Rituximab pentru trombocitopenie. Trombocitopenia imună: tratament, simptome, prognostic

MabThera reduce semnificativ riscul de sângerare gravă la persoanele cu o boală autoimună care pune viața în pericol.
Date noi prezentate la cel de-al 50-lea Congres anual al Societății Americane de Hematologie au arătat că acei pacienți cu purpură trombocitopenică idiopatică netratate care au fost tratați cu MabThera în asociere cu terapia standard au fost lipsiți de sângerare pentru mult mai mult timp decât cei care enumerau rețetele pentru care Mabthera a fost administrat. nu este inclus. Medicamentul a ajutat la menținerea numărului de trombocite din sângele lor la un nivel care a prevenit sângerările care pot pune viața în pericol în organe vitale, cum ar fi creierul.
Persoanele cu purpură trombocitopenică cronică idiopatică și un număr foarte scăzut de trombocite trăiesc cu amenințarea constantă de sângerare. Scopul tratamentului este de a opri scăderea nivelului de trombocite din sânge și, prin urmare, de a preveni posibilitatea de sângerare. „Noile date demonstrează că Mabthera oferă pacienților care suferă de această boală incurabilă speranța reală de a le crește speranța de viață”, a declarat Francesco Zaya, șeful Universității din Udine din Italia, care conduce echipa care studiază medicamentul.
Purpura trombocitopenică idiopatică este o boală autoimună în care organismul își distruge propriul sânge, iar celulele sanguine nu produc suficiente celule sanguine pentru a se proteja.
Aceasta înseamnă că sângele nu se coagulează corespunzător. Rezultatul este sângerare de la nas, gingii, viscere sau chiar creier. Purpura trombocitopenică cronică idiopatică afectează de obicei adulții și este cel mai frecvent la femei.
Francesco Zaya consideră că „vestea despre disponibilitatea unui astfel de medicament este o veste extrem de bună pentru purtătorii acestei boli care poate pune viața în pericol, deoarece formele de tratament existente până acum au condus doar la ameliorarea simptomatică, dar nu la o vindecare absolută”.
Scopul cercetării lui Francesco Zaya a fost de a evalua efectul medicamentului cu anticorpi monoclonali MabThera în combinație cu corticosteroidul dexametazonă la pacienții adulți cu purpură trombocitopenică netratată. Studiul, care a fost realizat din iulie 2005 până în iunie 2007, a inclus 101 de pacienți cu un număr de trombocite mai mic de 20 x 10E9/L. Dintre aceștia, 49 de pacienți au fost tratați cu MabThera în asociere cu dexametazonă și 52 de pacienți au fost tratați numai cu dexametazonă. După primele șase luni de tratament, numărul de trombocite la pacienții din primul grup a depășit 50 x 10E9/l. Astfel de rezultate ne permit, fără îndoială, să concluzionăm că Mabthera este o indicație pozitivă pentru tratamentul purpurei trombocitopenice idiopatice.

24.02.2008, 12:55

Bună ziua Stimați colegi, vă rog să-mi spuneți dacă utilizarea MABTHERA este justificată pentru trombocitopenia idiopatică (la pacienții fără antecedente familiale și la pacienții cu antecedente familiale de boli cardiovasculare)? Motivul acestei probleme este observarea unui pacient căruia i s-a prescris MABTHERA pentru trombocitopenie idiopatică (nivel de trombocite 32 mii) și care a dezvoltat un infarct miocardic acut a doua zi după perfuzia medicamentului (2 perfuzii cu pauze pe săptămână - infarct miocardic după prima perfuzie, recidivă după a 2-a perfuzie).

25.02.2008, 19:52

Rituximab (MabThera) este utilizat off-label pentru tratamentul ITP la adulți, atunci când boala este refractară la alte tipuri de terapie. Din cate stiu, nu au fost descrise cazuri de AMI dupa introducerea pr-ta, ci conform sistemelor. O revizuire (Ann Intern Med. 2007 Jan 2;146(1):25-33) a unei astfel de utilizări poate fi fatală în până la 3% din cazuri.

25.02.2008, 21:07

Cunosc o descriere a șocului cardiogen după administrarea de rituximab pentru ITP la o femeie de 20 de ani: [Numai utilizatorii înregistrați și activați pot vedea linkuri] Acest caz a fost considerat intoleranță la rituximab (nu a existat un atac de cord, deoarece așa, din câte îmi amintesc).
IMHO, cel care a reintrodus rituximabul dupa primul caz de „infarct” 2 saptamani mai tarziu nu este o persoana foarte desteapta... A fost confirmat „atacul de cord” de troponine si EchoCG?

26.02.2008, 11:41

IMA și recidiva sa au fost confirmate prin teste T pozitive și ECHO-CG. MabThera a fost reintrodus în a 8-a zi de AMI. Acestea sunt lucrurile... Pacienta a refuzat categoric a treia injecție și a refuzat să se întoarcă la secția de hematologie. Și totuși, acest medicament ar putea fi utilizat la un pacient cu antecedente de boli cardiovasculare? După cum se arată, efectuată după ce deja a avut loc IM, CAG a prezentat stenoză a trunchiului arterei coronare stângi 60%, orificiul LAD 70%, orificiul arterei arteriale 80% etc.

