Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Доксорубицин

Химическое название

(8S-цис)-10-[(3-Амино-2,3,6-тридезокси-альфа-L-ликсогексо-пиранозил)окси]-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-8-(гидроксиацетил)-1-метокси-5,12-нафтацендион (в виде гидрохлорида)

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Доксорубицин

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Доксорубицин

Антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peuceticus var. caesius. Молекулярная масса 579,99. Красный кристаллический порошок или пористая масса. Умеренно растворим в воде, нерастворим в спирте. Нестабилен в растворах со значением рН менее 3 и более 7.

Фармакология

Подавляет синтез ДНК и РНК: интеркалирует в двойную спираль ДНК между парами азотистых оснований (нарушается матрица и изменяется пространственная структура) и вызывает расщепление ДНК вследствие образования свободных радикалов. Помимо этого противоопухолевое действие возможно обусловлено изменением клеточных функций в результате связывания с липидами клеточных мембран и взаимодействием с топоизомеразой II.

Обладает высокой противоопухолевой и противолейкозной активностью при низкой избирательности действия. Угнетает кроветворение, оказывает иммуносупрессивное и кардиотоксическое действие. Может вызывать отдаленные эффекты в виде развития вторичных злокачественных опухолей (риск повышается при длительном применении). Оказывает канцерогенное действие у животных и потенциально канцерогенен для человека. Влияет на половую функцию, но у человека это действие слабее, чем действие, выявляемое в опытах на мышах. В экспериментах на животных проявляет эмбриотоксический и тератогенный эффект, вызывает выкидыши.

После в/в введения быстро распределяется в плазме и тканях, обнаруживаясь в печени, легких, сердце и почках через 30 с. Обьем распределения (при стабильной концентрации) — более 20-30 л/кг, Т 1/2 фазы распределения — около 5 мин. С max в крови уменьшается на 50% в первые 30 мин после инъекции, но значимый уровень сохраняется до 20 ч. Уменьшение концентрации доксорубицина в плазме имеет трехфазный характер: начальный Т 1/2 — 10 мин, Т 1/2 второй фазы — 1-3 ч, окончательный Т 1/2 — 30-40 ч. Не проникает через ГЭБ и не достигает измеряемых концентраций в ЦНС; может проходить через плаценту у человека. Быстро (в течение 1 ч) биотрансформируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола. Частичное восстановление ферментами печени сопровождается формированием свободных радикалов, способствующих кардиотоксичности. Экскретируется в неизмененном виде и в виде метаболитов с желчью (40-50%) и мочой (5-12%) в течение 5 дней. Т 1/2 фазы выведения — 20-48 ч. Нарушение функции печени приводит к замедлению выведения и кумуляции в плазме и тканях.

Применение вещества Доксорубицин

Саркома мягких тканей, остеогенная саркома, саркома Юинга, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, рак щитовидной железы, злокачественная тимома, рак пищевода, гепатобластома, первичный гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы, карциноид, рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства), герминогенная опухоль яичка, рак яичников, нейробластома, трофобластические опухоли, опухоль Вильмса, рак эндометрия, рак шейки матки, рак предстательной железы, острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, миеломная болезнь, лимфогранулематоз, неходжкинская лимфома, саркома Капоши при СПИДе, рак надпочечников, ретинобластома.

Противопоказания

Гиперчувствительность к гидроксибензоатам, выраженное угнетение функции костного мозга вследствие приема других химиотерапевтических препаратов или лучевой терапии, предшествующее лечение антрациклинами в предельных суммарных дозах, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, тяжелые нарушения функции печени, острый гепатит, тяжелые заболевания сердца (миокардит, выраженные нарушения ритма, острая фаза инфаркта миокарда), беременность, кормление грудью. При внутрипузырном введении (дополнительно): инвазивные опухоли с пенетрацией в стенку мочевого пузыря, инфекции и воспаление мочевого пузыря и мочевыводящих путей.

Ограничения к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Доксорубицин

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): ≤10% (при общей суммарной дозе более 550 мг/м 2) — застойная сердечная недостаточность, проявляющаяся одышкой, отечностью стоп и лодыжек, учащенным или неритмичным сердцебиением и требующая немедленного прекращения лечения, т.к. возможно развитие необратимой и в конечном счете летальной кардиомиопатии (в зависимости от дозы или продолжительности лечения она может развиться и через несколько недель после отмены препарата); острая предсердная и желудочковая аритмия (преимущественно в первые часы после введения); редко, в течение нескольких дней или недель после введения — токсический миокардит или синдром перикардита-миокардита (тахикардия, сердечная недостаточность, перикардит); тромбоцитопения, лейкопения, достигающая пика через 10-15 дней после начала лечения (картина крови восстанавливается обычно на 21 день после прекращения введения); флебосклероз (при введении в малые вены или повторном введении в одну и ту же вену), прилив крови к лицу и гиперемия по ходу вены (при слишком быстром введении).

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, стоматит или эзофагит (могут возникнуть через 5-10 дней, в особенности при введении в течение 3 последовательных дней, и привести к развитию тяжелых инфекций), изъязвление в ЖКТ; редко — анорексия, диарея.

Со стороны мочеполовой системы: гиперурикемия, нефропатия (связана с повышенным образованием мочевой кислоты), красноватая окраска мочи (исчезает в течение 48 ч). При внутрипузырном введении — жжение в мочевом пузыре и уретре, расстройство мочеиспускания (болезненность, затрудненность и т.д.), цистит, гематурия.

Со стороны кожных покровов: алопеция (полная и обратимая), потемнение подошв, ладоней и ногтей, рецидив лучевой эритемы.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, повышенная температура тела, озноб, анафилаксия.

Прочие: экстравазат, целлюлит, некроз (при попадании в окружающие ткани), редко — конъюнктивит, слезотечение.

Взаимодействие

Фармацевтически несовместим с растворами гепарина, дексаметазона, фторурацила, гидрокортизона натрия сукцината, аминофиллина, цефалотина (возможно образование осадка). Стрептозоцин увеличивает Т 1/2 доксорубицина. Усиливает токсическое действие других противоопухолевых средств (обострение геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, повышение гепатотоксического действия 6-меркаптопурина и др.) и лучевой терапии (на функцию костного мозга, миокард, слизистые оболочки, кожу и печень). Ослабляет действие инактивированных и живых вирусных вакцин. Может усиливать побочные эффекты живых вирусных вакцин.

Передозировка

Симптомы: усиление токсических эффектов (воспаление слизистых оболочек, лейкопения, тромбоцитопения).

Лечение: терапия антибиотиками, переливание гранулоцитарной массы, симптоматическое лечение воспаления слизистых оболочек.

Пути введения

В/в медленно, внутрипузырно.

Меры предосторожности вещества Доксорубицин

Во время лечения необходим строгий контроль показателей крови (не реже 2 раз в неделю), деятельности сердца и печени (угнетение костномозгового кроветворения и кардиотоксичность являются дозолимитирующими факторами). Повторный курс можно начинать только после полной ликвидации признаков гематотоксичности.

С осторожностью применяют у больных с недостаточным резервом костного мозга, обусловленным возрастом, предшествующим применением цитотоксических средств или лучевой терапии.

Стоматологические вмешательства следует по возможности завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен).

При малейших признаках попадания под кожу вливание следует немедленно прекратить и выбрать для инъекции другую вену.

Состав

действующее вещество: doxorubicin;

1 флакон содержит 10 мг доксорубицина гидрохлорида в перерасчете на 100% вещество;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421).

Лекарственная форма" type="checkbox">

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: пористая масса оранжево-красного цвета.

Фармакологическая группа

Противоопухолевые антибиотики. Антрациклины и родственные соединения. Доксорубицин.

Код АТХ L01D В01.

