Помощь по Теле2, тарифы, вопросы

Лимфоидная ткань - это особая система макрофагов и лимфоцитов, разместившихся в строме клеточно-волокнистой ретикулярной. Данные клетки действуют лишь совместно с некоторыми органами или же диффузными образованиями. Лимфоидная ткань представляет собой действующую паренхиму органов лимфоидных, то есть вилочковой железы , костного мозга , еще селезенки , лимфатических сосудов и тканей кишечника, а также соединительной ткани. Некоторые части ткани присутствуют в слизистой оболочке, покрывающей бронхи и мочевой пузырь и еще почки. Лимфоидные органы - это первичные или вторичные органы. К первичным органам относят красный костный мозг и вилочковую железу. Они необходимы для процесса развития лимфоцитов. Вторичные же лимфоидные органы представляют собой лимфатические узлы и селезенку, ну и накопление диффузной ткани внутри слизистых дыхательных, мочеполовых и, конечно же, пищеварительных путей. Вторичные ткани насыщены клетками, произведенные ретикулярно, макрофагами и даже лимфоцитами. Их предшественниками считаются стволовые клетки у костного мозга.

Лимфоидная ткань участвуют в каждой защитной реакции, осуществляемой организмом. Она расходится по внутреннему организму, тем самым устанавливая контроль над некоторыми его областями. Ретикулярные волокна и клетки считаются основой лимфоидной ткани. Именно они образуют целую сеть ячеек разных размеров. Внутри петель сети присутствуют клетки из лимфоидного ряда. Это различного размера лимфоциты, плазматические клетки, а также макрофаги, бласты и даже лейкоциты с тучными клетками.

Строма ретикулярная формируется посредством мезенхимы, в то время как клетки из лимфоидного ряда появляются при помощи стволовых клеток костного мозга, которое образует кроветворение, то есть миелопоэз, ну и производство клеток иммунной системы . Среди тканей и органов ее присутствуют настоящие лимфоидные образования, внутри них протекает лимфопоэз. Это вилочковая железа, еще лимфоидная ткань кишечника и лимфатические узлы, а также смешанные образования, включающие в себя несколько видов костного мозга. Клетки из ряда лимфоидного можно поделить на Т и В-лимфоциты. Они объединяют кровь с лимфой. Совместно с макрофагами принимают участия в действиях иммунного ответа, направленного на генетические инородные вещества. Если посредство ссадины, внутрь поступает антиген, то сначала начинает свое действие узел лимфы, лежащий ближе всех к месту действия. В случае антигенной диверсии становится невозможно справиться своими силами, поэтому приходит на помощь целая иммунная система.

Лимфоидная ткань в организме человека занимает один процент веса от всего тела. Она считается самой важной частью лимфоидных органов. Данная ткань обладает повышенной чувствительностью, как к внутренним, так и наружным действиям. Во время воздействия лучей рентгена, лимфоциты начинают умирать с высокой скоростью. При попадании в лимфоидную ткань тиреоидных гормонов, они наоборот, начинают увеличиваться.

Огромное влияние на стадию развития лимфоидной ткани оказывают гормоны, вырабатываемые корой надпочечников. При недостатке функции надпочечников происходит увеличение лимфоидной ткани. В то время как попадание гормонов коры заставляет лимфоидную ткань дегенерировать, а сами лимфоциты умирать. Чем ближе мы подходим к преклонному возрасту, тем меньшее количество лимфоидной ткани и узелков остается в нашей иммунной системе. Воспалительные процессы, а также приведение в действие иммунитета , приводит к реактивной гиперплазии лимфатических узлов.

Параллельно велись исследования другой системы организма, напрямую не связанной с лактацией, но тем не менее играющую колоссальную роль в защите внутренней среды организма от внешних воздействий. Исследование кишечника, а более конкретно - лимфоидной ткани желудочно-кишечного тракта ведется достаточно давно: с середины прошлого века в лимфоидной ткани кишечника выделяли такие компоненты, как кишечные лимфожелезистые комплексы.

Это округлые скопления (диаметром 0,5-5 ми) трубчатых ветвящихся желез, или крипт, окруженные лимфоидной тканью. Их общее количество во всей ободочной кишке было 325-791, причем в первом сегменте их количество колебалось от 2 до 15, во II пятой части - 31-216, в III пятой части - 17-243, в IV пятой части - 122-155 и в последней (задней) пятой части - 62-215. Авторы обнаруживали их макроскопически, они видны при просвечивании кишечной стенки, особенно после снятия серозной оболочки. По диаметру и клеточному составу (главные и бокаловидные энтеро- циты) эти железы были сходны с кишечными криптами, и, пробуравливая мышечный слой слизистой, они открывались либо в кишечные железы, либо самостоятельно на поверхность слизистой оболочки. Располагались такие железистые скопления субмукозы в кишечной стенке без определенного порядка.

Предполагается, что они образуются из зачатков обыкновенных кишечных желез путем впячивания последних в подлежащую подслизистую оболочку в утробном периоде.

Агрегированные лимфатические узелки тонкого кишечника встречаются в тощей и подвздошной кишках всех домашних животных, а у собаки, кроме того, и в дуоденуме. Обычное место их локализации - антимезентериальная стенка кишечника, а у собаки и кошки наряду с этим и вблизи брыжеечного края кишки. Некоторая асимметрия в виде правостороннего парамедиального расположения агрегированных узелков наблюдается в каудальной части тонкой кишки свиньи.

Это явление объясняется некоторым отклонением от вертикального расположения брыжейки и кишечника. Полагают, что в организме живой свиньи правая сторона кишечной стенки имеет право-вентральное расположение, и что вследствие этого в случае неполного наполнения кишечной трубки большая часть всасывающей поверхности образуется правой половиной кишечной стенки. Здесь же всасываются и более многочисленные патогенные агенты, попадающие в лимфатические узелки.

В слизистой толстой кишки встречаются многочисленные одиночные лимфатические узелки; агрегированные же узелки отмечаются редко, ограничиваясь при этом у крупного рогатого скота и лошади верхушкой слепой кишки и у жвачных и свиньи - окружностью илеоцекального отверстия. У жвачных, кроме того, находится постоянно одна узелковая пластинка в конце начального завитка ободочной кишки. У лошади более тесное скопление лимфатических узелков обычно отмечается также в области тазового изгиба большой ободочной кишки. На месте узелков слизистая либо слегка приподнята, либо углублена; в углублениях железы обычно отсутствуют. Лимфоидная ткань толстой кишки наиболее развита у свиньи.

Большое количество лимфоидных клеток встречается в ретикулярной ткани. Она очень богата различными клеточными элементами - фибробластами, плазмоцитами, макрофагами, лимфоцитами, эозинофилами и недифференцированными клетками.

Совокупность названных клеток совместно с межклеточным веществом стромы составляет мощный барьер для различных микроорганизмов и любых антигенных веществ содержимого кишечника, на что, впрочем, указывает и значительно менее развитая клеточная популяция у стерильных животных. В наибольшем количестве встречаются фибробласты (в кишечнике мыши их из всего клеточного состава стромы слизистой в среднем 45,57%); в виде уплощенных клеток они образуют под базальной мембраной непрерывный слой. Плазматические клетки находятся весьма часто в контакте с макрофагами, от которых они, вероятно, получают необходимую информацию для окончательной дифференциации. Лимфоциты чаще всего располагаются близ кровеносных капилляров. Вблизи сосудов располагаются и лабро- циты, которые, однако, в большем количестве многочисленно встречаются в субмукозе. Часть гранулоцитов и лимфоцитов подвергается беспрерывной эмиграции через эпителиальный покров, особенно в тонком кишечнике. В содержимом кишечника они разрушаются, выделяя при этом бактерицидные вещества, оказывающие избирательное действие на естественную микрофлору кишечника. Общее количество тех или иных клеток зависит от вида животного, его возраста, от функционального состояния органа и т. д.

