Доцетаксел сандоз - официальная инструкция по применению. Доцетаксел: инструкция по применению

Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий Состав:

Состав на 1 флакон (20 мг/0,5 мл) :

активный компонент: доцетаксела три гидрат 21,4 мг в пересчете на 100% доцетаксел 20,0 мг.

вспомогательные вещества: полисорбат 80 до 0,5 мл.

Этанол 95% 191,1 мг, вода для инъекций до 1,5 мл.

Состав на 1 флакон (80 мг/2 мл) :

активный компонент: доцетаксела тригидрат 85,6 мг в пересчете на 100% доцетаксел 80,0 мг.

вспомогательные вещества: полисорбат 80 до 2,0 мл.

Состав на 1 флакон растворителя для Доцетаксела :

Этанол 95% 764,4 мг, вода для инъекций до 6,0 мл.

Состав на 1 мл препарата :

активный компонент: доцетаксела тригидрат 42,8 мг в пересчете на 100% доцетаксел 40,0 мг.

вспомогательные вещества: полисорбат 80 до 1,0 мл.

Состав на 1 мл растворителя для Доцетаксела :

Этанол 95% 127,4 мг, вода для инъекций до 1,0 мл.

Примечание . Указано номинальное количество веществ. При производстве флаконы с препаратом и растворителем наполняются с небольшим избытком (0,61 мл (20 мг/0,5 мл) и 2,36 мл (80 мг/2 мл) для препарата и 1,98 мл и 7,33 мл для растворителя) с целью компенсации потерь в шприце и игле при извлечении.

Описание:

Концентрат: п розрачный, вязкий раствор от желтого до коричневато-желтого цвета.

Растворитель : п розрачная, бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство - алкалоид АТХ:

L.01.C.D.02 Доцетаксел

Фармакодинамика:

Доцетаксел - противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает процесс деления опухолевых клеток. долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (P -gP ), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам. In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.

Эффективность доцетаксела была доказана при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке яичников, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке желудка, раке головы и шеи.

Фармакокинетика:

Фармакокинетика у взрослых

Фармакокинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с периодом полувыведения для α, β и γ фаз - 4 мин, 36 мин и 11,1 ч. соответственно.

После одночасовой инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/м 2 средние значения максимальной концентрации доцетаксела в плазме (С m ах) составляли 3,7 мкг/мл с соответствующей площадью под кривой "концентрация-время" (AUC ) 4,6 мкг*ч/мл. Средние значения для общего клиренса и объема распределения в равновесном состоянии составляли 21 л/ч/м 2 и 113 л соответственно. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50%.

Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы крови.

Доцетаксел после окисления терт-бутиловой эфирной группы с помощью системы изоферментов Р450 в течение 7 дней выводится через почки, с мочой (6% введенной дозы) и через желудочно-кишечный тракт, с калом (75% введенной дозы). Около 80% от введенной дозы доцетаксела в течение 48 часов выводится с калом в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве - в неизмененном виде. Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.

При слабо выраженных нарушениях функции печени (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT ) не более 1,5 их верхних границ нормы (ВГН) в сочетании с активностью щелочной фосфатазы не более 2,5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается в среднем на 27%. При слабой или умеренной задержке жидкости клиренс доцетаксела не меняется; сведений о его клиренсе при выраженной задержке жидкости нет.

При комбинированном применении не влияет на клиренс доксорубицина и плазменную концентрацию доксорубицинола (метаболита доксорубицина). Фармакокинетические показатели доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном применении.

Капецитабин не влияет на фармакокинетику доцетаксела (C max , AUC ), а , в свою очередь, не влияет на фармакокинетику капецитабина и наиболее важного метаболита капецитабина (5’-DFUR ).

Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином не меняется но сравнению с его клиренсом при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина вводимого вскоре после инфузии доцетаксела не отличался от такового при введении одного цисплатина.

Преднизон не влияет на фармакокинетику доцетаксела, вводимого после стандартной премедикации дексаметазоном.

Комбинированная терапия доцетакселом, цисплатином и фторурацилом не изменяет их фармакокинетических показателей.

Фармакокинетика у детей

У детей фармакокинетические показатели при монотерапии доцетакселом и терапии доцетакселом в комбинации с цисплатином и фторурацилом были аналогичными таковым у взрослых.

Показания:

Рак молочной железы (РМЖ)

Операбельный РМЖ ( в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом, адъювантная химиотерапия):

Операбельный РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов;

Операбельный РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий РМЖ (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая степень злокачественности опухоли (степень 2 - 3), возраст менее 35 лет).

Метастатический и/или местно-распространенный РМЖ:

- местно-распространенный или метастатический РМЖ ( в комбинации с доксорубицином, терапия 1-ой линии);

Метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER 2 ( в комбинации с трастузумабом, терапия 1-ой линии);

Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства ( в монотерапии) или при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины ( в комбинации с капецитабином).

Немелкоклеточный рак легкого

- м естно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого при неэффективности предшествующей химиотерапии ( в монотерапии);

- н ерезектабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого ( в комбинации с цисплатином, терапия 1-ой линии).

Рак яичников

- м етастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-ой линии ( в монотерапии, терапия 2-ой линии).

Рак предстательной железы

- м етастатический гормонорезистентный (андроген-независимый) рак предстательной железы ( в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

Рак желудка

- м етастатический рак желудка, включая рак зоны пищеводно-желудочного перехода ( в комбинации с цисплатином и фторурацилом, терапия 1-ой линии).

Рак головы и шеи

- местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи ( в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия). Противопоказания:

Выраженные реакции повышенной чувствительности к доцетакселу или полисорбату 80;

И сходное количество нейтрофилов в периферической крови < 1500/мкл;

Выраженные нарушения функции печени;

Б еременность и период кормления грудью;

Д етский возраст до 18 лет.

У пациентов с раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала введения препарата .

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Химиотерапия по схеме АС ТН

АС (циклы 1-4): (А) 60 мг/м 2 с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/м 2 каждые 3 недели, 4 цикла.

ТН (циклы 5-8): (Т) 100 мг/м 2 1 раз в 3 недели, 4 цикла и (Н), вводимый еженедельно в соответствии со следующей схемой:

Цикл 5 (начинается через 3 недели после последнего цикла АС):

день 1: трастузумаб 4 мг/кг (нагрузочная доза),

день 2: доцетаксел 100 мг/м 2 ,

день 8 и 15: трастузумаб 2 мг/кг;

Циклы 6-8:

день 1: доцетаксел 100 мг/м 2 и 2 мг/кг,

день 8 и 15: трастузумаб 2 мг/кг.

Через три недели после дня 1 цикла 8: 6 мг/кг каждые 3 недели. вводится в общей сложности в течение 1 года.

Местно-распространенный или метастатический РМЖ

При местно-распространенном или метастатическом РМЖ в качестве терапии первой линии 75 мг/м 2 вводится в комбинации с доксорубицином 50 мг/м 2 ; в качестве терапии 2 линии рекомендованная доза доцетаксела в монотерапии составляет 100 мг/м 2 .

У пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, у которых развилась осложненная нейтропения (включая пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах с профилактической целью рекомендуется применение Г-КСФ (например, с 1 по 15 день цикла).

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность препарата у детей не изучена. Имеется ограниченный опыт применения доцетаксела у детей. Пока не установлена эффективность и безопасность применения препарата при раке носоглотки у детей и подростков от 1 мес до 18 лет. не применялся у детей по показаниям: рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка и рак головы и шеи, за исключением малодифференцированного рака носоглотки (тип I и II).

Пациенты пожилого возраста

Исходя из данных популяционного фармакокинетического анализа, отсутствуют специальные указания по применению препарата у лиц пожилого возраста. У пациентов 60 лет и старше при комбинации препарата с капецитабином рекомендуется снижение дозы капецитабина на 25% (см. инструкцию по применению капецитабина).

Исходя из фармакокинетических данных, полученных для доцетаксела в монотерапии в дозе 100 мг/м 2 , у пациентов с активностью АЛТ и/или ACT > 1,5 ВГН или активностью щелочной фосфатазы > 2,5 ВГН, рекомендованная доза препарата составляет 75 мг/м 2 . У пациентов с повышением концентрации билирубина в крови (> 1 ВГН) и/или с повышением активности АЛТ и ACT (> 3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (> 6 ВГН), не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять . Комбинация препарата с цисплатином и фторурацилом при лечении пациентов с раком желудка не применялась у пациентов с повышением активности АЛТ и/или ACT (> 1,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (> 2,5 ВГН) и повышением концентрации билирубина в крови (> 1 ВГН).

Пациенты с нарушениями функции почек

Отсутствуют данные по применению доцетаксела у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Приготовление инфузионного раствора

Концентрат дли приготовления раствора для инфузии 20 мг/0,5 мл: реальное содержание во флаконе 24,4 мг/0,61 мл, что позволяет компенсировать потерн жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, обусловленные вспениванием, адгезией к стенкам флакона и наличием "мертвого пространства". Таким образом, избыток препарата во флаконе гарантирует, что после разведения его содержимого прилагаемым растворителем минимальный объем набранного предварительно смешанного раствора составит 2 мл, содержащих 10 мг/мл доцетаксела, что соответствует 20 мг (доза, указанная на этикетке флакона).

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 80 мг/2 мл: реальное содержание во флаконе 94,4 мг/2,36 мл, что позволяет компенсировать потери жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, обусловленные вспениванием, адгезией к стенкам флакона и наличием "мертвого пространства". Таким образом, избыток препарата во флаконе гарантирует, что после разведения его содержимого прилагаемым растворителем минимальный объем набранного предварительно смешанного раствора составит 8 мл, содержащих 10 мг/мл доцетаксела, что соответствует 80 мг (лова, указанная на этикетке флакона),

а) Приготовление предварительно смешанного раствора препарата (с концентрацией доцетаксела 10 мг/мл)

Концентрат для приготовления раствора для инфузий препарата необходимо предварительно развести в прилагаемом растворителе. Если флаконы с препаратом и растворителем хранились в холодильнике то перед разведением их необходимо в течение 5 мин выдержать при комнатной температуре (ниже 25 °С). Все содержимое флакона с растворителем в асептических условиях набирается с помощью иглы в шприц (флакон размещается слегка под углом) и вводится во флакон с препаратом .

После извлечения иглы содержимое флакона с полученной смесью перемешивают путем переворачивания флакона вверх вниз в течение 45 с (не встряхивать!) и оставляют на 5 мин при комнатной температуре, после чего раствор проверяется на гомогенность и прозрачность (наличие пены даже через 5 мин является нормой из-за содержания полисорбата 80 в составе препарата). Предварительно смешанный содержит в концентрации 10 мг/мл и должен быть немедленно использован для приготовления раствора для инфузий.

б) Приготовление раствора для инфузии. Необходимый объем предварительно смешанного раствора в соответствии с требуемой дозой вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащий 250 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида. Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то ее следует разводить в большем объеме раствора для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл. Содержимое мешка для инфузий или флакона следует перемешать с помощью вращательных движений. Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 4 ч после приготовления (включая 1 ч введения) при хранении при комнатной температуре (ниже 25 °С) и обычных условиях освещенности. Предварительно смешанный раствор препарата и раствор для инфузии, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка раствор следует уничтожить.

Остатки препарата и все материалы, использованные для его разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными предписаниями.

Побочные эффекты:

Для указания частоты развития нежелательных побочных реакций (НПР) используется классификация НПР Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто ≥ 10%; часто ≥ 1% и < 10%; нечасто ≥0,1% и < 1%; редко ≥ 0,01% и < 0,1%; очень редко < 0,01%, частота неизвестна (по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития НПР).

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 и имеющих повышенную активность "печеночных" трансаминаз (АЛТ и/или ACT ), более чем в 1,5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. В связи с этим у таких пациентов с повышенными показателями функциональных проб печени рекомендуемая доза препарата составляет 75 мг/м 2 .

Функциональные пробы печени должны проводиться до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии препаратом .

У пациентов с повышенными концентрациями билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (> 3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы > 6 ВГН, не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять .

В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения препарата в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Задержка жидкости

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков - ограничение солевого и питьевого режима и применение диуретиков.

Лейкемия

При применении комбинации препарата с доксорубицином и циклофосфамидом по поводу операбельного РМЖ риск развития отсроченных миелодисплазии и/или миелоидной лейкемии требует гематологического наблюдения за пациентками.

Сердечная недостаточность

У пациентов, получавших препарат в комбинации с трастузумабом по поводу метастатического РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER 2, особенно после содержащей антрациклины химиотерапии ( или ), возможно развитие сердечной недостаточности, которая может быть средней тяжести или тяжелой и приводить к смерти. Когда пациентке показано лечение препаратом в комбинации с трастузумабом, она должна пройти кардиологическое обследование до начала терапии. Каждые три месяца следует контролировать сердечную функцию, что позволяет выявить пациенток, у которых может развиться сердечная недостаточность. Более подробно см. Инструкцию по применению трастузумаба.

Нарушения со стороны органа зрения

У пациентов, получавших лечение доцетакселом, а также другими таксанами, сообщалось о развитии кистозного отека макулярной области. Пациенты, у которых возникают нарушения зрения, должны пройти срочное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования кистозного отека макулярной области лечение доцетакселом следует прекратить, и пациенту должно быть начато соответствующее лечение (см. раздел "Побочное действие").

Пациенты пожилого возраста

По сравнению с пациентами моложе 60 лет у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию + , наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением неблагоприятных явлений 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных НПР и ранней отмены лечения вследствие развития НПР.

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациенток старше 70 лет.

У пациентов 65 лет и старше, получавших лечение доцетакселом каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей была на ≥ 10 % выше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥ 10 % выше, чем у пациентов более молодого возраста.

При применении комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести): летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, нейтропеническая инфекция, у пациентов старше 65 лет встречались на ≥ 10% чаще, чем у пациентов более молодого возраста. Поэтому пациенты старше 65 лет, получающие эту комбинацию, нуждаются в тщательном наблюдении.