Фармакологические свойства" type="checkbox">

Фармакологические свойства

Фармакологические. Доксорубицин является противоопухолевым средством. Клетки опухоли погибают, вероятно, в результате воздействия препарата на синтез нуклеиновых кислот, хотя точный механизм действия окончательно не выяснен. Предполагается следующий механизм действия Интеркаляция ДНК (что приводит к угнетению синтеза ДНК, РНК и белков), образование высокореактивных свободных радикалов и супероксидов, хелатирования двухвалентных катионов, угнетение Na-K АТФазы и связывания доксорубицина с определенными составляющими клеточной мембраны (в частности с мембранными липидами, спектрином и кардиолипиновые). Наибольшие концентрации препарата отмечены в легких, печени, селезенке, почках, сердце, тонком кишечнике и костном мозге. Доксорубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Фармакокинетика . После введения кривая вывода доксорубицина из плазмы крови является трехфазным с периодами полувыведения 12 минут 3,3 часа и 30 часов. Относительно длительный терминальный период полувыведения доксорубицина отражает его распределение в глубоком компартмент тканей. Лишь около 33-50% препарата с флуорисцентною или тритиевою меткой (продуктов распада) в соответствии определялось в моче, желчи и фекалиях в течение 5 дней после введения. Остальные доксорубицина и продуктов распада, очевидно, остается в тканях организма в течение длительного периода времени.

У пациентов с онкологическими заболеваниями доксорубицин восстанавливается до адриамицинолу, активной цитотоксической соединения. Такое восстановление, очевидно, катализируется цитоплазменных НАДФ-зависимыми Альдо-кеторедуктазамы, присутствующие во всех тканях и играют важную роль в определении общей фармакокинетики доксорубицина.

Микросомальные гликозидазы, присутствующие в большинстве тканей, расщепляют доксорубицин и адриамицинол до неактивных агликонив. Агликоны могут испытать О-деметилированию с последующей конъюгацией с сернокислым или глюкуронидов эфиром и выводятся с желчью.

Показания

Лечения широкого спектра неопластических заболеваний, в том числе острой лейкемии, лимфомы, злокачественных новообразований у детей и солидных опухолей у взрослых, в частности карциномы молочной железы и легких.

Противопоказания

Гиперчувствительность к доксорубицина или другим компонентам препарата, другим антрациклинов или антрацендионами. Период беременности или кормления грудью.

При внутривенном введении: персистирующая миелосупрессия; тяжелые нарушения функции печени тяжелые нарушения функции миокарда недавно перенесенный инфаркт миокарда тяжелая аритмия; предшествующее лечение максимальными кумулятивными дозами доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина и / или другими антрациклинами и антрацендионами.

При внутрипузырном введении: инфекции мочевыводящих путей; воспаление мочевого пузыря гематурия.

Особые меры безопасности

Приготовление раствора для инфузии .

Содержимое флакона находится под отрицательным давлением для уменьшения образования аэрозоля при восстановлении раствора, поэтому следует быть особенно осторожными при введении иглы. Следует избегать вдыхания аэрозоля, образующегося при восстановлении раствора.

• Персонал должен хорошо владеть техникой восстановления и применения препарата.
• Беременных женщин не следует допускать к работе с этим препаратом.
• Персонал, работающий с доксорубицином, должен использовать защитную одежду: очки, халат, одноразовые перчатки и маску.
• Для восстановления препарата должна быть отведена соответствующая зона (желательно под ламинарий), рабочая поверхность должен быть защищен одноразовым абсорбирующим бумагой с пластиковой основой.
• Все материалы, использованные для разведения, введение или уборки, в том числе перчатки, следует собрать в пакеты, предназначенные для высокоопасным отходов для последующего сжигания при высокой температуре.
• Всегда мыть руки после снятия перчаток.
• В случае контакта с кожей тщательно промыть пораженный участок с мылом и водой или раствором бикарбоната натрия. Однако не следует тереть кожу жесткой щеткой.
• В случае контакта с глазами оттянуть веко пораженного глаза и промыть большим количеством воды в течение 15 минут, после чего обратиться к врачу.
• Раствор был пролит или утечка, следует обработать разведенным гипохлоритом натрия (1% активированного хлора), желательно выдержать в течение ночи, а затем промыть водой. Все материалы, которые использовались для очистки, нужно утилизировать, как указано выше.

Введение.

Содержимое флакона необходимо восстановить перед использованием водой для инъекций либо 0,9% раствором хлорида натрия. Для восстановления флакона с содержанием 10 мг достаточно 5 мл воды для инъекций или хлорида натрия.

После добавления растворителя содержимое флакона осторожно встряхнуть, а не переворачивая флакон, в течение 30 секунд.

Неиспользованный раствор нужно утилизировать.

Внутрипузырное введения.

Доксорубицин инстилюваты с помощью катетера и оставить в пузыре на 1-2 часа. В течение инстилляции пациенту следует изменять положение тела так, чтобы тазовая часть слизистой оболочки мочевого пузыря можно больше контактировала с раствором. Во избежание нежелательного разведения раствора мочой пациентов следует предупредить не употреблять напитки в течение 12:00 до инстилляции. После завершения инстилляции пациенту следует опорожнить мочевой пузырь.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Применение высоких доз циклоспорина приводит к увеличению сывороточных уровней и миелотоксичности доксорубицина.

Доксорубицин преимущественно применяют в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. Может происходить аддитивный эффект токсичности, особенно в отношении влияния на костный мозг / гематологии и желудочно-кишечный тракт. При применении доксорубицина в комбинированной химиотерапии с другими потенциально кардиотоксическими соединениями или в комбинации с другими препаратами, влияющими на сердце (например, блокаторами кальциевых каналов), в период лечения необходимо контролировать функцию сердца. Изменения функций печени вследствие сопутствующего лечения могут изменять метаболизм и фармакокинетику доксорубицина, терапевтическую эффективность и / или токсичность.

Если до начала введения доксорубицина применяли паклитаксел, это может привести к увеличению концентрации доксорубицина и / или его метаболитов.

Особенности применения

Общие . Доксорубицин следует применять только под наблюдением специалиста с опытом проведения терапии цитотоксическими препаратами.

Состояние пациента должен восстановиться после острого токсического воздействия предыдущего лечения цитотоксическими средствами (например, при стоматите, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованной инфекции) перед началом лечения доксорубицином.

У пациентов с ожирением (т.е.> 130% массы тела) системный клиренс доксорубицина снижен.

Функция сердца. Лечение антрациклинами ассоциированное с риском кардиотоксичности, что может манифестировать в виде ранних (острых) и поздних (отсроченных) проявлений.

Проявления ранней (острой) кардиотоксичности. Ранние проявления кардиотоксического влияния доксорубицина преимущественно представляют собой синусовую тахикардию и / или неспецифические изменения сегмента ST-T на ЭКГ. Также известно о тахиаритмии, включая желудочковые экстрасистолы, желудочковая тахикардия и брадикардия, а также предсердно-желудочковую блокаду и блокаду ножек пучка Гиса. Как правило, эти проявления не сопровождаются возникновением отсроченной кардиотоксичности и вообще не требуют прекращения лечения доксорубицином.

Поздние (отсроченные) проявления кардиотоксичности. Отсроченная кардиотоксичность, как правило, возникает в поздний период применения доксорубицина или через 2-3 месяца после завершения лечения. Однако известно о развитии более поздних проявлений через несколько месяцев или лет после завершения лечения. Удаленная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и / или признаками и симптомами застойной сердечной недостаточности, такими как одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральный выпот и ритм галопа. Известно также о отмечены случаи, такие как перикардит / миокардит. Тяжелой и опасной для жизни формой антрациклин-индуцированной кардиомиопатии является застойная сердечная недостаточность, которая является кумулятивным дозообмежувальним проявлением токсичности препарата.

