Agenți colinomimetici. Clasificare
Medicamentele din acest grup au un efect stimulator asupra diferitelor tipuri de receptori colinergici.
Farmacomarketing
Clasificare și medicamente
În funcție de tipul de receptori colinergici care se manifestă efectul, toate colinomimeticele sunt împărțite în:
M-colinomimetice;
N-colinomimetice;
M-N-colinomimetice;
Orez. 14
mecanism de acțiune
Receptorii colinergici - acestea sunt molecule de lipoproteine, proteine sau glicoproteine mobile determinate genetic. Receptorii colinergici sunt constant distruși și resintetizați din nou. Durata de existență a receptorului colinergic este de aproximativ șapte zile. Pe lângă cele două tipuri principale, muscarinic și nicotină, există mai multe subtipuri. Intermediarii intracelulari (mesageri) în formarea reacției la excitarea receptorului colinergic sunt cGMP, Ca 2+, Na +, K +. Sunt strâns legate de canalele de adenilat ciclază, calciu, sodiu sau potasiu.
M-hopinomimetica excita receptorii M-colinergici; N chopinomimetice - receptori N-colinergici, pe când M-N-hapinomimetice excită atât receptorii M, cât și N-colinergici. În mecanismul contractil al fibrelor musculare netede, la excitarea receptorilor colinergici, joacă un rol activarea intracelulară legată de Ca 2+, guanilat ciclază membranară și creșterea cantității de mediator intracelular - 3,5 guanozin monofosfat ciclic (cGMP).
Orez. 15
Receptorul colinergic acționează prin mecanismul creșterii concentrației de cGMP (guanidin monofosfat ciclic).
Când receptorul colinergic este excitat, acesta se leagă de proteina G, care constă din 3 subunități (α, β, γ).
Este eliberată subunitatea α, care activează guanilat ciclaza (GC). GC descompune guanidin trifosfat (GTP) în cGMP.
Farmacologic
Orez. 16
Când sunt introduse în organism, predomină efectul asociat cu excitarea nervilor parasimpatici. Efectul M-chodinomimetics asupra ochiului este de cel mai mare interes practic. Datorită efectului lor local asupra ochiului, reduc presiunea intraoculară, provoacă mioză și spasm de acomodare. (Figura I).
Mecanismul acestor modificări este excitarea hopioreceptorilor și contracția mușchilor interni ai ochiului, care primesc inervație parasimpatică. Astfel, din cauza contracției mușchiului irisului, pupila se îngustează (mioză). Ieșirea lichidului din camera anterioară este îmbunătățită datorită deschiderii fântânilor spațiale, care stau la baza irisului și a canalului schlei.
Orez. 17
Presiunea internă a ochiului scade foarte mult și pentru o perioadă lungă de timp. Contracția mușchiului ciliar al ochiului este însoțită de îngroșarea acestuia și de mișcarea abdomenului muscular (de care este atașată conexiunea Zinov) mai aproape de cristalin. Datorită relaxării conexiunii Qin, capsula cristalinului nu se întinde, iar datorită elasticității sale, capătă o formă mai convexă. Ochiul este setat pentru vedere închisă (spasm de acomodare).
Ca urmare a efectului de resorbție al colinomimeticelor, bronhospasm, bradicardie (chiar și stop cardiac poate apărea), creșterea tonusului mușchilor nesolicitați ai tractului gastro-intestinal, uterului, vezicii biliare și a vezicii urinare și creșterea secreției salivare, bronșice, gastrointestinale și sudoripare. glandele.
Acetilcolina îndeplinește, de asemenea, o funcție metabolică ca hormon local, de exemplu, în structurile neinervate ale placentei și în celulele epiteliale ciliate.
Prin urmare, M-colinomimetice crește tonusul intestinelor, mușchii vezicii urinare, uterului, bronhiilor, reduce presiunea intraoculară, dilată vasele periferice.
N-colinomimetice stimula reflexiv centrul respirator. Tahicardia și hipertensiunea arterială apar ca semne de excitare de către acetilcolină a receptorilor H-colinergici ai ganglionilor simpatici, a celulelor cromafine ale medulei suprarenale și a chemoreceptorilor glomerulului carotidian.
Indicații de utilizare și interschimbabilitate
Pentru glaucom se utilizează carbacolină și toate M-colinomimeticele (acțiune locală).
Pentru atonia intestinelor și vezicii urinare, luați M-N-colinomimetice, acekpidină.
Pentru stopul respirator reflex se folosesc N-chopinomimetice.
Dacă travaliul este slab, se prescrie aceclidină.
Pentru endarterită, se folosește uneori acetilcolina.
Pentru diagnosticarea cu raze X a bolilor stomacului și intestinelor, se utilizează aceclidină și acetilcolină.
Efect secundar
La doze mari de colinomimetice, pot fi observate bradicardie, scăderea tensiunii arteriale, creșterea salivației și bronhospasm.
Când se utilizează carbacolină, uneori apar sete, salivare și greață.
Când este introdus Soluția de aceclidină în sacul conjunctival poate provoca o ușoară iritare a conjunctivei.
Contraindicații
M-colinomimeticele sunt contraindicate în astm bronșic, boli cardiace severe, sarcină, epilepsie, hiperkinezie.
Farmacosecuritate
Colinomimeticele sunt incompatibile cu antiparkinsoniene, anticonvulsivante, antidepresive, antiaritmice, neuroleptice, antihistaminice, beta-blocante, glucocorticosteroizi, aminoglicozide și anestezice locale.
Acetilcolina este incompatibilă cu mezatone.
Injectare într-o venă acetilcolina este imposibilă deoarece poate exista o scădere bruscă a tensiunii arteriale și stop cardiac.
Caracteristicile comparative ale medicamentelor
M-N-hodinomshetics
Acetilcolina nu este stabil si se absoarbe rapid in tesuturi datorita actiunii colinesterazei. Distrugerea sa rapidă este de mare importanță fiziologică, deoarece oferă flexibilitate în reglarea nervoasă a funcțiilor organelor.
Acetilcolina nu este utilizată pe scară largă ca medicament. Atunci când este administrat oral, medicamentul este ineficient datorită faptului că este rapid hidrolizat de acetilcolinesterază. Când este administrat parenteral, dă un efect rapid, ascuțit, dar de scurtă durată. Ca și alți compuși cuaternari, acetilcolina nu pătrunde bine în bariera hemato-encefalică și nu are un efect semnificativ asupra sistemului nervos central. Uneori, acetilcolina este folosită ca vasodilatator pentru spasmele vaselor periferice.
carbacolină în structura chimică și proprietățile farmacologice este aproape de acetilcolină, dar este mai activă și are un efect mai lung, deoarece nu este hidrolizată de colinesterază. Stabilitatea medicamentului îi permite să fie utilizat nu numai pentru administrare parenterală, ci și pentru administrare orală.
M-colinomimetice
Pilocarpină - un alcaloid obținut din Pilocarpus laborandi, care crește în Brazilia. Se folosește numai acțiune locală - pentru glaucom.
Aceclidină stimulează în principal receptorii M-colinergici ai intestinelor, vezicii urinare și uterului. Mioza și scăderea presiunii intraoculare sunt mai pronunțate decât după administrarea de pilocarpină. In practica chirurgicala si obstetrico-ginecologica se foloseste pentru prevenirea si eliminarea atoniei postoperatorii a muschilor tractului gastrointestinal si vezicii urinare, cu scaderea tonusului si subinvolutia uterului, pentru stoparea hemoragiilor in perioada postpartum. Aceclidina este un agent farmacologic valoros pentru examinarea cu raze X a esofagului, stomacului și duodenului.
N-halinamimetice
Lobelin Și cititon După mecanismul de acțiune, ei aparțin acestui grup și, după farmacodinamică, aparțin analepticii respiratorii reflexe.
