit sindrom sunt cauzate de modificări în secțiuni mici de cromozomi. Astfel, simptomele specifice bolii Down se găsesc cu trisomia unui segment mic al brațului lung al cromozomului 21 (21q22.1), sindromul Cry of the Cat - cu ștergerea părții mijlocii a brațului scurt al cromozomului 5 ( 5p15), sindromul Edwards - cu trisomie a unui segment al brațului lung al cromozomului

Diagnosticul final al bolilor cromozomiale se stabileste prin metode citogenetice.
Trisomie
Cele mai frecvente trisomii la om sunt perechea 21, 13 și 18 de cromozomi. Sindromul (boala) Down (DS) - sindromul trisomiei 21 - este cea mai frecventă formă de patologie cromozomială la om (1:750). Citogenetic, sindromul Down este reprezentat de trisomie simplă (94% din cazuri), formă de translocație (4%) sau mozaicism (2% din cazuri). La băieți și fete, patologia apare la fel de des.

S-a stabilit cu încredere că copiii cu sindrom Down se nasc mai des din părinți în vârstă. Dacă vârsta mamei este de 35-46 de ani, atunci probabilitatea de a avea un copil bolnav crește la 4,1%. Posibilitatea unui al doilea caz de boală într-o familie cu trisomie 21 este de 1-2% (riscul crește odată cu vârsta mamei). Trei sferturi din toate cazurile de translocații în boala Down sunt cauzate de o mutație de novo. 25% din cazurile de translocare sunt familiale, în timp ce riscul de recidivă este mult mai mare (până la 15%) și depinde în mare măsură de ce părinte poartă translocația simetrică și de ce cromozom este implicat.

Greutatea medie a nou-născuților cu sindrom Down este de 3167 g. Pacienții se caracterizează printr-un cap rotunjit cu occiputul aplatizat, o frunte îngustă și o față largă și plată. Tipice sunt epicantusul, puntea înfundată a nasului, incizia oblică (mongoloidă) a fisurilor palpebrale, petele Brushfield (pete ușoare pe iris), buzele groase, o limbă îngroșată cu șanțuri adânci care ies din gură, mici, rotunjite, joase. - urechi încordate cu o buclă agățată, maxilar superior subdezvoltat, palat înalt, creștere neregulată a dinților, gât scurt.

Dintre defectele organelor interne, cele mai tipice sunt defectele cardiace (defectele septului ventricular sau atrial, fibroelastoză etc.) și ale organelor digestive (atezie duodenală, boala Hirschsprung etc.). La pacientii cu sindrom Down, cazurile de leucemie si hipotiroidism apar cu o frecventa mai mare decat in populatie. La copiii mici, hipotonia musculară este pronunțată, iar la copiii mai mari, cataracta este adesea detectată. De la o vârstă foarte fragedă, se remarcă retardul mintal. IQ-ul mediu este de 50, dar întârzierea mintală ușoară este mai frecventă.

Speranța medie de viață pentru sindromul Down este semnificativ mai mică (36 de ani) decât în populația generală.

Sindromul Patau (SP) - sindromul trisomiei 13 - apare cu o frecventa de 1:6000. Există două variante citogenetice ale sindromului Patau: trisomia simplă și translocația robertsoniană. 75% din cazurile de trisomie 13 sunt cauzate de apariția unui cromozom 13 suplimentar. Există o relație între incidența sindromului Patau și vârsta maternă, deși mai puțin strictă decât în cazul sindromului Down. 25% din cazurile de SP sunt rezultatul unei translocări care implică cromozomii celei de-a 13-a perechi, incluzând în trei din patru astfel de cazuri o mutație de novo. Într-un sfert din cazuri, translocarea care implică cromozomii celei de-a 13-a perechi este de natură ereditară, cu un risc recurent de 14%.

Cu SP, se observă defecte congenitale severe. Copiii cu sindrom Patau se nasc cu o greutate corporală sub normal (2500 g). Prezintă microcefalie moderată, dezvoltare afectată a diferitelor părți ale sistemului nervos central, frunte înclinată scăzută, fisuri palpebrale îngustate, distanța dintre care este redusă, microftalmie și colobom, opacitate corneeană, puntea înfundată a nasului, baza largă a nasului, urechi deformate, despicătură buzei superioare și palatine, polidactilie, poziție flexoare a mâinilor, gât scurt. 80% dintre nou-născuți au defecte cardiace: defecte ale septului interventricular și interatrial, transpoziție a vaselor de sânge etc. Se observă modificări fibrochistice la nivelul pancreasului, splinei accesorii și hernie ombilicală embrionară. Rinichii sunt măriți, au lobulație crescută și chisturi în cortex și sunt detectate malformații ale organelor genitale. SP se caracterizează prin retard mintal.

Majoritatea pacienților cu sindrom Patau (98%) mor înainte de vârsta de un an, supraviețuitorii suferă de o idioție profundă.

Sindromul Edwards (ES) - sindromul trisomiei 18 - apare cu o frecvență de aproximativ 1:7000. Copiii cu trisomie 18 se nasc mai des din mame mai în vârstă, relația cu vârsta mamei este mai puțin pronunțată decât în cazurile de trisomie 21 și 13. La femeile cu vârsta peste 45 de ani, riscul de a da naștere unui copil afectat este de 0,7% . Citogenetic, sindromul Edwards este reprezentat de trisomia 18 simplă (90%), mozaicismul se observă în 10% din cazuri. Apare mult mai des la fete decât la băieți, ceea ce se datorează, probabil, vitalității mai mari a corpului feminin.

Copiii cu trisomie 18 se nasc cu o greutate mică la naștere (în medie 2177 g), deși perioada de gestație este normală sau chiar mai lungă decât în mod normal. Manifestările fenotipice ale sindromului Edwards sunt diverse. Cele mai frecvente anomalii ale creierului și ale craniului facial sunt craniul dolicocefalic. Maxilarul inferior și deschiderea gurii sunt mici. Fisurile palpebrale sunt înguste și scurte. Urechile sunt deformate și în marea majoritate a cazurilor sunt situate jos, oarecum alungite în plan orizontal. Lobul și adesea tragusul lipsesc. Conductul auditiv extern este îngustat, uneori absent. Sternul este scurt, motiv pentru care spațiile intercostale sunt reduse, iar toracele este mai lat și mai scurt decât în mod normal. În 80% din cazuri, se observă o dezvoltare anormală a piciorului: călcâiul iese brusc, arcul se lasă (picior basculant), degetul mare este îngroșat și scurtat. Dintre defectele organelor interne, cele mai frecvente defecte ale inimii și ale vaselor mari sunt: defectul septului ventricular, aplazia unei foițe a valvelor arterei aortice și pulmonare. Toți pacienții prezintă hipoplazie a cerebelului și a corpului calos, modificări ale structurilor măslinelor, retard mintal sever, scăderea tonusului muscular, transformându-se în tonus muscular crescut cu spasticitate.

Speranța de viață a copiilor cu sindrom Edwards este scurtă: 60% dintre copii mor înainte de vârsta de 3 luni, doar un copil din zece supraviețuiește până la un an; supraviețuitorii sunt profund retardați mintal.

Anomalii ale combinației de cromozomi sexuali

Sexul copilului nenăscut este determinat în momentul fertilizării în funcție de combinația de cromozomi sexuali (XX - feminin, XY - masculin). Dacă fluxul mitozei este întrerupt, se pot forma indivizi neobișnuiți - ginandromorfi. Conținutul cromozomilor sexuali în diferite celule ale unor astfel de indivizi poate fi diferit (mozaicism). O persoană poate avea diferite cazuri de mozaicism: XX/XXX, XY/XXY, XO/XXX, XO/XXY etc. Gradul de manifestare clinică depinde de numărul de celule mozaic - cu cât sunt mai multe, cu atât manifestarea este mai puternică. În cursul normal al meiozei, corpul feminin produce un tip de gameți care conțin cromozomul X. Cu toate acestea, atunci când cromozomii sexuali nu diverg, se pot forma încă două tipuri de gameți - XX și 0 (care nu conțin cromozomi sexuali). Corpul masculin produce în mod normal două tipuri de gameți care conțin cromozomi X și Y. Dacă cromozomii sexuali nu diverg, sunt posibile variantele de gameți XY și 0. Să luăm în considerare posibilele combinații de cromozomi sexuali la un zigot uman (există 12) și să analizăm fiecare variantă.

XX este un corp feminin normal.
XXX - sindromul trisomiei X. Frecvența de apariție este 1:1000. Cariotip 47,ХХХ. În prezent, există descrieri ale tetra- și pentosomiei X. Trisomia pe cromozomul X apare ca urmare a nedisjuncției cromozomilor sexuali în meioză sau în timpul primei diviziuni a zigotului.

Sindromul polisemie X se caracterizează printr-un polimorfism semnificativ. Un corp feminin cu un fizic masculin. Caracteristicile sexuale primare și secundare pot fi subdezvoltate. În 75% din cazuri, pacienții au un grad moderat de retard mintal. Unele dintre ele au funcția ovariană afectată (amenoree secundară, dismenoree, menopauză precoce). Uneori, astfel de femei pot avea copii. Risc crescut de a dezvolta schizofrenie. Odată cu creșterea numărului de cromozomi X suplimentari, gradul de abatere de la normă crește.

XO - sindromul Shereshevsky-Turner (monozomia X). Frecvența de apariție este 1:2000-1:3000. Cariotip45,X. 55% dintre fetele cu acest sindrom au un cariotip 45.X, iar 25% au o modificare a structurii unuia dintre cromozomii X. În 15% din cazuri, mozaicismul este detectat sub forma a două sau mai multe linii celulare, dintre care una are un cariotip de 45,X, iar cealaltă este reprezentată de cariotipuri de 46,XX sau 46,XY. A treia linie celulară este cel mai adesea reprezentată de cariotipul 45,X, 46^XX, 47,XXX. Riscul de a moșteni sindromul este de 1 caz la 5000 de nașteri. Fenotipul este feminin.

La nou-născuți și sugari se observă semne de displazie: gât scurt cu exces de piele și pliuri pterigoide, edem limfatic al picioarelor, picioarelor, mâinilor și antebrațelor, haluce valgus, pete pigmentare multiple, statură mică. În adolescență se detectează întârzierea creșterii (înălțimea adultului este de 135-145 cm) și în dezvoltarea caracteristicilor sexuale secundare. Adulții se caracterizează prin poziția scăzută a urechilor, subdezvoltarea caracteristicilor sexuale primare și secundare, disgeneza gonadală, însoțită de amenoree primară. 20% dintre pacienți au defecte cardiace (coarctația aortei, stenoză aortică, malformații ale valvei mitrale), 40% au defecte renale (duplicarea căilor urinare, rinichi potcoavă). Pacienții care au o linie celulară cu un cromozom Y pot dezvolta gonadoblastom și se observă adesea tiroidita autoimună. Inteligența este rareori afectată. Subdezvoltarea ovarelor duce la infertilitate. Pentru confirmarea diagnosticului, împreună cu studiul celulelor sanguine periferice, se efectuează o biopsie cutanată și un studiu de fibroblast. În unele cazuri, cercetările genetice relevă sindromul Noonnan, care are manifestări fenotipice similare, dar nu are legătură etiologic cu sindromul Shereshevsky-Turner. Spre deosebire de acesta din urmă, cu sindromul Noonnan, atât băieții, cât și fetele sunt susceptibili la boală, iar tabloul clinic este dominat de retardul mintal; fenotipul Turner este caracteristic unui cariotip normal masculin sau feminin. Majoritatea pacienților cu sindrom Noonnan au o dezvoltare sexuală normală și o fertilitate păstrată. În cele mai multe cazuri, boala nu afectează speranța de viață a pacienților.

XY este un corp masculin normal.
XXY și XXXY - sindromul Klinefelter. Frecvența de apariție este de 1:500. Cariotipul este de 47,XXY la 80% dintre băieții cu sindrom Klinefelter; în 20% din cazuri este detectat mozaicism, la care una dintre liniile celulare are un cariotip de 47,XXY. Riscul recurent pentru sindromul Klinefelter nu depășește indicatorii populației generale și este de 1 caz la 2000 de născuți vii. Fenotipul este masculin.

Clinica se caracterizează printr-o mare varietate și nespecificitate a manifestărilor. Băieții cu acest sindrom au o înălțime care depășește media tipică pentru această familie, au membre lungi, un tip de corp feminin și ginecomastie. Păr slab dezvoltat, inteligență redusă. Datorită subdezvoltării testiculelor, caracteristicile sexuale primare și secundare sunt slab exprimate, iar cursul spermatogenezei este perturbat. Reflexele sexuale sunt păstrate. Uneori, tratamentul precoce cu hormoni sexuali masculini este eficient. Cu cât sunt mai mulți cromozomi X într-un set, cu atât inteligența este mai semnificativ redusă. Infantilitatea și problemele comportamentale în sindromul Klinefelter creează dificultăți în adaptarea socială.

Zigoții YO și 00 nu sunt viabile.
Uneori pot apărea cazuri de creștere a numărului de cromozomi Y: XYY, XXYY etc. În acest caz, pacienții prezintă semne de sindrom Klinefelter, înălțime înaltă (în medie 186 cm) și comportament agresiv. Pot exista anomalii ale dinților și ale sistemului osos. Gonadele sunt dezvoltate normal. Cu cât mai mulți cromozomi Y într-un set, cu atât declinul inteligenței este mai semnificativ.

Sindroame de aneuploidie parțială

Pe lângă trisomiile și monosomiile complete, sunt cunoscute sindroamele asociate cu trisomiile și monosomiile parțiale pe aproape orice cromozom. Cu toate acestea, aceste sindroame apar la mai puțin de una din 100.000 de nașteri. Sindromul de trisomie de pe brațul scurt al cromozomului 9 (9p+) este cea mai frecventă formă de trisomie parțială (au fost descrise peste 200 de cazuri).

Pacienții cu trisomie 9p+ se caracterizează prin întârziere mintală, întârziere de creștere, microcefalie, fisuri palpebrale antimongoloide, ochi adânci, colțuri căzute ale gurii, un nas cu vârful rotunjit caracteristic, auricule proeminente joase, subdezvoltarea unghiilor și a falangelor distale. a degetelor. Se observă adesea oase frontale proeminente, pilozitate crescută, pete cafe-au-lait pe piele, epicantus, strabism, palat înalt, gât scurt, scolioză și sindactilie parțială a degetelor de la picioare. Malformațiile cardiace congenitale se găsesc în aproximativ un sfert din cazuri.

Prognosticul pe viață este relativ favorabil - sunt descriși pacienții care au atins vârsta înaintată.

Sindroamele de monosomie parțială sunt frecvente cu aproximativ aceeași frecvență ca și sindroamele de trisomie parțială. Cele mai cunoscute dintre ele sunt Wolf-Hirschhorn, plânsul pisicii și sindroamele Orbeli.

Sindromul Wolf-Hirschhorn (4p-) este cauzat de o deleție a brațului scurt al cromozomului 4. Incidența populației a bolii este de aproximativ 1 caz la 100 000. Copiii cu sindrom Wolf-Hirschhorn se nasc de obicei din părinți tineri, la termen. , dar cu o greutate semnificativ redusă (aproximativ 2000 g) . Astfel de copii se caracterizează printr-o întârziere accentuată a dezvoltării fizice și psihomotorii. Au microcefalie moderat severă, nas în formă de cioc, glabelă proeminentă, urechi deformate, joase, pliuri verticale ale pielii în fața urechilor, hipotonie musculară, o scădere semnificativă a răspunsului la iritațiile externe și convulsii. Există, de asemenea, despicături ale buzei superioare și ale palatului, deformări ale piciorului, anomalii ale globilor oculari, epicant și o gură mică cu colțurile căzute. Dintre organele interne, cel mai des este afectată inima (malformații) și în aproximativ jumătate din cazuri rinichii (hipoplazie și chisturi). Majoritatea copiilor cu sindrom 4p mor în primul an de viață. Vârsta maximă cunoscută a unui pacient cu acest sindrom este de 25 de ani.