Функцию сердца следует оценивать до начала применения доксорубицина и контролировать ее в течение курса лечения с целью уменьшения риска развития тяжелых нарушений со стороны сердца. Риск может быть уменьшено при регулярном мониторинге фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в течение курса лечения с прекращением применения препарата при первых признаках ухудшения функции сердца. Надлежащие количественные методы для регулярной оценки функции сердца (величины фракции выброса левого желудочка) включают в себя многоканальную радиоизотопную ангиографию (MUGA) или эхокардиографию (ЭхоКГ). Рекомендуется оценить исходное состояние сердца с помощью ЭКГ и MUGA или ЭхоКГ, в частности у пациентов, имеющих факторы риска развития повышенной кардиотоксичности. Регулярное определение фракции выброса левого желудочка с помощью MUGA или ЭхоКГ особенно важно при применении высоких кумулятивных доз антрациклинов. Оценку следует проводить с помощью одного и того же метода в течение всего периода наблюдения.

Вероятность развития застойной сердечной недостаточности, составляет примерно 1-2% при кумулятивной дозе 300 мг / м 2 , и медленно растет при увеличении общей кумулятивной дозы до 450-550 мг / м 2 . При дальнейшем повышении дозы риск развития застойной сердечной недостаточности стремительно растет, поэтому рекомендовано не превышать максимальную кумулятивную дозу 550 мг / м 2 .

Факторы риска развития кардиотоксичности включают активные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, ранее проведенную или сопутствующую лучевую терапию средостения или перикардиальной области, предшествующую терапию другими антрациклинами или антраценедионами, одновременное применение препаратов, обладающих способностью подавлять сократительную функцию сердца или кардиотоксического препаратов (например, трастузумаба) . Антрациклины, в том числе доксорубицин, не следует назначать в комбинации с другими кардиотоксическими препаратами, кроме случаев, когда есть возможность тщательного контроля функции сердца. Пациенты, получающие антрациклины после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длинным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также могут иметь повышенный риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28,5 дня и препарат может продолжать циркулировать в крови до 24 недель. Поэтому следует избегать лечения антрациклинами течение 24 недель после прекращения лечения трастузумабом, если это возможно. Если антрациклины назначать раньше этого срока, следует тщательно контролировать функцию сердца.

Функцию сердца следует особенно тщательно контролировать у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы, а также имеющих факторы риска. Однако доксорубицин может вызвать проявлений кардиотоксичности и при применении низких кумулятивных доз при наличии или даже отсутствии указанных факторов риска.

У детей и подростков выше риск возникновения проявлений удаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина. Вероятность кардиотоксичности у женщин больше, чем у мужчин. Для контроля такого влияния препарата рекомендованы дальнейшие кардиологические обследования.

Существует вероятность того, что токсическое воздействие доксорубицина и других антрациклинов или антраценедионами может быть аддитивным.

Гематологическая токсичность. Доксорубицин может привести к миелосупрессии. Перед каждым циклом и в период применения доксорубицина следует оценивать гематологический профиль, включая лейкоцитарную формулу. Дозозависимая оборотная лейкопения и / или гранулоцитопения (нейтропения) являются основными проявлениями гематологического токсического воздействия доксорубицина и частой острой дозообмежувальною токсичностью препарата. Лейкопения и нейтропения, как правило, достигают максимума на 10-14-й день после введения препарата количество лейкоцитов / нейтрофилов возвращается к норме в большинстве случаев на 21 день. Также могут возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупрессии является лихорадка, инфекции, сепсис / септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или летальный исход.

Вторичный лейкоз . Вторичный лейкоз с прелейкемической фазой или без нее, отмечается у пациентов, лечившихся антрациклинами. Вторичный лейкоз чаще развивается в случае применения таких препаратов в сочетании с ДНК-повреждающего антинеопластическими средствами, когда пациенты тяжело переносят предыдущее лечение цитотоксическими препаратами или при повышении доз антрациклинов. При таких лейкозах латентный период может длиться от 1 до 3 лет.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. У женщин доксорубицин может вызвать бесплодие в течение времени применения препарата. Доксорубицин может вызвать аменорею. Овуляция и менструальный цикл возвращаются к норме после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.

Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызвать повреждения хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть постоянными; однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращалась к норме. Это может происходить через несколько лет после завершения терапии. Мужчины в период лечения доксорубицином должны применять эффективные средства контрацепции.

Функция печени . Основным путем выведения доксорубицина является гепатобилиарной системы. Перед началом применения доксорубицина и в период терапии следует проверять общий уровень билирубина в сыворотке крови. У пациентов с повышенным уровнем билирубина может наблюдаться замедленный клиренс с ростом общей токсичности. Таким пациентам рекомендованы меньшие дозы препарата. Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени применение доксорубицина противопоказано.

Другое . Доксорубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых препаратов. Известно о случаях обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурину. Также известно о токсическом влиянии лучевой терапии (на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень).

Как и в случае применения других цитотоксических средств, при применении доксорубицина иногда возможны случаи тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, в том числе эмболии легочной артерии (в некоторых случаях летальные).

Синдром лизиса опухолей. Доксорубицин может вызвать гиперурикемии как следствие экстенсивного катаболизма пуринов, сопровождающий быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли), индуцированный препаратом. Поэтому после начала лечения в крови следует определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом могут свести к минимуму вероятность осложнений синдрома лизиса клеток.

Вакцинация. Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие химиотерапии, в том числе доксорубицина, может привести к серьезным или летальных инфекций. Следует избегать прививки живой вакциной пациентов, принимающих доксорубицин. Нейтрализованы или инактивированную вакцину можно назначить, но ответ на такую вакцинацию может быть слабая.

Внутрипузырное введение доксорубицина может привести к возникновению симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, ноктурия, затрудненное мочеиспускание, гематурия, ощущение дискомфорта в области мочевого пузыря, некроз стенки пузыря) и спазма мочевого пузыря. Особое внимание следует уделить проблемам катетеризации (например, при обструкции уретры по причине больших внутрипузырном опухолей).

Внутриартериальное применения доксорубицина (транскатетерная артериальная эмболизация) можно применять для локализованной или региональной терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печени. Внутриартериальное введение может вызвать (кроме проявлений системной токсичности, качественно подобных тем, что наблюдаются при введении доксорубицина) язву желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, в результате рефлюкса препарата в артерии желудка) и сужение желчных протоков вследствие медикаментозно индуцированного склерозирующего холангита. Этот путь введения может привести к распространенному некроза тканей в зоне перфузии.

Применение в период беременности или кормления грудью. Доксорубицин оказывает вредное фармакологическое воздействие на течение беременности и / или плод / новорожденного.

Через эмбриотоксический потенциал доксорубицина этот препарат не следует применять в период беременности, кроме случаев крайней необходимости. Если женщина получает доксорубицин в период беременности или беременеет в период лечения, ее следует предупредить о потенциальной угрозе для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения.

Доксорубицин проникает в грудное молоко, поэтому женщинам не следует кормить грудью в период лечения доксорубицином.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Не установлен.

Способ применения и дозы

Способ применения. Доксорубицин вводить и внутриартериально или в виде внутрипузырном инстилляции. Нельзя применять доксорубицин как антибактериальное средство.

Внутрипузырное введения доксорубицина является альтернативным способом введения при лечении поверхностного рака мочевого пузыря, в том числе переходно-клеточной карциномы, папиллярных опухолей пузыря и карциномы in situ , или как адъювантной терапии низкодифференцированные Та-рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции.

Введение. Восстановленный раствор вводить в виде инфузии со свободным потоком жидкости, в течение не менее 3-х, но не более 10 минут. Обычно для разведения следует использовать растворы натрия хлорида для инъекций, 5% глюкозы или раствор натрия хлорида и глюкозы. Введение путем струйного инъекции не рекомендуется из-за риска экстравазации, что может происходить даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу.

Общая доза доксорубицина на цикл может быть разной в зависимости от определенной схемы лечения (например, при монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими препаратами) и показаний.