Singurul lucru care practic nu este folosit este capacitatea lor de a excita receptorii colinergici H ai sinusurilor carotide și de a stimula astfel în mod reflex activitatea centrului respirator. Efectul lor de stimulare este foarte puternic, dar de scurtă durată (2-5 minute când sunt administrate intravenos). Principalele indicații pentru utilizarea lobelinei și citirii sunt intoxicația cu monoxid de carbon, morfina și asfixia nou-născuților.
lista de droguri
M-, N-colinomimetice
I. Agenţi M-, N-colinomimetici
Acetilcolina
Carbocolină
II. Medicamente M-colinomimetice (medicamente anticolinesterazice, AChE)
a) acţiune reversibilă
Prozerin - galantamina
Fizostigmină - oxazil
Edrofoniu - piridostigmină
b) acţiune ireversibilă
Fosfacol - Armin
Insecticide (clorofos, karbofos, diclorvos)
Fungicide (pesticide, defolianti)
Agenți de război chimic (sarin, zaman, tabun)
III. M-colinomimetice
Pilocarpină
Aceclidină
Muscarine
IV. Blocante M-colinergice (medicamente din grupa atropinei) a) nu
lective
Atropină - scopolamină
Platifilină - metacină
b) selectiv (M-one - anticolinergice)
Pirenzipină (gastrocepină)
V. N-colinomimetice
Cititon
Lobelin
Nicotină
VI. N-anticolinergice
a) blocante ganglionare
Benzohexoniu - pirilenă
Gigroniy - harfonada
Pentamină
b) relaxante musculare
Tubocurarina - pancuroniu
Anatruxonium - ditilin
Să ne uităm la un grup de medicamente legate de M-, N-colinomimetice. Medicamentele care stimulează direct receptorii M- și H-colinergici (M-, H-colinomimetice) includ acetilcolina și analogii săi (carbacolină). Acetilcolina, un mediator în sinapsele colinergice, este un ester al colinei și acidului acetic și aparține compușilor monocuaternari de amoniu.
Practic nu este folosit ca medicament, deoarece acționează brusc, rapid, aproape fulgerător, pentru un timp foarte scurt (minute). Atunci când este administrat pe cale orală, este ineficient deoarece se hidrolizează. Sub formă de clorură de acetilcolină, este utilizat în fiziologia experimentală și farmacologie.
Acetilcolina are un efect de stimulare directă asupra receptorilor colinergici M și H. Cu acțiunea sistemică a acetilcolinei (administrarea iv este inacceptabilă, deoarece tensiunea arterială scade brusc), predomină efectele M-colinomimetice: bradicardie, vasodilatație, creșterea tonusului și activitatea contractilă a mușchilor bronhiilor și tractului gastrointestinal. Efectele enumerate sunt similare cu cele observate atunci când nervii colinergici (parasimpatici) corespunzători sunt iritați. Apare și efectul stimulator al acetilcolinei asupra receptorilor N-colinergici ai ganglionilor autonomi, dar este mascat de efectul M-colinomimetic. Acetilclina provoacă, de asemenea, un efect stimulator asupra receptorilor H-colinergici din mușchii scheletici.
Dintre M-colinomimetice, cele mai utilizate în practica medicală sunt: PILOCARINA CLORIDURĂ (Pilocarpini hydrochloridum) pulbere; picături oftalmice 1-2% soluție în flacoane de 5 și 10 ml, unguent pentru ochi - 1% și 2%, filme pentru ochi care conțin 2,7 mg pilocarpină), ACECLIDINĂ (Aceclidinum) - amp. - 1 si 2 ml solutie 0,2%; 3% și 5% - unguent pentru ochi.
Pilocarpina este un alcaloid din arbustul Pilocarpus microphyllus, (America de Sud). Obținut în prezent sintetic. Are un efect M-colinomimetic direct.
Prin stimularea organelor efectoare care primesc inervație colinergică, M-colinomimeticele produc efecte similare cu cele observate la iritarea nervilor colinergici autonomi. Pilocarpina crește în mod deosebit puternic secreția glandelor. Dar pilocarpina, fiind un medicament foarte puternic si toxic, este folosita doar in practica oftalmica pentru glaucom. În plus, pilocarpina este utilizată pentru tromboza vaselor retiniene. Utilizați local, sub formă de picături pentru ochi (soluție 1-2%) și unguent pentru ochi (1 și 2%) și sub formă de pelicule pentru ochi. Strânge pupila (3 până la 24 de ore) și reduce presiunea intraoculară. În plus, provoacă un spasm de acomodare. Principala diferență față de agenții AChE este că pilocarpina are un efect direct asupra receptorilor M-colinergici ai mușchilor oculari, iar agenții AChE au un efect indirect.
ACECLIDINA (Aceclidinum) este un M-colinomimetic sintetic cu acțiune directă. Mai puțin toxic. Sunt utilizate pentru acțiune locală și de resorbție, adică sunt utilizate atât în practica oftalmică, cât și pentru efecte generale. Aceclidina este prescrisă pentru glaucom (iritează ușor conjunctiva), precum și pentru atomul tractului gastro-intestinal (în perioada postoperatorie), vezicii urinare și uterului. Când se administrează parenteral, pot apărea reacții adverse: diaree, transpirație, salivație. Contraindicatii: astm bronsic, sarcina, ateroscleroza.
N-CHOLINOMIMETICE SAU MEDICAMENTE CARE STIMULĂ COLINORESCEPTII SENSIBILI LA NICOTINA. Acest grup include alcaloizi: nicotină, lobelină și citizină (cititonă).
Deoarece nicotina nu are valoare terapeutică, ne vom concentra pe ultimele 2 N-colinomimetice (lobelină și citizină).
Să analizăm medicamentul Cytitonum (amp. 1 ml), reprezentând o soluție de citizină 0,15%. Citizina în sine este un alcaloid din plantele de mătură (Cytisus laburnum) și termopsis (Termopsis lanceolata). O caracteristică specială a medicamentului Cititon este că excită mai mult sau mai puțin selectiv receptorii H-colinergici ai glomerulilor carotidieni și ai medularei suprarenale, fără a afecta receptorii N-colinergici rămași. Centrul respirator este excitat reflex, iar nivelul tensiunii arteriale crește.
Cititon este folosit pentru a stimula centrul respirator atunci când este deprimat. Când se administrează cititon, ca medicament care excită reflexiv centrul respirator, după 3-5 minute are loc o excitație a respirației și o creștere a tensiunii arteriale cu 10-20 mm Hg. Art., timp de 15-20 minute.
Medicamentul acționează reflexiv, sacadat și pentru o perioadă scurtă de timp. Este folosit pentru a excita centrul respirator cu o excitabilitate reflexă păstrată (până la comă) a centrului respirator. Folosit în prezent pentru o singură indicație: pentru otrăvirea cu monoxid de carbon (CO). Acum, în esență, aceasta este singura indicație în clinică. În farmacologia experimentală este utilizat pentru a determina timpul de curgere a sângelui.
Există un medicament similar - LOBELIN (Lobelini hydrochloridum: amp. 1%, 1 ml). Efectul este exact același cu cel al citirii, dar ceva mai slab decât acesta din urmă.
Ambele medicamente sunt folosite pentru a stimula respirația. Se administreaza intravenos (numai, deoarece actiunea este reflexa). În plus, ambii alcaloizi sunt utilizați ca componente principale ale medicamentelor care facilitează renunțarea la fumat (citizină în tabletele Tabex, lobelină în tabletele Lobesil). Droguri slabe. Au ajutat un număr mic de oameni să renunțe la fumat.
Clasificare: clorhidrat de M-CMPilocarpină, aceclidină
N-HM Analeptice respiratorii: clorhidrat de lobelină, Cititon
Pentru tratamentul dependenței de nicotină: clorură de anabazină, Tabex
M și N-HMAcetilcolină, carbacolină
Mecanism d-i: Medicamentele colinergice sunt similare ca structură sau aranjare spațială a părților moleculei în grade diferite cu molecula de ACh. Prin urmare, ei pot interacționa fie cu receptorii colinergici, fie cu părțile înconjurătoare ale membranei celulare, fie cu enzimele (în principal cu receptorii colinergici).
M-colinomimetice: Stimulează receptorii M-colinergici. Efect asupra inimii: funcția inimii încetinește, receptorii colinergici din vasele musculare scheletice sunt stimulați (vasodilatație) secreția unui factor relaxant muscular de către celulele endoteliale vasculare, aceasta duce la hipotensiune arterială până la oprire; Încetinirea conducerii către blocul A-V. Cu administrarea intravenoasă de M-hm, este posibil stop cardiac brusc. Efecte asupra tractului gastrointestinal: Acestea măresc tonusul și stimulează motilitatea intestinală, relaxând în același timp sfincterii canalului digestiv. Atonia intestinală este eliminată. Efect asupra vezicii urinare: Creșterea tonusului și a activității contractile a mușchilor vezicii urinare. Relaxarea sfincterului. Efect asupra ochilor: Provoacă constricția pupilelor (mioză). Reduceți presiunea intraoculară. Ele provoacă un spasm de acomodare Contracția mușchiului orbicular ocular (ciliar) este însoțită de îngroșarea mușchiului și de mișcarea locului în care este atașat ligamentul lui Zinn, mai aproape de cristalin. Lentila capătă o formă mai convexă. Ochiul este setat la vederea de aproape. Pe bronhii: Spasm Pe glande: Secreție crescută. Pentru vezica biliară: Tonalitate crescută.