26.02.2008, 11:44

În adnotarea medicamentului (Roche) nu există nicio indicație precum ITP. Care este mecanismul de actiune al rituximabului in aceasta patologie???

26.02.2008, 14:37

Iată un extras din instrucțiunile pentru rituximab:
Informații importante privind siguranța
AVERTIZĂRI
Reacții fatale la perfuzie: au fost raportate decese în decurs de 24 de ore de la perfuzie. Aceste reacții fatale au urmat unui complex de reacții de perfuzie, care a inclus hipoxie, infiltrate pulmonare, sindrom de detresă respiratorie acută, infarct miocardic, fibrilație ventriculară sau șoc cardiogen. Aproximativ 80% dintre reacțiile fatale la perfuzie au apărut în asociere cu prima perfuzie.
Pacienților care dezvoltă reacții severe la perfuzie trebuie întreruptă perfuzia de rituximab și să primească tratament medical.

Prezența patologiei cardiovasculare nu este o contraindicație la tratamentul cu rituximab, dar se recomandă ca monitorizarea ECG să fie efectuată în timpul și după perfuzie la pacienții cu boală coronariană.

ITP nu este inclus în lista de indicații pentru rituximab, dar există descrieri destul de convingătoare ale eficacității clinice, așa cum v-a spus Dr.Vad (termenul „off-label” înseamnă doar utilizarea pentru indicații care nu sunt incluse în instrucțiunile pentru medicament. ). Mecanismul de acțiune în ITP nu se schimbă - este epuizarea celulelor CD20-pozitive (în principal plasmă și limfocite B), despre care se crede că sunt responsabile pentru producerea de anticorpi care duc la ITP.

Pentru cotatie: Nasonov E.L. Perspective pentru utilizarea rituximabului în bolile autoimune umane // RMJ. 2007. Nr. 26. S. 1958

Bolile autoimune includ peste 80 de forme nosologice și se numără printre cele mai frecvente și severe boli umane, a căror frecvență în populație este de 5-8%. Pentru tratarea bolilor autoimune se utilizează o gamă largă de medicamente care au activitate antiinflamatoare (glucocorticoizi - GC), citotoxică sau imunosupresoare (în doze mici), dintre care majoritatea au fost create pentru tratamentul neoplasmelor maligne sau suprimarea respingerii transplantului. Utilizarea rațională a acestor medicamente în stadiile incipiente ale bolii, în combinație cu metode extracorporale de purificare a sângelui în perioada de exacerbare, a îmbunătățit semnificativ prognosticul imediat și pe termen lung, dar în multe cazuri nu controlează progresia boala, dezvoltarea de complicații care pun viața în pericol sau este asociată cu efecte secundare severe.