Необходимость контрацепции

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом необходимо применять надежные методы контрацепции. Так как в доклинических исследованиях было показано, что имеет генотоксическое действие и может нарушить мужскую фертильность (способность к зачатию), мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения доцетакселом и в течение не менее 6 мес после окончания химиотерапии и посоветовать до лечения произвести консервацию спермы. Женщинам в случае наступления беременности во время лечения доцетакселом следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Нейротоксичность

Развитие тяжелой сенсорной нейропатии требует снижения дозы препарата .

Содержание этанола

В препарате содержится . Это следует принимать во внимание при применении препарата у пациентов с алкоголизмом и пациентов из группы риска (пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией).

Обращение и меры предосторожности при обращении с препаратом Доцетаксел

Препарат является противоопухолевым препаратом; как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. Если раствор препарата или инфузионный раствор препарата попадает на кожу, то ее следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании концентрата, или инфузионного раствора препарата на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Специальных исследований не проводилось. Однако развитие побочных реакций со стороны нервней системы, органа зрения, желудочно-кишечного тракта и др., а также наличие в составе препарата этанола могут привести к снижению скорости психомоторных реакции и внимания. В связи с этим не рекомендуется во время лечения препаратом управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 40 мг/мл.

Упаковка:

По 0,5 мл (20 мг/0,5 мл) или 2,0 мл (80 мг/2 мл) препарата в прозрачные стеклянные флаконы (тип, I, Ф. США), закрытые пробками с выемкой из бутилкаучука, запечатанные защелкивающейся крышкой.

По 1,5 мл (для 20 мг/0,5 мл) или 6,0 мл (для 80 мг/2 мл) растворителя для доцетаксела в прозрачные стеклянные флаконы (тип. I. Ф. США), закрытые пробками из бутилкаучука, запечатанные защелкивающейся крышкой.

1 флакон с препаратом и 1 флакон с соответствующим растворителем помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ. Контурную ячейковую упаковку вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Концентрата - 2 года, растворителя - 3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: ЛП-002710 Дата регистрации: 13.11.2014 / 14.09.2015 Дата аннулирования: 2019-11-13 Владелец Регистрационного удостоверения: Роутек Лимитед Великобритания Производитель: Представительство: РОУТЕК ЛИМИТЕД Великобритания Дата обновления информации: 23.01.2016 Иллюстрированные инструкции

цитостатическое полусинтетическое средство группы таксоидов, которое получают из биомассы игл тиса. Способствует накоплению тубулина в микротрубочках и препятствует их распаду, что вызывает нарушение фазы митоза и межфазных процессов в опухолевых клетках.
После однократного в/в введения в дозе 100 мг/м2 поверхности тела максимальная концентрация в плазме крови составляет 3,7 мкг/мл. Средние величины системного клиренса и равновесного объема распределения равны соответственно 21 л/ч на 1 м2 и 113 л. Связывание с белками плазмы крови — более 90%. Около 6% введенной дозы выводится с мочой, 75% — с калом, главным образом в виде метаболитов, незначительная часть — в неизмененном виде.

Показания к применению препарата Доцетаксел

Местно-прогрессирующий или метастазирующий рак молочной железы ; местно-прогрессирующий или метастазирующий рак легкого — в качестве монотерапии или в комбинации с производными платины, в том числе при неэффективности других химиотерапевтических средств; метастазирующая карцинома яичника при неэффективности лечения препаратами первого ряда или иной химиотерапии.

Применение препарата Доцетаксел

Вводят в дозе 100 мг/м2 путем одночасовой в/в инфузии каждые 3 нед. В случае развития на фоне терапии доцетакселом выраженной нейтропении (нейтрофильных гранулоцитов менее 500 в 1 мм3), сочетающейся с лихорадкой, а также при кожных реакциях или выраженной периферической полинейропатии дозу необходимо снизить до 75 мг/м2. За 24 ч до введения доцетаксела всем больным назначают внутрь дексаметазон в дозе 8 мг 2 раза в сутки; прием продолжают в течение 3 дней. Эта мера позволяет уменьшить задержку жидкости в организме при лечении доцетакселом.

Противопоказания к применению препарата Доцетаксел

Повышенная чувствительность к доцетакселу, выраженная нейтропения (менее 1500 клеток в 1 мм3), период беременности и кормления грудью, выраженные нарушения функции печени (повышение активности АлАТ в 3,5 раза и ЩФ в 6 раз выше максимального нормального уровня).

Побочные эффекты препарата Доцетаксел

Возможны обратимая нейтропения , тромбоцитопения , анемия, тошнота, рвота, диарея, стоматит, артериальная гипотензия, парестезии, кожная сыпь, бронхоспазм, задержка жидкости в организме, отеки (появляются через 4-5 курсов лечения и обусловлены, по-видимому, повышением проницаемости капилляров), алопеция, артралгия, миалгия , астения, повышение уровня трансаминаз и билирубина в сыворотке крови.

Особые указания по применению препарата Доцетаксел

безопасность применения доцетаксела в период беременности и кормления грудью не установлена. Наблюдавшиеся при проведении токсикологических исследований негативные явления со стороны яичек дают основания полагать, что препарат может ухудшать фертильность у мужчин. Для своевременного выявления миелотоксического действия доцетаксела необходим систематический контроль состава периферической крови. Медицинский персонал при работе с доцетакселом должен пользоваться перчатками.

Взаимодействия препарата Доцетаксел

Кетоконазол in vitro значительно угнетает метаболизм доцетаксела.

Передозировка препарата Доцетаксел, симптомы и лечение

В случае передозировки больной должен быть переведен в отделение интенсивной терапии. Специфический антидот доцетаксела неизвестен. Первыми признаками передозировки являются миелосупрессия, периферическая нейропатия, поражение слизистой оболочки пищеварительного такта (мукозит).

Список аптек, где можно купить Доцетаксел:

Санкт-Петербург

Доцетаксел – это противоопухолевое средство. Вещество получают из иголок Taxus baccata (тис европейский) с помощью химического синтеза. Это белый или белый с каким-либо оттенком порошок, который практически не растворяется в воде. Молекулярная масса средства = 861,9 грамм на моль.

Выпускают лекарство в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Фармакологическое действие

Цитостатическое, противоопухолевое.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Доцетаксел образует стойкие связи с тубулином , находящимся в микротрубочках, образует стабильные микротрубочки, которые затем не подвергаются распаду. Таким образом, происходит нарушение фазы митоза и нарушение межфазных процессов в клетках опухоли. Вещество достаточно долго находится в клетке, достигая достаточно высоких концентраций.

Средство проявляется активность по отношению к некоторым клеткам, в избытке экскретирующим р-гликопротеин .

Фармакокинетика

Описать фармакокинетику лекарственного средства можно с помощью трехфазной модели. Она состоит из альфа, бета и гамма фаз. На альфа стадии происходит быстрый спад плазменной концентрации вещества за счет распределения Доцетаксела по тканям. На терминальной стадии происходит достаточно медленное высвобождение вещества из тканей, расположенных по периферии.