Indicatii: 1. Glaucom. Clorhidrat de pilocarpină de 2-4 ori pe zi, soluție 1-5%, unguent pe timp de noapte pentru pleoapa inferioară. Efectul aceclidinei este mai pe termen scurt.
2. Se folosește atonia și pareza intestinelor și vezicii urinare. Mai puține efecte secundare 1-2 ml soluție 0,2% subcutanat, dacă este necesar, repetați
În 30 de minute.
Contraindicatii: Bronhospasm, tensiune arterială scăzută, boli cardiace severe, sarcină, epilepsie. Aceste efecte sunt prevenite sau inversate de atropină.
N-colinomimetice: Efect în două faze asupra receptorilor H-colinergici: 1 - excitare 2 - inhibare
Stimulante ale respiratiei: Se administrează numai intravenos. Efecte:
Capabil să stimuleze chemoreceptorii vasculari, rezultând -1 stimularea respirației de tip reflex. Efectul este puternic, dar de scurtă durată (2-5 minute cu administrare intravenoasă, sunt necesare doze minime pentru activarea centrului respirator). atunci când se administrează subcutanat sau intramuscular, doza este crescută de 10-20 de ori. Prin aceste metode de administrare ele pătrund bine în sistemul nervos central, provocând vărsături, convulsii, activarea centrului vagal cu posibil stop cardiac 2. Stimularea activității cardiovasculare. Aplicație: limitat. Pentru șoc, asfixia nou-născuților. În caz de stop respirator (traumatisme) În afecţiuni colaptoide În boli infecţioase cu depresie respiratorie şi hematopoieză. Contraindicații: Hipertensiune arteriala, sangerari, edem pulmonar COMPARATIV Preparate: CYTITON. Aceasta este o soluție de 0,15% de alcaloid citizină. Stimulează reflexiv respirația În același timp, crește tensiunea arterială, ceea ce o deosebește de lobelină.
CITIZINE este inclusă în tabletele Tabex, facilitând renunțarea la fumat. CLORIDURĂ LOBELINĂ. Excită centrul nervului vag, ceea ce duce la scăderea tensiunii arteriale.
Pentru radiații nicot. dependențe: Conform schemei, cu reducerea treptată a dozei ANABAZINE - comprimate pe cale orală sau sublinguală, pelicule bucale, gumă de mestecat. TABEX - (conține alcaloid citizină) LOBESIL - conține alcaloid lobelia)
NICORETĂ - (conține nicotină) inhalator sub formă de muștiuc, ținând cont de aspectele comportamentale de dependență, gumă de mestecat, plasture, spray nazal, mini-tabletă. Este nevoie de 3 luni pentru a renunța complet la fumat, cu o reducere treptată a dozei.
M,N-colinomimetice: Predomină faptul activării receptorilor M-colinergici. Rareori folosit pe cale orală.
Injectat subcutanat și intramuscular - efect rapid, ascuțit, de scurtă durată. Injectarea intravenoasă nu este posibilă din cauza scăderii puternice a tensiunii arteriale și a stopului cardiac.
Aplicație: Pentru spasme ale vaselor periferice (endarterită). Pentru spasme ale arterelor retiniene. Acționează mai mult pe cale orală, subcutanată, intramusculară, intravenoasă (cu precauție). Aplicație: Endarterita.
Local sub formă de picături pentru ochi pentru glaucom.
Colinomimeticele sunt medicamente care cresc excitația în zona terminațiilor nervoase colinergice.
Clasificare
Acestea sunt împărțite în colinomimetice directe, care provoacă stimularea receptorilor colinergici, și elemente anticolinesteraze indirecte, care inactivează colinesteraza. Tipul direct este de obicei împărțit în M- și N-colinomimetice în farmacologie.
M-colinomimeticele sunt capabile să excite predominant sinapsele interneuronice centrale sau zonele neuro-efectoare periferice ale organelor executive. Conțin receptori M-colinergici. Acestea includ pilocarpina și aceclidina.
H-colinomimeticele sunt medicamente care provoacă stimularea receptorilor H-colinergici. Sunt considerați neuroni inervați. În același timp, corpurile lor sunt localizate în nodulii centrali și, în plus, în nodulii simpatici și parasimpatici. Se găsesc și în medula suprarenală și în glomerulul carotidian. Acestea includ medicamentele „Cititon” împreună cu „Lobeline”. M- și N-colinomimetice care excită receptorii colinergici includ carbacolină.
Vom lua în considerare utilizarea colinomimeticelor în acest articol.
Principiul de funcționare
Medicamentele anticolinesterazei blochează absolut toate regiunile catalitice active ale acetilcolinesterazei. Astfel de procese duc la acumularea de acetilcolină în zona despicăturii sinaptice. Ca parte a clasificării proceselor în funcție de mecanismul de influență, acestea sunt împărțite în grupuri precum influența ireversibilă și reversibilă.
Atunci când un tip direct de colinomimetice este administrat în organism, efectele asociate cu excitarea nervilor parasimpatici pot predomina semnificativ. De exemplu, aceasta va fi exprimată sub forma unei încetiniri a ritmului cardiac, o scădere a intensității contracțiilor cardiace.
Schimbări
În plus, apar următoarele modificări:
- Presiunea intraoculară scade.
- Apar spasme de acomodare.
- Pupilele se îngustează.
- Motilitatea intestinală crește.
- Tonul tuturor organelor interne crește, în special starea mușchilor netezi se îmbunătățește.
- Urinarea crește.
- Vasele se dilată.
- Există o scădere a tensiunii arteriale împreună cu relaxarea sfincterelor.
Astfel, sunt agenți care accelerează mecanismul de acțiune al nervilor colinergici.
Colinomimeticele sunt substanțe care imită efectele acetilcolinei și au un efect asupra funcționării unui anumit organ similar cu iritația nervilor colinergici. Unii agenți colinomimetici, de exemplu substanțele nicotinomimetice, pot acționa în principal asupra receptorilor colinergici sensibili la nicotină. Acestea includ următoarele componente: nicotină, anabazină, lobelia, citizină și subecolină. În ceea ce privește receptorii colinergici sensibili la muscarină, asupra acestora acționează substanțe precum muscarina, arecolina, pilocarpina, benzamonul, aceclidina și carbacolina. Efectele colinomimeticelor sunt unice.
Mecanismul lor de acțiune este identic cu mecanismul acetilcolinei, care este eliberată în terminațiile nervilor colinergici. Poate fi introdus și extern. La fel ca acetilcolina, aceste medicamente au un atom de azot încărcat pozitiv în molecula lor.
Să luăm în considerare mai detaliat mecanismul de acțiune al colinomimeticelor pentru fiecare tip.
N-colinomimetice
N-colinomimeticele sunt substanțe care excită receptorii n-colinergici. Astfel de elemente sunt numite și receptori sensibili la nicotină. Receptorii N-colinergici sunt asociați cu canalele membranelor celulare. Când receptorii H-colinergici sunt excitați, canalele se deschid și are loc depolarizarea membranei, ceea ce determină un efect energetic. Colinomimeticele au fost folosite în farmacologie de mult timp.
Receptorii H-colinergici predomină în neuronii ganglionilor parasimpatici și simpatici, precum și în celulele cromafine ale medulei suprarenale și în zona încurcăturilor carotidiene. În plus, receptorii H-colinergici pot fi găsiți în sistemul nervos central, în special în celulele care au un efect inhibitor asupra neuronilor motori din măduva spinării.
Receptorii N-colinergici sunt localizați în sinapsele neuromusculare, adică în zona plăcilor terminale ale mușchilor scheletici. Dacă sunt stimulate, poate apărea contracția structurilor scheletice.
