Ajutor la Tele2, tarife, intrebari

Acest grup de deficiențe imunologice include afecțiuni cauzate de procese inflamatorii și toxice severe, deficit de proteine, inclusiv imunoglobuline, ca urmare a sângerării abundente și prelungite; la nou-născuți, din cauza activității slabe a sistemului imunologic, poate apărea insuficiență imunologică tranzitorie.

S-a identificat o formă autosomal recesivă de deficiență imunologică combinată (sindromul Louis-Bar), în care funcțiile sistemului imunitar T și B sunt profund afectate; este legată de gen (băieții sunt afectați) și este o consecință a tulburărilor metabolismului proteic.

În cazurile de deficiență imunologică, s-a observat o creștere accentuată a incidenței tumorilor maligne.

La administrarea frecventă a unui antigen sau atunci când acesta este administrat în doze mari, poate apărea inhibarea imunizării, în care organismul nu va răspunde la acțiunea antigenului prin dezvoltarea în continuare a imunității. Când antigenele puternice și slabe sunt introduse simultan în organism, poate apărea suprimarea răspunsului la antigenul slab.

Când un exces de antigen este introdus în organism, apare paralizia imunologică. Organismul își pierde capacitatea de a fi imunizat cu doze evident de vaccinare. Se crede că paralizia imunologică este cauzată de legarea anticorpilor de un antigen care persistă mult timp în organism. În acest caz, apare o blocare a sistemului limfoid-macrofag.

Formarea anticorpilor este foarte influențată de nutriție, radiații ionizante, producție de hormoni, răcire și supraîncălzire și intoxicație. În timpul postului sau al unei alimentații deficitare cu proteine, producția de anticorpi scade. Starea de hipovitaminoza intarzie si sinteza anticorpilor. Cele mai sensibile la efectele radiațiilor ionizante sunt celulele în faza inductivă a producției de anticorpi, adică în timpul perioadei de fixare celulară a antigenului. Starea de stres determină o scădere bruscă a rezistenței generale a organismului, inclusiv a imunității umorale. Producția de anticorpi la agenții patogeni ai bolilor infecțioase în unele cazuri este redusă sub influența antibioticelor administrate pentru tratarea pacienților în stadiile incipiente ale bolii.

Astfel, pentru dezvoltarea maximă a imunității au o importanță deosebită compoziția chimică, proprietățile fizico-chimice, condițiile de administrare, intervalele și doza antigenului, starea organismului și a mediului extern.

Teoriile actuale ale formării anticorpilor încearcă să explice acest proces complex din diverse perspective.

Orez. 1. Formarea anticorpilor.

1 - sub controlul unui antigen care actioneaza ca o matrice; 2 — sub controlul genelor clonelor de celule plasmatice.

Conform teoriei matricei directe Haurowitz-Polite, antigenele pătrund în câmpul sintezei proteice a celulei - în ribozomi (Fig. 1). Contactul cu moleculele de imunoglobulină nou formate duce la o modificare a structurilor sale primare și secundare, în urma căreia capătă o afinitate specifică pentru antigen și devine anticorp.

Teoria matricei indirecte Burnet-Fenner sugerează că un antigen, care acționează asupra ADN-ului sau ARN-ului, modifică în mod specific structurile nucleoproteice de autoreglare ale celulei. Antigenul în acest caz poate servi ca inductor în sinteza enzimelor adaptive, dezinhibând abilitățile imunologice reprimate în mod natural ale celulei.

Conform teoriei selecției naturale a lui Jerne, anticorpii se formează ca rezultat al selecției anticorpilor normali. Antigenul se combină cu anticorpii normali corespunzători din organism, complexul antigen-anticorp rezultat este absorbit de celule, care provoacă producerea de anticorpi.

Teoria selecției clonale a lui Burnet prevede că populația de celule limfoide este eterogenă genetic, fiecare clonă de celule (limfocite B) având o afinitate diferită pentru antigene. Ca urmare a contactului cu antigenul, clonele celulare cu cea mai mare afinitate pentru acesta proliferează intens, transformându-se în celule plasmatice care produc anticorpi. Conform acestei teorii, selecția celulelor imunocompetente are loc sub influența antigenelor. Ca urmare a imunizării, pot apărea mutații ale acestei clone, urmate de proliferarea lor. Această teorie explică în mare măsură fenomene necunoscute anterior în imunologie, dar nu este capabilă să dezvăluie mecanismul preexistenței a numeroase clone celulare, gata în avans să producă imunoglobuline.

Astfel, formarea anticorpilor este supusă legilor biosintezei proteinelor, are loc în ribozomii celulelor plasmatice și este controlată de sistemul ADN-ARN al celulei. Antigenul îndeplinește probabil o funcție de declanșare fără a participa apoi la formarea anticorpilor.

În complexul general de mecanisme ale imunității, specifice și nespecifice, reacțiile de protecție celulare și umorale reprezintă un sistem eficient care asigură păstrarea constanței mediului intern al macroorganismului. Se manifestă la nivel molecular, celular și organism, ceea ce le oferă o gamă largă de acțiune împotriva agenților patogeni.

Alături de funcțiile de protecție, reacțiile imune în unele cazuri pot determina apariția unor afecțiuni patologice: procese autoimune, alergii etc.

– sunt boli ale sistemului imunitar care apar la copii și adulți, neasociate cu defecte genetice și caracterizate prin dezvoltarea unor procese patologice infecțioase și inflamatorii repetate, prelungite, greu de tratat etiotrop. Există forme dobândite, induse și spontane de imunodeficiențe secundare. Simptomele sunt cauzate de scăderea imunității și reflectă o leziune specifică a unui anumit organ (sistem). Diagnosticul se bazează pe analiza tabloului clinic și a datelor din studiile imunologice. Tratamentul utilizează vaccinare, terapie de substituție și imunomodulatoare.

Informații generale

Imunodeficiențele secundare sunt tulburări de imunitate care se dezvoltă în perioada postnatală târzie și nu sunt asociate cu defecte genetice, apar pe fondul reactivității inițial normale a organismului și sunt cauzate de un factor cauzal specific care a determinat dezvoltarea defectului sistemului imunitar.

Factorii cauzali care duc la afectarea imunității sunt diverși. Printre acestea se numără efectele adverse pe termen lung ale factorilor externi (de mediu, infecțioși), otrăvirea, efectele toxice ale medicamentelor, supraîncărcarea psiho-emoțională cronică, malnutriția, leziunile, intervențiile chirurgicale și bolile somatice severe, ducând la perturbarea sistemului imunitar, scăderea rezistența organismului și dezvoltarea bolilor autoimune și a neoplasmelor.

Evoluția bolii poate fi latentă (plângerile și simptomele clinice sunt absente, prezența imunodeficienței este dezvăluită numai prin teste de laborator) sau activă cu semne ale unui proces inflamator pe piele și țesutul subcutanat, tractul respirator superior, plămâni, sistemul genito-urinar. , tractul digestiv și alte organe. Spre deosebire de modificările tranzitorii ale imunității, cu imunodeficiență secundară, modificările patologice persistă chiar și după eliminarea agentului cauzal al bolii și ameliorarea inflamației.

Cauze

O mare varietate de factori etiologici, atât externi cât și interni, pot duce la o scădere pronunțată și persistentă a apărării imune a organismului. Imunodeficiența secundară se dezvoltă adesea odată cu epuizarea generală a corpului. Malnutriția pe termen lung cu o deficiență a dietei de proteine, acizi grași, vitamine și microelemente, absorbția afectată și defalcarea nutrienților în tractul digestiv duc la perturbarea maturării limfocitelor și la reducerea rezistenței organismului.

Leziunile traumatice severe ale sistemului musculo-scheletic și ale organelor interne, arsurile extinse, intervențiile chirurgicale grave sunt de obicei însoțite de pierderi de sânge (împreună cu plasmă, se pierd proteinele sistemului complement, imunoglobulinele, neutrofilele și limfocitele) și eliberarea de hormoni corticosteroizi intenționați. pentru a menține funcțiile vitale (circulația sângelui, respirația etc.) inhibă și mai mult funcționarea sistemului imunitar.