Доза обычно рассчитывается на основе площади поверхности тела. При монотерапии рекомендованная стандартная начальная доза доксорубицина на цикл для взрослых составляет 60-90 мг / м 2 площади поверхности тела. Общую начальную дозу на цикл можно ввести за один раз, разделить на три введения в течение трех последовательных дней или ввести двух раз - в день 1-й и 8-й. При условии нормального выздоровления после токсического воздействия препарата (в частности угнетение костного мозга и стоматита), каждый курс лечения можно повторять каждые 3-4 недели. Если препарат применять в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, которые могут усиливать токсическое воздействие, может потребоваться уменьшение дозы доксорубицина до 30-40 мг / м 2 каждые 3 недели.

Если дозу рассчитывать исходя из массы тела, следует вводить 1,2-2,4 мг / кг препарата в виде разовой дозы каждые 3 недели.

Известно, что при введении доксорубицина в виде разовой дозы каждые три недели значительным образом уменьшаются проявления неблагоприятного токсического воздействия, мукозита. Однако некоторые специалисты считают, что распределение дозы для введения в течение трех последовательных дней (0,4-0,8 мг / кг или 20-25 мг / м 2 в день) обеспечивает большую эффективность, хотя за счет большей токсичности.

Известно, что еженедельное применение доксорубицина эффективное так же, как и введение 1 раз в три недели. Рекомендуемая доза составляет 20 мг / м 2 1 раз в неделю, хотя объективная реакция наблюдалась при 6-12 мг / 2 . При еженедельном применении уменьшается кардиотоксичность.

Может потребоваться уменьшение дозы у пациентов, ранее получавших лечение другими цитотоксическими препаратами. Введение меньшей дозы также может потребоваться у детей, пациентов с ожирением и лиц пожилого возраста.

Уменьшение начальных доз или увеличение интервалов между циклами может быть целесообразным для пациентов, которые тяжело перенесли предыдущие курсы лечения или для больных с неопластической инфильтрацией костного мозга (см. Раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени.

При нарушении функции печени дозу доксорубицина следует уменьшить, как показано в таблице:

Доксорубицин не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Внутриартериальное введения. Внутриартериальное введение применять при попытках усилить локальную активность при низкой общей дозе, и таким образом уменьшить общую токсичность. Следует отметить, что такая техника потенциально очень рискованное и может привести к распространенному некроза перфузируемой ткани, если не принять соответствующие меры. Дозы и интервалы введения при внутриартериальному применении могут быть разными. Внутриартериально препарат должны вводить только специалисты с достаточным опытом выполнения таких инъекций.

Внутрипузырное введения. Доксорубицин все чаще применяют для внутрипузырного введения с целью лечения переходно-клеточного рака, папиллярных опухолей пузыря и карциномы in situ . Не следует внутрипузырно вводить препарат для лечения инвазивных опухолей, которые проросшие через стенку мочевого пузыря. Целесообразно также введение доксорубицина в мочевой пузырь с определенными интервалами после трансуретральной резекции опухоли с целью уменьшения вероятности рецидива. Рекомендуется инстилляция 30-50 мг в 25-50 мл 0,9% раствора натрия хлорида. В случае местного токсического воздействия (цистит) дозу следует развести в 50-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Пациенту можно продолжать проводить инстилляции с недельным или месячным интервалом.

Поскольку в настоящее время применяется много схем лечения, что затрудняет интерпретацию, далее приведена вспомогательная информация:

• концентрация доксорубицина в пузыре должна составлять 50 мг на 50 мл
• во избежание нежелательного разбавления мочой следует предупредить пациентов, чтобы они воздержались от употребления напитков в течение 12:00 до инстилляции. Это должно уменьшить выделение мочи до примерно 50 мл в час;
• после введения препарата пациенту следует менять положение тела на 90 градусов каждые 15 минут.

Действия раствора препарата в течение 1:00 обычно достаточно; после завершения процедуры пациенту следует опорожнить мочевой пузырь.

Дети. Препарат можно применять с рождения. У детей и подростков выше риск возникновения проявлений удаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина.

Передозировка

Разовые дозы 250 мг и 500 мг доксорубицина является летальным. Такие дозы могут вызвать острую дегенерацию сердечной мышцы в течение 24 часов и тяжелую миелосупрессии (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), влияния которых достигают максимума через 10-15 дней после применения. Цель лечения - поддержание состояния пациента в течение этого периода; следует проводить переливание крови и создать условия защитной изоляции пациента.

Острая передозировка доксорубицином приводит к токсическому воздействию на ЖКТ (преимущественно мукозита). Обычно это проявляется в начале применения препарата, но большинство пациентов выздоравливают в течение 3 недель.

Удаленная сердечная недостаточность может проявиться через 6 месяцев после передозировки. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, и в случае признаков сердечной недостаточности провести общепринятое лечение.

Побочные реакции

Новообразования доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы).

Острый лимфобластный лейкоз и острый миелобластный лейкоз. Сообщалось о вторичный острый миелобластный лейкоз с прелейкемической фазой или без нее у пациентов, одновременно лечились доксорубицином и ДНК-повреждающего противоопухолевыми препаратами. Такие случаи могли сопровождаться коротким (1-3 года) латентным периодом.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Лейкопения, нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Из-за возможной депрессии костного мозга, может проявиться примерно через 10 дней после введения препарата, следует регулярно контролировать гематологические показатели у пациентов с гематологическими и никак гематологическими заболеваниями. Клиническими проявлениями токсического воздействия доксорубицина на костный мозг / гематологические параметры могут быть лихорадка, инфекции, сепсис / септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или летальный исход.

Со стороны иммунной системы. Анафилаксия.

Со стороны метаболизма и питания. Анорексия, дегидратация и гиперурикемия.

Со стороны органов зрения. Конъюнктивит / кератит и слезотечение.

Со стороны сердца. Тахиаритмия, блокада, блокада ножек пучка Гиса, асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка и застойная сердечная недостаточность. Кардиотоксичность может проявляться в виде тахикардии, в том числе желудочковой тахикардии и изменений на ЭКГ. Для пациентов с нарушениями функции сердца рекомендуется регулярный контроль ЭКГ и осторожное применение препарата. Тяжелая сердечная недостаточность может возникать внезапно, без предварительных изменений ЭКГ.

Со стороны сосудистой системы. Флебит, тромбофлебит, тромбоэмболия, приливы, шок.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Тошнота, рвота и мукозит / стоматит, гиперпигментация слизистой оболочки рта, эзофагит, боль в животе, эрозия слизистой оболочки желудка, желудочно-кишечное кровотечение, диарея и колит.

Со стороны пищеварительной системы. Изменения уровней трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. А лопеция, в том числе прекращение роста бороды, но рост волос приходит в норму после прекращения лечения. Сыпь на коже / зуд, местная токсичность, изменения кожи, гиперпигментация кожи и ногтей, фотосенсибилизация, гиперчувствительность облученной кожи (реакция кожи после облучения), крапивница, акральная эритема и дизестезия ладоней и подошв.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Доксорубицин может оказывать красного цвета мочи, особенно при первом мочеиспускании после инъекции препарата, о чем следует предупредить пациента. Побочные действия после внутрипузырного введения охватывают симптомы раздражения пузыря, гематурия, геморрагический цистит, некроз стенки мочевого пузыря.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Аменорея, олигоспермия и азооспермия.

Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения препарата.

Повышенная температура, недомогание, астения и озноб. Риск тромбофлебита в месте инъекции можно уменьшить, соблюдая процедуры ввода, рассмотренной выше. Ощущение покалывания или жжения в месте введения свидетельствует о небольшой экстравазацию, в этом случае инфузию следует прекратить и попробовать ввести препарат в другую вену.

Обследование. Отклонение показателей ЭКГ от нормы.