M-colinomimetice
Vom lua în considerare medicamentele de mai jos. Substanțele M-colinomimetice pot îmbunătăți secreția glandelor sudoripare, digestive și bronșice. În plus, datorită efectelor lor, se observă următoarele reacții ale organismului:
Este de remarcat faptul că medicamentele M-colinomimetice sunt utilizate în principal pentru tratamentul glaucomului. Constricția pupilelor, care este cauzată de aceste componente, duce la o scădere a presiunii intraoculare. Care este mecanismul colinomimeticelor?
Efectele substanțelor care excită receptorii M- și N-colinergici sunt în principal similare cu efectele medicamentelor M-colinomimetice. Acest lucru se realizează datorită stimulării receptorilor H-colinergici. Dintre substanțele care aparțin colinomimeticelor M și N, sunt utilizate pe scară largă numai medicamentele anticolinesterazice.
Mecanismul de acțiune al M-colinomimeticelor este de interes pentru mulți.
Intoxicatia cu medicamente
Otrăvirea cu aceste medicamente poate fi însoțită de următoarele reacții corporale:
- Există o creștere bruscă a secreției de salivă, precum și a transpirației.
- Diaree.
- Constricția elevilor.
- Încetinirea ritmului cardiac. Trebuie remarcat faptul că, în caz de otrăvire cu medicamente anticolinesterazice, pulsul, dimpotrivă, crește.
- Scăderea tensiunii arteriale.
- Respirație astmatică.
Tratamentul intoxicației în această situație trebuie limitat la administrarea pacientului cu Atropină sau alte medicamente anticolinergice.
Aplicație
Colinomimeticele sunt substanțe care excită receptorii colinergici. Ele sunt de obicei utilizate în medicina oftalmică ca agent miotic care poate scădea presiunea intraoculară. În acest cadru, se folosesc preferenţial aminele terţiare, care sunt bine absorbite de conjunctivă, în special medicamente precum Pilocarpina şi Aceclidina.
Cum se explică constrângerea elevilor
Constricția pupilelor sub influența M-colinomimetice poate fi explicată prin contracția mușchilor orbiculari ai irisului, care primește inervația colinergică furnizată de acesta. Acest mușchi orbicular conține receptori M-colinergici. În paralel, datorită procesului de contracție a mușchiului ciliar, care are o inervație similară, apar spasme de acomodare, adică o ajustare la curbura cristalinului pentru vederea de aproape.
Scăderea presiunii intraoculare
Alături de constricția pupilei, M-colinomimeticele, ca parte a efectului lor asupra ochiului, pot provoca un alt efect clinic foarte important și anume scăderea presiunii intraoculare. Acest proces este utilizat pentru a trata glaucomul.
Acest efect poate fi explicat prin faptul că, în timpul constrângerii pupilei, irisul se îngroașă, datorită căruia fantele limfatice situate în colțul camerei anterioare a organului vizual se lărgește. Din acest motiv, există o creștere a fluxului de lichid din regiunile interioare ale ochiului, ceea ce, de fapt, determină o scădere a presiunii intraoculare. Adevărat, un astfel de mecanism nu este considerat singurul motiv pentru scăderea presiunii intraoculare cauzată de M-colinomimetice, datorită faptului că nu există o corelație strictă între efectele miotice pe care le provoacă și scăderea presiunii intraoculare.
Efect miotic
Efectul miotic al M-colinomimeticelor, atunci când le alternează cu medicamente midriatice, poate fi folosit și pentru a rupe aderențe care interferează cu reglarea lățimii pupilei. Efectul de resorbție al substanțelor care excită receptorii M-colinergici este utilizat pentru atonia intestinală și a vezicii urinare.
Pentru a evita procesul irositor de excitare a ganglionilor, este de preferat să se utilizeze selectiv M-colinomimetice active, cum ar fi Mecholin sau Betanechol. Acestea sunt administrate subcutanat pentru a asigura acțiunea rapidă, precum și acuratețea dozelor. Având în vedere că această cale nu este asociată cu absorbția prin mucoasă, se injectează subcutanat soluții de amine cuaternare, inclusiv Carbacholin, Mecholin sau Betanechol. Efectul colinomimeticelor nu a fost studiat pe deplin.
Componente care blochează receptorii colinergici și utilizarea lor
Substanțele care blochează receptorii M-colinergici au aplicații terapeutice mai largi în comparație cu M-colinomimetice. În clinica bolilor organelor vizuale, se utilizează M-anticolinergici care influențează selectiv pentru a dilata pupilele, ceea ce determină relaxarea mușchilor circulari ai irisului. De asemenea, sunt folosite pentru o natură temporară, timp în care mușchii ciliari se relaxează. Cel mai adesea, în astfel de scopuri se utilizează o soluție de „Atropină” sub formă de picături pentru ochi. Medicamentele colinomimetice sunt prezentate mai jos.
Relaxarea mușchilor circulari și ciliari ai irisului creează pacea completă a stării intraoculare, care este utilizată pentru procesele inflamatorii și, de asemenea, pentru leziuni oculare. Dilatarea pupilelor cauzată de M-anticolinergice, împreună cu paralizia acomodarii, este, de asemenea, utilizată ca parte a studiului erorii de refracție. sunt medicamente precum Amizil, Homatropin, Euphthalmin și „Metamisil”. Soluțiile lor sunt prescrise sub formă de picături pentru ochi.
Unde se utilizează atropina?
Scopul principal al utilizării cu resorbție a anticolinergicelor M selective este spasmele organelor musculare netede. Astfel de organe sunt stomacul, intestinele, căile biliare și altele asemenea. Pentru aceasta, „Atropina” este utilizată direct, precum și plantele care o conțin, de exemplu, belladona și altele. În plus, numeroase M-anticolinergice sintetice pot fi adecvate.
Un motiv important pentru utilizarea M-anticolinergicelor este efectul lor central. M-anticolinergicele selective cu acțiune centrală includ medicamente precum Amizil, Benzacin, Metamizil și alți esteri aminoalcoolici, care conțin azot terțiar împreună cu acizi aromatici, inclusiv hidroxil. Ca parte a blocării receptorilor centrali M-colinergici, aceștia potențează efectul somniferelor, precum și al medicamentelor narcotice și analgezice, prevenind supraexcitarea centrilor hipotalamici, care gestionează sistemul hipofizo-suprarenal.
Concluzie
Astfel, medicamentele colinomimetice sunt substanțe care pot excita receptorii colinergici, adică sistemele biochimice ale organismului. Ele nu pot fi omogene. Sunt sensibili selectiv la nicotină și sunt localizați în ganglionii nervilor simpatici și, în plus, ai nervilor parasimpatici. Ele pot fi observate și în medula suprarenală împreună cu încurcăturile carotidiene și în terminațiile elementelor motorii ale sistemului nervos central. Receptorii colinergici pot prezenta, de asemenea, sensibilitate selectivă la alcaloidul muscarin.
Am revizuit clasificarea colinomimeticelor.
Receptorii colinergici ai diferitelor sinapse colinergice au sensibilitate inegală la aceleași substanțe. Receptorii colinergici, localizați în membrana postsinaptică a celulelor organelor efectoare la terminațiile fibrelor parasimpatice postganglionare, prezintă o sensibilitate crescută la muscarină (un alcaloid izolat din unele tipuri de agaric muscă). Astfel de receptori sunt numiți receptori sensibili la muscarină sau receptori M-colinergici.
Receptorii colinergici, localizați în membrana postsinaptică a neuronilor ganglionilor simpatici și parasimpatici, celule cromafine ale medulei suprarenale, în glomeruli carotidieni (care sunt localizați la locul de diviziune a arterelor carotide comune) și pe placa terminală a scheletului. mușchii, sunt cei mai sensibili la nicotină și de aceea sunt numiți receptori sensibili la nicotină sau receptori H-colinergici. Acești receptori sunt împărțiți în receptori N-colinergici de tip neuronal (Nn) și receptori N-colinergici de tip muscular (Nm), care diferă ca localizare (vezi Tabelul 8.1) și ca sensibilitate la substanțele farmacologice.
Substanțele care blochează selectiv Hn-colinoreceptorii ai ganglionilor, medula suprarenală și glomeruli carotidieni sunt numite ganglioblocante, iar substanțele care blochează predominant Hn-colinoreceptorii mușchilor scheletici sunt numite medicamente asemănătoare curare.
Dintre colinomimetice, există substanțe care stimulează predominant receptorii M-colinergici (M-colinomimetice), receptorii N-colinomimetici (H-colinomimetice) sau ambele subtipuri de receptori colinergici simultan (M-, N-colinomimetice).