Sindromul Cri-cat (5p-) este cauzat de o deleție a brațului scurt al cromozomului 5. Frecvența populației a sindromului este de aproximativ 1:45.000.

Acest sindrom se caracterizează cel mai mult printr-un strigăt specific care amintește de miaulatul unei pisici, o față în formă de lună, hipotonie musculară, subdezvoltare mentală și fizică, microcefalie, auricule joase, uneori deformate, epicant, incizie anti-mongoloidă a fisurilor palpebrale, si strabism. Uneori se observă atrofie a nervului optic și zone de depigmentare a retinei. De regulă, defectele cardiace sunt detectate. Cel mai constant semn al sindromului - „plânsul pisicii” - este cauzat de modificări ale laringelui: îngustarea, moliciunea cartilajului, umflarea sau plierea neobișnuită a membranei mucoase, reducerea epiglotei. Modificările în alte organe și sisteme sunt nespecifice.

Speranța de viață a pacienților cu acest sindrom este redusă semnificativ, doar aproximativ 14% dintre aceștia supraviețuiesc la vârsta de 10 ani.

Sindromul Orbely (13q-) este cauzat de o deleție a brațului lung al cromozomului 13, segmentele 13q22-q31. Frecvența populației a sindromului nu a fost stabilită. Copiii cu sindrom Orbeli se nasc cu o greutate mică la naștere (2200 g). Clinic, sindromul se manifestă prin anomalii de dezvoltare ale tuturor sistemelor corpului. Caracteristicile caracteristice includ microcefalie, absența unei crestături nazale (fruntea intră direct în nas), epicantus, forma ochiului anti-mongoloid, un dors larg al nasului, un palat înalt și urechi deformate joase. Se observă leziuni la nivelul ochilor (microftalmie, uneori anoftalmie, strabism, cataractă, retinoblastom), sistemul musculo-scheletic (gât scurt, hipo sau aplazie a primului deget și calcaneului, sindactilie a mâinilor și picioarelor), atrezie a rectului și a anusului . Malformațiile inimii, rinichilor și creierului sunt frecvente. Toți copiii cu sindrom Orbeli se caracterizează prin retard mental profund, pierderea conștienței și convulsii sunt posibile. Majoritatea pacienților cu sindrom 13q- mor în primul an de viață.

Sindromul Prader-Willi este o deleție a cromozomului 15, la 70% dintre pacienți există o ștergere a cromozomului 15 (alela paternă), la 5% boala este asociată cu o rearanjare a cromozomului 15. În unele cazuri, anomalia cromozomială nu este identificat, dar la astfel de pacienți se găsește un tablou clinic caracteristic. Principalele semne clinice sunt retardul mintal, tulburările de comportament, dezvoltarea fizică întârziată, statura mică și hipotensiunea arterială. Alături de semnele displazice (craniu cu partea frontală comprimată din lateral, ochi în formă de migdale, colțurile gurii căzute, picioarele și mâinile mici), hipogonadismul este detectat din cauza nivelului scăzut de hormoni sexuali.

Consilierea genetică medicală este o ramură a medicinei preventive, al cărei scop principal este reducerea numărului de boli determinate genetic și malformații congenitale. Apariția consilierii genetice ca instituție independentă este asociată de obicei cu numele de S.C. Reed (1947), însă, în anii 30 ai secolului trecut, clinicianul-neurolog rus S.N. Davidenkov a efectuat consiliere genetică și a formulat principalele prevederi privind metodologia de consiliere a familiilor cu boli ereditare ale sistemului nervos (1934). Consilierea genetică modernă este concepută pentru a servi interesele familiei și ale societății.

Scopul consultației genetice este stabilirea gradului de risc genetic în familia examinată și explicarea soților într-o formă accesibilă a raportului medical genetic.

Obiectivele consilierii genetice medicale:

consiliere retro- și prospectivă a familiilor și pacienților cu patologii ereditare sau congenitale;

diagnosticul prenatal al bolilor congenitale și ereditare

asistență medicilor de diferite specialități în diagnosticarea bolii, dacă aceasta necesită metode speciale de cercetare genetică

oferind pacientului și familiei sale informații într-o formă accesibilă despre gradul de risc de a avea copii bolnavi și asistarea acestora în luarea deciziilor

menținerea unui registru teritorial al familiilor și pacienților cu patologii ereditare și congenitale și observarea lor la dispensar;

Promovarea cunoștințelor medicale și genetice în rândul populației

Cu alte cuvinte, sarcina consultației genetice este de a întocmi un prognostic genetic în familia unui individ cu anomalie de dezvoltare fizică, psihică sau sexuală și de a selecta măsuri preventive pentru prevenirea nașterii unui copil bolnav. Prognosticul genetic presupune trei etape:

Determinarea gradului de risc genetic. Riscul genetic se referă la probabilitatea (de la 0 la 100%) ca o anumită anomalie să apară la pacient (proband) sau rudele acestuia. Riscul general al unei anomalii determinate genetic pentru populațiile europene este de 3-5% (încărcare genetică), deci un risc care nu depășește 5% este considerat scăzut. Un risc genetic de până la 10% se numește ușor crescut, până la 20% - moderat crescut și peste 20% - ridicat. Din punct de vedere genetic, se poate neglija riscul, care nu depășește un risc ușor crescut, și nu îl consideră o contraindicație pentru naștere chiar și atunci când nu există posibilitatea diagnosticului prenatal al presupusei anomalii. În orice caz, familia ar trebui să cunoască gradul de risc genetic pentru a decide dacă planifică o sarcină sau o întrerupe. Un genetician oferă doar asistență în luarea unei astfel de decizii.

Evaluarea severității consecințelor medicale și sociale ale anomaliei suspectate. Gradul de risc genetic nu corespunde întotdeauna cu severitatea patologiei așteptate. De exemplu, polidactilia (un tip de moștenire autozomal dominant, un grad ridicat de risc genetic - cel puțin 50%) poate fi eliminată cu ușurință printr-o intervenție chirurgicală corectivă adecvată, iar o persoană poate duce o viață normală, în timp ce fenilcetonuria, al cărei risc în copiii cu părinți heterozigoți este de 25% este o boală gravă care este greu de tratat. În al doilea caz, gradul de suferință din punct de vedere medical și consecințele sociale pentru pacient și familia acestuia este apreciat ca grav.

La a treia etapă a consilierii genetice medicale, geneticianul trebuie să evalueze perspectivele de utilizare și eficacitatea metodelor de diagnostic prenatal. Progresele în acest domeniu fac posibilă planificarea nașterii în familiile cu risc crescut de a moșteni patologii severe (boala Down, mucopolizaharidoză, hemofilie, fibroză chistică etc.), deoarece aceste boli pot fi depistate prin metode de diagnostic prenatal.

Indicatii pentru trimiterea unei familii la consultatie medicala genetica:

prezența unor boli similare la mai mulți membri ai familiei

infertilitatea primară a soților

avort spontan primar

întârzierea dezvoltării mentale și fizice a copilului

nașterea unui copil cu malformații congenitale

amenoree primară, în special cu subdezvoltarea caracteristicilor sexuale secundare

consangvinitatea dintre soti

În timpul consilierii genetice medicale, apar o serie de dificultăți de natură morală și etică: interferența cu secretele de familie (apare la colectarea datelor pentru a construi pedigree, identificarea purtătorilor unei gene patologice, când există o discrepanță între pașaport și paternitatea biologică etc. .; problema se rezolva prin atitudinea corecta a medicului fata de pacient) ; responsabilitatea geneticianului în cazul consilierii celor care consultă pe baza unui prognostic probabilistic (este necesar ca pacientul să înțeleagă corect informațiile medico-genetice, consultantul nu trebuie să dea sfaturi categorice; decizia finală este luată de consultanți). înșiși).

Probleme generale

Bolile cromozomiale sunt un grup mare de boli ereditare congenitale cu multiple malformații congenitale. Ele se bazează pe mutații cromozomiale sau genomice. Aceste două tipuri diferite de mutații sunt numite colectiv „anomalii cromozomiale” pe scurt.

Identificarea nosologică a cel puțin trei boli cromozomiale ca sindroame clinice ale tulburărilor congenitale de dezvoltare a fost făcută înainte de stabilirea naturii lor cromozomiale.

Cea mai frecventă boală, trisomia 21, a fost descrisă clinic în 1866 de pediatrul englez L. Down și a fost numită „sindromul Down”. Ulterior, cauza sindromului a fost supusă în mod repetat analizei genetice. S-au făcut sugestii despre o mutație dominantă, o infecție congenitală sau o natură cromozomială.

Prima descriere clinică a sindromului monosomiei cromozomului X ca formă separată a bolii a fost făcută de clinicianul rus N.A. Shereshevsky în 1925, iar în 1938 G. Turner a descris și acest sindrom. Pe baza numelor acestor oameni de știință, monosomia de pe cromozomul X se numește sindromul Shereshevsky-Turner. În literatura străină, denumirea de „sindrom Turner” este folosită în principal, deși nimeni nu contestă meritul lui N.A. Shereshevsky.

Anomaliile din sistemul cromozomilor sexuali la bărbați (trisomia XXY) au fost descrise pentru prima dată ca un sindrom clinic de G. Klinefelter în 1942.

Bolile enumerate au devenit obiectul primelor studii clinice citogenetice efectuate în 1959. Descifrarea etiologiei sindroamelor Down, Shereshevsky-Turner și Klinefelter a deschis un nou capitol în medicină - bolile cromozomiale.

În anii 60 ai secolului XX, datorită desfășurării pe scară largă a studiilor citogenetice în clinică, citogenetica clinică a fost pe deplin dezvoltată. S-a demonstrat rolul mutațiilor cromozomiale și genomice în patologia umană, a fost descifrată etiologia cromozomială a multor sindroame de malformații congenitale.

tia, a fost determinată frecvența bolilor cromozomiale în rândul nou-născuților și a avorturilor spontane.

Odată cu studiul bolilor cromozomiale ca afecțiuni congenitale, au început cercetări citogenetice intensive în oncologie, în special în leucemie. Rolul modificărilor cromozomiale în creșterea tumorii s-a dovedit a fi foarte semnificativ.

Pe măsură ce metodele citogenetice, în special colorarea diferențială și citogenetica moleculară, s-au îmbunătățit, s-au deschis noi oportunități pentru detectarea sindroamelor cromozomiale nedescrise anterior și stabilirea unei relații între cariotip și fenotip pentru mici modificări ale cromozomilor.

Ca rezultat al studiului intens al cromozomilor umani și al bolilor cromozomiale de-a lungul a 35-40 de ani, a apărut doctrina patologiei cromozomiale, care este de mare importanță în medicina modernă. Acest domeniu de medicină include nu numai bolile cromozomiale, ci și patologia perioadei prenatale (avorturi spontane, avorturi spontane), precum și patologia somatică (leucemie, radiații). Numărul de tipuri descrise de anomalii cromozomiale se apropie de 1000, dintre care peste 100 de forme au o imagine definită clinic și sunt numite sindroame. Diagnosticul anomaliilor cromozomiale este necesar în practica medicilor de diferite specialități (medic genetician, obstetrician-ginecolog, pediatru, neurolog, endocrinolog etc.). Toate spitalele moderne multidisciplinare (mai mult de 1000 de paturi) din țările dezvoltate au laboratoare citogenetice.

Etiologie și clasificare

Factorii etiologici ai patologiei cromozomiale sunt toate tipurile de mutații cromozomiale și unele mutații genomice. Deși mutațiile genomice din lumea animală și vegetală sunt diverse, la om se găsesc doar 3 tipuri de mutații genomice: tetraploidie, triploidie și aneuploidie. Dintre toate variantele de aneuploidie se găsesc doar trisomia pe autozomi, polisomia pe cromozomii sexuali (tri-, tetra- și pentasomia), iar dintre monosomii se găsește doar monosomia X.

În ceea ce privește mutațiile cromozomiale, toate tipurile de ele au fost găsite la om (deleții, duplicări, inversiuni, translocații). CU

din punct de vedere clinic și citogenetic ştergereîntr-unul dintre cromozomii omologi înseamnă lipsa unei regiuni sau monosomie parțială pentru această regiune și duplicare- trisomie în exces sau parțial. Metodele moderne de citogenetică moleculară fac posibilă detectarea delețiilor mici la nivel de genă. Astfel, linia dintre patologia genetică și cea cromozomială este neclară.

Dacă translocare reciprocă(reciproc) fără pierderea secțiunilor cromozomilor implicați în ea, atunci se numește echilibrat.

Ca și inversarea, nu produce efecte patologice în gazdă. Cu toate acestea, ca urmare a mecanismelor complexe de trecere și reducere a numărului de cromozomi în timpul formării gameților, se pot dezvolta purtători de translocații și inversiuni echilibrate. gameti dezechilibrati acestea. gameți cu disomie parțială sau nulizomie parțială, sau cu ambele anomalii din zone diferite (în mod normal, fiecare gamet este monosomic).

O translocare între doi cromozomi acrocentrici cu pierderea brațelor lor scurte are ca rezultat formarea unui cromozom meta sau submetacentric în loc de doi cromozomi acrocentrici. Astfel de translocații sunt numite Robertsonian. Formal, purtătorii lor au monosomie pe brațele scurte a doi cromozomi acrocentrici. Cu toate acestea, astfel de purtători sunt sănătoși, deoarece pierderea brațelor scurte a doi cromozomi acrocentrici este compensată de activitatea acelorași gene în restul de 8 cromozomi acrocentrici. Purtătorii translocațiilor robertsoniene pot produce 6 tipuri de gameți (Fig. 5.1), dar gameții nulizomali ar trebui să conducă la monosomia autozomilor în zigot, iar astfel de zigoți nu se dezvoltă.

Tabloul clinic al formelor simple și de translocare de trisomie pe cromozomi acrocentrici este același.

Orez. 5.1. Tipuri de gameți în purtătorii translocației robertsoniene 21/14.

1 - monosomia 14 și 21 (normal); 2 - monosomia 14 si 21 cu translocatie robertsoniana; 3 - disomia 14 și monosomia 21; 4 - disomia 21, monosomia 14; 5 - nulisomie 21; 6 - nulisomie 14.

Orez. 5.2. Izocromozomii X de-a lungul brațelor lungi și scurte.

În cazul delețiilor terminale în ambele brațe ale cromozomului, cromozom inel. O persoană care a moștenit un cromozom inel de la unul dintre părinți va avea monosomie parțială la cele două regiuni terminale ale cromozomului.

Uneori, ruptura cromozomului trece prin centromer. Fiecare braț separat după replicare are două cromatide surori conectate prin partea rămasă a centromerului. Cromatidele surori ale aceluiași braț devin brațe ale aceluiași cromozom (Fig. 5.2). De la următoarea mitoză, acest cromozom începe să se replice și să fie transmis de la celulă la celulă ca auto-

unitate în picioare împreună cu restul setului de cromozomi. Astfel de cromozomi se numesc izocromozomi. Au același set de gene pe umeri. Oricare ar fi mecanismul de formare a izocromozomilor (nu a fost încă pe deplin elucidat), prezența lor provoacă patologie cromozomială, deoarece este atât monosomie parțială (pentru brațul lipsă), cât și trisomie parțială (pentru brațul prezent).