Побочные эффекты у больных, получающих доксорубицин в качестве адъювантной терапии рака молочной железы . Есть данные, что при применении доксорубицина и циклофосфамида для лечения ранних метастазов рака молочной железы в подмышечные лимфоузлы побочным проявлением может быть (кроме характерных для доксорубицина) потеря веса.

Упаковка

Во флаконах по 10 мг.

Catad_pgroup Противоопухолевые

Доксорубицин-Эбеве раствор - официальная инструкция по применению

ИНСТРУКЦИЯ
по применению лекарственного препарата для медицинского применения

Регистрационный номер:

Торговое название препарата: Доксорубицин-Эбеве.

Международное непатентованное название:

Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения.

Состав:

1 мл препарата содержит:
Активное вещество: доксорубицина гидрохлорид 2 мг.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид - 9 мг, хлористоводородная кислота (10 % раствор) - 0,26 мг, вода для инъекций - 993,74 мг.

Описание
Прозрачный раствор красного цвета, свободный от посторонних частиц.

Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство, антибиотик.

Kод ATX: L01DB01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Доксорубицин - противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, вьщеленный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. Оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие. Описано три основных механизма действия доксорубицина: взаимодействие с ДНК, ингибирование топоизомеразы I, ДНК и РНК полимераз, образование свободных радикалов и прямое воздействие на мембраны клеток, что приводит к подавлению репликации ДНК и синтеза нуклеиновых кислот, а также прямому цитотоксическому действию. Клетки чувствительны к препарату в S- и G2-фазах митоза.

Фармакокинетика
Не абсорбируется при пероральном применении. После внутривенного введения доксорубицин демонстрирует многофазовое распределение: в течение первых пяти минут происходит быстрый захват доксорубицина тканями и снижение его концентраций в плазме; длительный период полувыведения связан с медленной элиминацией доксорубицина из тканей. Концентрируется в печени, почках, миокарде, селезенке, легких. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Проникает через плацентарный барьер; выделяется с грудным молоком. Связь с белками плазмы составляет 50-85%. Объем распределения - от 800-3500 л/м 2 .

Частично метаболизируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола, в меньшей степени с образованием агликона, связывается с глюкуронидами и сульфатами. Ферментативное восстановление доксорубицина под действием оксидаз, редуктаз и дегидрогеназ приводит к образованию свободных радикалов, что может способствовать проявлению кардиотоксического действия. Период полувыведения - 20-48 часов для доксорубицина и доксорубицинола.

Клиренс препарата из плазмы варьирует от 8 до 20 мл/мин/кг. Клиренс доксорубицина осуществляется, в основном, путем метаболизма и экскреции с желчью.

Выведение: с желчью - 40% в неизмененном виде в течение 7 дней, почками 5 - 12% доксорубицина и его метаболитов в течение 5 дней. Системный клиренс доксорубицина значительно снижается у женщин с ожирением, масса тела которых составляет более 130% от оптимальной.

Фармакокинетика в особых группах

Дети. Клиренс доксорубицина у детей старше 2-х лет превышает таковой у взрослых, у детей младше 2-х лет приближается к значениям клиренса у взрослых.

Пожилые пациенты. Коррекции дозы с учетом возраста не требуется.

Пол. Средний клиренс доксорубицина у мужчин значительно выше, чем у женщин. Однако, период полувыведения доксорубицина у мужчин - более длительный по сравнению с женщинами (54 и 35 ч соответственно).

Раса. Влияние расы на фармакокинетику доксорубицина не изучалось.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени клиренс доксорубицина и доксорубицинола снижается.

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не требует корректировки дозы.

Показания к применению
Рак молочной железы, рак легкого (мелкоклеточный), мезотелиома, рак пищевода, рак желудка, первичный гепатоцеллюлярный рак, рак поджелудочной железы, инсулинома, карциноид, злокачественные опухоли головы и шеи, рак щитовидной железы, злокачественная тимома, рак яичников, герминогенные опухоли яичка, трофобластические опухоли, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства), рак эндометрия, рак шейки матки, саркома матки, саркома мягких тканей, саркома Юинга, остеогенная саркома, рабдомиосаркома, нейробластома, опухоль Вильмса, саркома Капоши, острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы, множественная миелома.

Противопоказания для применения

• Повышенная чувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам.
• Беременность и период кормления грудью.
• Внутривенное введение противопоказано при: выраженной миелосупрессии (количество нейтрофилов менее 1500 клеток/мм3), выраженной печеночной недостаточности, тяжелой сердечной недостаточности и аритмиях, недавно перенесенном инфаркте миокарда, предшествующей терапии другими антрациклинами и антрацендионами в предельных суммарных дозах, острых вирусных инфекциях (в том числе ветряная оспа, опоясывающий герпес).
• Введение в мочевой пузырь противопоказано при: инвазивных опухолях с прорастанием в стенку мочевого пузыря, инфекции мочевых путей, воспалительных заболеваниях мочевого пузыря.

С осторожностью
С осторожностью следует применять у пациентов получавших ранее интенсивную химиотерапию; с заболеваниями сердца; с факторами риска развития кардиотоксичности; с ожирением, с опухолевой инфильтрацией костного мозга, с выраженным нарушением функции печени (может потребоваться снижение стартовых доз или увеличение интервалов между дозами); уратным нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе); в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой или другой противоопухолевой терапией; детского возраста, пожилых пациентов.

Применение при беременности и в период лактации
Контролируемых исследований применения доксорубицина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты доксорубицина. Поэтому не следует применять доксорубицин беременным женщинам.

Поскольку доксорубицин проникает в грудное молоко, во избежание токсического действия препарата на младенца, в период лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы
Внутривенно, внутрипузырно или внутриартериально.
Доксорубицин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

Внутривенное введение

• в качестве монотерапии рекомендованная доза на цикл составляет 60-75 мг/м 2 каждые три недели. Обычно препарат вводится однократно в течение цикла; однако цикловую дозу можно разделить на несколько введений (например, вводить в течение первых трех дней подряд или в первый и восьмой день цикла). Циклы повторяются каждые 3-4 недели;
• для уменьшения токсического действия доксорубицина, особенно на сердце, применяется еженедельный режим введения препарата по 10-20мг/м;
• в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами доксорубицин назначается в цикловой дозе 30-60 мг/м 2 каждые 3-4 недели.

Нарушение функции печени. У пациентов с гипербилирубинемией доза доксорубицина должна быть уменьшена в соответствии с концентрацией общего билирубина в сыворотке крови:

• снижение на 50% рекомендованной дозы при концентрации билирубина в сыворотке крови 1,2-3,0 мг/дл;
• снижение на 75% рекомендованной дозы при концентрации билирубина в сыворотке крови выше 3,0 мг/дл.

Суммарная доза доксорубицина не должна превышать 550 мг/м 2 . У больных, получавших ранее лучевую терапию на область легких и средостения или лечившихся другими кардиотоксическими препаратами, суммарная доза доксорубицина не должна быть более 400 мг/м 2 .

Введение в мочевой пузырь

Введение в мочевой пузырь применяется для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря, а также профилактики рецидивов после трансуретральной резекции. Введение в мочевой пузырь не применяется для лечения инвазивных опухолей с прорастанием в мышечную стенку мочевого пузыря.

Рекомендуемая доза для внутрипузырного введения - 30-50 мг на инстилляцию (капельное введение), с интервалами между введениями от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от целей терапии - лечение или профилактика. Рекомендуемая концентрация раствора - 1 мг/мл воды для инъекций или 0,9% раствора натрия хлорида. После завершения инстилляции для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок каждые пятнадцать минут. Как правило, препарат должен находиться в мочевом пузыре в течение 1-2 часов. В конце инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздерживаться от приема жидкости в течение 12 часов перед инстилляцией. Системное всасывание доксорубицина при инстилляции в мочевой пузырь является очень низким.

При проявлениях местного токсического действия (химический цистит, который может проявляться дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу, предназначенную для инстилляции, следует растворить в 50-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (например, при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями).