Меж- и подкриптальная строма слизистой всюду пронизана сетью аргирофильных волокон. Эластические и (особенно) коллагеновые волокна встречаются в незначительном количестве. Отмечаются в межкриптальной строме и некоторые гладкомышечные клетки, а в ворсинках они являются обычными структурными и функциональными элементами. Эластические и коллагеновые волокна сопровождают в первую очередь кровеносные сосуды, а сеть аргирофильных волокон в более сгущенном виде окружает кишечные крипты. Эластические волокна более развиты у плотоядных животных.

Из наиболее изученных животных самое большое количество свободных клеточных элементов слизистой пищеварительного тракта наблюдается у свиньи, а самое маленькое - у лошади и плотоядных. Наиболее богатой свободными клетками является тонкая кишка. В тонкой кишке показатели количества плазматических клеток и лимфоцитов взаимно противоположны. На уровне кишечных крипт количество плазматических клеток часто достигает 100 и более, но в ворсинках в несколько раз уменьшается, а количество лимфоцитов между криптами, наоборот, менее значительное, но повышается в ворсинках. Количество блуждающих клеток тесно связано с характером желез данной области и с их функциональным состоянием. Это особенно наглядно обнаруживается при сравнении количества свободных клеток между дуоденальными криптами и соединительной тканью дуоденальных желез. С другой стороны, количество мигрирующих клеток весьма тесно связано с характером корма данного вида животного.

У новорожденного ягненка в собственном слое слизистой встречаются только единичные лимфоциты и гранулоциты; плазматические клетки появляются после рождения, и они достигают своего максимума (около 120 клеток в поле зрения микроскопа при 600-кратном увеличении) к 5-6-месячному возрасту, а лимфоциты в 2-летнем возрасте, причем их число достигает 400 и более. У взрослой овцы в наибольшем и наиболее постоянном количестве встречаются лимфоциты; за ними следуют плазматоциты, наибольшее число которых отмечается в дуоденуме. Во всей пищеварительной системе самым высоким является общее количество свободных клеток в lamina propria мукозы тонкого кишечника. Количество гранулоцитов колеблется в значительной степени, причем эти колебания зависят не от возраста овцы, а от функционального состояния данного органа.

Кроме этого, указывается на большое количество рассеянных лимфоидных клеток, так называемых глобулярных лейкоцитов - округлых внутриэпителиальных клеток, содержащих в своей цитоплазме шаровидные оксифильные зернышки (глобулы). Они встречаются как в покровном, так и в железистом (криптальном) эпителии всего желудочно- кишечного тракта позвоночных (Kent, 1949); описаны они также в трахее, мочевом пузыре и в половых органах. Впервые глобулярные лейкоциты были описаны в 1920 г. Вейлом. Их почти постоянная локализация в эпителиальной ткани оправдывает их описание рядом с различными видами эпителиальных клеток кишечника.

На мощное развитие лимфоидной системы указывалось достаточно давно. Лимфатическое русло кишечной стенки состоит из взаимно связанных собственно-слизистого, подслизистого, межмышечного и подсерозного сплетений лимфатических капилляров и сосудов. Эти сплетения более детально изучены у кошки в тонком кишечнике и в толстой кишке. Разделение интрамурального лимфатического русла на лимфатическую сеть, образованную лимфатическими капиллярами, и сплетения, формируемые лимфатическими сосудами, у кошки выражены нерезко. Эта сеть состоит (в толстой кишке) из полигональных петель, образованных из лимфатических сосудов, содержащих клапаны, и капилляров. При этом стволики слепо начинающихся коротких лимфатических капилляров могут впадать непосредственно в лимфатические сосуды, не образуя капиллярной сети.

В тонком кишечнике лимфатическая сеть мукозы располагается между криптами и у корней ворсинок. В последние открываются центральные млечные сосуды - своеобразные лимфатические капилляры шириной от 5 до 10 мкм и длиной до 600 мкм. В подслизистой оболочке залегают три вида капиллярных лимфатических сетей, тесно связанных друг с другом и образованных капиллярами различного диаметра. Мелкие петли, образованные капиллярами, обрамляются петлями крупнопетлистой сети. Ближе к брыжеечному краю из капилляров крупнопетлистой сети формируются собирательные лимфатические сосуды, которые прободают циркулярный мышечный слой и сливаются с собирательными лимфатическими сосудами межмышечного сплетения или самостоятельно поступают в толщу брыжейки. В межмышечном сплетении внутри крупнопетлистой сети (состоящей из сосудов диаметром 30-45 мкм) лежат мелкие петли из более тонких (15-30 мкм) капилляров.

Собирательные и отводящие лимфатические сосуды кишечной стенки снабжены клапанами. Каждый из лимфатических узелков также окружен сетью лимфатических капилляров.

Утверждение некоторых других авторов о том, что млечные сосуды ворсинок являются артефактами, в естественных условиях не существующими лимфатическими капиллярами, не соответствует результатам исследований большинства современных авторов. Млечные капилляры ворсинок выстланы плоским эпителием, окутанным снаружи ретикулярными волокнами и гладкомышечными пучками. Микрокапли жира переносятся в просвет капилляра с помощью пинодитарного транспорта. Среди факторов, воздействующих на ток хилуса, абсорбированного из кишки, видную роль играют ослабление и сокращение мышечного слоя слизистой оболочки кишечника. В стенке тонкой кишки кошки и собаки различают две различных системы лимфатических сосудов: одна отводит лимфу в состоянии покоя, а другая включается лишь в случае повышенного образования лимфы.

Однако до недавнего времени все-таки оставалось не выясненным, проникают ли клетки молозива через кишечную стенку или нет и если да, то каким образом. Ответ на этот вопрос был получен в 2002 г. Tuboly S., Nelson D. L. изучали кишечное поглощение молозивных лимфоидных клеток.

Опыт проводился на 23 поросятах (от 4 свиноматок) и 17 ягнятах. От молозива и крови маток лимфоидные клетки были изолированы с помощью Фиколл-Пака и маркированы технецием. Через 7 часов после рождения клеточные суспензии объемом 10 мл каждая (поросята: 10 (7) клеток, ягнята: 5 х 10 (7) клеток) были введены после лапаротомии непосредственно в желудок или в тощую кишку через носоглоточный зонд. Замороженные срезы двенадцатиперстной кишки, тощей кишки и образцов лимфатического узла животных были исследованы авторадиографией.

Было обнаружено, что лимфоидные клетки, присутствующие в молозиве поросенка и ягненка, от их собственной матери были поглощены через пищеварительный тракт и через лимфатические сосуды транспортировались к брыжеечным лимфатическим узлам. Электронная микроскопия показала, что поглощение происходит межклеточно. Моло- зивные клетки от другой матки (не собственная мать поросенка), т. е. аллогенные клетки, лимфоидные клетки, изолированные от крови, и пастеризованные молозивные лимфоидные клетки не были поглощены. Иммунизация овец и их ягнят анатоксином столбняка демонстрирует, что поглощенные лимфоидные клетки остаются иммунологически активными, и могут передавать иммунную информацию к ягнятам.

Итак, во всяком случае для двух видов млекопитающих передача иммунной информации посредством клеточных компонентов доказана. Кишечная стенка, таким образом, представляет собой своеобразный контрольно-пропускной пункт со своей сложной системой регуляции и частично автономной системой иммунных органов.