Recent, la o persoană a fost descoperit un fenomen disomii uniparentale. La astfel de indivizi, numărul de cromozomi din toate perechile este normal, dar o pereche este reprezentată de cromozomi de la un părinte. Acest fenomen se poate baza pe mai multe mecanisme: un gamet care este nulizomic pe un anumit cromozom al setului se contopește cu un alt gamet care este disomic pe același cromozom; într-un embrion care este inițial trisomic pentru orice cromozom (sau chiar într-un zigot), se pierde singurul cromozom provenit de la unul dintre părinți, în timp ce doi cromozomi de la celălalt părinte se păstrează (reducerea trisomiei); într-un zigot care este monosomic pentru orice cromozom, în timpul mitozei în timpul procesului de clivaj, acest cromozom este duplicat și reprodus în diviziuni ulterioare într-un set dublu de la un părinte (dublarea postzigotică a monosomiei).

Clasificarea patologiei cromozomiale se bazează pe 3 principii care fac posibilă caracterizarea cu precizie a formei patologiei cromozomiale și a variantelor acesteia la subiect.

Primul principiu este caracteristică unei mutații cromozomiale sau genomice(triploidie, trisomie simplă pe cromozomul 21, monosomie parțială etc.) ținând cont de un anumit cromozom. Acest principiu poate fi numit etiologic.

Tabloul clinic al patologiei cromozomiale este determinat de tipul de mutație genomică sau cromozomială, pe de o parte, și de cromozomul individual, pe de altă parte. Divizarea nosologică a patologiei cromozomiale se bazează, așadar, pe principiul etiologic și patogenetic: pentru fiecare formă de patologie cromozomială se stabilește ce structură este implicată în procesul patologic (cromozom, segment) și în ce constă tulburarea genetică (lipsa). sau exces de material cromozomial). Diferențierea patologiei cromozomiale pe baza tabloului clinic nu este semnificativă, deoarece diferitele anomalii cromozomiale sunt caracterizate de o mare comunalitate de tulburări de dezvoltare.

Al doilea principiu - determinarea tipului de celule în care s-a produs mutația(în gameți sau zigot). Mutațiile gametice duc la forme complete de boli cromozomiale. La astfel de indivizi, toate celulele poartă o anomalie cromozomială moștenită de la gamet.

Dacă apare o anomalie cromozomială la zigot sau în stadiile incipiente ale clivajului (astfel de mutații sunt numite somatice, spre deosebire de gametice), atunci un organism se dezvoltă cu celule de diferite constituții cromozomiale (două tipuri sau mai multe). Astfel de forme de boli cromozomiale se numesc mozaic.

Pentru apariția formelor de mozaic, al căror tablou clinic coincide cu formele complete, sunt necesare cel puțin 10% din celule cu un set anormal.

Al treilea principiu este identificarea generației în care a avut loc mutația: a apărut din nou în gameții părinților sănătoși (cazuri sporadice) sau părinții aveau deja o astfel de anomalie (forme moștenite sau familiale).

DESPRE boli cromozomiale moștenite ei spun când mutația este prezentă în celulele părintelui, inclusiv în gonade. Acestea pot fi, de asemenea, cazuri de trisomie. De exemplu, persoanele cu sindrom Down și sindrom triplo-X produc gameți normali și disomici. Această origine a gameților disomici este o consecință a nedisjuncției secundare, i.e. Nedisjuncția cromozomală la un individ cu trisomie. Cele mai multe cazuri moștenite de boli cromozomiale sunt asociate cu translocații robertsoniene, translocații reciproce echilibrate între două (rar mai multe)

cromozomi și inversiuni la părinții sănătoși. Anomalii cromozomiale semnificative clinic în aceste cazuri au apărut din cauza rearanjamentelor cromozomiale complexe în timpul meiozei (conjugare, crossing over).

Astfel, pentru un diagnostic precis al unei boli cromozomiale, este necesar să se determine: 1) tipul de mutație; 2) cromozomul implicat în proces; 3) formă (plină sau mozaic); 4) apariția în pedigree - caz sporadic sau moștenit. Un astfel de diagnostic este posibil numai cu o examinare citogenetică a pacientului și, uneori, a părinților și fraților săi.

Efectele anomaliilor cromozomiale în ontogeneză

Anomaliile cromozomiale determină o perturbare a echilibrului genetic general, a coordonării în activitatea genelor și a reglajului sistemic care s-a dezvoltat în timpul evoluției fiecărei specii. Nu este de mirare că efectele patologice ale mutațiilor cromozomiale și genomice se manifestă în toate etapele ontogenezei și, eventual, chiar și la nivelul gameților, afectând formarea acestora (în special la bărbați).

Studiul efectelor primare ale anomaliilor cromozomiale a început la începutul anilor 60, la scurt timp după descoperirea bolilor cromozomiale și continuă până în zilele noastre. Principalele efecte ale anomaliilor cromozomiale se manifestă în două variante înrudite: mortalitatea și malformațiile congenitale.

Mortalitate. Există dovezi convingătoare că efectele patologice ale anomaliilor cromozomiale încep să se manifeste încă din stadiul zigot. Mortalitatea este unul dintre principalii factori ai morții intrauterine, care este destul de mare la om.

Este dificil de identificat pe deplin contribuția cantitativă a anomaliilor cromozomiale la moartea zigoților și blastocistelor (primele 2 săptămâni după fertilizare), deoarece în această perioadă sarcina nu este încă diagnosticată nici clinic, nici de laborator. Cu toate acestea, unele studii directe asupra blastocistelor și rezultatele extrapolărilor sugerează că 30-40% din ouăle fertilizate mor în stadiul zigot - blastocist, adică. înainte de implantare și, prin urmare, înainte de stabilirea de laborator sau clinică a sarcinii. În aceste cazuri, există o întrerupere bruscă a proceselor morfogenetice timpurii (înainte de gastrulare și

formarea straturilor germinale). Astfel de cazuri de oprire precoce a dezvoltării pot fi explicate prin faptul că perturbarea echilibrului genomic din cauza dezvoltării unei forme specifice de anomalie cromozomială duce la dezordonarea pornirii și opririi genelor în stadiul corespunzător de dezvoltare (factorul temporal) sau în locul corespunzător al blastocistului (factor spațial). Acest lucru este destul de de înțeles: deoarece aproximativ 1000 de gene localizate în toți cromozomii sunt implicate în procesele de dezvoltare în stadiile incipiente, o anomalie cromozomială perturbă interacțiunea genelor și inactivează unele procese specifice de dezvoltare (interacțiuni celulă-celulă, diferențiere celulară etc.).

Numeroase studii citogenetice ale materialului din avorturi spontane, avorturi spontane și nașteri morti fac posibilă evaluarea obiectivă a efectelor diferitelor tipuri de anomalii cromozomiale în perioada prenatală a dezvoltării individuale. Efectul letal sau dismorfogenetic al anomaliilor cromozomiale este detectat în toate etapele ontogenezei intrauterine (implantare, embriogeneză, organogeneză, creștere și dezvoltare fetală). Contribuția totală a anomaliilor cromozomiale la moartea intrauterină (după implantare) la om este de 45%. Mai mult, cu cât sarcina este întreruptă mai devreme, cu atât este mai probabil ca acest lucru să se datoreze unor anomalii în dezvoltarea embrionului cauzate de un dezechilibru cromozomial. În avorturile de 2-4 săptămâni (embrion și membranele acestuia), anomaliile cromozomiale sunt detectate în 60-70% din cazuri. În primul trimestru de sarcină, anomaliile cromozomiale apar în 50% dintre avorturi. În avorturile spontane din al doilea trimestru, astfel de anomalii se întâlnesc în 25-30% din cazuri, iar la fetușii care au murit după 20 de săptămâni de gestație - în 7% din cazuri.

Printre fetușii morți perinatal, frecvența anomaliilor cromozomiale este de 6%.

Cele mai severe forme de dezechilibru cromozomial apar în avorturile precoce. Acestea sunt poliploidii (25%), trisomii autosomale complete (50%). Trisomiile pentru unii autozomi (1; 5; 6; 11; 19) sunt extrem de rare chiar și la embrionii și fetușii eliminați, ceea ce indică marea semnificație morfogenetică a acestor autozomi. Aceste anomalii întrerup dezvoltarea în perioada preimplantare sau perturbă gametogeneza.

Semnificația morfogenetică ridicată a autozomilor este și mai pronunțată în monosomiile autosomale complete. Acestea din urmă sunt rare

se găsesc chiar și în materialul din avorturi spontane timpurii din cauza efectului letal al unui astfel de dezechilibru.

Malformații congenitale. Dacă o anomalie cromozomială nu are un efect letal în stadiile incipiente de dezvoltare, atunci consecințele ei se manifestă sub formă de malformații congenitale. Aproape toate anomaliile cromozomiale (cu excepția celor echilibrate) duc la malformații congenitale, a căror combinații sunt cunoscute ca forme nosologice de boli și sindroame cromozomiale.

Efectele disomiilor uniparentale. Fenomenul disomiilor uniparentale nu este indiferent individ. În primul rând, poate apărea homozigoza pentru genele patologice recesive, de exemplu. boala va fi dobândită de la un părinte. În al doilea rând, pe unii cromozomi, disomiile uniparentale duc la sindroame sau restricție de creștere intrauterină din cauza amprentarii locusului pe cromozomul patern sau matern (expresie monoalelica mai degraba decat bialelica). Exemple de influență a disomiilor uniparentale asupra dezvoltării unui individ sunt date în tabel. 5.1.

Tabelul 5.1. Exemple de disomii uniparentale umane care conduc la anomalii fenotipice

Efectele anomaliilor cromozomiale în celulele somatice. Rolul mutațiilor cromozomiale și genomice nu se limitează la influența lor asupra dezvoltării proceselor patologice în primele perioade ale ontogenezei (concepție greșită, avort spontan, naștere morta, boală cromozomială). Efectele lor pot fi observate pe tot parcursul vieții.

Anomaliile cromozomiale care apar în celulele somatice în perioada postnatală pot provoca diverse consecințe: rămâne neutru pentru celulă, provoacă moartea celulei, activează diviziunea celulară, schimbă funcția. Anomaliile cromozomiale apar în celulele somatice în mod constant cu o frecvență scăzută (aproximativ 2%). În mod normal, astfel de celule sunt eliminate de sistemul imunitar dacă se manifestă ca străine. Cu toate acestea, în unele cazuri (activarea oncogenelor în timpul translocațiilor, delețiilor), anomaliile cromozomiale devin cauza creșterii maligne. De exemplu, o translocare între cromozomii 9 și 22 provoacă leucemie mieloidă. Iradierea și mutagenii chimici induc aberații cromozomiale. Astfel de celule mor, ceea ce, împreună cu alți factori, contribuie la dezvoltarea bolii de radiații și a aplaziei măduvei osoase. Există dovezi experimentale ale acumulării de celule cu aberații cromozomiale în timpul îmbătrânirii.

Patogeneza

În ciuda studiului bun al tabloului clinic și al citogeneticii bolilor cromozomiale, patogenia lor, chiar și în termeni generali, este încă neclară. Nu a fost elaborată o schemă generală pentru dezvoltarea proceselor patologice complexe cauzate de anomalii cromozomiale și care conduc la apariția fenotipurilor complexe ale bolilor cromozomiale. Veriga cheie în dezvoltarea bolii cromozomiale nu a fost identificată sub nicio formă. Unii autori sugerează că această legătură este un dezechilibru al genotipului sau o încălcare a echilibrului general al genelor. Cu toate acestea, o astfel de definiție nu oferă nimic constructiv. Un dezechilibru al genotipului este o afecțiune, nu o legătură în patogeneză; el trebuie să fie realizat prin intermediul unor mecanisme biochimice sau celulare specifice în fenotipul (tabloul clinic) al bolii.

Sistematizarea datelor privind mecanismele tulburărilor în bolile cromozomiale arată că pentru orice trisomie și parțial

În monosomie se pot distinge 3 tipuri de efecte genetice: specifice, semispecifice și nespecifice.

Efecte specifice ar trebui să fie asociată cu o modificare a numărului de gene structurale care codifică sinteza proteinelor (odată cu trisomie numărul acestora crește, cu monosomie scade). Numeroase încercări de a găsi efecte biochimice specifice au confirmat această poziție doar pentru câteva gene sau produsele lor. În trisomia 21, a fost detectată o creștere cu 50% a activității superoxid dismutazei (gena este localizată pe cromozomul 21). Un „efect de dozare a genelor” similar a fost identificat pentru câteva zeci de gene în trisomii de pe diferiți cromozomi.

Cu toate acestea, studiile biochimice ale fenotipului bolilor cromozomiale nu au condus încă la înțelegerea patogenezei care apare ca urmare a anomaliilor cromozomiale ale tulburărilor congenitale ale morfogenezei în sensul larg al cuvântului. Este încă dificil să se asocieze anomaliile biochimice descoperite cu caracteristicile fenotipice ale bolilor la nivel de organ și sistem. O modificare a numărului de alele ale unei gene nu provoacă întotdeauna o schimbare proporțională în producția proteinei corespunzătoare. Cu o boală cromozomială, activitatea altor enzime sau numărul de proteine ale căror gene sunt localizate pe un cromozom care nu este implicat în dezechilibru se modifică întotdeauna semnificativ. În niciun caz nu a fost detectată o proteină marker pentru boli cromozomiale.

Efecte semispecificeîn bolile cromozomiale poate fi cauzată de o modificare a numărului de gene, care se prezintă în mod normal sub formă de numeroase copii. Aceste gene includ gene pentru ARN-uri ribozomale și de transport, proteine histone și ribozomale, proteine contractile actină și tubulină. Aceste proteine controlează în mod normal etapele cheie ale metabolismului celular, procesele de diviziune celulară și interacțiunile intercelulare. Care sunt efectele fenotipice ale dezechilibrului acestui grup de gene, cum este compensată deficiența sau excesul lor, este încă necunoscut.

Efecte nespecifice anomaliile cromozomiale sunt asociate cu conținutul alterat de heterocromatină în celulă. Rolul important al heterocromatinei în diviziunea celulară, creșterea celulelor și alte funcții biologice este fără îndoială. Astfel, efectele nespecifice și parțial semispecifice ne apropie de mecanismele celulare ale patogenezei,

cu siguranță joacă un rol crucial în malformațiile congenitale.

O cantitate mare de material factual permite o comparație a fenotipului clinic al bolii cu modificări citogenetice (corelații fenocariotipice).

Comun tuturor formelor de boli cromozomiale - multiplicitatea leziunilor. Acestea sunt dismorfia cranio-facială, malformațiile congenitale ale organelor interne și externe, creșterea și dezvoltarea lentă intrauterină și postnatală, retardul mintal, disfuncția sistemului nervos, endocrin și imunitar. Pentru fiecare formă de boli cromozomiale se observă 30-80 de anomalii diferite, suprapunând formele. Doar un număr mic de boli cromozomiale se manifestă doar printr-o anumită combinație de anomalii de dezvoltare, dar nu și prin defecte specifice, care este utilizată în diagnosticul clinic și patologic.

Patogenia bolilor cromozomiale se dezvoltă în perioada prenatală timpurie și continuă în perioada postnatală. Malformațiile congenitale multiple, ca principală manifestare fenotipică a bolilor cromozomiale, se formează în embriogeneza timpurie, prin urmare, în perioada ontogenezei postnatale, toate malformațiile principale sunt deja prezente (cu excepția malformațiilor organelor genitale). Leziunile precoce și multiple ale sistemelor corpului explică o parte din tabloul clinic comun al diferitelor boli cromozomiale.