Внутриартериальное введение

Больным с гепатоцеллюлярным раком для обеспечения интенсивного местного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия доксорубицин может быть введен внутриартериально в главную печеночную артерию в дозе 30-150 мг/м 2 с интервалом от 3 недель до 3 месяцев. Более высокие дозы следует применять только в тех случаях, когда одновременно осуществляется экстракорпоральное выведение препарата. Поскольку этот метод потенциально опасен, и при его использовании может произойти воздушная эмболия и/или артериальный тромбоз, приводящий к распространенному некрозу ткани, внутриартериальное введение могут осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой.

Побочное действие

Частота развития побочных эффектов изложена в соответствии со следующей градацией: очень частые - >10%, частые - >1%0,1%0,01%Со стороны органов кроветворения

очень частые: дозозависимая обратимая миелосупрессия (лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия). Лейкопения обычно достигает минимального значения через 10-14 дней после введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день.

Со стороны сердечно-сосудистой системы
частые: ранняя (острая) кардиотоксичность: синусовая тахикардия, тахиаритмии (включая желудочковую тахикардию), наджелудочковая или желудочковая экстрасистолия, а также брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса и/или патологические изменения на электрокардиограмме (ЭКГ) (неспецифические изменения волн ST-T), снижение артериального давления, ощущение сердцебиения; поздняя (отсроченная) кардиотоксичность, которая проявляется снижением фракции выброса левого желудочка сердца без клинических симптомов и/или с симптомами застойной сердечной недостаточности: одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа, перикардит, миокардит.
очень редкие: флебит, тромбофлебит, тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом).

Со стороны пищеварительной системы
очень частые: тошнота, рвота, изъязвление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (стоматит, эзофагит, язвенный колит, как правило на 5-10 день после начала лечения и может прогрессировать при повторных терапевтических циклах), гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, боли в области живота, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, диарея, колит. Повышение концентрации общего билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны мочеполовой системы

частые: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения доксорубицина, гематурия, полиурия, странгурия, болезненное мочеиспускание, геморрагический цистит, аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза), олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии);

редкие: нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты.

Со стороны органов чувств
редкие: конъюнктивит, кератит, слезотечение.

Со стороны кожи и кожных придатков
очень частые: обратимая полная алопеция (возобновление роста волос обычно начинается через 2-3 месяца после прекращения введения препарата), гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, крапивница, сыпь, зуд. У некоторых больных, которым ранее проводилась лучевая терапия после введения доксорубицина (обычно через 4-7 дней) отмечались гиперчувствительность раздраженной кожи, появление эритемы с образованием пузырьков, отек, сильная боль в месте введения, влажный эпидермит в местах, соответствующих полям облучения.

Со стороны дыхательной системы:

очень редкие: тахипное, диспное, экссудативный плеврит, бронхоспазм, интерстициальная пневмония.

Местные реакиии

не частые: эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, местный флебит или тромбофлебит, флебосклероз, (если доксорубицин вводится повторно в небольшую вену). В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать болезненность, тяжелое воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей.

При внутриартериальном введении в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса препаратов в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.

При внутрипузырном введении: цистит.

Прочие
редкие: недомогание, сонливость, астения, лихорадка, озноб, приливы крови к лицу, развитие острого лимфоцитарного или миелоцитарного лейкоза, у детей развитие поздних неопластических заболеваний, в частности миелоидная лейкемия.

Передозировка

Симптомы: тяжелая миелосупрессия (преимущественно лейкопения, тромбоцитопения), токсические поражения желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, стоматит, энтерит, диарея), острые поражения сердца (снижение артериального давления, учащенное сердцебиение, нарушение ритма, боли в области сердца, острая сердечная недостаточность).

Лечение: антидот к доксорубицину не известен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия. Гемодиализ не эффективен.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Доксорубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых средств, особенно миелотоксичность и токсическое воздействие на желудочно-кишечный тракт.

При одновременном использовании доксорубицина и других цитотоксических препаратов, которые обладают потенциальной кардиотоксичностью (например, даунорубицин, дактиномицин, 5-фторурацил, митомицин, циклофосфамид) требуется проведение тщательного контроля функции сердца в течение всего курса терапии. Рекомендуемая доза доксорубицина - не более 400 мг/м 2 . Применение доксорубицина у больных, получавших полные кумулятивные дозы даунорубицина или доксорубицина (в анамнезе), не рекомендуется.

На фоне доксорубицина возможно усиление явлений геморрагического цистита, вызываемого циклофосфамидом и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурина. Стрептозотоцин увеличивает период полувыведения доксорубицина. Доксорубицин усиливает вызванное облучением токсическое действие на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень.

Урикозурические противоподагрические препараты увеличивают риск развития нефропатии.

При совместном применении циклоспорина и доксорубицина увеличиваются концентрации обоих препаратов в плазме крови. Это может привести к увеличению риска развития миелотоксичности и иммуносупрессии.

Гепатотоксичные препараты , ухудшая функцию печени, могут повысить токсичность доксорубицина.

Ингибиторы ферментов системы цитохрома Р450 (например, циметидин, ранитидин) могут снижать метаболизм доксорубицина, в результате повышая риск развития его токсических эффектов.

Индукторы ферментов системы цитохрома Р450 (например, рифампицин, барбитураты) могут увеличивать скорость метаболизма доксорубицина, тем самым уменьшая его эффективность.

Доксорубицин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу доксорубицина.

Фармацевтически несовместим с гепарином, дексаметазоном, флуороурацилом, гидрокортизоном, натрия сукцинатом, аминофиллином, цефалотином, другими противоопухолевыми препаратами.

В связи с тем, что при лечении доксорубицином возможно подавление естественных защитных механизмов, вакцинацию рекомендуется проводить спустя некоторое время (от 3 месяцев до 1 года) после окончания лечения.

Особые указания
Лечение Доксорубицином-Эбеве должно проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых препаратов.