Если обратиться к более ранним источникам, то можно узнать, что лимфатическая система детеныша проводит своеобразную подготовку лимфоидной ткани к приему иммунной информации. Во всяком случае об этом может говорить давно установленный факт: у поздних плодов в слизистой желудочно-кишечного тракта появляются зернистые формы лейкоцитов: эозинофилы и нейтрофилы. Они раньше появляются и в большом количестве концентрируются в тонком отделе кишечника, особенно в подвздошной кишке. Здесь же у поздних плодов овец и свиней появляются глыбчатые лейкоциты. Их образование начинается с проникновения лимфоцитов из соединительной ткани слизистой в пространства между эпителиальными клетками основания ворсинок и крипт. У таких лимфоцитов протоплазма теряет базофильные свойства и начинает вырабатывать специфические эозинофильные гранулы, значительно увеличивающиеся в размерах. Гранулы часто свободно лежат между эпителиальными клетками. Тогда же было обнаружено и явление ухода лимфоцитов из межэпителиального пространства в соединительную ткань слизистой. Плазматические же клетки появляются в слизистой кишечника овец и свиней до рождения, а у крупного рогатого скота - после рождения, что связано, очевидно, с поступлением молозива, содержащего значительное количество иммуноглобулинов.

Таким образом, для некоторых сельскохозяйственных животных вопрос передачи иммунитета посредством лейкоцитов молозива оказался более или менее выясненным. Что касается других двух видов домашних животных, то тут гораздо меньше информации имеется по механизмам передачи иммунитета посредством молозива у хищных домашних животных. Несмотря на то, что они относятся к млекопитающим, у них могут оказаться какие-либо видовые особенности.

В вопросах передачи иммунитета нельзя забывать о других путях транспортировки иммуноактивного материала, например, о трансплацентарном. Давно известно о наличии разных видов плацент и о их различной проницаемости для иммунноактивных компонентов. Однако подробно корреляция между клеточным составом молозива, его цитопрофилем и типом плаценты, характерной для этого животного, практически не обсуждалась. Достаточно четкая связь между составом первых порций молозива и продолжительностью периода лактации рассмотрена нами у приматов (Скопичев В. Г., Гайдуков С. Н., 1991). Конечно, прогнозирование продолжительности периода лактации у мелких хищников, таких как собаки и кошки, значительной хозяйственной необходимости не имеет, однако подобные данные могли бы оказаться весьма полезными при промышленном получении молока, например, от коров.

Согласно современным представлениям иммунная система как неотъемлемая часть организма участвует в подготовке молочной железы к периоду лактации. Причем участие клеточных элементов иммунной системы в формировании молочной железы настолько велико, что подавление деятельности регионарного лимфатического узла (источника лимфоидных клеток) существенно нарушает морфологические процессы и подготавливает развитие структуры альвеолы. В молозивный период в молочной железе наблюдается значительное увеличение клона Т-лимфоцитов и плазматических клеток. Причем рост количества плазматических клеток может наблюдаться у ряда животных и в течение молочного периода (Скопичев В. Г., Гайдуков С. Н., 1991). Кроме того, наблюдается увеличение количества фракций нейтрофилов, моноцитов. В момент проведения нами исследований были обнаружены делящиеся лимфоциты, что способствует увеличению численности их фракций.

С момента выделения с молозивом клеточные элементы и иммуноглобулины попадают в желудочно-кишечный тракт новорожденного и включаются в его механизмы формирования иммунной защиты. Временной диапазон передачи материнских антител млекопитающих различен. И по этому признаку их можно разделить на три большие группы: а) послеродовая передача материнских антител, сюда можно отнести всех копытных (жвачных, лошадей и свиней); б) группа с предродовой передачей антител - морская свинка, кролик, человек; в) группа животных, обладающих пред- и преимущественно послеродовой передачей - собака, мышь и крыса. У собак и мышевидных грызунов передача антител продолжается в молочный период лактации. Материнские антитела могут попадать в кровообращение плода до рождения через сосуды желточного мешка или плаценту, а после рождения - с молозивом через стенку кишечника и служить ему, как и взрослым особям, для защиты против внедряющихся в организм возбудителей. Пассивная передача материнских антител плодам в утробный период во многом определяется типом плаценты.

Эпителиохориальная (у моногастричных копытных) и синдесмохориальная (у жвачных животных) плаценты состоят из шести слоев и не пропускают антитела; эндотелиохориальная плацента (у плотоядных) состоит из четырех слоев, и антитела проходят через нее ограниченно; гемохориальная плацента (у приматов, грызунов) устроена из трех слоев и пропускает полностью или частично антитела; гемоэндотелиальная плацента (у морских свинок, кроликов на поздней стадии беременности) имеет один слой, и через нее полностью проходят антитела матери. Однако и здесь проницаемость плаценты для разных классов иммуноглобулинов различна. Иммуноглобулины классов IgA, IgE и IgM практически не проходят через плаценту, а из иммуноглобулинов класса G фракция IgGi проходит лучше, чем IgG 2 .

Плацента и сама вырабатывает вещества, регулирующие отношения матери и плода, в том числе гормоны (хо- риотропинальный соматотропин, гонадотропин, лютотропин, тиротропин, кортикотропин, эстрогены, прогестероны и др.) Кроме того, плацента синтезирует и воспринимает огромное количество ростостимулирующих факторов (интерлейкин-1, интерлейкин-2, КСФ) и ростоингибирующими (ФНО-а, ТРФ-Р, интерлейкин-б, интерферон). При этом ФНО-а повышает резистентность к ЕК-клеткам, ИЛ-6 активирует клетки супрессоры (Т-супрессоры). Интерфероны (ИФ-а и ИФ-р), блокируя процессы пролиферации эффекторных лимфоцитов, защищают плод от иммунного цитолиза. Известно, что плацента блокирует проникновение антител матери в кровеносное русло плода. Ранее мы отмечали, что в плаценте были обнаружены специфические F-рецепторы почти к всем четырем классам иммуноглобулинов. Именно поэтому у большинства животных не наблюдается гемолитической болезни. Однако с другой стороны, именно в этой ситуации возрастает роль послеродовой передачи иммунитета. Ранее авторами были сделаны попытки обнаружить факты проникновения клеток из молозива в организм детеныша. Для этих целей было решено использовать естественную метку клеток самок - половой хроматин. Метод основан на исследовании структурного образования в ядрах клеток - Х-хроматина. Интенсивность окраски Х-хроматина выше, чем других участков хроматина ядра; тельце Х-хроматина, кроме того, выделяется при любой его форме четкими контурами.

При этом методе в ядерных клетках у самок обнаруживается включение - половой хроматин, в клетках самцов он не обнаруживается. Для исключения лейкоцитов детенышей- самок в качестве подопытных были оставлены только детеныши-самцы. После выпаивания молозива проводилось изъятие крови и из внутренних органов (селезенка, лимфатические узлы, печень) приготавливалась лейкоцитарная взвесь, которая и шла в дальнейшее исследование. Далее нашей задачей были оценка свойств молозивных лейкоцитов травоядных и плотоядных животных и оценка их влияния на клеточный иммунитет у этих разных групп животных.

Функциональное состояние лейкоцитов могло, по нашему мнению, оказаться одним из ключей к разгадке их роли в трансколостральной передаче иммунитета. Влияние молозива на иммунную систему потомства очень хорошо изучено для гуморальных факторов, таких как иммуноглобулины и немного хуже для клеточного компонента. Однако исследования иммунного статуса были все-таки включены для полноты картины изменений в клеточном иммунитете детенышей в течение молозивного периода.