Manifestarea fenotipică a anomaliilor cromozomiale, de ex. formarea tabloului clinic depinde de următorii factori principali: 1) individualitatea cromozomului sau a secțiunii sale implicate în anomalie (un set specific de gene); 2) tip de anomalie (trisomie, monosomie; completă, parțială); 3) dimensiunea materialului lipsă (cu ștergere) sau în exces (cu trisomie parțială); 4) gradul de mozaic al organismului în celulele aberante; 5) genotipul organismului; 6) condiţiile de mediu (intrauterine sau postnatale).

Gradul de abateri în dezvoltarea organismului depinde de caracteristicile calitative și cantitative ale anomaliei cromozomiale moștenite. Când se studiază datele clinice la oameni, valoarea biologică relativ scăzută a regiunilor heterocromatice ale cromozomilor, dovedită la alte specii, este pe deplin confirmată. Trisomiile complete la născuții vii sunt observate numai pentru autozomii bogati în

heterocromatină (8; 9; 13; 18; 21). Acest lucru explică și polisomia (înainte de pentasomie) pe cromozomii sexuali, în care cromozomul Y are puține gene, iar cromozomii X suplimentari sunt heterocromatici.

Comparația clinică a formelor complete și mozaic ale bolii arată că formele mozaic sunt, în medie, mai blânde. Acest lucru pare să se datoreze prezenței celulelor normale care compensează parțial dezechilibrul genetic. În prognosticul individual, nu există o legătură directă între severitatea bolii și raportul dintre clonele anormale și cele normale.

Pe măsură ce studiem corelațiile feno- și cariotipice cu diferite extinde ale mutației cromozomiale, se dovedește că cele mai specifice manifestări pentru un anumit sindrom se datorează abaterilor conținutului segmentelor cromozomiale relativ mici. Un dezechilibru într-o cantitate semnificativă de material cromozomial face ca tabloul clinic să fie mai nespecific. Astfel, simptomele clinice specifice sindromului Down apar cu trisomie pe segmentul brațului lung al cromozomului 21q22.1. Pentru dezvoltarea sindromului „strigătul pisicii” cu deleții ale brațului scurt al autozomului 5, partea de mijloc a segmentului (5p15) este cea mai importantă. Trăsăturile caracteristice ale sindromului Edwards sunt asociate cu trisomia pe segmentul cromozom 18q11.

Fiecare boală cromozomială este caracterizată de polimorfism clinic, care este în general determinat de genotipul organismului și de condițiile de mediu. Variațiile în manifestările patologiei pot fi foarte largi: de la un efect letal la abateri minore de dezvoltare. Astfel, 60-70% din cazurile de trisomie 21 se termină cu deces în perioada prenatală, în 30% din cazuri copiii se nasc cu sindrom Down, care are manifestări clinice foarte diferite. Monozomia pe cromozomul X în rândul nou-născuților (sindromul Shereshevsky-Turner) este 10% din toți embrionii monosomici pe cromozomul X (restul mor), iar dacă luăm în considerare moartea preimplantare a zigoților X0, atunci născuții vii cu Shereshevsky - Sindromul Turner reprezintă doar 1%.

În ciuda înțelegerii insuficiente a tiparelor de patogeneză a bolilor cromozomiale în general, unele verigi din lanțul general de evenimente în dezvoltarea formelor individuale sunt deja cunoscute și numărul lor este în continuă creștere.

Caracteristicile clinice și citogenetice ale celor mai frecvente boli cromozomiale

Sindromul Down

Sindromul Down, trisomia 21, este cea mai studiată boală cromozomială. Incidența sindromului Down în rândul nou-născuților este de 1:700-1:800 și nu prezintă diferențe temporale, etnice sau geografice atunci când părinții au aceeași vârstă. Frecvența nașterilor copiilor cu sindrom Down depinde de vârsta mamei și, într-o măsură mai mică, de vârsta tatălui (Fig. 5.3).

Odată cu vârsta, probabilitatea de a avea copii cu sindrom Down crește semnificativ. Deci, la femeile în vârstă de 45 de ani este de aproximativ 3%. O incidență mare a copiilor cu sindrom Down (aproximativ 2%) se observă la femeile care nasc devreme (înainte de 18 ani). Prin urmare, pentru compararea populației a natalității copiilor cu sindrom Down, este necesar să se țină cont de distribuția

Orez. 5.3. Dependența frecvenței nașterilor copiilor cu sindrom Down de vârsta mamei.

distribuția femeilor care naște pe vârstă (ponderea femeilor care naște după 30-35 de ani, în numărul total de nașteri). Această distribuție se modifică uneori în 2-3 ani pentru aceeași populație (de exemplu, cu o schimbare bruscă a situației economice din țară). Creșterea incidenței sindromului Down odată cu creșterea vârstei materne este cunoscută, dar majoritatea copiilor cu sindrom Down sunt încă născuți din mame sub 30 de ani. Acest lucru se datorează numărului mai mare de sarcini în această grupă de vârstă în comparație cu femeile în vârstă.

Literatura de specialitate descrie „gruparea” nașterilor copiilor cu sindrom Down în anumite perioade de timp în unele țări (orașe, provincii). Aceste cazuri pot fi explicate mai mult prin fluctuații stocastice ale nivelului spontan al nondisjuncției cromozomilor decât prin influența unor presupusi factori etiologici (infectie virală, doze mici de radiații, clorofos).

Variantele citogenetice ale sindromului Down sunt variate. Cu toate acestea, cea mai mare parte (94-95%) sunt cazuri de trisomie 21 simplă completă din cauza nedisjuncției cromozomilor în meioză. Contribuția nondisjuncției materne la aceste forme gametice ale bolii este de 80-90%, iar nondisjuncția paternă este de doar 10-20%. Motivele acestei diferențe sunt neclare. Aproximativ 2% dintre copiii cu sindrom Down au forme mozaic (47+21/46). Aproximativ 3-4% dintre pacienții cu sindrom Down au o formă de translocație de trisomie similară translocațiilor robertsoniene între acrocentrici (D/21 și G/21). Aproape 50% dintre formele de translocare sunt moștenite de la părinții purtători, iar 50% dintre translocări au loc de novo.

Raportul dintre băieți și fete cu sindrom Down este de 1:1.

Simptome clinice Sindromul Down este divers: acestea sunt malformații congenitale și tulburări de dezvoltare postnatală a sistemului nervos și imunodeficiență secundară etc. Copiii cu sindrom Down se nasc la termen, dar cu hipoplazie prenatală moderată (8-10% sub medie). Multe simptome ale sindromului Down sunt vizibile la naștere și devin mai pronunțate mai târziu. Un medic pediatru calificat pune diagnosticul corect al sindromului Down în maternitate în cel puțin 90% din cazuri. Dintre dismorfiile cranio-faciale se remarcă următoarele: forma ochiului mongoloid (din acest motiv sindromul Down a fost numit mult timp mongoloidism), brahicefalie, fața rotundă turtită, dorsul plat al nasului, epicantus, limbă mare (de obicei proeminentă),

urechi deformate (Fig. 5.4). Hipotonia musculară este combinată cu laxitatea articulară (Fig. 5.5). Adesea există defecte cardiace congenitale, clinodactilie, modificări tipice ale dermatoglifelor [cu patru degete, sau „maimuță”, pliu în palmă (Fig. 5.6), două pliuri ale pielii în loc de trei pe degetul mic, poziția înaltă a triradiusului, etc.]. Defectele gastrointestinale sunt rare.

Orez. 5.4. Copii de diferite vârste cu trăsături caracteristice sindromului Down (brahicefalie, față rotundă, macroglosie și gură deschisă, epicantus, hipertelorism, nas lat, „gura crapului”, strabism).

Orez. 5.5. Hipotensiune arterială severă la un pacient cu sindrom Down.

Orez. 5.6. Palmele unui bărbat adult cu sindrom Down (riduri crescute, pe mâna stângă există un pliu cu patru degete sau „maimuță”).

Nu toți pacienții prezintă alte simptome decât statura mică. În tabel Figurile 5.2 și 5.3 prezintă frecvența semnelor externe și a principalelor malformații congenitale ale organelor interne în sindromul Down.

Tabelul 5.2. Cele mai frecvente semne externe ale sindromului Down (conform G.I. Lazyuk, cu adaosuri)

Diagnosticul sindromului Down se face pe baza unei combinații de mai multe simptome. Următoarele 10 semne sunt cele mai importante pentru stabilirea unui diagnostic, prezența a 4-5 dintre ele indică în mod fiabil sindromul Down: 1) aplatizarea profilului facial (90%); 2) absența reflexului de sugere (85%); 3) hipotonie musculară (80%); 4) Secţiunea mongoloidă a fisurilor palpebrale (80%); 5) exces de piele pe gât (80%); 6) laxitate articulară (80%); 7) pelvis displazic (70%); 8) urechi displazice (deformate) (60%); 9) clinodactilie a degetului mic (60%); 10) pliul de flexie cu patru degete (linia transversală) a palmei (45%). Dinamica dezvoltării fizice și mentale este de mare importanță pentru diagnostic.

Tabelul 5.3. Principalele malformații congenitale ale organelor interne în sindromul Down (după G.I. Lazyuk, cu adaosuri)

tia copilului - cu sindromul Down este întârziată. Înălțimea pacienților adulți este cu 20 cm sub medie. Retardarea mintală poate atinge nivelul de imbecilitate fără metode speciale de predare. Copiii cu sindrom Down sunt afectuoși, atenți, ascultători și răbdători atunci când învață. Coeficientul de dezvoltare mentală (IQ) pentru diferiți copii poate varia de la 25 la 75.

Reacția copiilor cu sindrom Down la influențele mediului este adesea patologică din cauza imunității celulare și umorale slabe, a scăderii reparării ADN-ului, a producției insuficiente de enzime digestive și a capacităților compensatorii limitate ale tuturor sistemelor. Din acest motiv, copiii cu sindrom Down suferă adesea de pneumonie și au infecții severe în copilărie. Sunt subponderali și au hipovitaminoză severă.

Defectele congenitale ale organelor interne și adaptabilitatea redusă a copiilor cu sindrom Down duc adesea la deces în primii 5 ani. Consecința imunității alterate și insuficiența sistemelor de reparare (pentru ADN deteriorat) sunt leucemiile, care apar adesea la pacienții cu sindrom Down.

Diagnosticul diferențial se realizează cu hipotiroidismul congenital și alte forme de anomalii cromozomiale. O examinare citogenetică a copiilor este indicată nu numai pentru sindromul Down suspectat, ci și pentru un diagnostic stabilit clinic, deoarece caracteristicile citogenetice ale pacientului sunt necesare pentru a prezice sănătatea viitorilor copii ai părinților și rudelor acestora.

Problemele etice în sindromul Down sunt multiple. În ciuda riscului crescut de a avea un copil cu sindrom Down și alte sindroame cromozomiale, medicul trebuie să evite recomandările directe de limitare a nașterii la femeile din grupa de vârstă mai înaintată, deoarece riscul legat de vârstă rămâne destul de scăzut, mai ales ținând cont de posibilitățile de diagnosticul prenatal.

Părinții sunt adesea nemulțumiți de modul în care medicul îi informează despre diagnosticul sindromului Down la copilul lor. Sindromul Down poate fi de obicei diagnosticat pe baza caracteristicilor fenotipice imediat după naștere. Un medic care încearcă să refuze să pună un diagnostic înainte de a examina cariotipul poate pierde respectul rudelor copilului. Este important să informezi părinții cât mai curând posibil după nașterea bebelușului, cel puțin despre suspiciunile tale, dar nu trebuie să-i informezi complet pe părinții copilului despre diagnostic. Trebuie să oferiți suficiente informații ca răspuns la întrebările imediate și să mențineți contactul cu părinții până când este posibilă o discuție mai detaliată. Informațiile imediate ar trebui să includă o explicație a etiologiei sindromului pentru a evita acuzațiile reciproce între soți și o descriere a testelor și procedurilor necesare pentru a evalua pe deplin starea de sănătate a copilului.

O discuție completă a diagnosticului ar trebui să aibă loc de îndată ce mama și-a revenit mai mult sau mai puțin din stresul nașterii, de obicei în prima zi după naștere. Până în acest moment, mamele au multe întrebări la care trebuie să li se răspundă corect și sigur. Este important să faceți toate eforturile pentru a avea ambii părinți prezenți la această întâlnire. Copilul devine subiect de discuție directă. În această perioadă, este prea devreme pentru a împovăra părinții cu toate informațiile despre boală, deoarece conceptele noi și complexe necesită timp pentru a le înțelege.

Nu încercați să faceți predicții. Este inutil să încerci să prezici cu exactitate viitorul oricărui copil. Miturile antice precum: „Măcar el va iubi și va bucura mereu de muzică” sunt de neiertat. Trebuie să-ți imaginezi o imagine pictată cu linii mari -

mi, și rețineți că abilitățile fiecărui copil se dezvoltă individual.

90% dintre copiii cu sindrom Down născuți în Rusia sunt lăsați de părinți în grija statului. Părinții (și adesea pediatrii) nu știu că, cu o pregătire adecvată, astfel de copii pot deveni membri cu drepturi depline ai societății.

Îngrijirea terapeutică pentru copiii cu sindrom Down este multifațetă și nespecifică. Defectele cardiace congenitale sunt eliminate prompt. Tratamentul general de întărire este efectuat în mod constant. Nutriția ar trebui să fie completă. Este necesară îngrijirea atentă a copilului bolnav și protecția împotriva factorilor nocivi de mediu (răceli, infecții). Marile succese în conservarea vieții copiilor cu sindrom Down și dezvoltarea acestora sunt asigurate de metodele speciale de predare, de întărirea sănătății fizice încă din copilărie și de unele forme de terapie medicamentoasă care vizează îmbunătățirea funcțiilor sistemului nervos central. Mulți pacienți cu trisomie 21 sunt acum capabili să ducă o viață independentă, să stăpânească profesii simple și să întemeieze familii.

Sindromul Patau - trisomia 13

Sindromul Patau a fost identificat ca formă nosologică independentă în 1960 ca urmare a unui studiu genetic la copiii cu malformații congenitale. Incidența sindromului Patau în rândul nou-născuților este de 1:5000-1:7000. Variantele citogenetice ale acestui sindrom sunt următoarele. Trisomia 13 simplă completă ca o consecință a nedisjuncției cromozomilor în meioză la unul dintre părinți (în principal mama) apare la 80-85% dintre pacienți. Cazurile rămase se datorează în principal transferului unui cromozom suplimentar (mai precis, brațul său lung) în translocațiile robertsoniene de tip D/13 și G/13. Au fost descoperite și alte variante citogenetice (mozaicism, izocromozom, translocații non-robertsoniene), dar sunt extrem de rare. Tabloul clinic și patologic al formelor trisomice simple și al formelor de translocație nu diferă.

Raportul de sex pentru sindromul Patau este aproape de 1:1. Copiii cu sindrom Patau se nasc cu hipoplazie prenatala adevarata (cu 25-30% sub valorile medii), care nu poate fi explicata prin prematuritate usoara (varsta medie de gestatie 38,3 saptamani). Ha-

Orez. 5.7. Nou-născuți cu sindrom Patau [trigonocefalie (b); despicătură buzei și palatine bilaterale (b); fisuri palpebrale înguste (b); urechi joase (b) și deformate (a); microgenie (a); poziţia flexoare a mâinilor].

O complicație tipică a sarcinii la purtarea unui făt cu sindrom Patau este polihidramnios: apare în aproape 50% din cazuri.