Clasificarea colinomimeticelor
M-colinomimetice: muscarină, pilocarpină, aceclidină.
N-colinomimetice: nicotină, cititon, lobelia.
M, N-colinomimetice: acetil colină, carbacolină.
M-colinomimetice
M-colinomimeticele stimulează receptorii M-colinergici localizați în membrana celulelor organelor efectoare și țesuturilor care primesc inervație parasimpatică. Receptorii M-colinergici sunt împărțiți în mai multe subtipuri, care prezintă o sensibilitate inegală la diferite substanțe farmacologice. Au fost descoperite cinci subtipuri de receptori M-colinergici (M,-, M2-, M3-, M4-, M5-). Cei mai bine studiati sunt receptorii colinergici M, -, M2- si M3 (vezi Tabelul 8.1). Toți receptorii M-colinergici aparțin receptorilor membranari care interacționează cu proteinele G și prin intermediul acestora cu anumite enzime sau canale ionice (vezi capitolul „Farmacodinamică”). Astfel, receptorii M2-colinergici ai membranelor sistemului cardio-
Tabelul 8.1. Subtipuri de receptori colinergici și efecte cauzate de stimularea lor
Receptorii M-colinergici
|
m, |
SNC Celulele stomacale asemănătoare enterocromafinelor |
Eliberarea de histamină, care stimulează secreția de acid clorhidric de către celulele parietale ale stomacului |
|
m2 |
inima Membrana presinaptică a terminalelor fibrelor parasimpatice postganglionare |
Scăderea ritmului cardiac. Deprimarea conducerii atrioventriculare. Scăderea contractilității atriale Scăderea eliberării de acetilcolină |
|
m3 (interior |
Mușchiul irisului orbicular |
Contracție, îngustare a pupilelor |
|
virale |
Mușchiul ciliar (genelor). |
Contracție, spasm de acomodare (ochi fixat |
|
spălat) |
ochi Mușchii netezi ai bronhiilor, stomacului, intestinelor, vezicii biliare și căilor biliare, vezicii urinare, uterului Glande exocrine (glande bronșice, glande gastrice, glande intestinale, glande salivare, lacrimale, nazofaringiene și sudoripare) |
se revarsă în punctul de vedere apropiat) Tonus crescut (cu excepția sfincterelor) și motilitate crescută a stomacului, intestinelor și vezicii urinare Secreție crescută |
|
m3 |
Celulele endoteliale din sânge |
Eliberarea de relaxant endotelial |
|
(non- strâmtor de nervi e) |
vasele nazale |
factorul (N0), care determină relaxarea mușchilor netezi vasculari |
Receptorii H-colinergici
miocitele interacționează cu proteinele Gj care inhibă adenilat ciclaza. Atunci când sunt stimulate în celule, sinteza cAMP scade și, drept consecință, activitatea protein kinazei dependente de cAMP, care fosforilează proteinele. În cardiomiocite, fosforilarea canalelor de calciu este întreruptă - ca urmare, mai puțin Ca2+ intră în celulele nodului sinoatrial în faza 4 a potențialului de acțiune. Acest lucru duce la o scădere a automatității nodului sinoatrial și, în consecință,
la scăderea ritmului cardiac. Alți indicatori ai funcției cardiace scad și ei (vezi Tabelul 8.1).
Receptorii colinergici M3 ai celulelor musculare netede și celulele glandelor exocrine interacționează cu proteinele Gq, care activează fosfolipaza C. Cu participarea acestei enzime, inozitol-1,4,5-trifosfat (1P3) este format din fosfolipidele membranelor celulare, care favorizează eliberarea de Ca2+ din reticulul sarcoplasmatic (depozitul intracelular de calciu). Ca urmare, atunci când receptorii colinergici M3 sunt stimulați, crește concentrația de Ca2+ în citoplasma celulelor, ceea ce determină o creștere a tonusului mușchilor netezi ai organelor interne și o creștere a secreției glandelor exocrine. În plus, receptorii colinergici M3 neinervați (extrasinaptici) sunt localizați în membrana celulelor endoteliale vasculare. Când sunt stimulate, eliberarea factorului de relaxare endotelial (NO) din celulele endoteliale crește, ceea ce determină relaxarea celulelor musculare netede vasculare. Aceasta duce la o scădere a tonusului vascular și la o scădere a tensiunii arteriale.
Receptorii M-colinergici sunt cuplati la proteinele Gq. Stimularea receptorilor M,-colinergici ai celulelor asemănătoare enterocromafinei din stomac duce la o creștere a concentrației de Ca2+ citoplasmatic și la o creștere a secreției de histamină de către aceste celule. Histamina, la rândul său, acționând asupra celulelor parietale ale stomacului, stimulează secreția de acid clorhidric. Subtipurile de receptori M-colinergici și efectele cauzate de stimularea lor sunt prezentate în tabel. 8.1.
Prototipul de M-colinomimetice este alcaloidul muscarin, care se găsește în ciupercile cu agaric muscă. Muscarina provoacă efecte asociate cu stimularea tuturor subtipurilor de receptori M-colinergici prezentate în tabel. 8.1. Muscarina nu pătrunde în bariera hemato-encefalică și, prin urmare, nu are un efect semnificativ asupra sistemului nervos central. Muscarina nu este utilizată ca medicament. În caz de otrăvire cu ciuperci de agaric mușcă care conțin muscarină, se manifestă efectul său toxic, asociat cu stimularea receptorilor M-colino. În acest caz, constricția pupilelor, spasm de acomodare, salivație și transpirație abundentă, tonus crescut al bronhiilor și secreția glandelor bronșice (care se manifestă printr-o senzație de sufocare), bradicardie și scăderea tensiunii arteriale, dureri abdominale crampe, se notează diaree, greață și vărsături. In cazul intoxicatiei cu agaric musca, stomacul este spalat si se administreaza laxative saline. Pentru a elimina efectul muscarinei, se utilizează blocantul M-anticolinergic atropina.
Compuși de amoniu cuaternar Compuși de amoniu terțiar
O/CH3
сн3- С - о- сн2- сн2- N - СН3 ХНз
Acetilcolina
Pilocarpina este un alcaloid din frunzele arbustului Pilocarpus pinnatifolius Jaborandi, originar din America de Sud. Pilocarpina, folosită în practica medicală, se obține pe cale sintetică. Pilocarpina are un efect direct de stimulare asupra receptorilor M-colinergici și provoacă toate efectele caracteristice medicamentelor din acest grup (vezi Tabelul 8.1). Pilocarpina crește în mod deosebit puternic secreția glandelor, așa că uneori este prescrisă pe cale orală pentru xerostomie (uscăciunea mucoasei bucale). Dar, deoarece pilocarpina are o toxicitate destul de ridicată, este utilizată în principal local sub formă de forme de dozare oftalmică pentru a reduce presiunea intraoculară.
Cantitatea de presiune intraoculară depinde în principal de două procese: formarea și scurgerea lichidului intraocular (umoarea apoasă a ochiului), care este produs de corpul ciliar și curge în principal prin sistemul de drenaj al unghiului camerei anterioare a ochiului. (între iris și cornee). Acest sistem de drenaj include rețeaua trabeculară (ligamentul pectineu) și sinusul venos scleral (canalul Schlemm). Prin spațiile sub formă de fante dintre trabecule (spațiile de fântână) ale rețelei trabeculare, fluidul este filtrat în canalul lui Schlemm și de acolo curge prin vasele colectoare în venele superficiale ale sclerei (Fig. 8.2).
Spasm de acomodare NORMAL Paralizia de acomodare
Orez. 8.2. Efectul asupra ochiului al substanțelor care afectează inervația colinergică (grosimea săgeții arată intensitatea fluxului de lichid intraocular).
Presiunea intraoculară poate fi redusă prin reducerea producției de lichid intraocular și/sau creșterea debitului acestuia. Ieșirea lichidului intraocular depinde în mare măsură de mărimea pupilei, care este reglată de doi mușchi ai irisului: mușchiul circular (m. pupilele sfincterului) și mușchiul radial (m. pupilele dilatatoare). Mușchiul circular al pupilei este inervat de fibre parasimpatice (n. oculomotorius), iar mușchiul radial de fibre simpatice (n. sympaticus). Când mușchiul orbicular se contractă, pupila se îngustează, iar când mușchiul radial se contractă, pupila se dilată.