В процессе передачи иммунитета большое значение имеет и состояние иммунной системы реципиента. В нашем случае исходя из данных, представленных в обзоре литературы, большое значение необходимо придавать лимфоидной ткани (MALT), связанной со слизистыми, и в частности, лимфоидной ткани (GALT), связанной с кишечником, как регионарному представителю иммунной системы и ее форпосту на пути молозивных клеток. Для более детального изучения лимфоидной ткани, связанной с кишечником, было проведено гистологическое исследование кишечника кошек (котят) до рождения и в течение молозивного периода.

Проводилось выделение лимфоцитов из крови и молозива с целью исследования их биохимических и иммунологических свойств. Оценка фагоцитоза in vitro производится в соответствии с фазами реакции: через 30 минут и 2 часа. Поглотительная способность клеток оценивается по двум показателям: процент фагоцитоза, количество фагоцитов на 100 нейтрофилов через 30 минут и через 2 часа инкубации (в процентах), ФИ - среднее число микробов на 1 фагоцит через 30 минут и 2 часа инкубации. О последней фазе фагоцитоза - переваривании - судят по коэффициентам процента фагоцитоза и ФИ (отношение соответствующих показателей, изученных через 2 часа контакта, к тем же показателям через 30 минут). Фагоцитоз считается завершенным при коэффициентах менее 1.

Жизненный цикл иммунокомпетентных клеток лимфоидной ткани (В- и Т-клетки и их потомки в виде клеток, синтезирующих иммуноглобулины и антигенраспознающие и эффекторные лимфоциты) существенно короче, чем время жизни организма. В связи с этим ведущим условием для осуществления иммунологических реакций служит постоянное протекание в лимфоидной ткани гистогенезов, в ходе которых происходят пролиферация предшественников иммунокомпетеитных клеток и их дифференцировка в зрелые клетки.

Последние, как правило, высокоспециализированы и гетерогенны , а дифференцировочные различия, связанные с иммунологическими функциями, у них жестко закреплены (класс и специфичность синтезируемого иммуноглобулина у В-клеток и специфичность рецепторов для антигенов у Т-клеток). Наоборот, среди клеток-предшественников в течение всей жизни присутствуют и такие, для которых открыты несколько возможностей дифференцировки.

Орган иммунитета - - имеет еще одну важную особенность. Большинство его клеток-предшественников относится к подвижным, рециркулирующим элементам. Они образуются в местах, отдаленных от тех, куда они затем мигрируют и где образуют потомство зрелых клеток.

Таким образом, процессы , которые во многих других тканях осуществляются лишь в момент их закладки при морфогенезе, в лимфоидной ткани протекают всю жизнь. Они обеспечивают постоянное изменение ее клеточного состава, набора синтезируемых иммуноглобулинов (антител) и типов иммунологически активных лимфоцитов в соответствии с меняющимся спектром антигенов, поступающих в лимфоидную ткань.

На лимфоидной ткани удалось убедительно показать, что эти изменения осуществляются главным образом или даже исключительно путем селекции коммитированных клеток-предшественников, предетерминированных к последующей дифференцировке безотносительно к воздействию антигенов. Таким образом, в дифференцировке лимфоидных клеток во взрослом организме естественно выделяются два этапа: развитие антигеннезависимых предшественников и антигензависимая дифференцировка их потомков.

Первый этап начинается с общей стволовой кроветворной клетки и оканчивается коммитированными предшественниками. Неизвестно, однако, в какой последовательности происходят при этом стадии разделения на Т- и В-предшественники, на предшественники, различные по иммунологической специфичности и по классам синтезируемых иммуноглобулинов, а также по принадлежности к разным субпопуляциям Т-клеток. Результаты, полученные при использовании трансплантации костномозговых клеток, маркированных пострадиационными хромосомными перестройками, показали, в частности, что в костном мозге содержатся стволовые клетки, способные к самоподдержанию, но имеющие ограниченные дифференцировочные потенции,- например, такие, которые дифференцируются только в миелоидные или только в Т-клетки.

При этом не обнаружилось пока стволовых клеток , лишенных потенций к миелоидной дифференцировке, но сохранивших свойство быть предшественниками одновременно и для Т- и для В-клеток. Можно поэтому предполагать, что самоподдерживающиеся предшественники Т-клеток (претимические стволовые клетки) прямо происходят из полипотентных стволовых кроветворных клеток, не проходя стадии предшественника, общего для всех лимфоидных клеток. Что касается В-клеток, то между ними и стволовыми кроветворными клетками, возможно, нет вообще предшественников, способных к самоподдержанию.

Вопрос о механизмах, действующих при образовании коммитированных предшественников и регулирующих экспрессию в них генов, ответственных за иммунологические функции, остается открытым. Есть веские основания считать, что этот важный этап развития иммунокомпетентных клеток является антигеннезависимым. Наоборот, последующее развитие уже коммитированных клеток и их потомков отчетливо антигензависимо. Оно обеспечивает изменение клеточного состава лимфоидной ткани путем преимущественного размножения и дифференцировки тех предшественников, чьи поверхностные рецепторы распознают присутствующие в ней в данный момент антигены.

Другой механизм избирательной пролиферации коммитированных предшественников связан с клеточными взаимодействиями, при которых активированная антигеном клетка стимулирует соседние с ней клетки-предшественники. И в том и в другом случае антигены выступают как инициаторы изменения состава клеточных популяций населяющих лимфоидную ткань, и как индукторы синтезируемых этой тканью белков.

В слизистых, где нет постоянного и длительного воздействия антигенов, лимфоциты располагаются разрозненно, на некотором расстоянии друг от друга, формируя диффузную лимфоидную ткань. В стенках слизистых покровов (кишечника, желудка и других органов) имеются многочисленные свободные лимфоциты и плазматические клетки. Некоторые из этих клеток проникают в эпителиальный пласт и располагаются между эпителиоцитами. Они первыми взаимодействуют с антигенным раздражителем. Известно, что в области желудка на 1000 эпителиоцитов приходится около 50 лимфоцитов, в пилорическом отделе желудка этот показатель составляет 59 лимфоцитов. Между энтероцитами ворсинок тонкой кишки располагается от 100 до 300 лимфоцитов на 1000 эпителиальных клеток.

Гистология и цитоархитектоника лимфоидной ткани стенки кишечника у грызунов при различных условиях содержания. Проведённые исследования показали, что окончательное формирование морфофункциональной активности лимфоидной ткани стенки кишечника у нутрии наблюдается в постнатальном периоде. Кишечно-ассоциированная лимфоидная ткань у нутрии выявлена как в собственной пластинке стенки кишки, так и в подслизистой основе. В собственной пластинке стенки она представлена диффузной лимфоидной тканью - в виде единичных, малых и средних лимфоцитов, а также оформленной лимфоидной тканью: сгруппированными и одиночными лимфоидными узелками, состоящими из концентрически расположенных 7-12 малых лимфоцитов, окружённых ретикулярными клетками. В подслизистой основе стенки кишки обнаружены одиночные и сгруппированные лимфоидные образования. Пейеровы бляшки у суточной нутрии обнаружены во всех отделах кишечника, кроме начала тощей кишки. Лимфоидные узелки в пейеровых бляшках округлой формы и располагаются в 1-2 ряда. Первичные лимфоидные узелки в пейеровых бляшках на протяжении всего кишечника состоят из 8-16 лимфоцитов. Между некоторыми нет ясной границы.