O tulburare pronunțată a proceselor metabolice din organism în bolile somatice (glomerulonefrită cronică, insuficiență renală) și tulburări endocrine (diabet zaharat, hipo- și hipertiroidism) duce la inhibarea chemotaxiei și a activității fagocitare a neutrofilelor și, în consecință, la imunodeficiența secundară cu apariția focarelor inflamatorii de diferite locații (mai des acestea sunt piodermite, abcese și flegmon).

Imunitatea scade cu utilizarea pe termen lung a anumitor medicamente care au un efect supresor asupra măduvei osoase și a hematopoiezei, perturbând formarea și activitatea funcțională a limfocitelor (citostatice, glucocorticoizi etc.). Expunerea la radiații are un efect similar.

În neoplasmele maligne, tumora produce factori imunomodulatori și citokine, în urma cărora numărul de limfocite T scade, activitatea celulelor supresoare crește și fagocitoza este inhibată. Situația se agravează atunci când procesul tumoral se generalizează și metastazează la măduva osoasă. Imunodeficiențele secundare se dezvoltă adesea cu boli autoimune, intoxicații acute și cronice, la persoanele în vârstă și cu suprasolicitare fizică și psiho-emoțională prelungită.

Simptomele imunodeficiențelor secundare

Manifestările clinice se caracterizează prin prezența în organism a unei boli prelungite, rezistente la terapia etiotropă, boli infecțioase cronice purulent-inflamatorii pe fondul scăderii apărării imune. În acest caz, modificările pot fi tranzitorii, temporare sau ireversibile. Există forme induse, spontane și dobândite de imunodeficiențe secundare.

Forma indusă include tulburări care apar ca urmare a unor factori cauzali specifici (radiații cu raze X, utilizarea pe termen lung a citostaticelor, hormoni corticosteroizi, leziuni severe și operații chirurgicale extinse cu intoxicație, pierderi de sânge), precum și patologie somatică severă ( diabet zaharat, hepatită, ciroză, boală renală cronică).deficiență) și tumori maligne.

În forma spontană, nu este determinat factorul etiologic vizibil care a cauzat perturbarea apărării imune. Din punct de vedere clinic, această formă se caracterizează prin prezența unor afecțiuni cronice, dificil de tratat și adesea exacerbătoare ale tractului respirator superior și plămânilor (sinuzite, bronșiectazie, pneumonie, abcese pulmonare), tractului digestiv și tractului urinar, pielii și țesutului subcutanat (furuncule, carbunculi, abcese și flegmoni) , care sunt cauzate de microorganisme oportuniste. Sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA), cauzat de infecția cu HIV, este clasificat ca o formă separată dobândită.

Prezența imunodeficienței secundare în toate etapele poate fi apreciată după manifestările clinice generale ale procesului infecțios și inflamator. Aceasta poate fi febră sau febră prelungită, de grad scăzut, ganglioni limfatici umflați și inflamarea acestora, durere în mușchi și articulații, slăbiciune generală și oboseală, scăderea performanței, răceli frecvente, dureri repetate în gât, sinuzită cronică recurentă adesea, bronșită, pneumonie repetată, afecțiuni septice, etc etc. În același timp, eficacitatea terapiei antibacteriene și antiinflamatorii standard este scăzută.

Diagnosticare

Identificarea imunodeficiențelor secundare necesită o abordare integrată și participarea la procesul de diagnostic a diverșilor specialiști medicali - alergolog-imunolog, hematolog, oncolog, specialist în boli infecțioase, otolaringolog, urolog, ginecolog etc. Acest lucru ia în considerare tabloul clinic al bolii, indicând prezența unei infecții cronice greu de tratat, precum și identificarea infecțiilor oportuniste cauzate de microorganisme oportuniste.

Este necesar să se studieze starea imunitară a organismului folosind toate tehnicile disponibile utilizate în alergologie și imunologie. Diagnosticarea se bazează pe studiul tuturor părților sistemului imunitar implicate în protejarea organismului de agenții infecțioși. În acest caz, sunt studiate sistemul fagocitar, sistemul complementului și subpopulațiile de limfocite T și B. Cercetarea se realizează prin efectuarea de teste de primul nivel (indicativ), care permite identificarea tulburărilor generale grosolane ale sistemului imunitar, iar al doilea nivel (suplimentar), identificarea unui defect specific.

La efectuarea unor studii de screening (teste de nivel 1, care pot fi efectuate în orice laborator de diagnostic clinic), puteți obține informații despre numărul absolut de leucocite, neutrofile, limfocite și trombocite (atât leucopenie, cât și leucocitoză, limfocitoză relativă, VSH crescut), proteine. nivelurile și imunoglobulinele serice G, A, M și E, activitatea hemolitică a complementului. În plus, testele cutanate necesare pot fi efectuate pentru a detecta hipersensibilitatea de tip întârziat.

O analiză aprofundată a imunodeficienței secundare (testele de nivelul 2) determină intensitatea chemotaxiei fagocitelor, completitudinea fagocitozei, subclasele de imunoglobuline și anticorpi specifici la antigeni specifici, producția de citokine, inductori de celule T și alți indicatori. Analiza datelor obținute trebuie efectuată numai luând în considerare starea specifică a pacientului, bolile concomitente, vârsta, prezența reacțiilor alergice, tulburările autoimune și alți factori.

Tratamentul imunodeficiențelor secundare

Eficacitatea tratamentului imunodeficiențelor secundare depinde de corectitudinea și promptitudinea identificării factorului etiologic care a determinat apariția unui defect al sistemului imunitar și de posibilitatea eliminării acestuia. Dacă o încălcare a sistemului imunitar are loc pe fondul unei infecții cronice, se iau măsuri pentru eliminarea focarelor de inflamație folosind medicamente antibacteriene, ținând cont de sensibilitatea agentului patogen la acestea, efectuând terapie antivială adecvată, utilizând interferoni etc. Dacă factorul cauzal este malnutriția și deficitul de vitamine, se iau măsuri pentru dezvoltarea unei diete potrivite cu o combinație echilibrată de proteine, grăsimi, carbohidrați, microelemente și conținutul caloric necesar. De asemenea, se elimină tulburările metabolice existente, se restabilește starea hormonală normală, se efectuează un tratament conservator și chirurgical al bolii de bază (patologie endocrină, somatică, neoplasme).

O componentă importantă a tratamentului pacienților cu imunodeficiență secundară este terapia imunotropă cu imunizare activă (vaccinare), tratamentul de înlocuire cu produse sanguine (administrare intravenoasă de plasmă, masă leucocitară, imunoglobuline umane), precum și utilizarea medicamentelor imunotrope (imunostimulante). . Recomandarea prescrierii unui anumit medicament și selectarea dozei sunt efectuate de un alergolog-imunolog, ținând cont de situația specifică. Cu natura tranzitorie a tulburărilor imune, detectarea în timp util a imunodeficienței secundare și selectarea tratamentului corect, prognosticul bolii poate fi favorabil.

Imunodeficiența se numește secundară dacă apare ca urmare a unei boli de natură non-imună sau a acțiunii unui anumit agent asupra organismului - radiații, medicamente etc.

În lume, cea mai frecventă cauză a imunodeficiențelor secundare este alimentația insuficientă și nesănătoasă. În țările dezvoltate, imunodeficiențele secundare pot fi cauzate de medicamentele utilizate în terapia anticancer și imunosupresoarele utilizate în transplantul de organe și bolile autoimune. Apariția imunodeficiențelor secundare este adesea observată ca o consecință a dezvoltării bolilor autoimune, cu infecții bacteriene și virale severe.

Imunodeficiențe cauzate de lipsa de nutriție. Deficiențele de proteine ​​și energie sunt frecvente în țările în curs de dezvoltare și sunt asociate cu afectarea imunității celulare și umorale ca răspuns la microorganisme. Principala cauză a morbidității și mortalității la persoanele subnutrite sunt bolile infecțioase. Cauzele acestor imunodeficiențe nu au fost încă stabilite cu precizie, dar se sugerează că tulburările metabolice severe la indivizii afectați, indirecte prin aportul anormal de proteine, grăsimi, vitamine și minerale, afectează maturizarea și funcționarea celulelor sistemului imunitar.

Unul dintre semnele malnutriției este atrofia țesutului limfoid. Copiii malnutriți dezvoltă adesea așa-numita „timectomie nutrițională”, care se caracterizează prin perturbarea structurii timusului, o scădere generală a numărului de limfocite din acesta și atrofia zonelor periarteriolare timice ale splinei și zonelor paracorticale ale splinei. noduli limfatici.