• Для снижения риска токсического поражения сердца рекомендуется до начала во время терапии доксорубицином проводить регулярный контроль его функции различными диагностическими методами (эхокардиография, сцинтиграфия, электрокардиограмма). Раннее выявление сердечной недостаточности, обусловленной применением препарата, очень важно для успешного лечения. При обнаружении признаков кардиотоксичности (клинические признаки -снижение артериального давления, нарушения ритма сердца, боли в области сердца; инструментальные признаки - снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 10% или ниже 50% у пациентов с исходно нормальной сократительной функцией сердца, увеличение размеров сердца) лечение доксорубицином немедленно прекращают.
• Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит обратимый характер (на ЭКГ регистрируется депрессия ST-сегмента или не выраженные нарушения ритма), и обычно ее не рассматривают как показание к отмене терапии доксорубицином. Однако, если произошло снижение амплитуды комплекса QRS на 30% от исходного значения, расширение комплекса QRS на ЭКГ, или снижение фракции укорочения левого желудочка на 5% по данным эхокардиограммы, рекомендуется прекратить лечение доксорубицином. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы. Вероятность развития нарушения функции миокарда составляет примерно 1-2% при суммарной дозе, равной 300 мг/м; вероятность этого медленно возрастает при общей суммарной дозе в 450-550 мг/м 2 . При превышении этой дозы риск развития застойной сердечной недостаточности резко возрастает, в связи с чем лечение доксорубицином
• рекомендуется прекратить по достижении общей суммарной дозы в 550 мг/м. Если у пациента имеется какой-либо дополнительный риск возникновения кардиотоксичности (например, указания в анамнезе на заболевание сердца, предшествующая терапия антрациклинами или антраценедионами, предшествующая лучевая терапия области средостения, одновременное применение других потенциально кардиотоксичных препаратов, таких как циклофосфамид и 5-фторурацил, возраст меньше 15 лет и старше 70 лет), то токсическое действие может проявляться и при более низких кумулятивных дозах, и контроль функции сердца должен быть особенно тщательным. Вызванная доксорубицином кардиотоксичность развивается преимущественно в ходе курса терапии или в течение двух месяцев после его окончания, однако, могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).
• В процессе лечения доксорубицином необходимо проводить оценку гематологических показателей до и во время каждого цикла терапии, включая определение количества лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови и печеночных функциональных тестов.
• Пациентов с развившейся нейтропенией/лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения суперинфекции. При появлении первых признаков экстравазации доксорубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации. Целесообразно использовать пакеты со льдом.
• По возможности следует избегать введения в вены над суставами или в вены конечностей с нарушенным венозным или лимфатическим дренированием.
• При применении доксорубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина в сыворотке крови. Такие мероприятия как повышенная гидратация, ощелачивание мочи и профилактическое назначение аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться корректировка доз противоподагрических средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты на фоне лечения препаратом.
• Не рекомендуется иммунизация, если она не одобрена врачом, в интервале от 3 месяцев до 1 года после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита; следует избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот.
• Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доксорубицином и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.
• При работе с доксорубицином необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорида натрия (содержащим 1% хлора). При попадании препарата на кожу - немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение 15 минут.
• Внутривенное введение доксорубицина следует проводить с осторожностью. Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации рекомендуется вводить доксорубицин через трубку системы для внутривенного введения, во время инфузии 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора декстрозы в течение 3-5 минут.
• Доксорубицин может приводить к окрашиванию мочи в красный цвет.
• Остатки препарата и все инструменты, и материалы, которые использовались для приготовления растворов для внутрисосудистого и внутрипузырного введения Доксорубицин-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и занятие другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, сонливость, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения 2 мг/мл (по 10 мг/5 мл, 20 мг/10 мл, 50 мг/25 мл, 100мг/50 мл и 200 мг/100 мл).

По 5 мл, 10 мл, 25 мл, 50 мл и 100 мл во флаконы коричневого цвета (стекло тип 1, Евр.Фарм.), укупоренные резиновыми пробками под алюминиевой обкаткой и закрытые защитной пластмассовой крышкой.

По одному флакону с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска
По рецепту.

Производитель
Эбеве Фарма Гес.м.б.Х.Нфг.КГ, Австрия
А-4866, Унтерах, Австрия

Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»:
123317, г. Москва, Пресненская наб., д. 8, стр. 1.

Онкологические заболевания с каждым днем встречаются все чаще. Врачи-онкологи применяют для их лечения проверенные методы. К одним из таких методов относят химиотерапию с использованием определенных, очень сильных лекарственных препаратов.

«Доксорубицин» является антрациклиновым противоопухолевым антибиотиком, у которого антипролиферативное и антимитотическое действие. Произведен в середине 60-х годов прошлого века. Способ производства - синтетический.

Страна производства

Страны производства Россия, Чехия, Нидерланды, Израиль, Индия, Китай, Австрия. Вне зависимости от производителя, препарат всегда выпускается с одним и тем же действующим веществом.

Форма выпуска

К препарату «Доксорубицин» инструкция по применению указывает, что он выпускается в нескольких лекарственных формах:

• В виде лиофилизата. Его используют в приготовлении раствора, который вводят внутрисосудисто или внутрипузырно (флаконы объемом в 10 мл сложены в картонную упаковку по 10 шт.)
• В виде концентрата. Он также применяется для изготовления раствора, который вводят человеку внутрисосудистым и внутрипузырным способом (стеклянные флаконы объемом 5 мл в коробке от 1 до 10 шт., есть еще большие флаконы по 25 и 50 мл).

Состав

К медикаменту «Доксорубицин» инструкция по применению подтверждает, что активным веществом препарата является доксорубицина гидрохлорид. Его содержание в 1 флаконе лиофилизата 10 мг, в 1 мл концентрата - 2 мг. Вспомогательным веществом лиофилизата является маннитол.

При каких заболеваниях назначается «Доксорубицин»?

Чаще всего в онкологии данный препарат применяют:

• при остеогенной саркоме;
• саркоме мягких тканей;
• саркоме Юинга;
• саркоме Капоши (у ВИЧ-инфицированных);
• злокачественной тимоме;
• ретинобластоме;
• гепатобластоме;
• нейробластоме;
• при опухоли Вильмса;
• трофобластических опухолях;
• при карциноиде;
• в случае острого миелобластного лейкоза;
• острого лимфобластного лейкоза;
• хронического лимфолейкоза;
• нехождкинской лимфомы;
• при миеломной болезни;
• лимфогранулематозе;
• мелкоклеточном раке легкого;
• раке молочных желез;
• раке щитовидной железы;
• раке пищевода;
• при первичном гепатоцеллюлярном раке;
• желудочном раке;
• онкологии поджелудочной железы;
• раке яичников;
• раке эндометрия;
• онкологии предстательной железы;
• при герминогенной опухоли яичка ;
• раке шейки матки;
• онкологии мочевого пузыря;
• раке надпочечников.

Кроме того, данный противоопухолевый антибиотик применяется в качестве профилактического средства после проведенного хирургического вмешательства.

Противопоказания к применению

К препарату «Доксорубицин» инструкция по применению указывает, что он не применяется:

• в случаях, когда угнетен костный мозг в результате лучевого облучения и химиотерапии;
• при лейкопении;
• остром гепатите;
• тяжелых нарушениях в работе печени;
• при тромбоцитопении;
• при тяжелых заболеваниях сердца, например нарушении сердечного ритма, миокардите, инфаркте миокарда в острой фазе;
• анемии;
• в случаях, когда ранее уже проводилось лечение антрациклинами;
• во время беременности и лактации;
• в случаях повышенной чувствительности к гидроксибензоатам.

Если предстоит введение медикамента внутрь пузыря, то это не рекомендуется делать тем пациентам, у которых имеются инвазивные опухоли и пенетрация в стенку мочевого пузыря, а также при наличии инфекций и воспалений этой сферы.

Способ применения

К лекарству «Доксорубицин» инструкция по применению указывает, что при помощи лиофилизата изготавливается раствор, который вводят внутривенно, внутрипузырно, внутриартериально. Может проводиться монотерапия, а также часто комбинируют «Доксорубицин» и другие цитостатические средства. Дозы должны соответствовать выбранному врачом-онкологом курсу лечения. Все назначения проводятся в индивидуальном порядке.

Для восстановления лиофилизата применяется вода для инъекций, а также раствор натрия хлорида 0,9%-й. Делают это именно перед применением. Необходимая разовая доза также дополнительно разводится натрием хлоридом в пропорции 1 мг на 1 мл.

При внутривенном введении полученным раствором наполняют систему для внутривенных вливаний. Иглу или катетер необходимо установить точно в вену. Их выбирают тщательным образом, поскольку вена, которая находится под суставом, слишком мелкая и ее легко повредить.

Если нарушен лимфатический или венозный отток конечности, то лучше ее не использовать для вливаний препарата. Это подтверждают к медикаменту «Доксорубицин» отзывы медицинских работников.

Дозировка при внутривенном вливании

При монотерапии - для одного цикла терапии потребуется 60-70 мг препарата в расчете на 1 квадратный метр поверхности тела. Цикл повторяют каждые три недели. Можно разбивать дозу на несколько раз, но, как правило, этого не происходит. Цикловую дозу вводят однократно. Но при таком использовании препарат «Доксорубицин» очень токсичен, особенно для сердечно-сосудистой системы. Поэтому для снижения негативного воздействия на организм терапию проводят каждую неделю в минимальной дозировке 10-20 мг на 1 квадратный метр тела.

Максимально допустимая доза за сутки 550 мг на 1 квадратный метр.

Необходимость в строгом мониторинге функции сердца при химиотерапии возникает тогда, когда пациент уже принимал кардиотоксические препараты или получал лучевое облучение в перикардиальную область.