Средство имеет высокую степень связывания с белками ( , альфа1-кислым гликопротеином , липопротеином ), около 94-97%. Метаболизируется лекарство в тканях печени, в процессе участвуют изоферменты цитохрома P450 . В течение недели средство выводится из организма с каловыми массами и мочой. Около 80% введенного лекарства можно обнаружить в течение двух суток в виде метаболитов в кале.

Фармакокинетические параметры не зависят от возраста. Клиренс противоопухолевого средства снижается на 27% при поражениях печени легкой степени тяжести. При сочетании препарата в , его эффективность не изменяется, хотя и наблюдается снижение клиренса. Метаболизм и распространение лекарства не меняется у пациентов с умеренной и легкой степенью задержки жидкости.

В экспериментах, проводимых на животных, у данного вещества не было выявлено канцерогенного и мутагенного действия. Лекарство не вызывало нарушения фертильности, однако у крыс наблюдалось уменьшение массы яичек.

Показания к применению

Доцетаксел – препарат первой линии для лечения . Его часто назначают в комбинации с цислофосфамидом и при поражении региональных лимфоузлов.

Лекарство применяет в рамках монотерапии при неэффективности лечения местно-распространенного и метастатического рака молочной железы антрациклинами и алкилирующими средствами.

Средство назначают при метастатическом раке молочных желез с опухолевой экспрессией HER2 в сочетании с трастузумабом , если ранее не проводилась химиотерапия .

Вещество используют для лечения неоперабельного, метастатического или местно распространенного немелкоклеточного рака легких (+ цисплатин или карбоплатин ).

Показанием к приему лекарственного средства является плоскоклеточный рак шеи и головы с метастазами (2 линия лечения); гормонорезистентный рак предстательной железы с метастазами (комбинация с преднизолоном или преднизоном ); метастатический рак желудка, в том числе кардиального отдела (+ 5-фторурацил , цисплатином ).

Противопоказания

Средство противопоказано к приему:

при выраженной нейтропении (1500/мкл и ниже);
пациентам с аллергией на действующее вещество;
беременным женщинам;
при выраженном нарушении работы печени (высокий уровень ЩФ , билирубина и тд.);
во время лактации.

Побочные действия

Могут проявиться следующие побочные действия Доцетаксела после химиотерапии :

тромбоцитопения , тошнота, нейтропения , диарея , анемия , рвота, рост уровня ферментов печени;
гипер- и парестезии , стоматит ;
миалгия , высыпания на коже (ступни, ладони, лицо, грудная клетка), артралгия , бронхоспазм (редко);
гипер- и гипопигментация ногтей, выпадение волос;
онихолизис , отеки и асцит ;
повышение артериального давления , сердечная аритмия .

Редко возникают: пневмонит , инфильтраты в легких, дыхательная недостаточность, интерстициальные инфильтраты , острый респираторный дистресс-синдром , пневмоцистная пневмония . Зарегистрировано 9 случаев летального исхода.

Доцетаксел, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Перед началом лечения препаратом проводят премедикацию с помощью глюкокортикостероидов (дексаметазон ).

Лекарство вводят внутривенно, медленно, в течение одного часа. Дозировка зависит от заболевания и других препаратов, которые назначаются. Разовая доза составляет от 75 до 100 мг на квадратный метр опухоли.

Инфузии проводят один раз в 3 недели. Перед введением лекарство нагревают до комнатной температуры, при необходимости и по возможности смешивают с другими препаратами. Вещество разводят 5% раствором декстрозы либо р-ом 0,9% .

При развитии некоторых побочных реакций (фебрильная нейтропения , кожные реакции, периферическая невропатия , падение уровня нейтрофилов ) необходимо скорректировать дозировку препарата. Коррекция также проводится в случае сочетания средства с другими противоопухолевыми препаратами.

Передозировка

Симптомами передозировки являются: миелосупрессия , воспаление слизистых оболочек, периферическая нейротоксичность .

При возникновении перечисленных выше симптомов пациента необходимо госпитализировать, проводит мониторинг работы жизненно важных органов и систем органов, также показана симптоматическая терапия. Следует немедленно назначить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор . Специфического у лекарства нет.

Взаимодействие

Несмотря на то, что данные о лекарственном взаимодействии средства несколько ограничены, известно, что метаболизм препарата протекает с участием изофермента CYP3A4 . Поэтому его биотрансформация изменяется при сочетании с ингибиторами либо индукторами данного изофермента . Следует с осторожностью сочетать Доцетаксел с , тролеандомицином .

При проведении исследований in vitro , сульфаметоксазол , салицилат , вальпроат натрия не оказывали влияния на метаболизм и степень связывания лекарства с белками плазмы.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

Ампулы с разведенным средством хранят в холодильнике, при температура от 2 до 8 градусов, без доступа прямых солнечных лучей.

Срок годности

Доцетаксел дозировкой 20 мг хранится в течение двух лет, 80 мг – 3-ех лет.

Раствор необходимо ввести пациенты как можно быстрее, после приготовления (не позднее, чем через 4 часа).

Особые указания

Лечение вещество проводится под контролем опытного врача, в специализированном стационаре или отделении больницы.

Особенно внимательно наблюдать за пациентом нужно во время первого и второго введения препарата. Если у больного проявилось покраснение лица, местные аллергические реакции на коже, то инфузию можно не прерывать. В случае резкого снижения АД, бронхоспазма , генерализованной сыпи процедуру необходимо прервать и провести лечебные мероприятия.

Необходимо производить мониторинг жизненно важных показателей, контролировать периферическую картину крови, уровень ферментов печени.

Приготовление раствора проводится в перчатках, очках и маске. При попадании вещества на кожу – промыть ее водой с мылом, на слизистые оболочки – промыть проточной водой.

Средство нельзя использовать, если билирубин выше ВГН и наблюдается активность печеночных ферментов в 1,5; при ЩФ превышающей ВНГ в 2,5 раза.

Доцетаксел-Рус , Доцетаксел-Филаксис , Новотакс , Онкодоцел , Доцетаксела тригидрат-Лонг (Шенг Фарма Лимитед).

Доцетаксел или Паклитаксел что лучше?

Оба препарата являются алкалоидами тисового дерева и обладают примерно сходным механизмом воздействия на тубулин , за исключением некоторых нюансов. Паклитаксел был открыт раньше своего аналога, однако, лекарство не уступает по эффективности Доцетакселу. Переносятся у разных групп пациентов препараты по-разному. Вопрос о назначении того ли иного лекарственного средства решается лечащим врачом в зависимости от лабораторных показателей, вида рака и анамнеза.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, полусинтетический аналог паклитаксела. Механизм действия связан с накоплением тубулина в микротрубочках митотического веретена, что приводит к нарушению процессов их сборки и разборки. Нарушает клеточное деление в фазах G 2 и M клеточного цикла.

Фармакокинетика

После однократного в/в введения в дозе 100 мг/м 2 средняя C max доцетаксела в плазме составляет 3.7 мкг/мл. Средняя величина V d в равновесном состоянии составляет 113 л. Связывание с белками плазмы - 90%. Доцетаксел подвергается метаболизму.