Aprovizionarea insuficientă cu proteine ​​și consumul de alimente cu conținut scăzut de energie duc adesea la suprimarea imunității celulare, așa cum este demonstrat de scăderea numărului de limfocite T CD4. Limfocitele au o capacitate redusă de a răspunde prin proliferare la mitogeni. Astfel de modificări ale numărului și funcției celulelor T se pot datora unei scăderi a activității hormonilor timici. Furnizarea insuficientă a alimentelor cu proteine ​​și energie la indivizii slăbiți duce la modificări ale funcției fagocitare a macrofagelor, de exemplu. pentru a perturba capacitatea acestor celule de a distruge microbii absorbiți. Există o scădere a nivelurilor componentelor complementului C3, C5 și factorului B, o scădere a producției de citokine IL-2, TNF, IFN.

Imunodeficiențe induse de medicamente. Medicamentele imunomodulatoare pot suprima semnificativ funcțiile sistemului imunitar.

Glucocorticoizii sunt modulatori naturali destul de puternici ai sistemului imunitar. în primul rând, ele influențează compoziția leucocitelor circulante. Acţiunea glucocorticoizilor induce limfopenie, iar celulele CD4 ^ sunt sensibile, iar numărul lor scade într-o măsură mai mare decât limfocitele T din alte subpopulaţii. În plus, în sângele uman au fost observate awns

monocite, eozinofile și bazofile. Injectarea de steroizi> to

neutrofilie datorită eliberării celulelor mature din măduva osoasă și reținerii lor în circulație. Medicamentele steroizi afectează, de asemenea, anumite funcții ale celulelor sistemului imunitar. S-a demonstrat că steroizii inhibă activarea și proliferarea celulelor T și inhibă producția de TNF și IL-1 de către monocite. S-a remarcat că după administrarea de medicamente steroizi, producerea unui număr de citokine scade: IFN-Y, IL-1, IL-2, IL-6, IL-10.

Formarea stărilor de imunodeficiență poate fi cauzată de medicamentele utilizate pentru imunosupresie în timpul alotransplantului. De exemplu, ciclosporina A și analogul său tacrolimus, care inhibă conducerea semnalelor de activare de la receptorii de citokine, au un efect de restricție nu numai asupra celulelor limfoide, ci și asupra celulelor de origine non-limfoidă, deoarece țintele moleculare ale acestor medicamente sunt larg. reprezentate în diverse ţesuturi. Medicamente precum sirolimus și everolimus: semnal de activare de la moleculele costimulatoare și receptorii de citokine.

Ele inhibă sinteza acizilor nucleici în celulele stimulate. efecte secundare ale acestora. „Erigă în diferite tipuri de celule. În plus, la pacienții tratați cu acestea

Există o creștere a incidenței pneumoniei. La pacienţii care primesc

n suprimarea maturării celulelor măduvei osoase, disfuncție a sistemului digestiv

canal și infecții complicate cauzate de ciuperci.

Diverse medicamente utilizate în terapia anticancer pot suprima semnificativ funcțiile sistemului imunitar. Suprimarea răspunsului imun poate fi cauzată de antimetaboliți precum azatioprina și mercaptopurina, care perturbă sinteza ARN și ADN-ului datorită inhibării acidului inozinic, un precursor al sintezei adeninei și guaninei. Metotrexatul, un analog al acidului folic, blochează procesele metabolice care au loc cu participarea sa și sunt necesare pentru sinteza ADN-ului. După utilizarea metotrexatului, există o scădere pe termen lung a nivelurilor sanguine ale imunoglobulinelor din toate clasele. Clorambucilul și ciclofosfamidă alchila ADN și au fost utilizate pentru prima dată pentru tratarea pacienților cu cancer. Cu toate acestea, studiile asupra efectului lor citotoxic asupra limfocitelor au condus la utilizarea acestor medicamente ca agenți terapeutici imunosupresori.

Imunodeficiențe infecțioase. Diverse tipuri de infecții pot duce la dezvoltarea imunosupresiei. Unul dintre cei mai cunoscuți virusuri care atacă direct celulele sistemului imunitar este virusul imunodeficienței umane (HIV).

Sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA) este cauzat de HIV și se caracterizează prin diferite manifestări clinice, inclusiv imunosupresie profundă asociată cu o serie de infecții și tumori oportuniste și tulburări ale sistemului nervos.

Virusul imunodeficienței umane a fost descris în 1983 simultan de oamenii de știință francezi și americani. Virusul este un retrovirus în care materialul genetic este sub formă de ARN și este convertit în ADN folosind transcriptază inversă.

Există două tipuri de HIV-HIV 1 și VIL2. Ele sunt 40 - 60% similare la nivel de genom, dar VIL2 este mai puțin contagioasă și patogenă decât HIV1.

Particulele virale care inițiază infecții pot fi găsite în diferite fluide corporale, inclusiv sânge, lichid seminal și pătrund în corpul altei persoane în timpul contactului sexual sau a procedurilor medicale (transfuzie de sânge, utilizarea de ace sterile). S-a dovedit că 75% dintre infecțiile cu HIV1 apar ca urmare a relațiilor heterosexuale.

Particula virală constă din două lanțuri identice de ARN viral, fiecare cu lungimea de 9,2 kb, ambalate în miezul proteinelor virale și înconjurate de un strat bilipid al membranei plasmatice a celulei gazdă. Pe suprafața membranei există glicoproteine ​​virale necesare pentru adsorbția particulei virale pe celulele sensibile și intrarea în acestea din urmă.

Genomul HIV are o structură caracteristică retrovirusurilor. Repetările terminale lungi (LTR) sunt necesare pentru integrarea în genomul gazdă și replicarea genelor virale. Regiunea gag a genomului codifică proteine ​​structurale de vacă, iar env codifică glicoproteinele de suprafață gp120 și gp41. Secvența Roya codifică transcriptaza inversă, protează și integraze, proteine ​​necesare pentru replicarea virală. Genomul virusului conține, de asemenea, o serie de gene reglatoare rev, tat, vif, nef vpr și vpu, ale căror produse reglează formarea particulelor virale. Adsorbția virusului pe celulele sensibile are loc ca urmare a interacțiunii complexului glicoproteic de suprafață al virionului gp120/gp41 cu structurile complementare ale CD4 și receptorul de legare a G (GCR) sau, așa cum se mai numește, coreceptori. , pe suprafața celulelor gazdă sensibile. Procesul de penetrare a virusului HIV într-o celulă nu a fost încă studiat pe deplin. Interacțiunea gp120 cu CD4 induce modificări conformaționale în gp120, ducând la expunerea domeniilor anterior criptice care interacționează cu coreceptori. În acest caz, se formează un complex ternar gp120-CD4-coreceptor. Formarea complexului ternar gp120-CD4-coreceptor conduce la modificări conformaționale suplimentare în gp120, care sunt transmise la glicoproteina transmembranară virală gp41 și induc modificări în structura acesteia din urmă. Ca rezultat, secvența de fuziune N-terminală a gp41 este direcționată către membrana celulară, unde intră în bistratul lipidic și inițiază fuziunea membranelor virale și celulare.

Majoritatea GCR-urilor utilizate de HIV pentru a pătrunde în celule sunt receptori pentru chemokine. Primul coreceptor identificat, CXCR4, este utilizat de T-clitinotron și tulpinile inductoare de sincițiu (SI) ale HIV. Un alt co-receptor, CCR5, este utilizat de virusurile macrofage care nu formează sincitiu (NSI). Se crede că aceste două tipuri de coreceptori sunt utilizate cel mai frecvent de către virus și, prin urmare, joacă un rol major în menținerea infecției cu HIV in vivo. Există, de asemenea, alte GCR despre care s-a demonstrat in vitro că promovează infecția celulară cu anumite tulpini de HIV: CCR2b, CCR3, CCR8, CCR9, CX3CR1 etc. De exemplu, CCR3 promovează infecția macrofagelor și a microgliei. Ținta principală a infecției în acest caz este sistemul nervos. După ce virusul pătrunde în celula vacii, proteinele virionului sunt perturbate, iar genomul ARN HIV, cu ajutorul transcriptazei inverse, este transformat în formă de ADN subvirion, care intră în nucleul celulei infectate. Integraza virală promovează încorporarea ADN-ului viral în genomul celulei gazdă. În această stare inactivă din punct de vedere transcripțional, virusul poate exista luni sau chiar ani. În astfel de condiții, are loc o producție slabă de proteine ​​virale. Această perioadă de infecție se numește latentă.