Контролируют также общий билирубин в сыворотке крови, особенно если нарушена работа печени под действием доксорубицина. В этих случаях снижают дозировку препарата на 50 %, иногда на 75 %. Это указывает к медикаменту «Доксорубицин» инструкция по применению. Отзывы врачей также подтверждают эту информацию.

Если пациент уже проходил терапию противоопухолевыми препаратами, то ему врачи должны увеличить интервал между циклами или назначить более низкую дозу. Этого требует имеющееся у человека ожирение, опухолевая инфильтрация костного мозга, пожилой и детский возраст.

Если имеется поверхностная опухоль мочевого пузыря, то назначают введение препарата внутрипузырно. Когда проводилась трансуретральная резекция, чтобы не появился рецидив, применяют «Доксорубицин». Но, как уже было отмечено выше, при инвазивной опухоли с пенетрацией в стенку пузыря не применяют внутрипузырное вливание.

Дозировка при внутрипузырном вливании

Каково еще у препарата «Доксорубицин» применение?

Для одной инсталляции требуется 35-50 мг препарата. Все зависит от того, какова цель применения - для профилактики или лечения. Продолжительность перерыва тоже разнится - это может быть неделя или месяц.

Изменение положения тела с бока на бок необходимо для равномерного распределения лекарства внутри мочевого пузыря. Делать это нужно через каждые четверть часа. Общая продолжительность одной инсталляции 1-2 часа, после чего требуется опорожнение мочевого пузыря.

После проведенного курса велика вероятность появления:

• дискомфорта в области, где расположен мочевой пузырь;
• дизурии;
• никтурии;
• полиурии;
• гематурии;
• боли при мочеиспускании;
• некроза стенки мочевого пузыря.

Это же подтверждают о лекарстве «Доксорубицин» отзывы пациентов.

Эти признаки говорят о том, что появился химический цистит. В данном случае доза препарата растворяется в 100 мл натрия хлорида 0,9%-го. Проблема катетеризации существует, и ей необходимо уделять должное внимание. Особенно если наблюдается обструкция мочеиспускательного канала при массивной внутрипузырной опухоли.

Если у человека обнаружен гепатоцеллюлярный рак, ему назначают внутриартериальное введение препарата. Таким образом усиливается местное воздействие и снижается токсическая нагрузка.

Дозировка при внутриартериальном введении

От 30 до 150 мг препарата требуется на 1 квадратный метр тела при таком способе вливания. Перерыв между циклами 3 недели (в случаях профилактики - 3 месяца). Более высокая доза используется тогда, когда препарат можно одновременно выводить из организма экстракорпоральным способом.

Концентрат доксорубицина также применяется для внутривенных и внутрипузырных вливаний. Состояние пациента, клинические показания и схема цитотоксической терапии напрямую влияют на режим и дозировку.

«Доксорубицин» побочные действия также имеет. От химиотерапии данным препаратом возникает много негативных реакций со стороны организма:

• Желудочно-кишечный тракт реагирует появлением тошноты, рвоты, эзофагита, стоматита, изъязвлений в желудке и кишечнике, реже диареи и анорексии. Эти неприятные симптомы, как правило, возникают через две недели с первого дня введения препарата в организм человека. Провоцируют возникновение тяжелых инфекций.
• Сердечно-сосудистая система и система кроветворения реагируют сердечной недостаточностью, сильной одышкой, учащенным и неритмичным сердцебиением, отечностью лодыжек и стоп (если проявились эти симптомы, препарат нужно отменить, в противном случае может развиться необратимая летальная кардиомиопатия, что полностью зависит от дозировки и продолжительности цикла терапии), острой желудочковой и предсердной аритмией, в редких случаях токсическим миокардитом, синдромом перикардита-миокардита, пик достигается через две недели с начала терапии. Интересно, что восстановление формулы крови происходит спустя 20 дней после отмены препарата. Нередки случаи тромбоцитопении, гиперемии по ходу вены и прилива крови к лицу, флебосклероза (при быстром введении в малую вену).
• Мочеполовая система откликается на химиотерапию нефропатией, гиперурикемией, изменением цвета мочи (красного цвета), жжением в пузыре и уретре (внутрипузырное введение дает такой эффект), затрудненностью мочеиспускания, гематурией, циститом.
• Возможны аллергические реакции - появление кожной сыпи, зуда, озноба, высокой температуры, анафилактического шока.
• Кожные покровы реагируют потемнением ногтевых пластин, ладоней, подошв, алопецией, лучевой эритемой, целлюлитом, экстравазатом, некрозом, слезотечением, конъюнктивитом.

Дополнительно наблюдается у пациентов общее недомогание, частое проявление озноба, лихорадки, прилива жара к лицу, потливости. Вот какие у препарата «Доксорубицин» побочные действия после химиотерапии.

Недопустимо смешение «Доксорубицина» с другим противоопухолевым медикаментом.

Дважды в неделю подвергаются контролю кровь, сердце, печень, поскольку при лечении угнетается костномозговое кроветворение, проявляется кардиотоксичность. Если отсутствует гематотоксичность, повторяют курс терапии.

Проведение любых стоматологических манипуляций нужно осуществить до терапии, поскольку велик риск развития микробной инфекции, десны могут сильно кровоточить, заживание проходить дольше.

Если препарат случайно попал под кожу, необходимо срочно прекратить его введение. Далее нужна будет другая вена.

Урикозурические противоподагрические медикаменты потребуется назначить в тех случаях, если повысился риск развития нефропатии, вследствие чего растет мочевая кислота в сыворотке крови. Чтобы она выводилась, нужно обязательно пить много жидкости и контролировать диурез. Это подтверждает к лекарству «Доксорубицин» инструкция.

Также обязательным должно быть соблюдение стерильных условий при приготовлении раствора для инъекций. Медицинский персонал должен быть высококвалифицированным. Утилизируются использованные шприцы, флаконы, ампулы, иглы. Если остался неиспользованный препарат, он также уничтожается.

Взаимодействие препарата с другими средствами

Врач-онколог должен сам оценивать совместимость действующего вещества «Доксорубицина» с другими лекарственными средствами. Инструкция на этот счет информации не содержит.

«Доксорубицин»: аналоги и синонимы

У большинства лекарственных препаратов существуют аналоги и синонимы. Есть они и у противоопухолевого антибиотика «Доксорубицин». Рассмотрим их более подробно:

• «Доксорубицин-Тева».
• «Доксорубицин-Ронц».
• «Доксорубицин-Деко».
• «Доксорубицин-Лахема».
• «Доксорубицин-Эбеве».
• «Доксорубицин-Ферейн».
• «Адрибластин быстрорастворимый».
• «Доксолек».
• «Онкодокс-50».
• «Онкодокс-10».
• «Келикс».

К каждому аналогу имеется инструкция. Так, к препарату «Доксорубицин-Тева» инструкция по применению полностью идентична аннотации к «Доксорубицину».

Но в любом случае дозировка и курс терапии подбираются специалистом в индивидуальном порядке.

Условия и сроки хранения

Как утверждает к медикаменту «Доксорубицин» инструкция, при хранении препарата необходимо следить, чтобы к нему не имели доступа маленькие дети. Сохраняет свои свойства препарат только в холодильнике. Температура для лиофилизата оптимальная около 5 градусов Цельсия, для концентрата - 2-8 градусов Цельсия. Лекарственное средство не подлежит заморозке.

«Доксорубицин» годен в течение двух лет со дня производства при условии соблюдения всех условий хранения.

Приобрести медикамент можно в аптечной сети по рецепту врача.

Стоимость

Цена полностью зависит от производителя, но в среднем один флакон концентрата в 2 мг стоит 350 рублей, лиофилизат в 50 мг - 700 рублей. Чем больше флаконов в упаковке, тем дороже. Максимум можно отдать около 1 400 рублей.