Sindromul Patau este însoțit de multiple malformații congenitale ale creierului și feței (Fig. 5.7). Acesta este un grup unificat patogenetic de tulburări precoce (și, prin urmare, severe) ale formării creierului, globilor oculari, oaselor creierului și părților faciale ale craniului. Circumferința craniului este de obicei redusă, iar trigonocefalia este, de asemenea, frecventă. Fruntea este înclinată, joasă; fisurile palpebrale sunt înguste, puntea nasului este înfundată, urechile sunt joase și deformate. Un semn tipic al sindromului Patau este buza și palatul despicat (de obicei bilaterale). Defecte ale mai multor organe interne se găsesc întotdeauna în diferite combinații: defecte ale septului inimii, rotație intestinală incompletă, chisturi renale, anomalii ale organelor genitale interne, defecte ale pancreasului. De regulă, se observă polidactilia (de obicei bilaterală și pe mâini) și poziția flexoare a mâinilor. Frecvența diferitelor simptome la copiii cu sindrom Patau este prezentată în tabel. 5.4.

Tabelul 5.4. Principalele defecte congenitale în sindromul Patau (conform G.I. Lazyuk)

Sfârșitul mesei. 5.4

Diagnosticul clinic al sindromului Patau se bazează pe o combinație de defecte de dezvoltare caracteristice. Dacă se suspectează sindromul Patau, este indicată o ecografie a tuturor organelor interne.

Din cauza malformațiilor congenitale severe, majoritatea copiilor cu sindrom Patau mor în primele săptămâni sau luni de viață (95% mor înainte de vârsta de 1 an). Cu toate acestea, unii pacienți trăiesc câțiva ani. Mai mult, în țările dezvoltate există o tendință

creșterea speranței de viață a pacienților cu sindrom Patau până la 5 ani (aproximativ 15% dintre pacienți) și chiar până la 10 ani (2-3% dintre pacienți).

Alte sindroame de malformații congenitale (sindroamele Meckel și Mohr, trigonocefalia Opitz) au anumite caracteristici care coincid cu sindromul Patau. Factorul decisiv în diagnostic este studiul cromozomilor. Cercetarea citogenetică este indicată în toate cazurile, inclusiv la copiii decedați. Un diagnostic citogenetic precis este necesar pentru a prezice starea de sănătate a viitorilor copii din familie.

Îngrijirea terapeutică pentru copiii cu sindrom Patau este nespecifică: operații pentru malformații congenitale (din motive de sănătate), tratament reparator, îngrijire atentă, prevenirea răcelilor și a bolilor infecțioase. Copiii cu sindrom Patau sunt aproape întotdeauna idioți profundi.

Sindromul Edwards - trisomia 18

În aproape toate cazurile, sindromul Edwards este cauzat de o formă trisomică simplă (o mutație gametică la unul dintre părinți). Există și forme de mozaic (nedivergență în fazele incipiente ale zdrobirii). Formele de translocare sunt extrem de rare și, de regulă, acestea sunt mai degrabă trisomii parțiale decât complete. Nu există diferențe clinice între diferitele forme citogenetic de trisomie.

Incidența sindromului Edwards în rândul nou-născuților este de 1:5000-1:7000. Raportul dintre băieți și fete este de 1:3. Motivele predominării fetelor în rândul pacienților sunt încă neclare.

În cazul sindromului Edwards, există o întârziere pronunțată a dezvoltării prenatale cu o durată normală a sarcinii (nașterea la termen). În fig. 5.8-5.11 arată defecte în sindromul Edwards. Acestea sunt multiple malformații congenitale ale părții faciale a craniului, inimii, sistemului osos și organelor genitale. Craniul are formă dolicocefală; maxilarul inferior și deschiderea gurii sunt mici; fisurile palpebrale sunt înguste și scurte; urechile sunt deformate și coborâte. Alte semne externe includ poziția flexoare a mâinilor, un picior anormal (călcâiul iese în afară, arcul se lasă), primul deget este mai scurt decât al doilea. Spina bifida și buza despicată sunt rare (5% din cazurile cu sindrom Edwards).

Orez. 5.8. Nou-născut cu sindrom Edwards (occiput proeminent, microgenie, poziția flexoare a mâinii).

Orez. 5.9. Poziția degetelor caracteristică sindromului Edwards (vârsta copilului este de 2 luni).

Orez. 5.10. Picior basculant (călcâiul iese în afară, arcul se înclină).

Orez. 5.11. Hipogenitalismul la un băiat (criptorhidie, hipospadias).

Simptomele variate ale sindromului Edwards se manifestă doar parțial la fiecare pacient. Frecvența defectelor congenitale individuale este dată în tabel. 5.5.

Tabelul 5.5. Principalele defecte congenitale în sindromul Edwards (conform G.I. Lazyuk)

Sfârșitul mesei. 5.5

După cum se vede din tabel. 5.5, cele mai semnificative modificări în diagnosticul sindromului Edwards sunt modificări ale craniului și feței, ale sistemului musculo-scheletic și malformații ale sistemului cardiovascular.

Copiii cu sindrom Edwards mor la o vârstă fragedă (90% înainte de 1 an) din cauza complicațiilor cauzate de malformații congenitale (asfixie, pneumonie, obstrucție intestinală, insuficiență cardiovasculară). Diagnosticul diferențial clinic și chiar patoanatomic al sindromului Edwards este complex, prin urmare, cercetarea citogenetică este indicată în toate cazurile. Indicațiile pentru aceasta sunt aceleași ca și pentru trisomia 13 (vezi mai sus).

Trisomia 8

Tabloul clinic al sindromului trisomiei 8 a fost descris pentru prima dată de diferiți autori în 1962 și 1963. la copiii cu retard mintal, absența rotulei și alte malformații congenitale. Citogenetic, mozaicismul a fost determinat pe un cromozom din grupul C sau D, deoarece nu exista o identificare individuală a cromozomilor la acel moment. Trisomia 8 completă este de obicei fatală. Se găsește adesea la embrionii și fetușii morți prenatal. Printre nou-născuți, trisomia 8 apare cu o frecvență de cel mult 1:5000, băieții predomină (raportul băieți la fete este de 5:2). Majoritatea cazurilor descrise (aproximativ 90%) se referă la forme de mozaic. Concluzia despre trisomia completă la 10% dintre pacienți s-a bazat pe studiul unui țesut, care în sens strict nu este suficient pentru a exclude mozaicismul.

Trisomia 8 este rezultatul unei noi mutații (nondisjuncție cromozomială) în stadiile incipiente ale blastulei, cu excepția cazurilor rare de o nouă mutație în timpul gametogenezei.

Nu au existat diferențe în tabloul clinic al formelor complete și mozaic. Severitatea tabloului clinic variază foarte mult. Motivele acestor variații sunt necunoscute. Nu a fost găsită nicio corelație între severitatea bolii și proporția de celule trisomice.

Bebelușii cu trisomie 8 se nasc la termen. Vârsta părinților nu se deosebește de eșantionul general.

Boala se caracterizează cel mai mult prin abateri ale structurii feței, defecte ale sistemului musculo-scheletic și ale sistemului urinar (Fig. 5.12-5.14). Acestea sunt o frunte proeminentă, strabism, epicantus, ochi adânci, hipertelorism ocular___

și mameloane, palat înalt (uneori despicat), buze groase, buză inferioară inversată, urechi mari cu lobi groși, contracturi articulare, camptodactilie, aplazie patelară, șanțuri adânci între pernuțele interdigitale, pliu cu patru cifre, anomalii anale. Ecografia evidențiază anomalii ale coloanei vertebrale (vertebre suplimentare, închiderea incompletă a

Orez. 5.12. Trisomia 8 (mozaicism) (buza inferioară inversată, epicantus, pahar anormal).

Orez. 5.13. Un băiețel de 10 ani cu trisomie 8 (dizabilitate intelectuală, urechi mari proeminente cu model simplificat).

Orez. 5.14. Contracturi ale articulațiilor interfalangiene cu trisomie 8.

canal inelar), anomalii ale formei și poziției coastelor sau coastelor suplimentare. În tabel Tabelul 5.6 oferă date generalizate despre apariția simptomelor (sau defectelor) individuale cu trisomia 8.

Tabelul 5.6. Principalele semne ale trisomiei 8 (conform lui G.I. Lazyuk)

Sfârșitul mesei. 5.6.

Notă. Cele mai semnificative semne de diagnostic sunt evidențiate cu caractere aldine.

Numărul de simptome la nou-născuți variază de la 5 la 15 sau mai mult.

Cu trisomia 8, prognosticul pentru dezvoltarea fizică, psihică și de viață este nefavorabil, deși au fost descriși pacienți cu vârsta de 17 ani. În timp, pacienții dezvoltă retard mintal, hidrocefalie, hernie inghinală, contracturi noi, aplazie a corpului calos, cifoză, scolioză, anomalii ale articulației șoldului, bazin îngust, umerii îngusti.

Nu există metode specifice de tratament. Intervențiile chirurgicale se efectuează conform indicațiilor vitale.

Polisomia pe cromozomii sexuali

Acesta este un grup mare de boli cromozomiale, reprezentate de diverse combinații de cromozomi X sau Y suplimentari, iar în cazurile de mozaicism, combinații de diferite clone. General

frecvența polisomiei pe cromozomii X sau Y în rândul nou-născuților este de 1,5: 1000-2: 1000. Acestea sunt în principal polisomii XXX, XXY și XYY. Formele mozaice reprezintă aproximativ 25%. În tabel 5.7 prezintă tipurile de polisomie după cromozomi sexuali.

Tabelul 5.7. Tipuri de polisomii pe cromozomii sexuali la oameni

Sindromul Triplo-X (47,XXX).În rândul fetelor nou-născute, frecvența sindromului este de 1:1000. Femeile cu cariotipul XXX în versiunea completă sau mozaică au o dezvoltare fizică și mentală normală și sunt de obicei detectate întâmplător în timpul examinării. Acest lucru se explică prin faptul că în celule doi cromozomi X sunt heterocromatinizați (doi corpuri de cromatina sexuală) și doar unul funcționează, ca la o femeie normală. De regulă, o femeie cu un cariotip XXX nu are anomalii în dezvoltarea sexuală și are fertilitate normală, deși riscul de anomalii cromozomiale la descendenți și avorturi spontane este crescut. Dezvoltarea intelectuală este normală sau la limita inferioară a normalului. Doar unele femei cu triplo-X au disfuncții de reproducere (amenoree secundară, dismenoree, menopauză precoce etc.). Anomaliile în dezvoltarea organelor genitale externe (semne de disembriogeneză) sunt detectate numai cu o examinare amănunțită, sunt ușor exprimate și nu servesc drept motiv pentru a consulta un medic.

Variantele sindromului de polizomie X fără un cromozom Y cu mai mult de 3 cromozomi X sunt rare. Odată cu creșterea numărului de cromozomi X suplimentari, abaterile de la normă cresc. La femeile cu tetra- și pentasomie, au fost descrise anomalii ale dezvoltării mentale, dismorfie cranio-facială, anomalii ale dinților, scheletului și organelor genitale. Cu toate acestea, femeile chiar și cu tetrasomie pe cromozomul X au urmași.

Sindromul Klinefelter include cazuri de polisomie a cromozomilor sexuali, în care există cel puțin doi cromozomi X și cel puțin un cromozom Y. Cel mai frecvent și tipic sindrom clinic este sindromul Klinefelter cu un set de 47,XXY.Acest sindrom (în versiuni complete și mozaic) apare cu o frecvență de 1:500-1:750 de băieți nou-născuți. Variantele de polisomie cu un număr mare de cromozomi X și Y (vezi Tabelul 5.7) sunt rare. Din punct de vedere clinic, se referă și la sindromul Klinefelter.

Prezența cromozomului Y determină formarea sexului masculin. Înainte de pubertate, băieții se dezvoltă aproape normal, cu doar o mică întârziere în dezvoltarea mentală. Dezechilibrul genetic din cauza cromozomului X suplimentar se manifestă clinic în timpul pubertății sub formă de subdezvoltare testiculară și caracteristici sexuale masculine secundare.

Pacienții sunt înalți, au un tip de corp feminin, ginecomastie și păr slab facial, axilar și pubian (Fig. 5.15). Testiculele sunt reduse, histologic, se detectează degenerarea epiteliului germinativ și hialinoza cordoanelor spermatice. Pacienții sunt infertili (azoospermie, oligospermie).

sindromul disomiei cromozomiale Y(47,XYY) apare cu o frecvență de 1:1000 de băieți nou-născuți.

Orez. 5.15. sindromul Klinefelter. Înalt, ginecomastie, păr pubian de tip feminin.

Majoritatea bărbaților cu acest set de cromozomi nu diferă de norma în ceea ce privește dezvoltarea fizică și mentală și sunt ușor peste medie în înălțime. Nu există abateri vizibile în dezvoltarea sexuală, statusul hormonal sau fertilitatea la majoritatea indivizilor XYY. Unele trăsături comportamentale nu pot fi excluse: o tendință la acte agresive și chiar criminale.

Sindromul Shereshevsky-Turner(45,X) este singura formă de monosomie la născuții vii. Cel puțin 90% dintre concepțiile cu cariotip 45.X sunt avortate spontan. Monozomia X reprezintă 15-20% din toate cariotipurile anormale ale avorturilor.

Frecvența sindromului Shereshevsky-Turner este de 1:2000-1:5000 de fete nou-născute. Citogenetica sindromului este diversă. Alături de monosomia adevărată, alte forme de anomalii cromozomiale pe cromozomii sexuali se găsesc în toate celulele (45,X). Acestea sunt deleții ale brațului scurt sau lung al cromozomului X, izocromozomi, cromozomi inel, precum și diferite variante de mozaicism. Doar 50-60% dintre pacienții cu sindrom Shereshevsky-Turner au monosomie simplă completă (45, X). Singurul cromozom X în 80-85% din cazuri este de origine maternă și doar în 15-20% din origini paterne.

În alte cazuri, sindromul este cauzat de o varietate de mozaicism (în general 30-40%) și de variante mai rare de deleții, izocromozomi și cromozomi inel.

Clinic, sindromul Shereshevsky-Turner se manifestă în 3 direcții: 1) hipogonadism, subdezvoltarea organelor genitale și caracteristicile sexuale secundare; 2) malformații congenitale; 3) statură mică.

Din partea sistemului reproducător, există o absență a gonadelor (ageneză gonadală), hipoplazie a uterului și trompelor uterine, amenoree primară, creștere redusă a părului pubian și axilar, subdezvoltarea glandelor mamare, deficiență de estrogen și exces de gonadotropine hipofizare. . Copiii cu sindrom Shereshevsky-Turner au adesea (până la 25% din cazuri) diferite defecte congenitale ale inimii și rinichilor.

Aspectul pacienților este destul de unic (deși nu întotdeauna). Nou-născuții și sugarii au un gât scurt, cu exces de piele și pliuri pterigoide, limfedem la picioare (Fig. 5.16), picioare, mâini și antebrațe. La școală și mai ales în adolescență, se detectează retard de creștere,

în dezvoltarea caracteristicilor sexuale secundare (fig. 5.17). La adulți, tulburări ale scheletului, dismorfie cranio-facială, deviație valgus a articulațiilor genunchiului și cotului, scurtarea oaselor metacarpiene și metatarsiene, osteoporoză, piept în formă de butoi, creșterea scăzută a părului pe gât, incizie anti-mongoloidă a fisurilor palpebrale, ptoză se noteaza , epicantus, retrogenie, pozitia joasa a urechilor.cochilii Înălțimea pacienților adulți este cu 20-30 cm sub medie. Severitatea manifestărilor clinice (fenotipice) depinde de mulți factori încă necunoscuți, inclusiv de tipul patologiei cromozomiale (trisomie, deleție, izocromozom). Formele mozaice ale bolii, de regulă, au manifestări mai slabe în funcție de raportul clonelor 46XX:45X.