Expresia anumitor gene HIV poate fi împărțită în două perioade. În perioada timpurie, genele reglatoare timpurii nef, tat și rev sunt exprimate. Genele târzii includ roiurile gag și env, ale căror produse sunt componente structurale ale particulei virale. ARNm care codifică diferite proteine ​​HIV este produs prin splicing alternativ a transcriptului comun al întregului genom viral. Unele proteine ​​virale sunt produse prin scindarea unui precursor proteic comun de către proteazele celulare. De exemplu, produsul genei env al precursorului comun gp160 este scindat în două componente, gp120 și gp41, care sunt legate necovalent și formează un complex în membrana plasmatică a celulei. Compoziția particulelor virale începe cu împachetarea transcriptelor de ARN ale virusului în complexe nucleoproteice cu proteine ​​de bază și enzime necesare pentru următoarea rundă de integrare a virusului. Complexul nucleoproteic este apoi învelit de membrana plasmatică a celulei cu proteinele virale gp120/gp41 expuse pe ea și este eliberat din celulă. Acest proces devine spontan, iar celula țintă moare.

Locurile în care se află virusul în organism pot fi împărțite în celulare și anatomice. Ganglionii limfatici sunt locuri anatomice active de replicare virală. Principalele celule care sunt afectate în timpul infecției cu HIV sunt celulele OT4-pozitive, care sunt în primul rând celule T-helper, care conțin aproximativ 99% din virusul replicativ din gazdă. Activitatea virusului epuizează populația de celule T helper, ceea ce duce la perturbarea homeostaziei întregului sistem imunitar. Antigenul OT4 este transportat și de macrofage, celule dendritice și o anumită populație de limfocite T CD8 activate. Există încă incertitudine cu privire la celulele care sunt cele mai importante ținte în timpul infecției primare cu HIV. Macrofagele infectate, care reprezintă mai puțin de 1% din toate celulele infectate, sunt esențiale pentru răspândirea virusului în organism. Numărul de macrofage infectate este mic, dar macrofagele sunt rezistente la efectul citopatic al HIV și trăiesc relativ mult timp, eliberând particule virale în acest timp. Celulele Langerhans și celulele dendritice ale mucoasei sunt ținte importante ale HIV pentru transmiterea sexuală. Recent, s-a demonstrat că receptorul celulelor dendritice (DC-SIGN) este recrutat pentru a lega eficient HIV și a transmite virusul la limfocitele T. DC-SIGN - un omolog - dC-SIGnR - exprimat pe celulele endoteliale ale sinusoidelor hepatice, celulele endoteliale ale ganglionilor limfatici și microvilozitățile placentare pot juca un rol în transmiterea HIV la celulele ganglionilor limfatici sau în transmiterea verticală a virusului. + Cursul SIDA este determinat de numărul de particule virale din plasma sanguină și de numărul de limfocite T CD4. La câteva zile după ce virusul intră în organism, se dezvoltă viremia. Replicarea intensă a virusului este observată în ganglionii limfatici. Se crede că celulele dendritice afectate, care nu sunt sensibile la efectul citopatic al virusului, sunt cele care transportă virusul la ganglionii limfatici și contribuie la deteriorarea limfocitelor prin contacte intercelulare directe. Viremia promovează răspândirea virusului în tot organismul și infectarea celulelor T, macrofagelor și celulelor dendritice ale organelor limfoide periferice. Sistemul imunitar, care acum a recunoscut deja antigenele virale, începe să răspundă la aceștia prin îmbunătățirea răspunsului imunitar umoral și mediat de clitină. Sistemul imunitar în această etapă controlează parțial infecția și producția de virus. Acest control are ca rezultat o reducere a numărului de particule virale din sânge la niveluri scăzute pe o perioadă de aproximativ 12 luni. În această fază a bolii, sistemul imunitar rămâne competent și neutralizează cu dibăcie agenții infecțioși de altă natură. Nu sunt înregistrate manifestări clinice ale infecției cu HIV. În serul de sânge, se observă o cantitate nesemnificativă de virioni, dar majoritatea limfocitelor OT4T din sângele periferic sunt lipsite de virus. Cu toate acestea, afectarea limfocitelor CD4T din țesuturile limfoide progresează treptat, iar numărul de limfocite CD4T la periferie scade constant, în ciuda faptului că această populație de limfocite este în mod constant reînnoită.

Pe măsură ce SIDA progresează, răspunsul imun al pacientului la alți agenți infecțioși poate stimula răspândirea virusului și deteriorarea acestuia la țesutul limfoid. Activarea transcripției genei HIV în limfocite poate apărea ca răspuns la citokinele de activare. SIDA ajunge în faza finală când are loc o scădere semnificativă a limfocitelor T CD4 din sângele periferic și a țesuturilor limfoide sunt afectate. Numărul de particule virale din sânge crește din nou. Persoanele afectate suferă de o varietate de infecții și neoplasme oportuniste, deoarece activitatea limfocitelor T CD4, esențiale pentru răspunsurile imune mediate celular și umoral, este redusă brusc. Pacienții au probleme cu funcționarea rinichilor și a sistemului nervos.

A doua formă de deficiență imunitară este carcinogeneza post-radiație, una dintre cele mai frecvente și periculoase manifestări ale patologiei de la distanță, care se dezvoltă după expunerea la radiații ionizante.

În fiecare caz specific, este aproape imposibil să se determine cu exactitate datorită combinației dintre ce factori se formează așa-numitele defecte ADN spontane, care adesea duc la dezvoltarea tumorilor odată cu vârsta. S-a demonstrat că atunci când sunt expuse la radiații, tumorile sunt observate mai des după iradierea cu o doză de 2 -2,5 Gy. Cu toate acestea, scara dozelor de radiații care prezintă un risc carcinogen este mult mai largă. Există rapoarte conform cărora chiar și unele doze mici (fabricate de om) care anterior erau considerate sigure sunt cancerigene. Acest lucru se poate datora unei combinații a efectelor radiațiilor cu alți factori. S-a stabilit că probabilitatea unui proces oncologic (în perioada post-radiere pe termen lung) crește după o doză de 1 Gy sau mai mare. Statistic, probabilitatea de a face cancer crește direct proporțional cu doza. Cu o doză dublă riscul se dublează. Este tipic pentru oameni ca riscul cancerigen după 30 de ani să se dubleze la fiecare 9 până la 10 ani.

Procesul carcinogen are loc la nivel molecular sub formă de mutații genetice, dar dezvoltarea ulterioară a acestor celule degenerate depinde dacă trec de supravegherea imună a limfocitelor.

Orez. 4.49. Dinamica conținutului virusului în sine și a anticorpilor la cele două proteine ​​ale sale din sângele persoanelor infectate cu virusul imunodeficienței umane

celulele T, ceea ce le permite să scape de presiunea imunității celulelor T. Astfel, raspunsul imun celular nu este capabil sa elimine virusul din organism din cauza adaptabilitatii ridicate a virusului, bazata pe variabilitate. Celulele NK sunt, de asemenea, ineficiente, deși nu sunt infectate direct de virus.

Relația dintre infecția HIV și macroorganism se reflectă în dinamica conținutului de antigene virale în circulație.

Și anticorpi antivirali (fig. 4.49). Un val de antigenemie în perioada timpurie de dezvoltare Infecția cu HIV (2-8 săptămâni după infecție) reflectă replicarea intensivă a virusurilor care au intrat în celule. Atunci când sistemul imunitar al gazdei este intact, acest lucru determină producerea de anticorpi neutralizanți (în principal pentru proteinele de suprafață gp120, gp41 și antigenul gag specific grupului p17), care pot fi detectați printr-o creștere a titrului de anticorpi serici față de aceștia. antigene, începând din a 8-a săptămână din momentul infecției. Această schimbare de la circulația antigenului la prezența anticorpilor în fluxul sanguin este denumită „seroconversie”. Anticorpii la proteinele învelișului (env) persistă stabil pe tot parcursul bolii, în timp ce anticorpii specifici gag dispar în anumite stadii de dezvoltare a bolii, iar antigenele virale reapar în fluxul sanguin. Concomitent cu acumularea de anticorpi la antigenele virale în serul sanguin, concentrația tuturor imunoglobulinelor serice, inclusiv IgE, crește.