Герминативные центры в них не выражены, но в центре лимфоидного узелка тощей кишки наблюдается разряжение клеточной массы. «Потолкообразное» выпячивание лимфоидного узелка - купол у однодневных щенков нутрии уже развит. Состоит он из 4-7 рядов клеток в тонкой кишке и 4-5 - в толстой. От просвета кишечника купол отделяется только эпителием и базальной мембраной. В куполе и около крипт постоянно встречаются тучные клетки, число которых в куполе лимфоидного узелка составляет 1-2% от общего числа клеток. Количество ретикулярных клеток в куполе суточной нутрии варьируется от 13,0±0,72% до 29,0±0,96%. Ретикулярные клетки имеют продолговатое ядро с неровными краями, что свидетельствует о повышенной функциональной активности наследственного аппарата. Гетерохроматин в виде неровной полосы прилегает к ядерной мембране. Мелкодисперсный хроматин в виде неодинаковых по размеру глыбок рассеян по всей кариоплазме. Вокруг ядра располагаются полиморфные митохондрии. В цитоплазме обнаруживаются небольшие участки эргастоплазмы. Клетка имеет длинные отростки.

Параллельно располагающиеся ретикулярные клетки межузелковой зоны концентрически окружают лимфоидные узелки. В лимфоидных узелках количество их у однодневных нутрий составляет 1-2%. В лимфоидном узелке преобладающими клетками являются лимфоциты, их число после рождения составляет 94,0±0,72% - 98,0±0,48%. Среди лимфоцитов преобладают В- клетки, соотношение которых к Т- и 0-клеткам составило 4:3:1. Единичные плазмо- и иммунобласты встречаются преимущественно в лимфоидных узелках с разрежением клеточной массы. При электронно-микроскопическом исследовании в иммунобластах обнаруживается округлое центрально расположенное ядро. Небольшие глыбки гетерохроматина занимают примембранное положение. Пылевой хроматин неравномерно рассеян по всему ядру. В центре ядра обозначено хорошо структурированное ядрышко с ограничительной мембраной. На одном полюсе клетки сконцентрированы округлые и овальные митохондрии. В цитоплазме имеются многочисленные рибосомы и слабо выраженные участки эндоплазматического ретикулюма. Контуры клетки ровные.

У одно-двух недельных нутрий лимфоидная ткань стенки кишечника претерпевает некоторые изменения, по сравнению с новорожденными. В просвете двенадцатиперстной и тощей кишок у семидневных щенков наблюдается сильная инфильтрация содержимого кишечника (большими, средними, малыми) лимфоцитами. Местами эпителий кишечника де-сквамирован, и наблюдается миграция лимфоцитов в полость кишечной трубки. Возможно, что эти процессы связаны с началом формирования «собственного кишечного иммунитета». Над лимфоидными клетками купола располагаются различные кишечника. В собственной пластинке стенки кишки 14-дневных щенков нутрии обнаруживаются единичные эозинофилы.

В куполе лимфоидных узелков выявляются плазмо- и иммунобласты, незрелые плазматические клетки. Наибольшее число плазмобластов обнаруживается в куполе лимфоидных узелков стенки двенадцатиперстной, подвздошной (3%), а также в слепой и прямой кишках - 3,00±0,24%. При окраске метиловым зелёным - пиронином в плазмобластах выявлены эксцентрично расположенное ядро и 1-2 ярко пиронинофильных ядрышка. Электроннограмма этих клеток показывает, что ядро сдвинуто к одному полюсу клетки, имеет слабоволнистые края. Крупные глыбки гетерохроматина плотно прилегают к ядерной мембране, а мелкодисперсный хроматин диффузно рассеян по всему ядру. Ядрышко не имеет ограничительной мембраны. Митохондрии крупные, овальные. Небольшими участками выявляется гранулярная эндо-плазматическая сеть. Многочисленными являются рибосомы, располагающиеся в цитоплазматическом матриксе. Клеточная цитоплазма имеет небольшие углубления и выросты. Иммунобласты регистрируются только в куполе тощей и подвздошной кишки, где их количество не превышает 1%. Плазматические незрелые клетки выявляются в куполе лимфоидного узелка стенки двенадцатиперстной кишки, в конце тощей и нисходящей части ободочной и в прямой кишках в количестве 1,00±0,24% от общего числа клеток. Число ретикулярных клеток в куполе лимфоидных узелков у 7-14-дневных нутрий остаётся на том же уровне, варьируется от 17,0±0,32% до 27,0±0,48%.

На электронно-микроскопическом уровне у ретикулярных клеток купола 14-дневной нутрии обнаруживается продолговатое ядро, которое имеет выемки разной глубины. Гетерохроматин несколько уплотнён вдоль ядерной мембраны. Различные по размерам глыбки пылевого хроматина распределены по всему ядру. Отчётливо выявляется ядрышко. Цитоплазма бедна специализированными органеллами. При электронно-микроскопическом исследовании в лимфоцитах выявлено округлое ядро с волнистыми краями, богатое гетеро-хроматином, имеющим примембранное положение. Мелкодисперсный хроматин в виде небольших глыбок рассеян по всему срезу ядра. В узком ободке цитоплазмы располагаются овальные митохондрии и многочисленные рибосомы.

При появлении в узелке других клеточных форм количество лимфоцитов имеет тенденцию к снижению. Самое большое их число в куполе лимфоидного узелка стенки конца тощей кишки - 87,0±0,48%, самое меньшее в куполе лимфоидного узелка стенки подвздошной кишки - 67,0±0,72%. В куполе лимфоидных узелков толстой кишки вариации лимфоцитов составляют 74-81%. Лимфоидные узелки отделяются друг от друга широкими участками межузелковой зоны, в которой обнаруживаются посткапилярные венулы. Морфология лимфоидной ткани стенки кишечника и брыжеечных лимфатических узлов у орхид- и овариоэктомированных нутрий. Наибольшие изменения в площади различных отделов установлены у овариоэктомированных самок в возрасте трех месяцев. Площадь всех кишок ниже, чем в контроле, наибольшие различия установлены в площади самой двенадцатиперстной кишки и нисходящей части ободочной - они меньше, чем в контроле, наполовину. У кастрированных самцов трехмесячного возраста таких изменений не выявлено, у них, наоборот, площадь самой двенадцатиперстной кишки даже выше, по сравнению с контрольной группой, на 33,46%. Спустя три месяца после оварио- и орхидэктомии - в шестимесячном возрасте различия в площади кишечника у нутрий опытной и контрольной групп иные.

У самцов по-прежнему нет достоверной разницы по площади кишечника, только площадь нисходящей части ободочной кишки выше в опытной группе на 39,2%. У овариоэктомированных самок шестимесячного возраста кишечник по площади выравнивается с контрольной группой, а площадь двенадцатиперстной кишки даже превосходит на 14,05%, в целом только площадь толстой кишки остается ниже, чем в контроле, на 18,15%, но выявленные различия не так значительны, как и в трехмесячном возрасте.

У самцов нутрий опытной группы в возрасте трех месяцев достоверно большее число сгруппированных лимфоидных узелков в стенке тощей кишки, по сравнению с контрольной группой - на 26%. Именно в стенке тощей кишки наблюдается снижение числа сгруппированных лимфоидных узелков у самцов нутрий контрольной группы в трехмесячном возрасте, по сравнению с месячными зверями. У самок нутрий опытной группы трехмесячного возраста, в отличие от самцов, число сгруппированных лимфоидных узелков в стенке тощей кишки меньше, чем в контроле, на 22%.В возрасте 6 месяцев у самцов опытной и контрольной групп разницы в количестве сгруппированных лимфоидных узелков не выявлено. У самок же этот показатель достоверно ниже в опытной группе - на 15,08%, по-прежнему в основном за счет сгруппированных лимфоидных узелков тощей кишки. Кроме изменения числа лимфоидных бляшек, изменяются их параметры. Общая площадь лимфоидных бляшек у гонадэктомированных самцов нутрий трехмесячного возраста достоверно больше лимфоидных бляшек стенки двенадцатиперстной кишки - на 61,73%, а также «крупных» лимфоидных бляшек на 46,1%, у самок же на этих участках отмечено снижение площади на 60% и на 43,1% соответственно. У самок уменьшается площадь лимфоидных бляшек всего отдела кишечника, в целом на 1/3. У самцов общая площадь бляшек больше наполовину по сравнению с контрольными животными.