Orez. 5.16. Edemul limfatic al piciorului la un nou-născut cu sindrom Shereshevsky-Turner. Unghii mici convexe.

Orez. 5.17. O fată cu sindrom Shereshevsky-Turner (pliuri pterigoide cervicale, mameloane larg distanțate și subdezvoltate ale glandelor mamare).

În tabel Tabelul 5.8 prezintă date despre frecvența simptomelor principale în sindromul Shereshevsky-Turner.

Tratamentul pacienților cu sindrom Shereshevsky-Turner este complex: 1) chirurgie reconstructivă (defecte congenitale ale

organe timpurii); 2) chirurgie plastică (înlăturarea pliurilor pterigoide etc.); 3) tratament hormonal (estrogeni, hormon de creștere); 4) psihoterapie. Utilizarea în timp util a tuturor metodelor de tratament, inclusiv utilizarea hormonului de creștere modificat genetic, oferă pacienților posibilitatea de a atinge o înălțime acceptabilă și de a duce o viață plină.

Tabelul 5.8. Simptomele clinice ale sindromului Shereshevsky-Turner și apariția lor

Sindroame de aneuploidie parțială

Acest grup mare de sindroame este cauzat de mutații cromozomiale. Indiferent de tipul de mutație cromozomială inițial (inversie, translocare, duplicare, ștergere), apariția sindromului cromozomial clinic este determinată fie de un exces (trisomie parțială), fie de o deficiență (monosomie parțială) de material genetic sau simultan ambele efecte ale diferitelor modificări. secțiuni ale setului cromozomial. Până în prezent, au fost descoperite aproximativ 1000 de variante diferite de mutații cromozomiale, moștenite de la părinți sau apărute în embriogeneza timpurie. Cu toate acestea, doar acele rearanjamente (aproximativ 100 dintre ele) sunt considerate a fi forme clinice de sindroame cromozomiale, pentru care au fost descrise mai multe probe cu o coincidență în natura modificărilor citogenetice și tabloul clinic (corelația cariotipului și fenotipului).

Aneuploidiile parțiale apar în principal ca urmare a încrucișării inexacte a cromozomilor cu inversiuni sau translocații. Numai într-un număr mic de cazuri este posibil ca delețiile să apară inițial într-un gamet sau într-o celulă în stadiile incipiente ale clivajului.

Aneuploidiile parțiale, ca și cele complete, provoacă abateri puternice în dezvoltare și, prin urmare, aparțin grupului de boli cromozomiale. Majoritatea formelor de trisomii și monosomii parțiale nu repetă tabloul clinic al aneuploidiilor complete. Sunt forme nosologice independente. Doar la un număr mic de pacienți fenotipul clinic al aneuploidiilor parțiale coincide cu cel al formelor complete (sindromul Shereshevsky-Turner, sindromul Edwards, sindromul Down). În aceste cazuri, vorbim de aneuploidie parțială în așa-numitele regiuni cromozomiale critice pentru dezvoltarea sindromului.

Nu există nicio dependență a severității tabloului clinic al sindromului cromozomial de forma de aneuploidie parțială sau de cromozomul individual. Mărimea regiunii cromozomilor implicate în rearanjare poate fi importantă, dar cazurile de acest tip (de lungime mai mică sau mai mare) ar trebui considerate ca sindroame diferite. Modelele generale de corelații între tabloul clinic și natura mutațiilor cromozomiale sunt greu de identificat, deoarece multe forme de aneuploidie parțială sunt eliminate în perioada embrionară.

Manifestările fenotipice ale oricărui sindrom de deleție autozomală constau din două grupe de anomalii: constatări nespecifice comune multor forme diferite de aneuploidii autosomale parțiale (întârzierea dezvoltării prenatale, microcefalie, hipertelorism, epicantus, urechi aparent cu așezare scăzută, micrognatie, clinodactilie etc). ; combinații de constatări tipice pentru acest sindrom. Cea mai potrivită explicație pentru cauzele constatărilor nespecifice (dintre care majoritatea nu sunt semnificative clinic) sunt efectele nespecifice ale dezechilibrului autozomal însuși, mai degrabă decât rezultatele ștergerii sau dublărilor loci specifici.

Sindroamele cromozomiale cauzate de aneuploidiile parțiale au proprietăți comune tuturor bolilor cromozomiale: tulburări congenitale ale morfogenezei (malformații congenitale, dismorfie), tulburări ale ontogenezei postnatale, severitatea tabloului clinic, speranța de viață scurtă.

Sindromul strigătului pisicii- monosomie parțială pe brațul scurt al cromozomului 5 (5p-). Sindromul monosomie 5p a fost primul sindrom descris cauzat de o mutație cromozomială (deleție). Această descoperire a fost făcută de J. Lejeune în 1963.

Copiii cu această anomalie cromozomială au un plâns neobișnuit, care amintește de un miau sau plâns de pisică solicitant. Din acest motiv, sindromul a fost numit mai întâi sindromul „plânge pisica”. Frecvența sindromului este destul de mare pentru sindroamele de deleție - 1: 45 000. Au fost descriși câteva sute de pacienți, astfel încât citogenetica și tabloul clinic al acestui sindrom au fost bine studiate.

Citogenetic, în majoritatea cazurilor, o deleție este detectată cu o pierdere de 1/3 până la 1/2 din lungimea brațului scurt al cromozomului 5. Pierderea întregului braț scurt sau, dimpotrivă, a unei secțiuni mici este rară. Pentru dezvoltarea tabloului clinic al sindromului 5p-, nu dimensiunea zonei pierdute contează, ci fragmentul specific al cromozomului. Doar o mică regiune de pe brațul scurt al cromozomului 5 este responsabilă pentru dezvoltarea sindromului complet. Pe lângă o simplă deleție, în acest sindrom s-au găsit și alte variante citogenetice: cromozomul inel 5 (în mod firesc, cu o deleție a secțiunii corespunzătoare a brațului scurt); mozaicism prin ștergere; translocarea reciprocă a brațului scurt al cromozomului 5 (cu pierderea unei regiuni critice) cu un alt cromozom.

Tabloul clinic al sindromului 5p variază destul de mult la pacienții individuali, în funcție de combinația de malformații congenitale ale organelor. Cel mai caracteristic semn - „plânsul pisicii” - este cauzat de modificări ale laringelui (îngustarea, moliciunea cartilajului, reducerea epiglotei, plierea neobișnuită a membranei mucoase). Aproape toți pacienții au anumite modificări în partea creierului a craniului și a feței: față în formă de lună, microcefalie, hipertelorism, microgenie, epicantus, forma ochiului anti-mongoloid, palat înalt, dors plat al nasului (Fig. 5.18, 5.19) . Urechile sunt deformate și situate jos. În plus, există defecte congenitale ale inimii și ale altor organe interne, modificări ale sistemului musculo-scheletic (sindactilia picioarelor, clinodactilia degetului al cincilea, piciorul bot). Se detectează hipotonia musculară și uneori diastaza mușchilor drepti abdominali.

Severitatea semnelor individuale și tabloul clinic în ansamblu se modifică odată cu vârsta. Deci, „plânge de pisică”, hipo-

Orez. 5.18. Un copil cu semne pronunțate ale sindromului „strigătul pisicii” (microcefalie, față în formă de lună, epicantus, hipertelorism, punte lată și plată a nasului, urechi joase).

Orez. 5.19. Un copil cu semne ușoare ale sindromului „plânge pisica”.

tonia, fața în formă de lună dispar aproape complet odată cu vârsta, iar microcefalia se dezvăluie mai clar, subdezvoltarea psihomotorie și strabismul devin mai vizibile. Speranța de viață a pacienților cu sindrom 5p depinde de severitatea defectelor congenitale ale organelor interne (în special a inimii), de severitatea tabloului clinic în ansamblu, de nivelul de îngrijire medicală și de viața de zi cu zi. Majoritatea pacienților mor în primii ani, aproximativ 10% dintre pacienți ating vârsta de 10 ani. Există descrieri izolate ale pacienților cu vârsta de 50 de ani și peste.

În toate cazurile, examenul citogenetic este indicat pacienților și părinților acestora, deoarece unul dintre părinți poate avea o translocație echilibrată reciprocă, care, la trecerea prin stadiul de meioză, poate determina o deleție a regiunii 5p- (15.1-15.2).

Sindromul Wolf-Hirschhorn(monosomia parțială 4p-) este cauzată de o deleție a unui segment al brațului scurt al cromozomului 4. Clinic, sindromul Wolf-Hirschhorn se manifestă în numeroase moduri -

mi defecte congenitale urmate de o întârziere accentuată a dezvoltării fizice și psihomotorii. Se remarcă deja hipoplazia fetală in utero. Greutatea corporală medie a copiilor la naștere din sarcina la termen este de aproximativ 2000 g, adică. hipoplazia prenatală este mai pronunțată decât în cazul altor monosomii parțiale. Copiii cu sindrom Wolf-Hirschhorn au următoarele semne (simptome): microcefalie, nas cu cioc, hipertelorism, epicantus, pinne anormale (adesea cu pliuri preauriculare), despicătură de buză și palat, globi oculari anormali, forma ochiului antimongoloid, gură mică, hipospadias, criptorchim , fosa sacră, deformarea piciorului etc. (Fig. 5.20). Alături de malformații ale organelor externe, mai mult de 50% dintre copii au malformații ale organelor interne (inima, rinichii, tractul gastro-intestinal).

Vitalitatea copiilor este redusă drastic, majoritatea mor înainte de vârsta de 1 an. Este descris doar 1 pacient în vârstă de 25 de ani.

Citogenetica sindromului este destul de caracteristică, ca multe sindroame de deleție. În aproximativ 80% din cazuri, probanda are o deleție a unei părți a brațului scurt al cromozomului 4, în timp ce părinții au cariotipuri normale. Cazurile rămase sunt cauzate de combinații de translocare sau de cromozomi inel, dar există întotdeauna o pierdere a fragmentului 4p16.

Orez. 5.20. Copii cu sindrom Wolf-Hirschhorn (microcefalie, hipertelorism, epicantus, pantofi anormali, strabism, microgenie, ptoză).

Este indicată o examinare citogenetică a pacientului și a părinților săi pentru a clarifica diagnosticul și prognosticul sănătății viitorilor copii, deoarece părinții pot avea translocații echilibrate. Frecvența nașterilor copiilor cu sindrom Wolf-Hirschhorn este scăzută (1:100.000).

Sindromul de trisomie parțială pe brațul scurt al cromozomului 9(9p+) este cea mai comună formă de trisomie parțială (au fost publicate aproximativ 200 de rapoarte despre astfel de pacienți), sindromul este pronunțat clinic.

Tabloul clinic este divers și include tulburări de dezvoltare intrauterine și postnatale: întârziere de creștere, întârziere mintală, microbrahicefalie, forma ochiului antimongoloid, enoftalmie (ochi adânci), hipertelorism, vârf rotunjit al nasului, colțurile gurii căzute, colțuri scăzute. auricule proeminente cu model turtit, hipoplazie (uneori displazie) a unghiilor (Fig. 5.21). Malformații cardiace congenitale au fost găsite la 25% dintre pacienți.

Alte anomalii congenitale comune tuturor bolilor cromozomiale sunt mai puțin frecvente: epicantus, strabism, micrognatia, palatul arcuit înalt, sinusul sacral, sindactilie.

Pacienții cu sindrom 9p+ se nasc la termen. Hipoplazia prenatală este moderat exprimată (greutatea corporală medie a nou-născuților este de 2900-3000 g). Prognosticul de viață este relativ favorabil. Pacienții trăiesc până la vârsta înaintată și înaintată.

Citogenetica sindromului 9p+ este diversă. Majoritatea cazurilor sunt rezultatul unei transferuri dezechilibrate.

Orez. 5.21. Sindromul trisomie 9p+ (hipertelorism, ptoză, epicantus, nas bulbos, filtru scurt, urechi mari, joase, buze groase, gât scurt).

a - un copil de 3 ani; b - femeie, 21 ani.

locații (familiale sau sporadice). De asemenea, au fost descrise dublări simple, izocromozomii 9p. Manifestările clinice ale sindromului sunt aceleași pentru diferite variante citogenetice, ceea ce este de înțeles, deoarece în toate cazurile există un set triplu de gene pentru o parte a brațului scurt al cromozomului 9.

Sindroame microcitogenetice

Acest grup recent identificat include sindroame cauzate de deleții minore sau dublări ale regiunilor cromozomiale strict definite. În consecință, sunt chemați microdeletieȘi sindroame de microduplicare. Multe dintre aceste sindroame au fost descrise inițial ca boli dominante (mutații punctuale), dar cu ajutorul metodelor citogenetice moderne de înaltă rezoluție (în special citogenetică moleculară), a fost stabilită adevărata etiologie a sindroamelor. A devenit posibil să se detecteze deleții și dublări ale până la o genă cu regiuni adiacente.

Folosind exemplul decodării sindroamelor microcitogenetice, se poate observa pătrunderea reciprocă a metodelor citogenetice în analiza genetică și a metodelor genetice moleculare în citogenetică. Acest lucru face posibilă descifrarea naturii sindroamelor (bolilor) ereditare neclare anterior, precum și clarificarea dependențelor funcționale dintre gene. Termenul de „microcitogenetică” a intrat deja în literatură. Nu s-a stabilit încă ce stă la baza dezvoltării sindroamelor microcitogenetice - absența unei gene structurale sau a unei secțiuni mai extinse care include o genă specifică, modul în care starea locusului din cromozomul omolog afectează manifestarea sindromului de microdeleție. Aparent, natura manifestărilor clinice ale diferitelor sindroame de microdeleție este diferită. Procesul patologic la unele dintre ele se desfășoară prin activarea oncogenelor; tabloul clinic al altor sindroame este cauzat nu numai de deleții ca atare, ci și de fenomenele de amprentare cromozomială și disomii uniparentale. Caracteristicile clinice și citogenetice ale sindroamelor de microdeleție sunt în mod constant perfecționate. În tabel 5.9 rezumă informații despre sindroamele microcitogenetice (microdeleție și microduplicare).

Cele mai multe sindroame microcitogenetice sunt rare (1:50.000-1:100.000 nou-născuți). Tabloul lor clinic

Tabelul 5.9. Informații generale despre sindroamele microcitogenetice

Orez. 5.22. Sindromul Langer-Gideon. Exostoze multiple.

Orez. 5.23. Un băiat cu sindrom Prader-Willi.

Orez. 5.24. O fată cu sindrom Angelman.

Orez. 5.25. Copil cu sindrom DiGeorge.

Orez. 5.26. Crestături transversale pe lobul urechii (cu sindrom Beckwith-Wiedemann - un simptom tipic (indicat de o săgeată).

de obicei distincte. Diagnosticul poate fi pus printr-o combinație de simptome. Cu toate acestea, în legătură cu prognoza sănătății viitorilor copii din familie, inclusiv rudele părinților probandului, este necesar să se efectueze un studiu citogenetic de înaltă rezoluție al probandului și al părinților săi.

Orez. 5.27. Trei clase de mutații în sindromul Prader-Willi (PWS) și sindromul Angelman (SA). M - mama; O - tată; ORD - disomie uniparentală.