Anticorpii circulanți sunt capabili să neutralizeze virusul liber

Și leagă proteinele sale solubile. Ca răspuns la gp120, acest lucru este cel mai adevărat pentru anticorpii specifici epitopului imunodominant. 303–337, localizat în al 3-lea domeniu hipervariabil (V3) al moleculei. Acest lucru este susținut de faptul că anticorpii administrați pasiv pot proteja împotriva infecției cu HIV. Anticorpii neutralizanți, în special cei direcționați împotriva gp120, sunt capabili să blocheze infectioase

formarea celulelor. Acest lucru joacă probabil un rol în limitarea inițială a infecției cu HIV și, într-o oarecare măsură, determină perioada lungă de latentă caracteristică acestei boli. În același timp, activitatea efectoră a acestor anticorpi este limitată și rolul lor protector în infecția cu HIV nu poate fi considerat dovedit.

Formarea imunodeficienței în sindromul imunodeficienței dobândite

(vezi tabelul 4.20)

Principala cauză a imunodeficienței în SIDA este moartea celulelor T CD4+. Motivul evident al morții celulelor infectate este efectul citopatogen al virusului. În acest caz, celulele mor prin mecanismul necrozei din cauza unei încălcări a integrității membranei lor. Astfel, atunci când celulele sanguine sunt infectate cu HIV, numărul celulelor T CD4+, începând din a 3-a zi, scade brusc concomitent cu eliberarea de virioni în mediu. Populația de celule T CD4+ din mucoasa intestinală este cea mai afectată.

Pe lângă acest mecanism de moarte a celulelor infectate în SIDA, este detectat un nivel ridicat de apoptoză. Deteriorarea componentei celulelor T a sistemului imunitar depășește semnificativ ceea ce ar fi de așteptat pe baza unei estimări a numărului de celule infectate. În organele limfoide, nu mai mult de 10-15% din celulele T CD4+ sunt infectate, iar în sânge această cantitate este de doar 1%, dar un procent mult mai mare de limfocite T CD4+ suferă apoptoză. Pe lângă cele infectate, o parte semnificativă a celulelor neinfectate cu apoptotul virusului, în primul rând limfocite T CD4+ specifice antigenelor HIV (până la 7% din aceste celule). Inductorii apoptozei sunt proteinele gp120 și proteina reglatoare Vpr, care sunt active într-o formă solubilă. Proteina gp120 reduce nivelul proteinei anti-apoptotice Bcl-2 și crește nivelul proteinelor pro-apoptotice p53, Bax și Bak. Proteina Vpr perturbă integritatea membranei mitocondriale, înlocuind Bcl-2. Citocromul iese din mitocondrii și activează caspaza 9, ceea ce duce la apoptoza celulelor T CD4+, inclusiv a celor neinfectate, dar specifice HIV.

Interacțiunea proteinei virale gp120 cu glicoproteina membranară a limfocitelor T CD4+ determină un alt proces care are loc în timpul infecției cu HIV și este implicat în moartea și inactivarea funcțională a celulelor gazdă - formarea sincitiului. Ca rezultat al interacțiunii dintre gp120 și CD4, celulele fuzionează cu formarea unei structuri multinucleare care nu poate îndeplini funcțiile normale și este sortită morții.

Dintre celulele infectate cu HIV, doar limfocitele T și megacariocitele mor, suferind efecte citopatogene sau intrând în apoptoză. Nici macrofagele, nici celulele epiteliale sau alte celule infectate cu virusul nu-și pierd viabilitatea, deși funcția lor poate fi afectată. Disfuncția poate fi cauzată nu numai de HIV ca atare, ci și de proteinele sale izolate, de exemplu, gp120 sau produsul genei p14. Deși HIV nu este capabil să provoace transformarea malignă a limfocitelor (spre deosebire, de exemplu, de virusul HTLV-1), proteina tat (p14) este implicată în inducerea sarcomului Kaposi în infecția cu HIV.

O scădere bruscă a conținutului de limfocite T CD4+ este cel mai izbitor semn de laborator al infecției cu HIV și al evoluției sale în SIDA. Condiţional

Limita conținutului acestor celule, care este de obicei urmată de manifestări clinice ale SIDA, este de 200-250 de celule în 1 μl de sânge (în cifre relative - aproximativ 20%). Raportul CD4/CD8 la vârful bolii scade la 0,3 sau mai mic. În această perioadă, apare limfopenia generală cu scăderea conținutului nu numai de celule CD4+, ci și de celule CD8+ și limfocite B. Răspunsul limfocitelor la mitogeni și severitatea reacțiilor cutanate la antigenele obișnuite continuă să scadă până la anergie completă. La diferitele motive pentru incapacitatea celulelor T efectoare de a elimina HIV se adaugă mutabilitatea ridicată a HIV cu formarea de epitopi mereu noi care nu sunt recunoscuți de celulele T citotoxice.

Desigur, printre tulburările imunologice din SIDA domină tulburările de celule T și procesele dependente de T. Factorii care determină aceste încălcări includ:

– scăderea numărului de CD4+ T-helpers din cauza morții lor;

– slăbirea funcțiilor CD4+ Celulele T influențate de infecție și de acțiunea produselor HIV solubile, în special gp120;

– dezechilibru populaţiei Celulele T cu o schimbare a raportului Th1/Th2 către Th2, în timp ce procesele dependente de Th1 contribuie la protecția împotriva virusului;

– inducerea de reglementare celulele T prin proteina gp120 și proteina asociată HIV p67.

O scădere a capacității organismului de apărare imunitară afectează atât factorii celulari, cât și umorali. Ca urmare, se formează o imunodeficiență combinată, făcând organismul vulnerabil la agenții infecțioși, inclusiv la cei oportuniști (de unde și dezvoltarea infecțiilor oportuniste). Deficiența imunității celulare joacă un anumit rol în dezvoltarea tumorilor limfotrope, iar combinația dintre imunodeficiența și acțiunea anumitor proteine ​​HIV joacă un rol în dezvoltarea sarcomului Kaposi.

Manifestări clinice ale imunodeficienței în infecția cu virusul imunodeficienței umane și sindromul imunodeficienței dobândite

Principalele manifestări clinice ale SIDA sunt dezvoltarea bolilor infecțioase, în principal a celor oportuniste. Următoarele boli sunt cele mai caracteristice SIDA: pneumonia cauzată de Pneumocystis carinii; diaree cauzată de criptosporidium, toxoplasmă, giardie, amibe; strongiloidiaza și toxoplasmoza creierului și plămânilor; candidoza cavității bucale și a esofagului; criptococoză, diseminată sau localizată în sistemul nervos central; coccidioidomicoză, histoplasmoză, mucormicoză, aspergiloză de diferite localizări; infecții cu micobacterii atipice de diferite localizări; bacteriemie cu Salmonella; infecție cu citomegalovirus a plămânilor, a sistemului nervos central, a tractului digestiv; infecție herpetică a pielii și a mucoaselor; infecție cu virusul Epstein-Barr; infecție cu papovavirus multifocal cu encefalopatie.

Un alt grup de procese patologice asociate cu SIDA sunt tumorile, care diferă de cele care nu sunt asociate cu SIDA prin faptul că se dezvoltă la o vârstă mai mică decât de obicei (până la 60 de ani). Odată cu SIDA, se dezvoltă adesea sarcomul Kaposi și limfoamele non-Hodgkin, localizate în principal în creier.

Dezvoltarea procesului patologic este facilitată de anumite reacții ale macroorganismelor provocate de infecția cu HIV. Astfel, activarea celulelor T CD4+ ca răspuns la acțiunea antigenelor virale contribuie la implementarea efectului citopatogen, în special la apoptoza limfocitelor T. Majoritatea citokinelor produse de celulele T și macrofage favorizează progresia infecției cu HIV. În cele din urmă, componenta autoimună joacă un rol important în patogeneza SIDA. Se bazează pe omologia dintre proteinele HIV și unele proteine ​​ale corpului, de exemplu între moleculele gp120 și MHC. Cu toate acestea, aceste tulburări, agravând imunodeficiența, nu formează sindroame autoimune specifice.