Средняя величина системного клиренса - 21 л/ч/м 2 . Около 6% выводится почками и 75% - через кишечник, главным образом, в виде метаболитов и, лишь незначительная часть - в неизмененном виде.

Показания

В качестве средства 1 линии при раке молочной железы, а также при неэффективности терапии препаратами антрациклинового ряда; немелкоклеточный рак легкого (в т.ч. при неэффективности других противоопухолевых средств); злокачественные опухоли головы и шеи; рак яичников.

Режим дозирования

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, повышение уровня трансаминаз и билирубина в сыворотке крови; редко - стоматит.

Со стороны нервной системы: парестезии, гиперестезии.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии.

Аллергические реакции: возможны кожные проявления; редко - бронхоспазм.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, главным образом в области ступней, ладоней, а также в области верхних конечностей, лица, грудной клетки, часто сопровождающаяся зудом, иногда с последующей десквамацией; гипо- или гиперпигментация ногтей и онихолизис; алопеция.

Со стороны водно-электролитного обмена: задержка жидкости в организме, в т.ч. асцит, периферические отеки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, нарушения сердечного ритма.

Противопоказания к применению

Нейтропения менее 1500/мкл, повышенная чувствительность к доцетакселу в анамнезе, беременность, лактация.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции на фоне терапии доцетакселом.

Лекарственное взаимодействие

Клинические данные о лекарственном взаимодействии доцетаксела ограничены.

Особые указания

Доцетаксел не применяют при содержании билирубина более ВГН в сочетании с активностью печеночных трансаминаз, превышающей ВГН в 1.5 раза, и ЩФ, превышающей ВГН в 2.5 раза.

Перед началом терапии пациентам назначают ГКС внутрь. Вероятность развития аллергических реакций и возникновения отеков значительно повышается у больных, которым не проводили предварительно такую терапию.

В период лечения необходим систематический контроль картины периферической крови с целью выявления степени миелодепрессии.

Описание

прозрачный светло-желтого цвета раствор.

Фармакологическое действие

Доцетаксел является противоопухолевым препаратом растительного происхождения (группа токсоидов). Способствуя объединению тубулина в стабильные микротрубочки и подавляя их разъединение, препарат нарушает фазу митоза и межфазные процессы в опухолевых клетках.

Доцетаксел достигает высоких внутриклеточных концентраций с длительным временем нахождения в клетках. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении отдельных (не всех) клеточных линий, в избыточной степени экспрессирующих р -гликопротеин, регулируемый геном лекарственной полирезистентности. In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мелких грызунов и перевиваемых опухолевых клеток человека.

Фармакокинетика

Кинетика доцетаксела дозозависима и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с терминальным периодом полувыведения 11,1-18,5 ч. Связывание с белками плазмы более 95%.

Клиренс доцетаксела зависит от площади поверхности тела, функции печени и концентрации плазменных белков. Доцетаксел метаболизируется в печени, 75% метаболита выводится с желчью, с мочой выделяется не более 10%. При печеночной недостаточности клиренс доцетаксела уменьшается приблизительно на 30%.

Последовательность введения препаратов во время полихимиотерапии может изменить клиренс доцетаксела.

Показания к применению

· Рак молочной железы (РМЖ)

Операбельный РМЖ (адъювантная химиотерапия в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом):

С поражением региональных лимфоузлов;

Без поражения региональных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий РМЖ (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая степень злокачественности опухоли (степень 2 – 3), возраст менее 35 лет).

Метастатический и/или местно-распространенный РМЖ :

Местно-распространенный или метастатический РМЖ (терапия 1-й линии в комбинации с доксорубицином);

Метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией НЕR2 (терапия 1-ой линии, в комбинации с трастузумабом);

Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства (в монотерапии) или при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (в комбинации с капецитабином).

· Немелкоклеточный рак лёгкого

неоперабельный, местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (в комбинации с цисплатином или карбоплатином) в качестве терапии 1-ой линии или в монотерапии в качестве 2-ой линии.

· Метастатический рак яичников

терапия 2-ой линии.

· Рак головы и шеи

Местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (индукционная терапия в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом).

· Рак предстательной железы

метастатический рак предстательной железы, рефрактерный к гормональной терапии (в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

· Рак желудка

метастатический рак желудка, включая рак зоны пищеводно-желудочного перехода (терапия 1-ой линии в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к какому-либо из вспомогательных веществ препарата;

Исходный уровень нейтрофилов <1500 /мкл;

Беременность и период грудного вскармливания;

Тяжелая печеночная недостаточность.

В случае назначения других лекарственных препаратов в комбинации с доцетакселом, следует также учитывать их противопоказания.

Беременность и период лактации

Данных о применении доцетаксела беременными женщинами нет. Было показано, что доцетаксел оказывает эмбриотоксическое и фетотоксическое действия на кроликов и крыс и снижает фертильность у крыс. Подобно другим цитотоксическим препаратам, доцетаксел может причинить вред плоду при назначении его беременным женщинам, поэтому доцетаксел нельзя назначать во время беременности. Женщинам детородного возраста, получающим доцетаксел, следует рекомендовать предохраняться от беременности, а в случае беременности немедленно ставить об этом в известность лечащего врача.

Доцетаксел является липофильным веществом, однако нет данных о вероятности его проникновения в грудное молоко. Ввиду возможного развития побочных реакций у грудных детей, следует прекратить грудное вскармливание во время лечения доцетакселом.

Способ применения и дозы

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися в цитотоксической химиотерапии, исключительно под наблюдением терапевта, компетентного в применении противораковой химиотерапии.

Приготовление инфузионного раствора

Доцетаксел, концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/1мл, 40 мг/2 мл или 80 мг/4 мл НЕ ТРЕБУЕТ предварительного разбавления с помощью растворителя, т.к. уже готов для добавления к инфузионному раствору.

Если флаконы хранятся в холодильнике, то перед использованием необходимое количество флаконов концентрата оставляют постоять в течение 5 минут при комнатной температуре.

Для одного пациента может потребоваться несколько флаконов концентрата для приготовления раствора для инфузий доцетаксела. В данном случае, соблюдая правила асептики, извлекают необходимое количество концентрата, используя калиброванный шприц.

Концентрация доцетаксела во флаконе 20 мг/1мл составляет 20 мг/мл.

Концентрация доцетаксела во флаконе 40 мг/2мл составляет 20 мг/мл.

Концентрация доцетаксела во флаконе 80 мг/4мл составляет 20 мг/мл.

Необходимый объем концентрата в соответствии с требуемой дозой разводится в 250 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида (флакон для инфузий или инфузионный мешок). Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то следует использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл.

Полученный раствор следует осторожно перемешать и использовать в течение 4 часов при комнатной температуре и в обычных условиях освещенности, включая 1 час введения инфузии больному.

Раствор доцетаксела для инфузии, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка раствор следует уничтожить. Остатки препарата и все материалы, использованные для его разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными местными процедурами.

Доцетаксел вводится в виде одночасовой внутривенной инфузии.