Manifestările clinice ale sindroamelor microcitogenetice variază foarte mult datorită gradului diferit de ștergere sau duplicare, precum și datorită originii parentale a microrearanjamentului - indiferent dacă este moștenit de la tată sau de la mamă. În acest din urmă caz vorbim amprentarea la nivel cromozomial. Acest fenomen a fost descoperit în timpul unui studiu citogenetic al a două sindroame clinic diferite (Prader-Willi și Angelman). În ambele cazuri, microdeleția este observată în cromozomul 15 (secțiunea q11-q12). Doar metodele citogenetice moleculare au stabilit adevărata natură a sindroamelor (vezi Tabelul 5.9). Regiunea q11-q12 de pe cromozomul 15 dă un efect de imprimare atât de pronunțat încât sindroamele pot fi cauzate de disomii uniparentale (Fig. 5.27) sau mutații cu efect de imprimare.

După cum se poate observa din fig. 5.27, disomia pe cromozomul matern 15 determină sindromul Prader-Willi (deoarece regiunea q11-q12 a cromozomului patern lipsește). Același efect este obținut prin ștergerea aceleiași regiuni sau o mutație în cromozomul patern în cazul disomiei heteroparentale. Situația exact opusă se observă în cazul sindromului Angelman.

Creșterea factorilor de risc pentru a avea copii cu boli cromozomiale

În ultimele decenii, mulți cercetători s-au orientat către cauzele bolilor cromozomiale. Nu a provocat nicio co-

opiniile că formarea anomaliilor cromozomiale (atât mutații cromozomiale, cât și genomice) are loc spontan. Rezultatele geneticii experimentale au fost extrapolate și s-a presupus mutageneza indusă la om (radiații ionizante, mutageni chimici, viruși). Cu toate acestea, motivele reale pentru apariția mutațiilor cromozomiale și genomice în celulele germinale sau în stadiile incipiente ale dezvoltării embrionului nu au fost încă descifrate.

Au fost testate multe ipoteze de nondisjuncție cromozomială (sezonalitate, rasă-etnie, vârsta mamei și a tatălui, fertilizare întârziată, ordinea nașterii, acumularea familiei, tratamentul medicamentos al mamelor, obiceiuri proaste, contracepție non-hormonală și hormonală, fluridine, boli virale la femei). ). În majoritatea cazurilor, aceste ipoteze nu au fost confirmate, dar nu poate fi exclusă o predispoziție genetică la boală. Deși majoritatea cazurilor de nondisjuncție cromozomială la om sunt sporadice, se poate presupune că este determinată genetic într-o anumită măsură. Acest lucru este dovedit de următoarele fapte:

Descendenții cu trisomie apar în mod repetat la aceleași femei cu o frecvență de cel puțin 1%;

Rudele unui proband cu trisomie 21 sau alte aneuploidii au un risc ușor crescut de a avea un copil cu aneuploidie;

Consanguinitatea parentală poate crește riscul de trisomie la descendenți;

Frecvența concepțiilor cu aneuploidie dublă poate fi mai mare decât cea prevăzută, în concordanță cu frecvența aneuploidiilor individuale.

Factorii biologici care cresc riscul de nondisjuncție cromozomială includ vârsta maternă, deși mecanismele acestui fenomen sunt neclare (Tabelul 5.10, Fig. 5.28). După cum se vede din tabel. 5.10, riscul de a avea un copil cu o boală cromozomială cauzată de aneuploidie crește treptat odată cu vârsta mamei, dar mai ales brusc după 35 de ani. La femeile cu vârsta peste 45 de ani, fiecare a 5-a sarcină se încheie cu nașterea unui copil cu o boală cromozomială. Dependența de vârstă se manifestă cel mai clar pentru trisomia 21 (boala Down). Pentru aneuploidiile cromozomiale sexuale, vârsta părinților fie nu contează deloc, fie rolul ei este foarte nesemnificativ.

Din fig. Figura 5.28 arată că frecvența avorturilor spontane crește și ea odată cu vârsta, care până la vârsta de 45 de ani crește de 3 ori sau mai mult. Această situație poate fi explicată prin faptul că spontan

Orez. 5.28. Dependența frecvenței anomaliilor cromozomiale de vârsta mamei.

1 - avorturi spontane în sarcinile înregistrate; 2 - frecvența totală a anomaliilor cromozomiale în al doilea trimestru; 3 - Sindromul Down în al doilea trimestru; 4 - Sindromul Down în rândul născuților vii.

Avorturile sunt cauzate în mare măsură (până la 40-45%) de anomalii cromozomiale, a căror frecvență este dependentă de vârstă.

Tabelul 5.10. Dependența frecvenței nașterilor copiilor cu boli cromozomiale de vârsta mamei

Factorii de risc crescut de aneuploidie la copiii din părinți normali cariotip au fost discutați mai sus. În esență, din numeroșii factori presupusi

doar două sunt importante pentru planificarea sarcinii sau, mai degrabă, sunt indicații stricte pentru diagnosticul prenatal. Aceasta este nașterea unui copil cu aneuploidie autozomală și vârsta mamei peste 35 de ani.

Cercetările citogenetice la cuplurile căsătorite ne permit identificarea factorilor de risc cariotipici: aneuploidie (în principal sub formă de mozaic), translocații robertsoniene, translocații reciproce echilibrate, cromozomi inelari, inversiuni. Riscul crescut depinde de tipul de anomalie (de la 1 la 100%): de exemplu, dacă unul dintre părinți are cromozomi omologi implicați în translocarea robertsoniană (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), atunci Purtatorul unor astfel de rearanjamente nu poate avea urmasi sanatosi. Sarcinile se vor încheia fie prin avorturi spontane (în toate cazurile de translocații 14/14, 15/15, 22/22 și parțial în translocații 13/13, 21/21), fie la nașterea copiilor cu sindrom Patau (13/13). ) sau sindromul Down ( 21/21).

Pentru a calcula riscul de a avea un copil cu o boală cromozomială în cazul unui cariotip anormal la părinți, au fost întocmite tabele empirice de risc. Acum aproape că nu mai este nevoie de ele. Metodele de diagnostic citogenetic prenatal au făcut posibilă trecerea de la evaluarea riscului la stabilirea unui diagnostic la embrion sau făt.

Cuvinte cheie și concepte Izocromozomi

Amprenta la nivel cromozomial Istoricul descoperirii bolilor cromozomiale Clasificarea bolilor cromozomiale Corelarea feno- și cariotip Sindroame de microdeleție Caracteristici clinice generale ale bolilor cromozomiale Disomii uniparentale Patogeneza bolilor cromozomiale Indicații pentru diagnosticul citogenetic Translocațiile robertsoniene ale translocațiilor genomice reciproce de tip robertsonian Echilibrul și translocațiile cromozomiale reciproce mutații Factori de risc pentru boli cromozomiale Anomalii cromozomiale și avorturi spontane Aneuploidii parțiale

Monosomii parțiale Trisomii parțiale Frecvența bolilor cromozomiale Efectele anomaliilor cromozomiale

Întrebări de control

1. Ce tipuri de anomalii cromozomiale nu se găsesc la născuții vii:

a) trisomie autozomală;

c) monosomie pe autozomi;

d) monosomie pe cromozomul X;

e) nulisomie pe cromozomul X.

2. Ce mutații sunt genomice:

a) inversiuni, translocari, duplicari, stergeri;

b) poliploidie, aneuploidie;

c) triploidie, tetraploidie;

d) rearanjamente intracromozomiale si intercromozomiale.

3. Selectați principalele indicații pentru cercetarea cariotipului:

a) antecedente de copii decedați cu multiple defecte de dezvoltare;

b) evoluţia cronică progresivă a bolii cu debut în copilărie;

c) manifestări neurologice (convulsii, scăderea sau creșterea tonusului muscular, pareza spastică);

d) oligofrenie în combinație cu defecte de dezvoltare.

4. Specificați formulele cariotipului pentru sindromul Shereshevsky-Turner:

a) 46,ХХ/45,Х0;

5. Metoda de diagnosticare precisă a bolilor cromozomiale:

a) clinice;

b) dermatoglific;

c) citogenetice;

d) clinice și genealogice;

e) diagnostice biochimice specifice.

6. Riscul de a avea un copil cu anomalii cromozomiale crește semnificativ

variază în intervale de vârstă:

a) 20-25 ani;

b) 25-30 ani;

d) 30-35 ani;

e) 35-40 ani.

7. Mutațiile cromozomiale includ:

a) ștergere;

b) triploidie;

c) inversiune;

d) izocromozom.

8. Formula cariotipului pentru sindromul „plânge pisica”:

b) 46,ХХ, 9р+;

c) 46,ХХ, 5р-;

d) 46.ХХ/45.Х0.

9. Indicații pentru analiza citogenetică:

a) hepatosplenomegalie, cataractă, retard mintal;

b) antecedente de avort spontan recurent și naștere morta;

c) intoleranta la anumite alimente, crize hemolitice;

d) retard mintal, anomalii de microdezvoltare sau malformatii congenitale.

10. Formulele setului de cromozomi pentru un pacient cu sindrom Klinefelter:

d) 46,ХУ,5р-;

11. Poliploidia este:

a) reducerea numărului de cromozomi dintr-un set cu mai multe perechi;

b) set diploid de cromozomi din gamet;

c) o creștere a numărului de cromozomi, multiplu al setului haploid.

12. Bolile cromozomiale se bazează pe mutații cromozomiale și genomice care apar:

a) numai în celulele germinale;

b) în celulele somatice şi germinale;

c) numai în celulele somatice.

13. Specificați formula cariotipului pentru sindromul Patau:

a) 47,XX, 18+;

b) 47,ХY, 13+;

c) 46,ХХ, 5р-;

14. Anomalii letale ale cariotipului:

a) monosomie pe cromozomul X;

b) trisomia cromozomilor sexuali;

c) monosomie pe autozomi;

d) trisomie autozomală.

15. Un set de simptome, inclusiv retard mental, dolicocefalie, urechi deformate, poziția flexoare a degetelor, boala cardiacă congenitală, indică:

a) sindromul Edwards;

b) sindromul Patau;

c) sindromul Down;

d) sindromul „strigătul pisicii”.

16. Indicații pentru cariotip:

a) întârzierea dezvoltării fizice și sexuale, hipogonadism, hipogenitalism;

b) dezvoltarea psihomotorie întârziată în combinație cu un fenotip displazic;

c) deformări dobândite ale coloanei vertebrale și sternului, opacitatea corneei, hepatosplenomegalie;

d) pierderea progresivă a aptitudinilor dobândite, sindrom convulsiv, paralizie spastică.

17. Aneuploidia este:

a) o creștere a setului de cromozomi cu un întreg set haploid;

b) o modificare a numărului de cromozomi ca urmare a adăugării unuia sau mai multor cromozomi;

c) modificarea numărului de cromozomi ca urmare a pierderii unuia sau mai multor cromozomi;

d) o modificare a numărului de cromozomi ca urmare a pierderii sau adăugării unuia sau mai multor cromozomi.

18. Formula corectă de cariotip pentru sindromul Edwards este:

a) 46,XY, 21+;

c) 47,XX, 13+;

d) 47,XX, 18+;

e) 46,ХХ, 9р+;

e) 45,t (13/21).

19. Cele mai grave consecințe sunt cauzate de:

a) monosomia cromozomilor sexuali;

b) trisomia cromozomilor sexuali;

c) monosomie pe autozomi;

d) trisomie autozomală.

20. Complexul de simptome, inclusiv microcefalie, despicătură de buză și palat, polidactilie și boala polichistică a rinichilor, este cel mai tipic pentru:

a) sindromul Edwards;

b) sindromul Down;

c) sindrom Wolf-Hirschhorn;

d) Sindromul Patau.

21. Clinic, bolile cromozomiale se manifestă:

a) semne multiple de dismorfogeneză;

b) malformatii congenitale;

c) retard mintal;

d) culoare și miros neobișnuit de urină.

22. Formule de cariotip posibile pentru sindromul Down:

b) 47,XX, 22+;

c) 46,ХY, 14-,t (21/14);

e) 47,XX, 21+;

23. Manifestările clinice mai severe au boli cromozomiale cauzate de:

a) lipsa materialului genetic;

b) un exces de material genetic.

24. Semne ale sindromului Beckwith-Wiedemann:

a) macroglosia;

b) hipoglicemie;

c) epilepsie;

d) exostoze;

e) înălțimea mare și greutatea corporală a nou-născuților.

25. Cauzele trisomiei:

a) decalajul cromozomilor în anafaza;

b) nedisjuncția cromozomilor;

c) mutații punctuale.

26. Formule de cariotip posibile pentru un complex de simptome, inclusiv statură mică, gât scurt, piept în formă de butoi, dezvoltare sexuală întârziată:

c) 46,ХХ/45,Х;

27. Examenul cariotip este indicat:

a) la o femeie cu antecedente de 1 avort spontan;

b) părinții unui copil cu o formă simplă de trisomie 21;

c) într-un cuplu căsătorit cu antecedente de naștere morta și 3 avorturi spontane.

28. Purtători de translocații robertsoniene:

a) clinic sănătos;

b) au un cariotip format din 45 de cromozomi;

c) au risc de a dezvolta tumori;

d) au un cariotip format din 46 de cromozomi, dintre care unul este rezultatul fuziunii brațelor lungi ale cromozomilor acrocentrici, iar celălalt - cei scurti;

e) au riscul de a avea un copil cu o boală cromozomială.

29. Alegeți termenul care se potrivește cu situația descrisă:

a) premutaţie;

b) amprenta genomică;

c) disomie uniparentală.

1) La un băiețel de 7 ani cu retard mintal, statură mică, mâini și picioare mici, polifagie (sindromul Prader-Willi), un studiu genetic molecular a evidențiat 2 cromozomi materni 15 și niciun cromozom patern.

2) În timpul examinării citogenetice a unei fetițe de 6 ani cu retard mintal sever, convulsii, ataxie, descendență (sindrom Angelman), a fost descoperită o microdeleție interstițială a cromozomului matern 15.

Bolile cromozomiale sunt un grup de boli ereditare severe cauzate de modificări ale numărului de cromozomi din cariotip sau modificări structurale ale cromozomilor individuali. Acest grup de boli se caracterizează prin multiple malformații congenitale, întârziere a creșterii intrauterine și postnatale, întârziere de dezvoltare psihomotorie, dismorfie cranio-facială, disfuncție a sistemului nervos, endocrin și imunitar (Vorsanova S.G.

et al., 1999; Puzyrev V.P. et al., 1997).

Frecvența anomaliilor cromozomiale este de 5-7 la 1000 de nașteri. În grupul general al bebelușilor prematuri, patologia cromozomială reprezintă aproximativ 3%. Mai mult, în rândul copiilor prematuri cu malformații congenitale, nivelul anomaliilor cromozomiale ajunge la 18%, iar în prezența malformațiilor congenitale multiple - mai mult de 45% (Vorsanova S.G. și colab., 1999).

Factorii etiologici ai patologiei cromozomiale sunt toate tipurile de mutații cromozomiale (deleție, duplicare, inversare, translocare) și unele mutații genomice (aneuploidie, triploidie, tetraploidie).

Factorii care contribuie la apariția anomaliilor cromozomiale includ radiațiile ionizante, expunerea la anumite substanțe chimice, infecțiile severe și intoxicația. Unul dintre factorii externi este vârsta părinților: mamele și tații mai în vârstă au mai multe șanse să dea naștere copiilor cu anomalii cariotipului. Un număr echilibrat de anomalii cromozomiale joacă un rol important în apariția anomaliilor cromozomiale. Formele complete de sindroame cromozomiale apar ca urmare a influenței factorilor nocivi asupra celulelor germinale în meioză, în timp ce în formele de mozaic apar evenimente negative în timpul vieții intrauterine a fătului în mitoză (Vorsanova S.G. și colab., 1999).