Deja în stadiul preclinic al infecției cu HIV, este necesar să se utilizeze metode de diagnostic imunologic. În acest scop, trusele de testare imunosorbente legate de enzime sunt utilizate pentru a determina prezența anticorpilor la proteinele HIV în serul sanguin. Sistemele de testare existente se bazează pe testarea anticorpilor imunosorbenți legați de enzime (ELISA). Inițial, trusele de testare au fost utilizate folosind lizate virale ca material antigenic. Ulterior, în acest scop, s-au folosit proteine ​​HIV recombinante și peptide sintetice care reproduc epitopi cu care interacționează anticorpii serici ai persoanelor infectate cu HIV.

Datorită responsabilității extrem de înalte a medicilor care fac o concluzie despre infecția HIV pe baza testelor de laborator, practica repetarea testelor de anticorpi (uneori folosind metode alternative, precum imunoblot, vezi secțiunea 3.2.1.4), precum și determinarea virusului folosind reacția în lanț a polimerazei.

Tratamentul SIDA se bazează pe utilizarea medicamentelor antivirale, dintre care cel mai utilizat este zidovudina, care acționează ca un antimetabolit. S-au făcut progrese în controlul evoluției SIDA, crescând semnificativ speranța de viață a pacienților. Principala abordare terapeutică este utilizarea antimetaboliților acizilor nucleici sub formă de terapie antiretrovială foarte activă ( Terapie antiretrovială cu activitate ridicată- HAART). Un plus eficient la terapia antiretrovială este utilizarea medicamentelor cu interferon, precum și tratamentul bolilor concomitente și infecțiilor virale care contribuie la progresia SIDA.

Rata mortalității din cauza SIDA este încă de 100%. Cea mai frecventă cauză de deces este infecțiile oportuniste, în special pneumonia cu Pneumocystis. Alte cauze de deces sunt tumorile concomitente, afectarea sistemului nervos central și a tractului digestiv.

4.7.3. Imunodeficiențe secundare

Condiții secundare de imunodeficiență - acestea sunt încălcări ale apărării imune a organismului datorită acțiunii factorilor inductori neereditari (Tabelul 4.21). Nu sunt forme nosologice independente, ci doar însoțesc bolile sau acțiunea factorilor imunotoxici. Într-o măsură mai mare sau mai mică, tulburări ale sistemului imunitar

theta însoțește majoritatea bolilor, iar acest lucru complică semnificativ determinarea locului imunodeficiențelor secundare în dezvoltarea patologiei.

Tabelul 4.21. Principalele diferențe dintre imunodeficiențele primare și secundare

Este adesea dificil să diferențiem contribuția la dezvoltarea tulburărilor imunitare de factorii ereditari și influențele inductive. În orice caz, reacția la agenții imunotoxici depinde de factori ereditari. Un exemplu de dificultăți în interpretarea bazei tulburărilor de imunitate pot fi bolile clasificate drept „copii frecvent bolnavi”. Baza sensibilității la infecție, în special infecția virală respiratorie, este o constituție imunologică determinată genetic (poligenic), deși agenți patogeni specifici acționează ca factori etiologici. Totuși, tipul constituției imunologice este influențat de factorii de mediu și de bolile anterioare. Semnificația practică a identificării cu acuratețe a componentelor ereditare și dobândite ale patogenezei deficienței imunologice va crește pe măsură ce sunt dezvoltate metode pentru efecte terapeutice diferențiate asupra acestor forme de imunodeficiență, inclusiv metode de terapie celulară adaptivă și terapie genică.

Baza imunodeficiențelor care nu sunt cauzate de defecte genetice poate fi:

– moartea celulelor sistemului imunitar - totală sau selectivă;

– disfuncția imunocitelor;

– predominanța dezechilibrată a activității celulelor reglatoare și a factorilor supresori.

4.7.3.1. Condiții de imunodeficiență cauzate de moartea imunocitelor

Exemple clasice de astfel de imunodeficiențe sunt tulburările de imunitate cauzate de acțiunea radiațiilor ionizante și a medicamentelor citotoxice.

Limfocitele sunt una dintre puținele celule care răspund la o serie de factori, în special cei care dăunează ADN-ului, prin dezvoltarea apoptozei. Acest efect se manifestă sub influența radiațiilor ionizante și a multor citostatice utilizate în tratamentul tumorilor maligne (de exemplu, cisplatină, care pătrunde în dublu helix al ADN-ului). Motivul dezvoltării apoptozei în aceste cazuri este acumularea de pauze nereparate, înregistrate de celulă cu participarea kinazei ATM (vezi secțiunea 4.7.1.5), de la care semnalul ajunge în mai multe direcții, inclusiv către proteina p53. Această proteină este responsabilă pentru declanșarea apoptozei, a cărei semnificație biologică este de a proteja un organism multicelular cu prețul morții celulelor unice care poartă tulburări genetice care prezintă un risc de malignitate celulară. În majoritatea celorlalte celule (de obicei în repaus), acest mecanism este contracarat de protecția împotriva apoptozei datorită exprimării crescute a proteinelor Bcl-2 și Bcl-XL.

Imunodeficiențe de radiații

Deja în primul deceniu după descoperirea radiațiilor ionizante, a fost descoperită capacitatea acestora de a slăbi rezistența la bolile infecțioase și de a reduce selectiv conținutul de limfocite din sânge și organele limfoide.

Imunodeficiența la radiații se dezvoltă imediat după iradierea organismului. Efectul radiațiilor se datorează în principal două efecte:

– perturbarea barierelor naturale, în principal a membranelor mucoase, ceea ce duce la creșterea accesului agenților patogeni în organism;

– afectarea selectivă a limfocitelor, precum și toate divizarea

celule, inclusiv precursori ai sistemului imunitar și celule implicate în răspunsul imun.

Subiectul de studiu al imunologiei radiațiilor este în principal al doilea efect. Moartea celulelor prin radiații se realizează prin două mecanisme - mitotică și interfazică. Cauza morții mitotice este deteriorarea nereparată a ADN-ului și a aparatului cromozomial, care împiedică implementarea mitozelor. Moartea prin interfaza afectează celulele în repaus. Cauza sa este dezvoltarea apoptozei printr-un mecanism dependent de p53/ATM (vezi mai sus).

Dacă sensibilitatea tuturor tipurilor de celule la mitoză este aproximativ aceeași (D0 este de aproximativ 1 Gy), atunci limfocitele sunt semnificativ mai sensibile la moartea interfazelor decât toate celelalte celule: majoritatea mor atunci când sunt iradiate la doze de 1-3 Gy, în timp ce celulele de alte tipuri mor la doze de peste 10 Gy. Radiosensibilitatea ridicată a limfocitelor se datorează, după cum sa menționat deja, unui nivel scăzut de expresie a factorilor anti-apoptotici Bcl-2 și Bcl-XL. Diferitele populații și subpopulații de limfocite diferă nesemnificativ în sensibilitatea lor la apoptoză (celulele B sunt ceva mai sensibile decât limfocitele T; D0 pentru ele este 1,7–2,2 și, respectiv, 2,5–3,0 Gy). În procesul de limfopoieză, senzorial

Rezistența la efectele citotoxice variază în funcție de nivelul de exprimare a factorilor anti-apoptotici în celule: este mai mare în perioadele de selecție celulară (pentru limfocitele T - stadiul timocitelor CD4+ CD8+ corticale, D0 - 0,5–1,0 Gy). ). Radiosensibilitatea este mare în celulele de repaus, crește suplimentar în etapele inițiale de activare și apoi scade brusc. Procesul de expansiune proliferativă a limfocitelor este caracterizat de o radiosensibilitate ridicată, iar la intrarea în proliferare, celulele care au fost expuse mai devreme la radiații și poartă rupturi de ADN nereparate pot muri. Celulele efectoare formate, în special celulele plasmatice, sunt rezistente la radiații (D0 - zeci de Gy). În același timp, celulele de memorie sunt radiosensibile în aproximativ aceeași măsură ca limfocitele naive. Celulele imune înnăscute sunt radiorezistente. Doar perioadele de proliferare a acestora în timpul dezvoltării sunt radiosensibile. Excepție fac celulele NK, precum și celulele dendritice (mor la doze de 6–7 Gy), care, din punct de vedere al radiosensibilității, ocupă o poziție intermediară între alte celule limfoide și mieloide.