Каждый флакон предназначен для одноразового применения и подлежит незамедлительному использованию.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения препарата доцетаксела (кроме пациентов с раком предстательной железы, у которых рекомендации по премедикации описаны ниже), в случае отсутствия противопоказаний, необходимо провести премедикацию глюкокортикостероидами, например, дексаметазон внутрь в дозе 16 мг/сут (по 8 мг два раза в день), в течение 3-х дней за 1 день до начала введения доцетаксела.

У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала введения доцетаксела.

Рак молочной железы (РМЖ)

При монотерапии (2-я линия) – 100 мг/м 2 каждые 3 недели.

При адъювантной терапии операбельного РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов и операбельного РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 через 1 час после введения доксорубицина (50 мг/м 2) и циклофосфамида (500 мг/м 2) каждые три недели (схема TAC). Всего 6 циклов.

При местно-распространенном или метастатическом РМЖ в качестве терапии 1-й линии доцетаксел (75 мг/м 2) вводится в комбинации с доксорубицином (50 мг/м 2).

В комбинации с трастузумабом рекомендуемая доза доцетаксела составляет 100 мг/м 2 каждые 3 недели с еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная инфузия доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба). Для получения информации о дозах и способе введения трастузумаба см. инструкцию по медицинскому применению трастузумаба.

В комбинации с капецитабином рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 каждые 3 недели, а капецитабина - 1250 мг/м 2 внутрь два раза в сутки (в течение 30 минут после еды) в течение 2-х недель с последующим однонедельным периодом отдыха. Для расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела см. инструкцию по применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак лёгкого

При монотерапии – 75 мг/м 2 и 75 мг/м 2 в комбинации с препаратами платины каждые 3 недели.

Метастатический рак яичников

Доцетаксел вводится в дозе 100 мг/м 2 каждые 3 недели.

Рак предстательной железы

Доцетаксел вводится в дозе 75 мг/м 2 каждые 3 недели в комбинации с преднизоном или преднизолоном (длительная терапия по 5 мг внутрь 2 раза в сутки.)

Рак желудка

Доцетаксел вводится в дозе 75 мг/м 2 в виде одночасовой инфузии с последующей инфузией цисплатина 75 мг/м 2 в течение 1-3 часов (оба препарата только в первый день каждого цикла химиотерапии). По завершении введения цисплатина проводят 24-часовую инфузию фторурацила 750 мг/м 2 /сутки в течение 5 суток. Лечение повторяется каждые 3 недели. Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и соответствующую гидратацию для введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности с профилактической целью показано введение Г-КСФ.

Рак головы и шеи

Для индукционной терапии при местно-распространенном неоперабельном плоскоклеточном раке головы и шеи доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 в виде одночасовой инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м 2 в течение 1 часа (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии). После этого проводится непрерывная инфузия фторурацила в дозе 750 мг/м 2 /сутки в течение 5 суток. Эта схема повторяется каждые 3 недели в течение 4-х циклов. После химиотерапии пациенты должны получить лучевую терапию.

Для индукционной терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи (технически нерезектабельного, с низкой вероятностью хирургического излечения или при решении сохранения органа) рекомендованная доза препарата Доцетаксел составляет 75 мг/м 2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей 0,5-3-х часовой инфузией цисплатина 100 мг/м 2 (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии) и с последующей непрерывной инфузией фторурацила в дозе 1000 мг/м 2 /сутки с 1 по 4 день. Эта схема лечения повторяется каждые 3 недели, всего 3 цикла. После химиотерапии пациенты должны получить химиолучевую терапию.

Для получения сведений о коррекции доз цисплатина и фторурацила, см. инструкции по применению этих препаратов.

Пациенты должны получать премедикацию противорвотными средствами, им должна проводиться соответствующая гидратация (до и после введения цисплатина). Следует проводить профилактику развития нейтропенических инфекций.

Корректирование дозы во время лечения:

Доцетаксел вводится при количестве нейтрофилов ≥1500/мкл.

При снижении числа нейтрофилов <500/мкл, которое наблюдалось более недели, или развитии фебрильной нейтропении, или развитии выраженных кожных реакций, или выраженной периферической нейропатии во время терапии доцетакселом, дозы препарата для следующих введений следует снизить со 100 до 75 мг/м 2 и/или с 75 до 60 мг/м 2 . Если подобные осложнения возникают и при применении доцетаксела в дозе 60 мг/м 2 , лечение следует прекратить.

Адъювантая терапия рака молочной железы

Больным раком молочной железы, получающим адъювантную терапию препаратом доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом, с целью первичной профилактики рекомендуется введение Г-КСФ. Пациенткам, которые перенесли фебрильную нейтропению или нейтропеническую инфекцию, во всех последующих циклах необходимо уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м 2 . У пациенток, у которых развился стоматит 3 или 4 степени тяжести, необходимо снижение дозы доцетаксела до 60 мг/м 2 .

Доцетаксел в комбинации с капецитабином

При комбинированном применении доцетаксела и капецитабина при первом появлении токсичности 2 степени, которая сохраняется до начала следующего цикла терапии, лечение должно быть отложено до снижения токсичности (до 0-1 степени), при этом во время следующего цикла лечения вводится 100% первоначальной дозы доцетаксела.

У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени или первым развитием токсичности 3 степени в любое время цикла терапии, лечение откладывается со снижением токсичности до 0-1 степени, затем лечение доцетакселом возобновляется в дозе 55 мг/м 2 . При любых последующих проявлениях токсичности или при появлении любых видов токсичности 4 степени введение доцетаксела должно быть прекращено.

Дозы капецитабина снижаются в соответствии с его инструкцией по применению.

Доцетаксел в комбинации с цисплатином

Для пациентов, которые первоначально получают доцетаксел в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле лечения снижалось до <25000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с серьезными проявлениями негематологической токсичности доза доцетаксела в следующем цикле должна быть снижена до 65 мг/м 2 . Коррекция дозы цисплатина осуществляется согласно инструкции по применению цисплатина.

Доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом

Пациенты, получающие доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом, в соответствии с существующими общепринятыми рекомендациями должны получать противорвотные препараты и достаточную гидратацию. Для уменьшения риска осложненной нейтропении следует применять Г-КСФ. Если, несмотря на прием Г-КСФ, возникают эпизоды фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенической инфекции, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м 2 .

При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано уменьшить дозу препарата доцетаксела с 60 мг/м 2 до 45 мг/м 2 . При развитии тромбоцитопении 4 степени тяжести дозу доцетаксела рекомендуется уменьшить с 75 мг/м 2 до 60 мг/м 2 . Последующие циклы с применением доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >100000/мкл. При упорном сохранении данных токсических проявлений лечение следует прекратить.

доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом (ФУ)

Токсичность	Коррекция режима дозирования.
Диарея 3 степени тяжести
Диарея 4 степени тяжести	Первый эпизод: уменьшить дозы доцетаксела и ФУ на 20 %. Повторный эпизод: прекратить лечение.
Стоматит/мукозит 3 степени тяжести	Первый эпизод: уменьшить дозу ФУ на 20 %. Повторный эпизод: прекратить только прием ФУ во всех последующих циклах.
Стоматит/мукозит 4 степени тяжести	Первый эпизод: прекратить только прием ФУ во всех последующих циклах. Повторный эпизод: уменьшить дозу доцетаксела на 20 %.