Изменение числа лимфоидных узелков у гонадэктомированных нутрий имеет свои особенности. В трехмесячном возрасте у самцов нутрий, несмотря на то, что количество лимфоидных бляшек выросло, число лимфоидных узелков лимфоидных бляшек не отличается от контрольной группы, а у самок меньше на 16% по сравнению с контролем. В шестимесячном возрасте у гонадэктомированных самцов нутрий число лимфоидных узелков «крупных» лимфоидных бляшек выше, чем в контроле, в 2 раза, а также эти показатели больше в стенке ободочной кишки, по сравнению с контрольной группой. У овариоэктомированных самок уменьшено число лимфоидных узелков в стенке всех отделов кишечника, кроме ободочной кишки. В целом число лимфоидных узелков в лимфоидных бляшках стенки тонкой кишки ниже у «опытных» самок на 32,43%.

Параметры лимфоидных бляшек имеют значительные отличия только у овариоэктомированных самок. В трехмесячном меньше параметры лимфоидных бляшек достоверно меньше в стенке двенадцатиперстной кишки и концетощей, в шестимесячном во всем тонкой кишке, по сравнению с контрольной группой. На гистологическом уровне у кастрированных самок нутрий в трехмесячном возрасте наиболее сильные изменения наблюдаются в лимфатических узлах начала тощей кишки. В них происходит снижение количества клеток лимфоидного ряда, плотность лимфоидных клеток в 20 - 30 раз по сравнению с контрольной группой. Исчезают лимфоидные клетки из межузелковой и мозговой зоны, в паракортикальной зоне встречаются деструктивные клетки - до 3%. В лимфатических узлах середины и конца тощей также наблюдается разрежение клеточной массы, но меньшей степени. В лимфатических узлах происходит замещение лимфоидной ткани на ретикулярную и соединительную, уменьшение размеров вторичных лимфоидных узелков, снижение числа митозов, плазмо- и иммунобластов. У самцов в трех- и шестимесячном возрасте и самок шестимесячном наблюдается увеличение числа лимфоцитов, митозов, плазмо- и иммунобластов по сравнению с контрольной группой.

Брыжеечные лимфатические узлы у орхид- и овариоэктомированных нутрий претерпевают существенные изменения как в их общем числе, так и в абсолютной и относительной массе. Наиболее значимые изменения происходят у овариоэктомированных самок в трехмесячном возрасте. Абсолютная масса всех брыжеечных лимфатических узлов, кроме каудального брыжеечного, меньше, чем в контроле. Абсолютная масса лимфатического узла брыжейки двенадцатиперстной кишки меньше на 29%. Абсолютная масса тощекишечных лимфатических узлов составляет 147,00±27,00 мг, что в 3,6 раза меньше, чем у контрольных зверей, подвздошно-слепоободочных в 2,6 раза, ободочных в 9,4 раза.

Уменьшается абсолютная масса лимфатических узлов как брыжейки тонкой (в 3,48 раза), так и брыжейки толстой (в 2,94 раза) кишки. Относи тельная масса всех брыжеечных лимфатических узлов по сравнению с контролем меньше в 2,4 раза. На 1 см тонкой и толстой кишки у овариоэктомированных самок приходится меньшая масса брыжеечных лимфатических узлов на 36,17% и 26,17% соответственно. Изменения в трехмесячном возрасте у самцов и самок гонадэктомированных разнонаправлены. У самцов, в отличие от самок, наблюдается увеличение абсолютной массы всех брыжеечных лимфатических узлов. Абсолютная масса лимфатического узла около двенадцатиперстной кишки достоверно больше, по сравнению с контролем, на 39,14%, тощекишечных на 19,3%. Наибольшая разница в абсолютной массе по сравнению с контролем выявлена у каудальных брыжеечных лимфатических узлов, а именно: она больше на 77,2 %. Абсолютная масса ободочных лимфатических узлов не изменяется. Подвздошно-слепоободочные больше по массе по сравнению с контролем на 40,81%. Соотношение массы лимфатических узлов брыжейки тонкой и толстой кишок к массе соответствующих лимфатических узлов у гонадэктомированных самцов в трехмесячном возрасте достоверно больше, чем в контроле. Относительная масса также больше - на 20,21%.

Анатомический синоним иммунной системы - лимфоидная система. Однако понять устройство и функционирование иммунной системы можно, только проследив конкретные взаимосвязи лимфоидной системы с другими системами организма, по крайней мере с системой клеток крови и кровеносных сосудов, а также покровными тканями (слизистыми оболочками и кожей). Эти системы - ближайшие партнёры, на которые в своей работе опирается система лимфоцитарного иммунитета. Более того, гистогенетически собственно лимфоциты - компонент системы крови: лимфоциты происходят из общей для всех клеток крови стволовой кроветворной клетки. Как мы увидим дальше, нельзя избежать рассмотрения иммунных подсистем барьерных тканей - кожи и слизистых оболочек, печени, что и понятно, учитывая такие функции иммунитета, как защиту от инфекций и реакции на пищевые и ингаляционные внешние вещества.

В организме взрослого здорового человека содержится около 10 13 лимфоцитов, т.е. примерно каждая 10-я клетка тела - лимфоцит. Как они расположены в организме? Анатомо-физиологический принцип устройства иммунной системы - органно-циркуляторный. Это значит, что есть ряд специализированных органов с организованной внутренней структурой. При этом лимфоциты не «сидят» в лимфоидных органах постоянно (в отличие от, например, гепатоцитов в печени), а интенсивно рециркулируют между лимфоидными органами и нелимфоидными тканями через лимфатические сосуды и кровь: через один лимфатический узел за один час проходит » 10 9 лимфоцитов. Из общего количества лимфоцитов организма в каждый момент времени в крови находится только 0,2–2%. Миграция лимфоцитов из крови в ткани и из тканей в кровь происходит сквозь стенку сосудов за исключением эфферентных лимфатических сосудов лимфоидных органов, и механизм этой миграции включает в себя специфические взаимодействия определённых молекул на мембране лимфоцита с определёнными молекулами на мембране клеток эндотелия стенки сосудов (такие молекулы называют адгезинами, селектинами, интегринами, хоминг–Рц (от англ. home - «дом» в смысле место, предназначенное данному лимфоциту природой). Эти взаимодействия происходят не в каком придётся месте сосуда, а в определённых местах, например в лимфатических узлах - это эндотелий посткапиллярных венул. Процесс миграции лимфоцитов, конечно же, не носит характер случайного передвижения, а строго регулируется рядом факторов, зависящих от местных тканевых и системных физиологических «задач» организма.

Выделяют следующие органы и ткани иммунной системы (рис. 2.1).

Рис. 2.1. Локализация иммунной (лимфоидной) системы в организме человека. 1 - кроветворный костный мозг; 2 - тимус; 3 - неинкапсулированная лимфоидная ткань слизистых оболочек; 4 - лимфатические узлы; 5 - сосуды лимфодренажа покровных тканей (афферентные лимфатические сосуды); 6 - грудной лимфатический проток [впадает в системную циркуляцию (кровь) через верхнюю полую вену]; 7 - селезёнка; 8 - печень; 9 - внутриэпителиальные лимфоциты.