Sindromul Down - trisomie pe cromozomul 21 (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Frecvența în rândul nou-născuților este de 1:700-1:800. Variantele citogenetice ale sindromului Down sunt reprezentate de grisomia completă simplă 21 (94-95%), formă de translocație (4%), forme mozaic (aproximativ 2%). Raportul dintre băieți și fete în rândul nou-născuților cu sindrom Down este de 1:1.

Copiii cu sindrom Down se nasc la termen, dar cu malnutriție prenatală moderat severă (8-10% sub medie). Pacienții cu sindrom Down se caracterizează prin brahicefalie, forma ochiului mongoloid, față rotundă, turtită, occiput plat, punte nazală plată, epicant, limbă mare, de obicei proeminentă, auricule deformate, hipotonie musculară, clinodactilie V, brahimezofalangilie V, hipoplazie severă a mijlocului falange și un singur pliu de flexie pe degetul mic, modificări ale dermatoglifelor (pliu cu 4 cifre), statură mică. Patologia oculară include pete Brushfield, iar cataracta se găsește adesea la copiii mai mari. Sindromul Down se caracterizează prin malformații congenitale ale inimii (40%) și ale tractului gastrointestinal (15%). Cel mai frecvent tip de malformații cardiace congenitale este defectele septale, dintre care cea mai gravă este comunicarea atrioventriculară (aproximativ 36%). Malformațiile congenitale ale tubului digestiv sunt reprezentate de atrezii și stenoze ale duodenului. Copiii cu sindrom Down se caracterizează prin retard mintal profund: 90% dintre copii au retard mintal în stadiul de imbecilitate. Deteriorările sistemului imunitar sunt reprezentate de imunodeficiențe secundare cauzate de deteriorarea componentelor celulare și umorale. Pacienții cu sindrom au adesea leucemie.

Pentru a confirma diagnosticul, se efectuează un studiu citogenetic. Diagnosticul diferențial se realizează cu alte anomalii cromozomiale, hipotiroidism congenital.

Tratamentul este simptomatic, corectarea chirurgicală a malformației congenitale.

Sindromul Patau - trisomia cromozomului 13 (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Frecvența acestui sindrom este de 1:5000 de nou-născuți. Variante citogenetice: trisomie simplă completă a cromozomului 13 și diverse forme de translocație. Raportul dintre sexe este aproape de 1:1.

Copiii cu sindrom Patau se nasc cu hipotrofie prenatală adevărată (25-30% sub medie). Polihidramniosul este o complicație frecventă a sarcinii (aproximativ 50%). Sindromul Patau se caracterizează prin multiple BIIP ale craniului și feței: despicături ale buzei superioare și ale palatului (de obicei bilaterale), circumferință redusă a craniului (trigonocefalia este rar observată), înclinată, frunte joasă, fisuri palpebrale înguste, pod înfundat al nasului, baza largă a nasului, cochilii de urechi joase și deformate, defecte ale scalpului. Se notează polidactilia și poziția flexoare a mâinilor (al doilea și al patrulea degete sunt aduse la palmă și sunt acoperite complet sau parțial de primul și al cincilea degete).

Pacienții cu sindrom Patau se caracterizează prin următoarele defecte ale organelor interne: defecte ale septului cardiac, rotație intestinală incompletă, chisturi renale și defecte genitale. Majoritatea copiilor cu sindrom Patau mor în primele zile sau luni de viață (aproximativ 95% înainte de 1 an).

Pentru a confirma diagnosticul, se efectuează un studiu citogenetic. Diagnosticul diferențial se realizează cu alte forme de anomalii cromozomiale, sindromul Meckel, sindromul orofacial-digital tip II, trigonocefalia Opitz.

Sindromul Edwards - trisomia 18 (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Frecvența acestui sindrom este de 1:5000-7000 de nou-născuți. Variantele citogenetice se datorează aproape în întregime trisomiei complete simple 18 și, mai rar, formelor mozaic ale bolii. Raportul de sex este M:F = 1:3.

Copiii cu sindrom Edwards se nasc cu malnutriție prenatală severă (greutate la naștere - 2200). Craniul are formă dolicocefală, se remarcă microstomie, fisuri palpebrale înguste și scurte, glabelă proeminentă, urechi deformate și joase. Poziția flexoare a mâinilor este caracteristică, totuși, spre deosebire de sindromul Patau, adducția celui de-al doilea și al treilea deget este mai pronunțată, degetele sunt îndoite doar la prima articulație interfalangiană.

Sindromul Edwards se caracterizează prin defecte ale inimii și ale vaselor mari (aproximativ 90% din cazuri). Predomină defectele septului ventricular. Frecvența defectelor valvulare este mare: în 30% din cazuri apare aplazia unui foișor al valvei semilunare a aortei și/sau arterei pulmonare. Aceste defecte au semnificație diagnostică, deoarece sunt rare în alte boli cromozomiale. Sunt descrise defecte ale tractului gastrointestinal (aproximativ 50% din cazuri), ale ochilor, plămânilor și ale sistemului urinar. Copiii cu sindrom Edwards mor la o vârstă fragedă din cauza complicațiilor cauzate de BIIP.

Pentru a confirma diagnosticul, se efectuează un studiu cariotip. Diagnosticul diferențial se realizează cu sindromul Smith-Lemli-Opitz, cerebro-oculo-facioscheletal, asocierea VATER-ac.

Sindromul Shereshevsky Turner (Bochkov N.P., 1997; Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991). Frecvența sindromului este de 1:2000-1:5000 nou-născuți. Formele citogenetice sunt diverse. În 50-70% din cazuri, se observă monosomie adevărată în toate celulele (45, XO). Există și alte forme de anomalii cromozomiale: ștergerea brațului scurt sau lung al cromozomului X, izocromozomi, cromozomi inelari, diverse forme de mozaicism (30-40%).

La nou-născuți și sugari, există un gât scurt cu exces de piele și pliuri pterigoide, edem limfatic al picioarelor, picioarelor, mâinilor și antebrațelor, care este o reflectare a anomaliilor de dezvoltare ale diferitelor părți ale sistemului limfatic. La o treime dintre pacienți, diagnosticul se pune în perioada neonatală. Ulterior, principalele manifestări clinice sunt statura mică, subdezvoltarea caracteristicilor sexuale secundare, hipogonadismul și infertilitatea. Sunt descrise defecte ale inimii, rinichilor, pieptului larg, epicantusului, micrognatiei și palatului înalt.

Pentru a confirma diagnosticul, se efectuează un studiu citogenetic.

Tratament”, corectarea chirurgicală a bolilor cardiace congenitale (CHD), corecția plastică a gâtului, terapia de substituție hormonală.

Sindromul Wolf-Hirschhorn este o monosomie parțială a brațului scurt al cromozomului 4 (Kozlova S.I. și colab., 1996; Lazyuk G.I., 1991). Frecvență - 1:100.000 de nou-născuți. Sindromul este cauzat de o deleție a unui segment al brațului scurt al celui de-al patrulea cromozom.

Printre copiii cu sindrom Wolf-Hirschhorn predomină fetele.

O întârziere pronunțată a dezvoltării fizice și psihomotorii este unul dintre principalele semne clinice ale sindromului. În această boală, hipotrofia prenatală este mai pronunțată decât în alte boli cromozomiale: greutatea medie la naștere a copiilor la termen este de 2000. Este caracteristică următoarea dismorfie cranio-facială: microcefalie moderată, nas cu cioc, hipertelorism, epicantus, auricule mari, proeminente, despicaturi. buzele și palatul, anomalii ale globilor oculari, forma ochiului anti-mongoloid, gură mică. De asemenea, sunt observate hipospadias, criptorhidia, fosa sacră, deformarea piciorului și sindromul convulsiv. Peste 50% dintre copii au malformații congenitale ale inimii, rinichilor și tractului gastro-intestinal.

Sindromul „Plânsul pisicii” este o monosomie parțială a brațului scurt al cromozomului 5, sindromul (5p) (Kozlova S.I. și colab., 1996; Lazyuk G.I., 1991). Frecvența acestui sindrom este de 1:45.000 de nou-născuți. În cele mai multe cazuri, este detectată o deleție a brațului scurt al cromozomului cinci, mozaicismul datorat ștergerii, formarea unui cromozom inel și au loc translocații (aproximativ 15%). Fetele cu acest sindrom sunt mai frecvente decât băieții.

Cele mai caracteristice semne clinice ale sindromului 5p- sunt plânsul specific, care amintește de mieunatul unei pisici și subdezvoltarea mentală și fizică. Au fost descrise urmatoarele anomalii cranio-faciale: microcefalie, joase, urechi deformate, fata lunara, hipertelorism, epicantus, strabism, hipotonie musculara, diastaza recti. „Plânsul pisicii” este de obicei cauzat de modificări ale laringelui (îngustarea, cartilajul moale, umflarea și plierea neobișnuită a membranei mucoase, reducerea epiglotei).

Malformațiile congenitale ale organelor interne sunt rare. Există defecte congenitale ale inimii, sistemului nervos central, rinichilor și tractului gastrointestinal. Majoritatea pacienților mor în primii ani de viață, aproximativ 10% ajung la vârsta de zece ani.

Pentru a confirma diagnosticul, se efectuează un studiu citogenetic. Diagnosticul diferențial se face cu alte anomalii cromozomiale.

Sindroame microcitogenetice. Acest grup de boli include sindroame cauzate de diviziuni minore sau dublări ale secțiunilor strict definite ale cromozomilor. Adevărata lor natură etiologică a fost stabilită prin metode citogenetice moleculare (Bochkov N.P., 1997).

Sindromul Cornelia de Lange (Kozlova S.I. et al., 1996; Puzyrev V.G. et al., 1997). Frecvența acestui sindrom este de 1:12.000 de nou-născuți. Sindromul este cauzat de microduplicarea brațului lung al cromozomului 3 - dup (3) (q25-q29). Raportul de sex M:F = 1:1.

De regulă, copiii sunt întârziați în creștere și dezvoltare psihomotorie. Acest sindrom se caracterizează prin următoarele dismorfii cranio-faciale: microcefalie, sinofriză, sprâncene subțiri, gene lungi și ondulate, un nas mic cu nările deschise, urechi deformate, un filtru lung, o buză superioară subțire, un palat înalt și un palat despicat. Caracteristicile caracteristice sunt acromicria, oligodactilia, clinodactilia V și hipoplazia radială. Au fost descrise miopie, astigmatism, atrofie a nervului optic, strabism, dentiție tardivă, spații interdentare mari, hipertricoză, voce înaltă și hipertonicitate musculară. Acest sindrom se caracterizează prin următoarele malformații congenitale: boală polichistică de rinichi, hidronefroză, stenoză pilorică, criptorhidie, hipospadias, defecte intestinale, boli cardiace congenitale.

Au fost descrise două variante clinice ale sindromului. Versiunea clasică este însoțită de malnutriție prenatală severă, întârziere semnificativă a dezvoltării fizice și mentale și malformații grave. Benigne - anomalii faciale și osoase, ușoară întârziere în dezvoltarea psihomotorie, malformații congenitale, de regulă, nu sunt tipice.

Diagnosticul se face clinic pe baza caracteristicilor fenotipului. Diagnosticul diferențial se face cu sindromul Coffin-Siris.

Sindromul lisencefalie (sindrom Miller-Dieker)

(Kozlova S.I. și colab., 1996; Puzyrev V.II. și colab., 1997). Sindromul este cauzat de o microdeleție a brațului scurt al cromozomului 17 - del (17) (p 13.3). Raportul de sex M:F = 1:1.

Boala se caracterizează printr-o întârziere pronunțată în dezvoltarea psihomotorie și sindrom convulsiv. Dismorfia cranio-facială include: microcefalie, frunte înaltă, îngustată în regiunile temporale, occiput proeminent, urechi rotite cu model netezit, forma ochiului anti-mongoloid, hipertelorism ocular, gura „carp”, micrognatie, hipertricoză facială. Se caracterizează prin polidactilie, campodactilie, pliul palmar transversal, hipotonie musculară, dificultate la înghițire, apnee, reflexe tendinoase crescute, rigiditate decerebrată.

Au fost descrise următoarele CNR: BIIC, ageneză renală, atrezie duodenală, criptorhidie. Pacienții mor în copilărie. O autopsie relevă absența șanțurilor și a circumvoluțiilor în emisferele cerebrale.

Diagnosticul se bazează pe caracteristicile fenotipului și tabloul clinic, precum și pe datele din cercetarea genetică moleculară. Diagnosticul diferențial se realizează cu patologia cromozomială, sindromul Zellweger.

Sindromul Smith-Magenis (Smith A.S.M. et al., 2001). Frecvența acestui sindrom este de 1:25.000 de nou-născuți. Sindromul este cauzat de o deleție interstițială a brațului scurt al cromozomului 17 - del (17) (pi 1.2). În 50% din cazuri, este descrisă o scădere a activității motorii fetale în perioada prenatală. Greutatea și înălțimea copiilor la naștere sunt normale, dar ulterior indicatorii lor de înălțime și greutate sunt în urmă față de norma de vârstă.

Sindromul Smith-Magenis se caracterizează printr-un fenotip specific, întârzierea dezvoltării mentale și fizice și caracteristici comportamentale. Dismorfiile faciale includ: hipoplazie a feței mijlocii, față lată, pătrată, brahicefalie, frunte proeminentă, sinofriză, forma ochiului mongoloid, ochi adânci, nasul lat, nas scurt răsturnat, micrognatia, buza superioară groasă, răsturnată. Unul dintre simptomele clinice caracteristice este hipotonia musculară, hiporeflexia, suptul slab, înghițirea și refluxul gastroesofagian. Tulburările de somn (somnolență, adormire frecventă, letargie) apar în copilărie.

Diagnosticul se bazează pe o combinație de caracteristici fenotipice și comportamentale și date din cercetarea genetică moleculară. Diagnosticul diferențial se realizează cu sindroamele Prader-Willi, Williams, Martin-Bell, sindromul velocardiofacial.

Sindromul Beckwith-Wiedemann (Kozlova S.I. et al., 1996). Sindromul aparține grupului de sindroame cu dezvoltare fizică avansată și este cauzat de duplicarea brațului scurt al cromozomului 11: dup(ll)(pl5).

La naștere, de regulă, există macrosomie cu creșterea masei musculare și a stratului de grăsime subcutanată (greutate mai mare de 4 kg). În unele cazuri, dezvoltarea fizică avansată se dezvoltă postnatal. În perioada neonatală se poate dezvolta hipoglicemie. Cele mai frecvente sunt macroglosia, omfalocelul și uneori divergența mușchilor drepti abdominali. Un semn caracteristic al sindromului este șanțurile verticale pe lobii urechilor, mai rar - depresiuni rotunjite pe suprafața din spate a helixului. Un simptom tipic este visceromegalia: sunt descrise mărirea ficatului, rinichilor, pancreasului, inimii, uterului, vezicii urinare și timusului. Microcefalia, hidrocefalia, occiputul proeminent, malocluzia, exoftalmia, hemiginertrofia, stările de imunodeficiență sunt caracteristice și este posibilă retardul mintal moderat. Vârsta osoasă este înaintea vârstei pașaportului. În 5% din cazuri se dezvoltă tumori maligne. Sunt detectate hipercolesterolemia, hiperligshdemia și hiocalcemia.

Diagnosticul se bazează pe o combinație de date clinice și rezultatele cercetării genetice moleculare. Diagnosticul diferențial trebuie făcut cu hipotiroidismul congenital și omfalocel.

Ajutor la Tele2, tarife, intrebari