Pilocarpina, ca toate M-colinomimeticele, determină contracția mușchiului orbicular al irisului și constricția pupilelor (mioză). În același timp, irisul devine mai subțire, ceea ce ajută la deschiderea unghiului camerei anterioare a ochiului și la scurgerea lichidului intraocular prin spațiile de fântână în canalul Schlemm. Acest lucru duce la o scădere a presiunii intraoculare.
Capacitatea pilocarpinei de a reduce presiunea intraoculară este utilizată în tratamentul glaucomului, o boală caracterizată printr-o creștere constantă sau periodică a presiunii intraoculare, care poate duce la atrofia nervului optic și la pierderea vederii. Glaucomul poate fi cu unghi deschis sau cu unghi închis. Forma cu unghi deschis a glaucomului este asociată cu o încălcare a sistemului de drenaj a unghiului camerei anterioare a ochiului, prin care are loc scurgerea lichidului intraocular; colțul în sine este deschis. Forma cu unghi de închidere se dezvoltă atunci când accesul la unghiul camerei anterioare a ochiului este afectat, cel mai adesea când este acoperit parțial sau complet de rădăcina irisului. În acest caz, presiunea intraoculară poate crește până la 60-80 mm Hg. (presiunea intraoculară normală variază de la 16 la 26 mm Hg).
Datorită capacității sale de a contracta pupilele (efectul miotic), pilocarpina este foarte eficientă în tratamentul glaucomului cu unghi închis și în acest caz este utilizată în primul rând (este medicamentul de elecție). Pilocarpina este, de asemenea, prescrisă pentru glaucomul cu unghi deschis. Pilocarpina se utilizează sub formă de soluții apoase 1-2% (durata de acțiune - 4-8 ore), soluții cu adaos de compuși polimerici cu efect prelungit (8-12 ore), unguente și filme speciale pentru ochi din material polimeric (filmele pentru ochi cu pilocarpină sunt plasate pentru pleoapa inferioară de 1 - 2 ori pe zi).
Pilocarpina determină contracția mușchiului ciliar, ceea ce duce la relaxarea ligamentului zonular, care întinde cristalinul. Curbura lentilei crește, aceasta capătă o formă mai convexă. Pe măsură ce curbura lentilei crește, puterea sa de refracție crește - ochiul este setat la punctul de vedere apropiat (obiectele care sunt în apropiere sunt mai bine vizibile). Acest fenomen, numit spasm de acomodare, este un efect secundar al pilocarpinei. Când este instilată în sacul conjunctival, pilocarpina practic nu este absorbită în sânge și nu are un efect de resorbție vizibil.
Aceclidina este un compus sintetic cu efect direct de stimulare asupra receptorilor M-colinergici și provoacă toate efectele asociate cu stimularea acestor receptori (vezi Tabelul 8.1).
Aceclidina poate fi utilizată local (instalată în sacul conjunctival) pentru a scădea presiunea intraoculară în glaucom. După o singură instilare, scăderea presiunii intraoculare continuă până la 6 ore. Cu toate acestea, soluțiile de aceclidină au un efect iritant local și pot provoca iritații ale conjunctivei.
Datorită toxicității sale mai mici în comparație cu pilocarpina, aceclidina este utilizată pentru acțiunea de resorbție în atoniile intestinale și vezicale. Efecte secundare: salivare, diaree, spasme musculare netede. Datorită faptului că aceclidina mărește tonusul mușchilor netezi bronșici, este contraindicată în astmul bronșic.
În caz de supradozaj cu M-colinomimetice, se utilizează antagoniștii acestora - blocante M-colinergice (atropină și medicamente asemănătoare atropinei).
N-colinomimetice
Acest grup include alcaloizii nicotină, lobelia, citizină, care acționează în primul rând asupra receptorilor H-colinergici de tip neuronal localizați pe neuronii ganglionilor simpatici și parasimpatici, celulele cromafine ale medulei suprarenale, în glomerulii carotidieni și în sistemul nervos central. Aceste substanțe acționează asupra receptorilor H-colinergici ai mușchilor scheletici în doze semnificativ mai mari.
Receptorii N-colinergici sunt receptori membranari direct asociați cu canalele ionice. Din punct de vedere structural, ele sunt glicoproteine și constau din mai multe subunități. Astfel, receptorul H-colinergic al sinapselor neuromusculare include 5 subunități proteice (a, a, (3, y, 6), care înconjoară canalul ionic (sodiu). Când două molecule de acetilcolină se leagă de subunitățile a, canalul Na+. se deschide ionii Na+ în celulă, ceea ce duce la depolarizarea membranei postsinaptice a plăcii terminale ale mușchilor scheletici și la contracția musculară.
Nicotina este un alcaloid care se găsește în frunzele de tutun (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). Practic, nicotina intră în corpul uman în timpul fumatului de tutun, aproximativ 3 mg în timpul fumatului unei țigări (o doză letală de nicotină este de 60 mg). Se absoarbe rapid din mucoasele tractului respirator (de asemenea pătrunde bine prin pielea intactă).
Nicotina stimulează receptorii H-colinergici ai ganglionilor simpatici și parasimpatici, celulele cromafine ale medulei suprarenale (crește eliberarea de adrenalină și norepinefrină) și glomerulii carotidieni (stimulează centrii respiratori și vasomotorii). Stimularea ganglionilor simpatici, a medularei suprarenale și a glomerulilor carotidieni duce la cele mai caracteristice efecte cardiovasculare ale nicotinei: creșterea frecvenței cardiace, vasoconstricție și creșterea tensiunii arteriale. Stimularea ganglionilor parasimpatici determină o creștere a tonusului și motilității intestinale și o creștere a secreției glandelor exocrine (dozele mari de nicotină au un efect inhibitor asupra acestor procese). Stimularea receptorilor H-colinergici din ganglionii parasimpatici este, de asemenea, cauza bradicardiei, care poate fi observată la debutul acțiunii nicotinei.
Deoarece nicotina este foarte lipofilă (este o amină terțiară), ea pătrunde rapid în bariera hemato-encefalică în țesutul cerebral. În sistemul nervos central, nicotina provoacă eliberarea de dopamină, alți biogeni
amine și aminoacizi stimulatori, care sunt asociate cu senzațiile subiective plăcute care apar la fumători. În doze mici, nicotina stimulează centrul respirator, iar în doze mari provoacă depresie, ducând la stopul respirator (paralizia centrului respirator). În doze mari, nicotina provoacă tremor și convulsii. Acționând asupra zonei de declanșare a centrului vărsăturilor, nicotina poate provoca greață și vărsături.
Nicotina este metabolizată în principal în ficat și excretată prin rinichi nemodificată și sub formă de metaboliți. Astfel, se elimină rapid din organism (t]/2 - 1,5-2 ore). Toleranța (dependența) se dezvoltă rapid la efectele nicotinei.
Intoxicația acută cu nicotină poate apărea atunci când soluțiile de nicotină intră în contact cu pielea sau mucoasele. În acest caz, se observă hipersalivație, greață, vărsături, diaree, bradicardie și apoi tahicardie, creșterea tensiunii arteriale, mai întâi dificultăți de respirație și apoi depresie respiratorie și sunt posibile convulsii. Moartea apare din paralizia centrului respirator. Principala măsură de asistență este respirația artificială.
Când se fumează tutun, otrăvirea cronică este posibilă cu nicotină, precum și cu alte substanțe toxice care sunt conținute în fumul de tutun și pot avea un efect iritant și cancerigen. Pentru majoritatea fumătorilor, bolile inflamatorii ale tractului respirator, de exemplu, bronșita cronică, sunt tipice; Cancerul pulmonar este mai frecvent. Riscul de boli cardiovasculare crește.
Dependența psihică se dezvoltă de nicotină, prin urmare, atunci când se oprește fumatul, fumătorii experimentează sindromul de sevraj, care este asociat cu apariția unor senzații dureroase și scăderea performanței. Pentru a reduce simptomele de sevraj, se recomandă utilizarea gumei de mestecat care conține nicotină (2 sau 4 mg) sau a unui sistem terapeutic transdermic (un plasture special pentru piele care eliberează uniform cantități mici de nicotină în decurs de 24 de ore) în perioada de renunțare la fumat.
În practica medicală, se folosesc uneori N-colinomimetice lobelia și citizina.