à Кроветворный костный мозг - место обитания стволовых кроветворных клеток (СКК).

à Инкапсулированные органы : тимус, селезёнка, лимфатические узлы, печень.

à Неинкапсулированная лимфоидная ткань .

Ä Лимфоидная ткань слизистых оболочек (MALT - Mucosal–Аssociated Lymphoid Tissue). В том числе:

Ú Лимфоидная ткань, ассоциированная с ЖКТ (GALT - Gut–Associated Lymphoid Tissue) - миндалины, аппендикс, пейеровы бляшки, а также субпопуляция внутриэпителиальных лимфоцитов слизистой оболочки ЖКТ.

Ú Лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхами и бронхиолами (BALT - Bronchus–Associated Lymphoid Tissue), а также внутриэпителиальные лимфоциты слизистой оболочки дыхательной системы.

Ú Лимфоидная ткань, ассоциированная с женскими половыми путями (VALT - Vulvovaginal–Associated Lymphoid Tissue), а также внутриэпителиальные лимфоциты их слизистой оболочки.

Ú Лимфоидная ткань, ассоциированная с носоглоткой (NALT - Nose–Associated Lymphoid Tissue), а также внутриэпителиальные лимфоциты её слизистой оболочки.

Ä Субпопуляции лимфоцитов печени, которая в качестве лимфоидного барьера «обслуживает» кровь воротной вены, несущей все всосавшиеся в кишечнике вещества.

Ä Лимфоидная подсистема кожи (SALT – Skin-Associated Lymphoid Tissue) диссеминированные внутриэпителиальные лимфоциты и региональные лимфатические узлы и сосуды лимфодренажа.

à Периферическая кровь - транспортно–коммуникационный компонент иммунной системы.

Кроветворный костный мозг и тимус называют центральными органами иммунной системы потому, что на их территории происходит дифференцировка лимфоцитов из стволовой кроветворной клетки, так называемый лимфопоэз. Лимфопоэз - это дифференцировка лимфоцитов от стволовой кроветворной клетки до зрелого неиммунного лимфоцита. Зрелые неиммунные лимфоциты локализуются в периферических лимфоидных органах и циркулируют между ними через кровь. На территории периферических лимфоидных органов зрелые неиммунные лимфоциты вступают в контакты с АПК (АПК). Если антигенраспознающий Рц лимфоцита связывает комплементарный Аг на территории периферических лимфоидных органов, где в норме создаются все необходимые условия (корецепторные взаимодействия) для начала развития иммунного ответа, то лимфоцит вступает на путь додифференцировки в режиме иммунного ответа, т.е. начинает пролиферироватъ и продуцировать эффекторные молекулы (цитокины, перфорин, гранзимы и др. в зависимости от субпопуляции лимфоцита). Дифференцировку лимфоцитов на периферии после распознавания Аг называют иммуногенезом. Зрелые неиммунные лимфоциты в англоязычной литературе называют naive (наивные ), или virgine (девственные ).

Обязательным процессом в начале иммуногенеза в периферических лимфоидных органах является пролиферация клонов лимфоцитов, распознавших Аг. В результате иммуногенеза развиваются клоны иммунных или эффекторных лимфоцитов, которые в англоязычной литературе называют armed (вооружённые) или effector (эффекторные) лимфоциты. Иммунные лимфоциты распознают Аг и организуют деструкцию различных периферических тканей организма, где этот Аг присутствует.

В костном мозге проходит дифференцировка всех лейкоцитов крови. По выходе из костного мозга в периферические ткани лейкоциты в норме уже никогда не будут пролиферировать (в отличие от лимфоцитов). В ответ на адекватные сигналы извне они лишь будут активированы к выполнению своих предопределённых в процессе дифференцировки функций.

Строма костного мозга поддерживает пролиферацию и дифференцировку эритроидного (в итоге эритроциты), миелоидного (лейкоциты) и мегакариоцитарного ростков кроветворения. На территории костного мозга из стволовой кроветворной клетки образуется общая клетка - предшественник всех лимфоцитов, из которой также на территории костного мозга проходят поэз 3 из 4 её потомков: В 2 –лимфоциты, нормальные киллеры (NK) и дендритные клетки (ДК). Четвертый потомок, коммитированный (запрограммированный) к дифференцировке в T–лимфоциты, мигрирует для прохождения поэза из костного мозга в тимус, и какая-то часть - в слизистые оболочки, в основном ЖКТ. Схема кроветворения и лимфопоэза представлена в табл. 2.1.

Из табл. 2.1 видно, какие клетки входят в состав иммунной системы. Собственно иммуноциты - это все варианты лимфоцитов - T, B, NK. Непосредственные клетки - сотрудники лимфоцитов - все варианты лейкоцитов -·дендритные клетки, нейтрофилы, моноциты/макрофаги, эозинофилы, базофилы, тучные клетки. И даже эритроциты вносят свой вклад в деструктивное завершение иммунного ответа - транспортируют иммунные комплексы «Аг+АТ+комплемент» (на эритроцитах есть Рц для комплемента) в печень и селёзенку для фагоцитоза и разрушения.

Кроме названных клеток мезенхимного происхождения, в состав лимфоидных органов входят клетки стромы, это преимущественно эпителиальные клетки эктодермального и энтодермального происхождения, а также эндотелий сосудов, с которым взаимодействуют все клетки - участники иммунного ответа как целого и сквозь который происходит экстравазация лимфоцитов и лейкоцитов при их миграциях.

Таблица 2.1. Схема кроветворения из стволовой кроветворной клетки и схема лимфопоэза

Помимо клеток, «иммунологическая материя» представлена растворимыми молекулами - гуморальными факторами. Это продукты B–лимфоцитов - АТ (они же иммуноглобулины) и растворимые медиаторы межклеточных взаимодействий - цитокины. Цитокины - это та молекулярная «материя», посредством которой лимфоцитарный иммунитет «встроен», интегрирован в организм в целом. Цитокины вырождены относительно тканевой дифференцировки клеток–продуцентов, т.е. одни и те же гены цитокинов могут экспрессироваться в клетках разной дифференцировки. Цитокины (от греческих корней cyto - клетка, kinos - движение) - молекулы, секретируемые клетками во внеклеточную среду с целью воздействовать на другие клетки или на себя же, подать сигнал к запуску тех или иных процессов в клетках–мишенях. Цитокины - молекулярный «язык» межклеточного общения, для большинства цитокинов - локального, близкодействующего взаимодействия, ещё один «язык» наряду с нейромедиаторами и эндокринными гормонами (последние два - дистантного действия).

Кроветворение - дифференцировка клеток крови, или гемопоэз, в раннем эмбриогенезе млекопитающих начинается в кровяных островках мезодермы, затем «перемещается» в печень, селёзенку и костный мозг эмбриона. После рождения гемопоэз поддерживается в течение всей жизни в костном мозге плоских костей - грудине, ребрах, крыльях подвздошной кости, костях черепа и в позвонках. Все клетки крови происходят из общей клетки–предшественницы - стволовой кроветворной клетки (СКК). Относительно параметров состояния пула СКК есть две гипотезы. Строгие доказательства правильности какой–либо одной из них отсутствуют, и получить их, очевидно, не просто. Одна из гипотез подразумевает, что популяция стволовых клеток делится в течение всей жизни. Вторая гипотеза предполагает, что у взрослых организмов пул истинно стволовых клеток не пополняется за счёт их пролиферации, а только расходуется в течение всей жизни на гемопоэз. Пролиферируют уже коммитированные потомки СКК на определённых этапах своей дифференцировки. Если принять вторую гипотезу, то можно сделать один рабочий вывод: следует быть осторожным с терапевтическими вмешательствами, способными несоразмерно стимулировать гемопоэз или отдельные его ростки (они, кстати, регулируются независимо друг от друга, кроме точек ветвления на альтернативную дифференцировку, например, нейтрофилы и моноциты, эозинофилы и базофилы), чтобы не израсходовать досрочно «золотой запас» СКК.