Deși celulele mieloide mature și reacțiile pe care le-au mediat sunt radiorezistente, în stadiile incipiente după iradiere este cel mai manifestat eșecul celulelor mieloide, în primul rând neutrofile, cauzat de perturbarea radiațiilor a hematopoiezei. Consecințele sale afectează granulocitele neutrofile precoce și cel mai sever, ca populație de celule cu cea mai rapidă rotație a grupului de celule mature. Acest lucru determină o slăbire accentuată a primei linii de apărare, a cărei sarcină crește semnificativ în această perioadă din cauza spargerii barierelor și a pătrunderii necontrolate a agenților patogeni și a altor agenți străini în organism. Slăbirea acestei părți a sistemului imunitar este principala cauză a morții prin radiații în stadiile incipiente după iradiere. La o dată ulterioară, efectele daunelor asupra factorilor imunitari înnăscuți sunt mult mai puțin pronunțate. Manifestările funcționale ale imunității înnăscute sunt ele însele rezistente la acțiunea radiațiilor ionizante.

Mai mult de 90% din celulele limfoide mor la șoareci la 3-4 zile după iradiere la doze de 4-6 Gy, iar organele limfoide devin goale. Activitatea funcțională a celulelor supraviețuitoare scade. Localizarea limfocitelor este brusc perturbată - capacitatea lor de a migra în procesul de reciclare în organele limfoide secundare. Răspunsurile imunității adaptive la aceste doze sunt atenuate în funcție de gradul de radiosensibilitate al celulelor care mediază aceste răspunsuri. În cea mai mare măsură, acele forme ale răspunsului imun suferă de acțiunea radiațiilor, a căror dezvoltare necesită interacțiunea celulelor radiosensibile. Prin urmare, răspunsul imun celular este mai radiorezistent decât cel umoral, iar producția de anticorpi independent de timus este mai radiorezistentă decât răspunsul umoral dependent de timus.

Dozele de radiații în intervalul 0,1–0,5 Gy nu provoacă leziuni limfocitelor periferice și au adesea un efect stimulator asupra răspunsului imun, datorită capacității directe a cuantelor de radiație,

generând specii reactive de oxigen, activează căile de semnalizare în limfocite. Efectul imunostimulant al radiațiilor, în special în raport cu răspunsul IgE, se manifestă în mod natural în timpul iradierii după imunizare. Se crede că în acest caz efectul de stimulare se datorează radiosensibilității relativ mai mari a celulelor T reglatoare care controlează această formă a răspunsului imun în comparație cu celulele efectoare. Efectul stimulator al radiațiilor asupra celulelor imune înnăscute se manifestă chiar și la doze mari, mai ales în raport cu capacitatea celulelor de a produce citokine (IL-1, TNF α etc.). Pe lângă efectul de stimulare direct al radiațiilor asupra celulelor, stimularea acestor celule prin produse ai agenților patogeni care intră în organism prin barierele deteriorate contribuie la manifestarea unui efect de amplificare. Cu toate acestea, activitatea crescută a celulelor imune înnăscute sub influența radiațiilor ionizante nu este adaptativă și nu oferă o protecție adecvată. În acest sens, predomină efectul negativ al radiațiilor, manifestat prin suprimarea (la doze ce depășesc 1 Gy) a răspunsului imun adaptativ specific antigenului (Fig. 4.50).

Deja în perioada de dezvoltare a devastării țesutului limfoid, procesele de restaurare sunt activate. Recuperarea are loc în două moduri principale. Pe de o parte, procesele de limfopoieză sunt activate datorită diferențierii tuturor tipurilor de limfocite de celulele stem hematopoietice. În cazul limfopoiezei T, la aceasta se adaugă dezvoltarea limfocitelor T din precursori intratimici. În acest caz, succesiunea evenimentelor se repetă într-o anumită măsură,

7 dendritice

3 timocite medulare

1 Corticală

timocite 0,5–1,0 Gy

Răspuns: celulele T

IgM: anticorpi la

în SCL - 1,25 Gy

EB - 1,0–1,2 Gy

Răspunsul B: celule

Educaţie

in vitro pe LPS -

IgG: anticorpi la

EB - 0,8–1,0 Gy

Orez. 4,50. Radiosensibilitatea unor celule ale sistemului imunitar și reacțiile mediate de acestea. Sunt prezentate valorile lui D0 . EB - hematii de oaie

caracteristică limfopoiezei T în perioada embrionară: mai întâi se formează celulele γδT, apoi celulele αβT. Procesul de recuperare este precedat de întinerirea celulelor epiteliale timice, însoțită de o creștere a producției lor de hormoni peptidici. Numărul de timocite crește rapid, atingând un maxim până în a 15-a zi, după care apare atrofia secundară a organului din cauza epuizării populației de celule progenitoare intratimice. Această atrofie are un efect redus asupra numărului de limfocite T periferice, deoarece până în acest moment este activată a doua sursă de restaurare a populației de limfocite.

Această sursă este proliferarea homeostatică a limfocitelor mature supraviețuitoare. Stimulul pentru implementarea acestui mecanism de regenerare a celulelor limfoide este producerea de IL-7, IL-15 și BAFF, care servesc ca citokine homeostatice pentru celulele T-, NK- și, respectiv, B. Recuperarea limfocitelor T are loc cel mai lent, deoarece contactul limfocitelor T cu celulele dendritice care exprimă molecule MHC este necesar pentru implementarea proliferării homeostatice. Numărul de celule dendritice și expresia moleculelor MHC (în special clasa II) pe acestea sunt reduse după iradiere. Aceste modificări pot fi interpretate ca modificări induse de radiații în micromediul limfocitelor - nișe de limfocite. Acest lucru este asociat cu o întârziere în restabilirea fondului de celule limfoide, care este deosebit de semnificativă pentru celulele T CD4+, care nu este pe deplin realizată.

Celulele T formate în timpul procesului de proliferare homeostatică au caracteristicile fenotipice ale celulelor de memorie (vezi secțiunea 3.4.2.6). Ele se caracterizează prin căi de reciclare caracteristice acestor celule (migrare în țesuturi de barieră și organe non-limfoide, slăbirea migrării în zonele T ale organelor limfoide secundare). De aceea, numărul de limfocite T din ganglionii limfatici practic nu este restabilit la normal, în timp ce în splină este restabilit complet. Răspunsul imun care se dezvoltă în ganglionii limfatici nu atinge, de asemenea, niveluri normale atunci când este complet normalizat în splină. Astfel, sub influența radiațiilor ionizante, se modifică organizarea spațială a sistemului imunitar. O altă consecință a conversiei fenotipului limfocitelor T în procesul de proliferare homeostatică este o creștere a proceselor autoimune datorită unei probabilități crescute de recunoaștere a autoantigenelor în timpul migrării către organe non-limfoide, facilitând activarea celulelor T de memorie și regenerarea întârziată. de celule T reglatoare în comparație cu alte subpopulații. Multe dintre modificările sistemului imunitar induse de radiații seamănă cu cele ale îmbătrânirii normale; Acest lucru este evident în special în timus, a cărui scădere a activității legată de vârstă este accelerată de iradiere.

Variația dozei de radiație, puterea acesteia, utilizarea iradierii interne fracționate, locale (radinuclizi încorporați) conferă o anumită specificitate tulburărilor imunologice în perioada postradiere. Cu toate acestea, principiile fundamentale ale deteriorării radiațiilor și ale recuperării post-radiații în toate aceste cazuri nu diferă de cele discutate mai sus.