У пациентов с немелкоклеточным раком головы и шеи, у которых развилась осложненная нейтропения (включая пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах с профилактической целью рекомендуется применение Г-КСФ (например, с 1 по 15 день).

Больные с нарушенной функцией печени . У больных с уровнем трансаминаз в плазме крови (АЛТ и/или АСТ), превышающим более чем в 1,5 раза ВГН, и/или щелочной фосфатазы, превышающей более чем в 2,5 раза ВГН, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 . У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>

В случае комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у пациентов с АЛТ и/или АСТ > ВГН в 1,5 раза, в сочетании с уровнем щелочной фосфатазы > ВГН в 2,5 раза и уровнем билирубина >

Дети и подростки. Доцетаксел не рекомендуется для применения у детей вследствие недостаточности данных по безопасности и эффективности.

Пожилые пациенты . Исходя из данных фармакокинетического анализа популяции, специальных указаний по применению препарата больными пожилого возраста нет. В случае назначения в комбинации с капецитабином больным в возрасте 60 лет и старше рекомендуется снижение исходной дозы капецитабина до 75% дозы (коррекция дозы в инструкции по медицинскому применению капецитабина ).

Пациенты с нарушениями функции почек. Данные по применению отсутствуют.

Побочное действие

Критерии частоты определены следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), иногда (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000). Внутри каждой группы определённого критерия частоты побочные реакции представлены в порядке убывания их тяжести.

Со стороны органов кроветворения:

Наиболее частым побочным эффектом является обратимая нейтропения, в ряде случаев сопровождающаяся лихорадкой. Число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов, получавших ранее химиотерапию, этот период может быть короче), средняя длительность выраженной нейтропении (<500/мкл) также составляет 7 дней. Возможно развитие тромбоцитопении и анемии.

Реакции повышенной чувствительности:

Обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузии и бывают легко или умеренно выраженными (приливы, сыпь в сочетании с зудом, стеснение в груди, боль в спине, одышка и лекарственная лихорадка или озноб). Крайне редко – буллезная сыпь (синдром Лайелла или Стивенса-Джонсона). Тяжелые реакции, характеризующиеся снижением артериального давления и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой, обычно купируется после прекращения инфузии и назначения адекватной терапии.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Алопеции, легкие или умеренно выраженные кожные реакции. Реже встречаются выраженные реакции, такие как сыпь, сопровождающаяся зудом или ограниченная эритема кожи конечностей (ладони и стопы) с отеком и последующей десквамацией. Редко – гипо- или гиперпигментация ногтей, тяжелые поражения ногтей (онихолизис).

Задержка жидкости:

Описаны случаи периферических отеков и реже плеврального и перикардиального выпота, асцита и увеличения массы тела. Периферические отеки обычно первоначально появляются на нижних конечностях, а затем могут стать генерализованными, приводя к увеличению массы тела на 3 кг и более. Частота и выраженность задержки жидкости увеличиваются при повторном введении препарата; средние суммарные дозы доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818,9 мг/м 2 , и без проведения премедикации – 489,7 мг/м 2 , в некоторых случаях задержка жидкости может развиться во время первых курсов терапии. Задержка жидкости не сопровождается острыми эпизодами олигурии или снижением артериального давления. В редких случаях сообщалось о развитии дегидратации и отеках легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Тошнота, рвота, диарея, анорексия, запор, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боли в области желудка; редко – желудочно-кишечные кровотечения; крайне редко – кишечная непроходимость.

Со стороны нервной системы:

Периферическая нейропатия в виде легко- или умеренно-выраженных парастезии, гиперстезии, дизестезии или боли, включая жжение. Двигательные нарушения характеризуются слабостью. Эти нарушения обычно проходят самостоятельно в течение 3 месяцев. Очень редко – судороги и преходящая потеря сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Нарушения сердечного ритма (синусовая тахикардия, мерцательная аритмия), нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, повышение или понижение артериального давления. Крайне редко – случаи венозной тромбоэмболии и инфаркт миокарда.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Повышение сывороточной активности АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови.

Прочие:

Астения, артралгия, миалгия, мышечная слабость, одышка, генерализованные или локальные боли, включая боли в грудной клетке, не связанные с заболеваниями сердца и легких, сепсис. В редких случаях возможно развитие слезотечения в сочетании с конъюнктивитом (или без него), очень редко – (главным образом у пациентов, получающих одновременно другие противоопухолевые препараты) окклюзия слезного канала, приводящая к чрезмерному слезотечению.

В редких случаях преходящие визуальные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые исчезают после прекращения инфузии.

Реакции в месте введения - умеренно-выраженные и проявляющиеся в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний или отека вены.

Очень редко – острый респираторный дистресс-синдром и интерстициальная пневмония, легочный фиброз и усиление реакции на облучение.

При применении доцетаксела в комбинации с капецитабином наблюдается более частое развитие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, ладонно-подошвенного синдрома (гиперемии кожи конечностей (ладоней и стоп) с последующим отеком и десквамацией), дегидратации, слезотечения, артралгии, тяжелых тромбоцитопении и анемии, гипербилирубинемии, но более редкое развитие тяжелой нейтропении, алопеции, нарушений со стороны ногтей, астении, миалгии, отеков нижних конечностей.

У пациентов в возрасте >60 лет, получавших комбинированную терапию доцетакселом и капецитабином, по сравнению с пациентами более молодого возраста отмечается более частое развитие токсичности 3-4 степени.

Передозировка

Сообщений о передозировке немного. Антидота при передозировке доцетаксела нет. В случае передозировки больного наблюдают в специализированном отделении и проводят тщательный мониторинг жизненно важных функций организма. При передозировке возможно усиление побочных реакций. Вероятное первичное осложнение передозировки заключается в подавлении костного мозга, периферической нейротоксичности и развитии мукозита. В случае необходимости, проводят другое соответствующее, симптоматическое лечение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Биотрансформация доцетаксела может измениться при одновременном применении веществ, индуцирующих, ингибирующих или метаболизирующихся системой цитохром Р450-ЗА, таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

In vitro лекарственные средства, прочно связывающиеся с белками, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не влияли на связывание доцетаксела с белками. Дексаметазон не влияет на связь доцетаксела с белками. Доцетаксел не влияет на связывание с белком дигитоксина.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при одновременном назначении этих препаратов. Существует взаимодействие между доцетакселем и карбоплатином. При комбинированном назначении с доцетакселем клиренс карбоплатина возрастает на 50% выше, чем ранее зарегистрированный клиренс при монотерапии карбоплатином.

Статистически значимых эффектов преднизона на фармакокинетику доцетаксела не обнаружено.

Следует проявлять осторожность при использовании пациентами кетоконазола в качестве сопутствующей терапии, потому что возможно существенное взаимодействие.