На территории костного мозга проходит полный «курс» эритропоэза (заканчивается эритроцитами), миелопоэза (заканчивается нейтрофилами, моноцитами, эозинофилами, базофилами), мегакариоцитопоэза (заканчивается тромбоцитами), дифференцировки дендритных клеток и, вероятно, NK, а также лимфопоэза В 2 –лимфоцитов («классических», в смысле «давно известных»). Для дефинитивных потомков В 2 –лимфоцитов - плазматических клеток костный мозг является и «периферическим» лимфоидным органом. Значительная часть В 2 –лимфоцитов, пройдя «курс» иммуногенеза в периферических лимфоидных органах (лимфатических узлах, селёзенке) и превратившись в плазмоциты, возвращается на территорию костного мозга, и там плазмоцит вырабатывает свой ресурс по продукции больших количеств АТ в течение периода от нескольких дней до месяца.

Клетки–предшественницы второй субпопуляции B–лимфоцитов - В 1 ещё в периоде эмбриогенеза отселяются из костного мозга в брюшную и плевральную полости и там поддерживают дифференцировку этих «полостных» В 1 –лимфоцитов в течение всей жизни уже автономно от СКК костного мозга. Если по какой-то причине предшественники В 1 –лимфоцитов повреждаются, то регенерация популяции В 1 –лимфоцитов не поддерживается за счёт СКК костного мозга.

Другие ветви дифференцировки общей лимфоидной клетки–предшественницы, а именно предшественники T–лимфоцитов, для прохождения своего лимфопоэза выселяются из костного мозга в другие органы и ткани (тимус и слизистую оболочку ЖКТ).

Тимус

Тимус (thymus) - специализированный лимфоидный орган, в котором проходит лимфопоэз бoльшая часть T–лимфоцитов организма (аббревиатура «Т» происходит от «Thymus»). Тимус расположен в переднем верхнем средостении, за грудиной, над сердцем. Тимус состоит из двух больших долей, которые фрагментированы на множество долек, разделённых фиброзными перегородками. Эти дольки и являются структурными единицами строения тимуса (рис. 2.2). В каждой дольке чётко различимы две гистологические зоны: по периферии - корковая, в центре - мозговая. Строма тимуса эпителиальная. Полагают, что эпителий разных его зон происходит из различных зародышевых листков. Эпителий корковой зоны эктодермального происхождения, в эмбриогенезе развивается из 3–го и 4–го глоточных выпячиваний эктодермы. Эпителий мозговой зоны энтодермального происхождения и закладывается из 3–го и 4–го глоточных карманов.

Рис. 2.2. Строение дольки тимуса. 1 - корковая зона; 2 - мозговое вещество; 3 - эпителиальные клетки коры (nurse cells) (эктодермального происхождения); 4 - эпителиальные клетки мозгового вещества (энтодермального происхождения); 5 - дендритные клетки (костномозгового происхождения); 6 - макрофаги (костномозгового происхождения); 7 - тимоциты - лимфоциты тимуса (костномозгового происхождения).

Есть в тимусе и такие необычные клетки, как миоидные. Они происходят, вероятно, из нервного гребня. В норме их немного. Эти клетки содержат белки, характерные для мышечных клеток (актин, миозин и др.). У мышей морфогенез тимуса различимо проходит с 9-х по 11-е сутки эмбрионального развития.

Эпителиальные клетки тимуса имеют особую морфологию. Эпителиальные клетки коры своими отростками «обнимают и баюкают» лимфоциты тимуса (тимоциты), поэтому они названы nurse cells (клетки–"сиделки», «медсёстры», «нянечки»).

Эпителиальные клетки тимуса продуцируют цитокины ИЛ–1, ИЛ–3, ИЛ–6, ИЛ–7, LIF, GM–CSF. На клетках эпителия тимуса экспрессированы такие молекулы адгезии, как LFA–3 и ICAM–1, которые комплементарны молекулам адгезии на тимоцитах - соответственно CD2 и LFA–1. Эти взаимодействия и удерживают развивающиеся тимоциты на территории тимуса на необходимое для дифференцировки время.

Клетки мезенхимного, или костномозгового происхождения в тимусе представлены тимоцитами (это лимфоциты тимуса), а также дендритными клетками тимуса и макрофагами. Дендритные клетки расположены преимущественно в зоне, переходной между корковой и мозговой. Макрофаги присутствуют в корковой зоне, пограничной и мозговой.

Тимоциты дифференцируются из общей стволовой кроветворной клетки. На клетках–предшественницах тимоцитов ещё вне тимуса у человека экспрессированы известные молекулы клеточных мембран CD7, CD2, CD34 и цитоплазматическая форма CD3. У мыши на претимоцитах обнаружены маркёры Thy–1, HSA, Pgp–1, H–2, Sca–1 (Ly–6 A/E), немного CD4. Клетки–предшественницы приходят в тимус через стенку венул с высоким эндотелием в корково–мозговой области и оттуда мигрируют в субкапсулярную зону.

У молодой мыши в возрасте 5–8 нед в тимусе содержится » 2 ´ 10 8 тимоцитов. При этом ежедневно в результате митозов вновь образуется 5 ´ 10 7 тимоцитов. Но в периферические лимфоидные органы выходит около 10 6 зрелых неиммунных T–лимфоцитов, т.е. меньше 1% от общего числа тимоцитов. Остальные 99% тимоцитов погибают в тимусе по механизму апоптоза и устраняются фагоцитозом макрофагами. Правда, гистологических признаков столь массовой гибели клеток именно на территории тимуса нет. Поэтому более вероятно, что запрограммированные на гибель тимоциты ещё живыми уходят из тимуса и попадают напрямую в органы, специализированные на катаболизме и выведении из организма, - в печень, селёзенку, кишечник. Там эти клетки и разрушаются. Таковы вкратце закономерности дифференцировки T–лимфоцитов.

В мозговой зоне долек имеются плотные образования из скрученных эпителиальных клеток - тельца Гассаля (тельца вилочковой железы). Вероятно, это места компактного скопления дегенерирующих эпителиальных клеток.

Тимус интенсивно васкуляризирован. Стенки капилляров и венул - это гематотимический барьер на входе в тимус и, возможно, на выходе из него. Выход зрелых лимфоцитов из тимуса либо свободен (каждая долька имеет эфферентный лимфатический сосуд, выносящий лимфу в лимфатические узлы средостения, оттуда в грудной лимфатический проток и через него в системную циркуляцию), либо происходит путём экстравазации через стенку посткапиллярных венул с высоким эндотелием в корково–мозговой области и/или через стенку капилляров.

От других лимфоидных органов тимус отличает особая постнатальная динамика его морфогенеза в зависимости от возраста. К моменту рождения тимус полностью сформирован. Он густо заселен лимфоцитами (тимоцитами) в течение всего детства и до момента полового созревания. После пубертатного периода тимус начинает уменьшаться в размерах, сморщиваться. Удивительно, но тимэктомия у взрослых не приводит к серьёзным дефектам в иммунитете, как если бы в детстве и подростковом возрасте был создан необходимый и достаточный пул периферических T–лимфоцитов на всю оставшуюся жизнь. Казалось бы, анатомия тимуса и его возрастная инволюция давно известны, но где хранится, как расходуется и как регенерирует множество T–лимфоцитов на протяжении жизни человека - это некоторая почти разгаданная загадка.