Lobelia - Alcaloidul plantei Lobelia inflata este o amină terțiară. Prin stimularea receptorilor H-colinergici ai glomerulilor carotidieni, lobelia excită în mod reflex centrii respiratori și vasomotori.
Citizina este un alcaloid găsit în plantele de mătură (Cytisus laburnum) și termopsis (Thermopsis lanceolata) structura sa este o amină secundară. Acțiunea este similară cu cea lobelină, dar stimulează ceva mai puternic centrul respirator.
Citizina și lobelia sunt incluse în comprimatele „Tabex” și „Lobesil”, care sunt utilizate pentru a facilita renunțarea la fumat. Medicamentul cititon (soluție de citizină 0,15%) și soluția de lobelină sunt uneori administrate intravenos pentru stimularea reflexă a respirației. Cu toate acestea, aceste medicamente sunt eficiente numai dacă excitabilitatea reflexă a centrului respirator este păstrată. Prin urmare, nu se folosesc în caz de otrăvire cu substanțe care reduc excitabilitatea centrului respirator (hipnotice, analgezice narcotice).
M, Hgt;colinomimetice
Acetilcolina este un mediator la toate sinapsele colinergice și stimulează atât receptorii M- cât și N-colinergici. Acetilcolina este produsă sub formă de preparat liofilizat de clorură de acetilcolină. Când acetilcolina este introdusă în organism, predomină efectele acesteia asociate cu stimularea receptorilor M-colinergici: bradicardie, vasodilatație și scăderea tensiunii arteriale, creșterea tonusului și creșterea peristaltismului tractului gastrointestinal, creșterea tonusului mușchilor netezi ai bronhiilor, biliei și vezicii urinare. , uter, secreție crescută a glandelor bronșice și digestive. Efectul stimulator al acetilcolinei asupra receptorilor N-colinergici periferici (efect asemănător nicotinei) se manifestă prin blocarea receptorilor M-colinergici (de exemplu, cu atropină). Ca urmare, pe fondul atropinei, acetilcolina provoacă tahicardie, vasoconstricție și, în consecință, creșterea tensiunii arteriale. Acest lucru se întâmplă din cauza stimulării ganglionilor simpatici, eliberării crescute de adrenalină de către celulele cromafine ale medulei suprarenale și stimulării glomerulilor carotidieni.
În doze foarte mari, acetilcolina poate provoca depolarizarea persistentă a membranei postsinaptice și blocarea transmiterii excitației la sinapsele colinergice.
Conform structurii sale chimice, acetilcolina este un compus cuaternar de amoniu și, prin urmare, pătrunde slab în bariera hemato-encefalică și nu are un efect semnificativ asupra sistemului nervos central.
În organism, acetilcolina este distrusă rapid de acetilcolinesterază și, prin urmare, are un efect pe termen scurt (câteva minute). Din acest motiv, acetilcolina nu este aproape niciodată utilizată ca medicament. Acetilcolina este utilizată în principal în experimente.
Carbacholul (carbacholina) este un analog al acetilcolinei, dar spre deosebire de acesta, practic nu este distrus de acetilcolinesteraza și, prin urmare, acționează mai mult (în decurs de 1-1,5 ore). Provoacă aceleași efecte farmacologice. Carbachol o soluție sub formă de picături pentru ochi este ocazional utilizat pentru glaucom. &
- Medicamente anticolinesterazice
Când se administrează medicamente anticolinesterazice, efectul stimulator al acetilcolinei asupra receptorilor M-colinergici duce la constricția pupilelor, spasm de acomodare, bradicardie (și scăderea debitului cardiac), creșterea tonusului mușchilor netezi bronșici, tonusul și motilitatea tractului gastrointestinal, vezică urinară și secreție crescută a glandelor exocrine. Medicamentele anticolinesterazice nu au practic niciun efect asupra tonusului vascular. Acest lucru se datorează faptului că vasele conțin în principal receptori M-colinergici neinervați (extrasinaptici). Tensiunea arterială scade într-o măsură mult mai mică decât la administrarea de M-colinomimetice (în principal din cauza scăderii debitului cardiac).
Odată cu introducerea medicamentelor anticolinesterazice, efectele N-colinomimetice ale acetilcolinei își manifestă cel mai clar efectul stimulator asupra transmiterii neuromusculare, rezultând o creștere a tonusului mușchilor scheletici.
Efectul stimulator al acetilcolinei asupra ganglionilor autonomi se manifestă într-o măsură mai mică. Cu toate acestea, atunci când se administrează doze mari de medicamente anticolinesterol, stimularea receptorilor H-colinergici din ganglionii simpatici, celulele cromafine ale medulei suprarenale și glomeruli carotidieni poate duce la tahicardie și creșterea tensiunii arteriale.
Medicamentele anticolinesterazice care pătrund în bariera hematoencefalică au un efect stimulator asupra sistemului nervos central.
Pe baza naturii interacțiunii lor cu acetilcolinesteraza, se disting substanțele anticolinesterazice cu efecte reversibile și ireversibile.
a) Agenţi anticolinesterazici cu acţiune reversibilă
Salicilat de fizostigmină (salicilat de Eserina), metil sulfat de neostigmină (Proserin), bromură de piridostigmină (Kalimin), bromură de distigmină (Ubretide), rivastigmină (Exelon), bromhidrat de galantamina (Nivalin), clorhidrat de donepezil, edrofoniu (Tensilon).
Acetilcolinesteraza are doi centri activi - anionic și esterază. Atomul de azot cuaternar încărcat pozitiv din molecula de acetilcolină se leagă de centrul anionic, iar carbonul grupării carbonil se leagă de centrul esterazei. Ca rezultat, acetilcolina este hidrolizată pentru a forma colină și o enzimă acetilată (legată covalent la gruparea acetil). Scindarea grupului acetil și restabilirea activității acetilcolinesterazei are loc foarte rapid (întregul proces de hidroliză a acetilcolinei durează aproximativ 100-150 μsec).
Multe substanțe anticolinesterazice (fizostigmină, neostigmină, piridostigmină, distigmină, rivastigmină și altele) sunt esteri ai acidului carbamic (carbamați). Aceste substanțe, precum acetilcolina, se leagă atât de centrii anionici, cât și de esterazei acetilcolinesterazei și suferă hidroliză, în timp ce acetilcolinesteraza este legată covalent de gruparea carbamoil. Hidroliza acestei legături mai puternice are loc mai lent - de la 30 de minute la câteva ore. Practic, medicamentele din acest grup inhibă acetilcolinesteraza timp de 3-6 ore Alți inhibitori reversibili de acetilcolinesterază (edrofoniu, galantamina, donepezil) se leagă prin legături necovalente doar la un loc al enzimei și astfel împiedică interacțiunea acesteia cu acetilcolina. Astfel, edrofoniul se leagă de centrul anionic al acetilcolinesterazei cu participarea unor legături electrostatice și de hidrogen slabe. Acest complex durează 5-10 minute, deci edrofoniul are un efect anticolinesterazic pe termen scurt. Donepezilul și galantamina au o afinitate mai mare pentru enzimă și au o durată de acțiune mult mai lungă. În plus, donepezilul și galantamina, spre deosebire de edrofoniu, sunt amine terțiare și pătrund în bariera hemato-encefalică în țesutul cerebral.
Neostigmina este un compus sintetic care conține un atom de azot cuaternar și, prin urmare, nu penetrează bine bariera hematoencefalică. Are activitate anticolinesterazică pronunțată, sporind și prelungind acțiunea acetilcolinei în principal în sinapsele colinergice periferice. Când se utilizează neostigmină, predomină efectele asociate cu excitarea inervației parasimpatice. Neostigmina determină constricția pupilelor (datorită contracției mușchiului orbicular al irisului), ceea ce duce la scăderea presiunii intraoculare (unghiul camerei anterioare se deschide
Salicilat de fizostigmină
ochi și facilitează scurgerea lichidului intraocular prin spațiile fântânii în canalul Schlemm). Neostigmina provoacă un spasm de acomodare (datorită contracției mușchiului ciliar, ligamentul lui Zinn se relaxează - cristalinul devine mai convex și ochiul este fixat în punctul de vedere apropiat). Neostigmina provoacă bradicardie și încetinirea conducerii atrioventriculare, crește tonusul bronhiilor, tonusul și motilitatea tractului gastrointestinal, tonusul și activitatea contractilă a vezicii urinare, uterului și secreția glandelor exocrine. În plus, efectele asociate cu stimularea receptorilor H-colinergici includ facilitarea transmiterii neuromusculare.