Следует проявлять осторожность при использовании доцетаксела пациентами, которые одновременно получают ингибиторы протеазы (например, ритонавир), являющиеся ингибиторами и субстратами цитохрома Р450-ЗА.

Особенности применения

Лечение проводится только под наблюдением специалиста, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии в условиях специализированного стационара.

Гематология

Нейтропения является самой частой побочной реакцией при применении доцетаксела. Число нейтрофилов достигает самого низкого уровня, в среднем, на 7 день, а у предварительно интенсивно леченых пациентов - даже раньше. Частый контроль полной картины крови следует проводить всем пациентам, получающим доцетаксел. Лечение доцетакселом следует возобновлять, когда число нейтрофилов восстановится до уровня > 1500 клеток/мм 3 .

При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней и более) во время курса терапии доцетакселом рекомендуется снизить дозу препарата при последующих курсах или использовать адекватные симптоматические меры.

У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетаксела с цисплатином и 5-фторурацилом, фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развиваются реже, при профилактическом назначении Г-КСФ. Пациентам, получающим вышеописанную комбинированную терапию, следует проводить профилактику Г-КСФ для снижения риска развития осложнённой нейтропении (фебрильная нейтропения, затяжная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует проводить строгий мониторинг пациентов.

Реакции повышенной чувствительности

С целью выявления реакций повышенной чувствительности больных следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. Тяжелые реакции гиперчувствительности (снижение артериального давления, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема), требуют немедленной отмены введения препарата и принятия соответствующих лечебных мероприятий по купированию данных осложнений. Повторное использование доцетаксела у таких пациентов запрещено.

Локализованная на конечностях (ладони и подошвы стоп) кожная эритема с отёком и с последующей десквамацией подлежит наблюдению.

Задержка жидкости

В связи с возможностью задержки жидкости необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выпотом в плевральную полость, перикард или имеющих асцит. При появлении отеков следует ограничить потребление соли и жидкости и назначить диуретики.

Печеночная недостаточность

У пациентов с уровнем трансаминаз в плазме крови (АЛТ и/или АСТ), превышающим более чем в 1,5 раза ВГН, и/или щелочной фосфатазы, превышающей более чем в 2,5 раза ВГН, повышен риск развития тяжелых побочных реакций таких, как смерть в результате токсичности, сепсис и гастроинтестинальные кровотечения, вплоть до летальных, фебрильная нейтропения, инфекция, тромбоцитопения, стоматит и астения. Рекомендуемая доза доцетаксела у таких пациентов составляет 75 мг/м 2 . Функциональные пробы печени должны определяться до начала проведения терапии и перед каждым последующим циклом терапии доцетакселом.

У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз превышающей ВГН, принимать доцетаксел не рекомендуется.

В случае комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у пациентов с АЛТ и/или АСТ > ВГН в 1,5 раза, в сочетании с уровнем щелочной фосфатазы > ВГН в 2,5 раза и уровнем би-лирубина > ВГН более чем в один раз, принимать доцетаксел не рекомендуется.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Такие симптомы, как ранние боли в животе и болезненность при надавливании, высокая температура, понос, в том числе и без нейтропении, могут быть ранними проявлениями тяжёлой желудочно-кишечной токсичности, они подлежат обследованию и незамедлительному лечению.

Почечная недостаточность

Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжёлым нарушением функции почек нет.

Нервная система

При развитии тяжёлой периферической нейротоксичности необходимо снизить дозу, как указано в разделе Способ применения и дозы .

Сердечная токсичность

Сердечная недостаточность наблюдалась у больных, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, в особенности, после химиотерапии, содержавшей антрациклин (доксорубицин или эпирубицин). Недостаточность может носить среднюю или тяжёлую степень тяжести и приводить к летальному исходу.

При планировании лечения доцетакселом в комбинации с трастузумабом, необходимо провести предварительное обследование исходного состояния сердечной деятельности. В последующем, во время лечения необходимо проводить мониторинг функции сердца (например, каждые 3 месяца) с целью выявления больных, у которых возможно нарушение сердечной деятельности. Подробности см. в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

Лейкемия

Ввиду возможного в последующем развития замедленной миелодисплазии или миелоидной лейкемии у пациентов, проходивших лечение доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом, в последующий после лечения период необходимо контролировать гематологические показатели.

Пациенты пожилого возраста

По сравнению с пациентами моложе 60 лет, у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию доцетаксел + капецитабин, наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением неблагоприятных явлений 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных нежелательных побочных реакций (НПР) и ранней отмены лечения вследствие развития НПР.

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином

и циклофосфамидом у пациенток старше 70 лет.

У пациентов 65 лет и старше, получавших доцетаксел каждые 3 недели при лечении рака предстательной железы, частота изменений ногтей была на ≥10 % выше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота появления лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥10 % выше, чем у пациентов более молодого возраста.

При применении доцетаксела в комбинации с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести): летаргия (сонливость, заторможенность, цепенение), стоматит, нейтропеническая инфекция, у пациентов старше 65 лет встречались на ≥ 10% чаще, чем у пациентов более молодого возраста. Поэтому пациенты старше 65 лет, получающие данную комбинацию, нуждаются в тщательном наблюдении.

В препарате доцетаксел содержится этанол в концентрации 50 объемных % (то есть до 0,5 мл безводного этанола во флаконе 20 мг/1 мл, до 1 мл безводного этанола во флаконе 40 мг/2 мл и до 2 мл безводного этанола во флаконе 80 мг/4 мл). Это следует принимать во внимание при применении препарата у пациентов с алкоголизмом и пациентов из группы риска (пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией).

Контрацепция

Во время и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения терапии пациентам необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Меры предосторожности при обращении с препаратом

Доцетаксел является противоопухолевым препаратом; как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. При попадании препарата на кожу или слизистые оболочки, кожу следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом, слизистые – промыть водой.

Меры предосторожности

Влияние на способность к управлению автотранспортом и потенциально опасными механизмами . Исследований влияния на способности, необходимые для управления автомобилем и механическим оборудованием, не проводилось. Рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и механическим оборудованием в период терапии доцетакселом.

Форма выпуска

По 1, 2 и 4 мл во флаконы вместимостью 2, 5 и 10 мл, укупоренные пробками резиновыми и обкатанные колпачками алюминиевыми или алюмопластиковыми или комбинированными. Флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не используйте препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

После вскрытия флакона

Каждый флакон предназначен для однократного применения и подлежит использованию

непосредственно после вскрытия. Если он используется не сразу, ответственность за срок

и условия хранения в пользовании несёт пользователь.

После добавления в инфузионную ёмкость

С точки зрения микробиологии, восстановление (разбавление) нужно производить в контролируемых и асептических условиях. После добавления в инфузионную ёмкость согласно рекомендациям, раствор инфузии доцетаксела, если он хранится при температуре ниже 25 °С, стабилен в течение 4 часов. Его следует использовать в течение 4 часов (включая один час, необходимый для введения внутривенной инфузии).

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача.

Самолечение может быть вредным для вашего здоровья.
Необходимо проконсультироваться с врачом, а также ознакомиться с инструкцией перед применением.