Efectul dozelor moderate și mici de radiații a căpătat o semnificație practică deosebită în legătură cu dezastrele de radiații, în special

dar la Cernobîl. Este dificil să se evalueze cu exactitate efectele dozelor mici de radiații și să se diferențieze efectele radiațiilor de rolul factorilor externi (în special stresul). În acest caz, efectul stimulator al radiațiilor deja menționat poate apărea ca parte a efectului de hormesis. Imunostimularea prin radiații nu poate fi considerată un fenomen pozitiv, deoarece, în primul rând, nu este adaptativă și, în al doilea rând, este asociată cu un dezechilibru al proceselor imunitare. Este încă dificil de evaluat obiectiv impactul asupra sistemului imunitar uman al creșterii ușoare a radiațiilor naturale de fond care se observă în zonele adiacente zonelor de dezastru sau asociate cu caracteristicile activităților industriale. În astfel de cazuri, radiațiile devin unul dintre factorii de mediu nefavorabili și situația ar trebui analizată în contextul medicinei de mediu.

Condiții de imunodeficiență cauzate de moartea neradiată a limfocitelor

Moartea în masă a limfocitelor formează baza imunodeficiențelor care se dezvoltă într-o serie de boli infecțioase atât de natură bacteriană, cât și virală, în special cu participarea superantigenelor. Superantigenele sunt substanțe care pot activa limfocitele T CD4+ cu participarea APC-urilor și a moleculelor lor MHC-II. Efectul superantigenelor diferă de efectul prezentării normale a antigenelor.

Superantigenul nu este scindat în peptide și nu este integrat în anti-

despicatură de legare a genelor, dar este conectată la „suprafața laterală” a lanțului β al moleculei MHC-II.

Superantigenul este recunoscut Celulele T prin afinitatea lor nu față de centrul de legare a antigenului TCR, ci față de așa-numita a 4-a hipervariabilă

regiune mu - secvența 65–85, localizată pe suprafața laterală a lanțurilor β TCR aparținând anumitor familii.

Astfel, recunoașterea superantigenului nu este clonală, ci este determinată de TCR aparținând anumitor familii β. Ca rezultat, superantigenele implică un număr semnificativ de limfocite T CD4+ în răspuns (până la 20-30%). Astfel, răspunsul la exotoxina stafilococică SEB implică celule T CD4+ de la șoareci care exprimă TCR aparținând familiilor Vβ7 și Vβ8. După o perioadă de activare și proliferare, însoțită de hiperproducție de citokine, aceste celule suferă apoptoză, ceea ce determină un grad semnificativ de limfopenie, iar din moment ce numai celulele T CD4+ mor, echilibrul subpopulațiilor de limfocite este și el perturbat. Acest mecanism stă la baza imunodeficienței celulelor T, care se dezvoltă pe fundalul anumitor infecții virale și bacteriene.

4.7.3.2. Imunodeficiențe secundare cauzate de tulburări funcționale ale limfocitelor

Este probabil ca acest grup de imunodeficiențe secundare să fie predominant. Cu toate acestea, în prezent, practic nu există date exacte despre mecanismele de scădere a funcției limfocitelor în diferite boli somatice și expunerea la factori nocivi. Numai în cazuri izolate este posibil să se stabilească mecanismele exacte

Zolotareva N.A.

Patologie, farmacologie și terapie NIVI integral rusească

La animalele de fermă, cea mai frecventă cauză a imunodeficienței secundare este o încălcare a transmiterii anticorpilor materni la descendenții cu colostru. Starea imunității umorale la animale în primele luni de viață depinde aproape în întregime de calitatea, cantitatea și hrănirea în timp util a colostrului (Karput I.M. și colab., 1990; Bondarenko G.U., 1995 etc.). Prin urmare, imunitatea umorală la animalele tinere de fermă în primele 3-4 luni de viață, și mai ales după naștere, nu este dezvoltată funcțional.

Rezistența nespecifică, spre deosebire de imunitatea umorală, la animalele tinere de fermă are o maturitate fiziologică mai mare și nu diferă atât de semnificativ de indicatorii animalelor adulte. Acest lucru se datorează faptului că sinteza tuturor componentelor sale este determinată genetic și sunt prezente în organism în momentul nașterii. În primele luni de viață, starea de rezistență nespecifică joacă un rol cheie în protejarea organismului animalului de agenții infecțioși (Emelyanenko P.A., 1976 etc.)

Corpul animalului este deosebit de sensibil la stres în primele 3-4 luni de viață, iar corpul mamei este deosebit de sensibil la stres în ultima perioadă de sarcină și în primele 2-3 luni după naștere. S-a stabilit o relație directă între nivelul de rezistență nespecifică a corpului mamei, pe de o parte, și dezvoltarea intrauterină a embrionului, starea de sănătate și siguranță a nou-născuților, pe de altă parte. De exemplu, vițeii obținuți de la vaci cu patologie subclinică au semne de malnutriție intrauterină, morbiditate crescută și siguranță redusă, iar la mamele lor, timpul de separare a placentei este prelungit, nivelul bolilor ginecologice este crescut, indicatorii capacității de reproducere sunt redus, continutul de lactoglobuline din colostru este redus, iar sacrificarea uterului creste.turma inainte de perioada sa de maxima productivitate. Există multe motive pentru acest tip de tulburare, dar principalele sunt situațiile stresante, vârsta animalelor, bolile infecțioase și netransmisibile, precum și problemele de mediu care determină scăderea funcției sistemului imunitar, ducând la tulburări. în activitatea sistemului nervos, endocrin și a altor sisteme.

În ceea ce privește metodele expres pentru detectarea imunodeficiențelor secundare la animalele adulte, această problemă rămâne încă problematică. Mulți cercetători cred că, prin determinarea conținutului de limfocite T și B, imunoglobuline, neutrofile și activitatea complementului, se poate judeca prezența sau absența imunodeficienței. Cu toate acestea, numeroase analize de sânge efectuate la porci și purcei, vaci și viței nu ne oferă motive să afirmăm că un singur test de sânge pentru acești indicatori este suficient pentru a concluziona prezența sau absența imunodeficienței la aceste animale. În acest sens, am testat o metodă de determinare a factorului inhibitor natural (NIF) al anticorpilor macromoleculari (Ig M), a cărui prezență indică imunodeficiența secundară. În plus, potrivit lui N.K. Rodosskaya. (2001), o valoare EIF de 1,2 sau mai mare indică prezența imunodeficienței, indiferent de etiologia care a cauzat-o.

Am efectuat studii de ser sanguin la vaci în perioada uscată și viței de 1-105 zile obținute de la aceleași animale. S-a constatat că în timpul studiului inițial al vacilor gestante, doar 11,1% au avut un indice EIF pozitiv (1,2 - 1,25), iar restul au reacționat negativ. La analiza serurilor de vacă după 21 de zile, 30% dintre animale au reacționat pozitiv (indicele EIF 1,37). Studiile multiple ulterioare ale serului sanguin la vaci și viței cu un interval de 7 zile au arătat că EIF este detectată în cel mult 14 zile de la momentul apariției sale. S-a evidențiat o corelație între evoluția bolii la viței și detectarea EIF. Cu toate acestea, nu am demonstrat încă legătura dintre imunodeficiența maternă și cea fetală.

Astfel, datele prezentate indică faptul că, dacă există un diagnostic în timp util și fiabil al unei deficiențe în rezistența nespecifică a organismului, imunitatea umorală sau celulară, este posibil să se corecteze starea imunologică și rezistența naturală la animale.

În practică, pentru stimularea activităților fagocitare, lizozimatice și complementare ale serului sanguin se folosesc preparate de imunoglobuline, ser sanguin și sânge, adaptogeni, preparate tisulare etc. Mai mult, medicamentele utilizate pentru a stimula rezistența nespecifică au un efect selectiv asupra diferitelor sale părți, iar bolile provoacă adesea modificări specifice ale rezistenței organismului. Prin urmare, practicienii se confruntă cu problema alegerii mijloacelor de stimulare a rezistenței nespecifice în prevenirea și tratamentul unei anumite patologii.

În acest sens, trebuie să știți:

– administrarea de imunomodulatori la animalele bolnave poate duce la exacerbarea bolii și posibil deces;

– introducerea de activatori ai răspunsului inflamator, precum lipopolizaharide, adjuvanți, anumiți mediatori etc. poate, de asemenea, intensifica simptomele bolii și accelera moartea în unele infecții;

– introducerea de inhibitori ai răspunsului inflamator poate duce la eliminarea simptomelor bolii, dar nu împiedică persistența virusurilor.

În consecință, utilizarea pe scară largă a imunomodulatoarelor și a vaccinurilor cu adjuvant poate duce la evenimente adverse.