În practica clinică, efectul stimulator al neostigminei asupra tonusului mușchilor scheletici și a tonusului mușchilor netezi ai tractului gastrointestinal și vezicii urinare este utilizat în principal.
Principalele indicații pentru utilizarea neostigminei sunt:
- miastenia gravis (o boală autoimună în care se formează anticorpi la receptorii H-colinergici ai mușchilor scheletici, în urma căreia numărul acestora scade; se manifestă prin slăbiciune musculară și oboseală crescută a mușchilor scheletici; în cazuri severe, poate apărea insuficiență respiratorie din cauza la contractilitatea slăbită a mușchilor respiratori); medicamentul este prescris oral, subcutanat și intramuscular, pentru criza miastenică - intravenos;
- atonia postoperatorie a intestinelor și vezicii urinare, administrată pe cale orală, subcutanată sau intramusculară;
- ca antagonist al medicamentelor asemănătoare curarelor cu un tip de acțiune competitivă antidepolarizantă pentru eliminarea blocului neuromuscular rezidual, se administrează intravenos;
- pentru glaucom (folosit rar).
Piridostigmina acționează similar cu neostigmina, dar durează mai mult (aproximativ 6 ore). Este utilizat în tratamentul miasteniei gravis, precum și a atoniei intestinale și a vezicii urinare, medicamentul este prescris pe cale orală și parenteral. Un alt medicament cu acțiune prelungită utilizat pentru miastenia gravis, clorura de ambenoniu (oxazil), are un efect care durează până la 10 ore și este prescris pe cale orală. Nu pătrunde în bariera hemato-encefalică.
bDisstigmina este, de asemenea, o bază de amoniu cuaternar și nu pătrunde în bariera hemato-encefalică. Este utilizat pentru prevenirea și tratamentul atoniei postoperatorii a intestinului, vezicii urinare și mai rar în tratamentul miasteniei gravis. Acționează mai mult decât neostigmina (până la 20 de ore). Medicamentul este inclus în lista medicamentelor vitale și importante.
Edrofoniul este un medicament cu acțiune scurtă (durata de acțiune 5-15 minute), este o amină cuaternară și are un efect preponderent periferic. Folosit pentru a diagnostica miastenia gravis, administrat intravenos. O creștere a tonusului mușchilor scheletici după administrarea medicamentului este un semn al bolii. Edrophonium este, de asemenea, utilizat pentru a diagnostica criza colinergică cauzată de supradozajul de medicamente anticolinesterazice în tratamentul miasteniei gravis. În cazul unei supradoze de medicamente anticolinesterazice, în loc de îmbunătățirea așteptată a stării, se observă slăbiciune musculară, asociată cu depolarizarea excesivă a membranei postsinaptice, care împiedică transmiterea excitației la sinapsele neuromusculare (bloc de depolarizare). Într-o astfel de situație, administrarea de edrofoniu nu crește tonusul mușchilor scheletici și poate chiar crește slăbiciunea musculară. Edrofoniul este, de asemenea, utilizat ca antagonist al medicamentelor asemănătoare curarelor cu acțiune antidepolarizantă.
Fizostigmina, un alcaloid din fasolea Calabar originară din Africa de Vest, a fost prima substanță anticolinesterazică folosită în practica medicală. Deoarece fizostigmina este o amină terțiară ca structură, ea pătrunde bine prin bariera hemato-encefalică și poate fi utilizată ca antidot pentru otrăvirea cu anticolinergice cu acțiune centrală (de exemplu, atropina). Soluțiile de fizostigmină sunt uneori folosite în practica oftalmică pentru glaucom ca agent miotic care facilitează scurgerea lichidului intraocular.
În plus, fizostigmina a servit ca prototip pentru crearea de medicamente utilizate în tratamentul bolii Alzheimer. Această boală se caracterizează prin pierderea progresivă a memoriei și dezvoltarea demenței, care este asociată cu atrofie
neuronii ei ai cortexului și structurile subcorticale ale creierului, inclusiv neuronii colinergici subcorticali. În același timp, există o scădere a concentrației de acetilcolină în țesutul cerebral, care a servit drept bază pentru utilizarea medicamentelor anticolinesterazice.
Fizostigmina în sine nu este utilizată în prezent pentru boala Alzheimer din cauza duratei sale scurte de acțiune și a efectelor secundare severe asociate cu stimularea receptorilor colinergici periferici. Medicamentul takrin, recomandat anterior pentru utilizare în boala Alzheimer, are în prezent o utilizare limitată, deoarece are multe efecte secundare, dintre care cea mai gravă este afectarea funcției hepatice.
Donepezilul, galantamina și noul medicament rivastigmină au unele beneficii. Aceste substanțe inhibă acetilcolinesteraza din țesuturile periferice (mușchii scheletici, organele interne) într-o măsură mai mică decât acetilcolinesteraza cerebrală și, prin urmare, provoacă efecte secundare mai puțin pronunțate asociate cu stimularea receptorilor colinergici periferici. În plus, nu prezintă hepatotoxicitatea caracteristică tacrinei. Medicamentele au un efect anticolinesterazic de lungă durată (donepezilul este prescris o dată, iar galantamina și rivastigmina sunt prescrise de două ori pe zi). Un curs de utilizare a acestor medicamente îmbunătățește memoria (funcțiile cognitive) și reduce parțial alte manifestări ale bolii Alzheimer. Efectele secundare includ greață, vărsături, diaree și insomnie.
În plus, galantamina este prescrisă pentru paralizia mușchilor scheletici asociată cu tulburări ale sistemului nervos central, de exemplu, pentru efectele reziduale după poliomielita, pentru formele spastice de paralizie cerebrală. În plus, medicamentul este utilizat pentru atonia intestinelor și vezicii urinare, pentru miastenia gravis și se administrează subcutanat. Medicamentul este, de asemenea, utilizat ca antagonist al medicamentelor asemănătoare curaregului cu un tip de acțiune competitivă anti-depolarizantă și este administrat intravenos.
În caz de supradozaj cu medicamente anticolinesterazice reversibile, se utilizează blocante M-anticolinergice (de exemplu, atropină).
b) Medicamente anticoliesterazice cu acţiune ireversibilă. Acest grup include compuși organofosforici (OPC), care inhibă acetilcolinesteraza datorită formării de legături covalente cu centrul esterazei enzimei. Aceste legături sunt foarte puternice și se hidrolizează foarte lent (peste sute de ore). Prin urmare, FOS inhibă acetilcolinesteraza aproape ireversibil.
În practica medicală, FOS sunt utilizate numai local, ceea ce este asociat cu toxicitatea lor ridicată. Medicamentele de armată și ecotiopatia pot fi utilizate ca agenți miotici pentru a reduce presiunea intraoculară în glaucom. Ecothiopath, un compus polar hidrofil, pătrunde slab prin conjunctivă și, prin urmare, există mai puțin risc de efecte secundare sistemice atunci când este utilizat. Durata de acțiune este de aproximativ 4 zile. Spre deosebire de alte FOS, este stabil în soluție apoasă.
FOS sunt utilizate în principal în scopuri non-medicale: pentru a ucide insectele ca insecticide (karbofos, tiofos) și în agricultură ca fungicide, erbicide și defolianți. Unele OPC sunt agenți de război chimic (soman). Deoarece FOS sunt foarte lipofile, ele sunt ușor absorbite prin pielea intacte și membranele mucoase, de la suprafața plămânilor și, prin urmare, sunt adesea cauza otrăvirii.
În otrăvirea acută OP se observă mioză (constricția pupilelor), transpirație, salivație crescută, bronhospasm și secreție crescută a glandelor bronșice, care se manifestă prin senzație de sufocare, bradicardie, care este înlocuită cu tahicardie, scăderea tensiunii arteriale, vărsături, crampe, dureri abdominale, diaree, agitație psihomotorie. În cazuri mai severe - smulsuri musculare și convulsii, o scădere bruscă a tensiunii arteriale, comă. Moartea apare din paralizia centrului respirator.
Dacă FOS ajunge pe piele și mucoase, ar trebui să le clătiți rapid cu soluție de bicarbonat de sodiu 5-6% și atunci când sunt injectate.