Printre diferitele tulburări imunitare care stau la baza dezvoltării bolilor autoimune, studiul defectelor în reglarea celulelor B prezintă un interes deosebit, inclusiv din punctul de vedere al dezvoltării de noi abordări de tratament bazate pe patogenetic. Să ne amintim că limfocitele B - celule ale sistemului imunitar implicate în dezvoltarea și menținerea imunității adaptive, sunt formate din precursori hematopoietici din măduva osoasă de-a lungul vieții unei persoane și sunt implicate în menținerea toleranței imunologice la autoantigene (autoantigene). ). Un defect în toleranța celulelor B duce la sinteza de autoanticorpi, care, prin activarea componentelor efectoare ale răspunsului imun, induc dezvoltarea inflamației și distrugerea țesuturilor corpului uman. Cu toate acestea, importanța celulelor B în dezvoltarea bolilor autoimune nu se limitează la sinteza de autoanticorpi „patogeni”. S-a stabilit că întreruperea co-stimulării celulelor B a limfocitelor T joacă un rol fundamental în dezvoltarea reacțiilor autoimune și se poate dezvolta în stadiile incipiente ale procesului patologic înainte de manifestarea clinică și de boală. În plus, conform studiilor clinice și epidemiologice, pacienții cu boli reumatismale autoimune au un risc crescut de a dezvolta limfoame non-Hodgkin cu celule B. Toate acestea luate împreună fac ca celulele B să fie ținte terapeutice promițătoare pentru bolile autoimune.
Primul și până acum singurul medicament anti-celule B aprobat pentru utilizare în practica clinică este rituximab (Rituximab, MabThera F. Hoffman-La Roche Ltd.) - anticorpi monoclonali himerici la antigenul CD20 al limfocitelor B. Medicamentul a fost utilizat în medicină din 1997 pentru a trata limfoamele non-Hodgkin cu celule B și, în ultimii ani, o gamă largă de boli autoimune.
Alegerea moleculei CD20 ca țintă pentru anticorpii monoclonali este asociată cu caracteristicile de diferențiere ale celulelor B, care, în procesul de maturare din celule stem în celule plasmatice, trec prin mai multe etape succesive, fiecare dintre acestea fiind caracterizată prin expresie. a anumitor molecule de membrană (Fig. 1). Expresia CD20 este observată pe membrana limfocitelor B timpurii și mature, dar nu și pe celulele stem, celulele pre-B timpurii, celulele dendritice sau celulele plasmatice. Prin urmare, epuizarea lor nu anulează regenerarea fondului de limfocite B și nu afectează sinteza imunoglobulinelor de către celulele plasmatice. În plus, CD20 nu este eliberat din membrana celulelor B în fluxul sanguin și, prin urmare, nu blochează interacțiunea rituximabului cu celulele B, ceea ce crește eficacitatea terapiei. Se crede că capacitatea rituximabului de a elimina celulele B are loc prin mai multe mecanisme, inclusiv citotoxicitatea celulară dependentă de complement și dependentă de anticorpi, precum și inducerea apoptozei. La rândul său, epuizarea celulelor B poate avea un impact semnificativ asupra mecanismelor de bază ale dezvoltării bolilor autoimune umane și are o bază patogenetică serioasă:
. slăbirea funcției prezentatoare de antigen a celulelor B în raport cu inducerea proliferării și sintezei de citokine de către celulele T CD4+;
. distrugerea centrilor germinali aberanți, ceea ce duce la scăderea formării celulelor B de memorie specifice autoantigenului, a celulelor plasmatice și a sintezei de anticorpi;
. epuizarea precursorilor celulelor plasmatice, ceea ce duce la suprimarea sintezei anticorpilor și la formarea complexelor imune;
. modularea activității altor celule autoreactive prin afectarea funcției celulelor T;
. activarea celulelor T-regulatoare (CD4+ CD25+).
În prezent, posibilitatea de a controla eficient stările patologice autoimune prin epuizarea (și/sau modularea funcției) celulelor B a fost dovedită în studii clinice. Acest lucru este dovedit de eficacitatea ridicată a rituximabului în cea mai frecventă și severă boală reumatică autoimună - artrita reumatoidă (RA), care a servit drept bază pentru înregistrarea medicamentului pentru tratamentul acestei boli. O analiză detaliată a rezultatelor studiilor clinice cu rituximab în PR este prezentată în publicațiile anterioare.
În ultimii ani, experiența clinică cu utilizarea rituximabului pentru tratamentul altor boli autoimune umane s-a acumulat rapid. Trebuie subliniat în special faptul că, în majoritatea cazurilor, rituximabul a fost prescris pacienților cu boli foarte severe, care erau rezistenți la terapia standard cu glucocorticoizi și citotoxice, imunoglobulinei intravenoase și metode de purificare extracorporeală a sângelui, adesea din motive de salvare a vieții.
Lupus eritematos sistemic
Lupusul eritematos sistemic (LES) este o boală reumatică autoimună, a cărei patogeneză se bazează pe defecte de imunoreglare, ducând la hiperproducția necontrolată de autoanticorpi la componentele propriilor țesuturi și la dezvoltarea inflamației cronice care afectează multe organe și sisteme. În același timp, limfocitele B joacă un rol cheie în dezvoltarea proceselor imunopatologice în această boală.
În prezent, există date privind utilizarea rituximabului la peste 100 de pacienți cu LES, atât adulți, cât și copii, ale căror rezultate sunt rezumate într-o revizuire. Rezultatele cercetării efectuate ne permit să tragem următoarele concluzii principale:
. În general, tratamentul cu rituximab a fost asociat cu o reducere semnificativă a activității bolii la peste 80% dintre pacienți.
. Administrarea de rituximab este foarte eficientă la pacienții cu LES cu manifestări extrarenale active ale bolii (serozită, poliartrită, leziuni cutanate, stomatită, febră, anemie), cu nefrită lupică progresivă (tip morfologic III-IV conform clasificării OMS).
. Rituximabul poate fi medicamentul de elecție la pacienții cu LES „critic”, cauzat de afectarea severă a sistemului nervos central (comă, convulsii, psihoză), precum și tromboza multiorganică asociată cu sindromul antifosfolipidic catastrofal.
. Rezultatele preliminare indică eficacitatea ridicată a cursurilor repetate de terapie cu rituximab în cazul unei exacerbări.
sindromul Sjögren
Sindromul Sjogren (SS) este o boală autoimună sistemică care afectează glandele exocrine și se manifestă ca uscăciune persistentă a gurii și a ochilor, asociată cu disfuncția glandelor salivare și lacrimale. SS este foarte frecventă în populație, apărând cu o frecvență de 0,6%-3,3% sau 4 cazuri noi la 100.000 de locuitori pe an. SS se dezvoltă cel mai adesea la femeile de vârstă mijlocie, raportul dintre femei și bărbați variază de la 14:1 la 24:1. Există sindromul Sjogren primar (boală) și SS secundar, care se dezvoltă la pacienții cu RA și alte boli reumatice și non-reumatice autoimune.
SS este o boală potențial severă caracterizată prin dezvoltarea unei game largi de manifestări extraglandulare (sistemice) și un risc ridicat de limfoame, reflectând rolul fundamental al hiperreactivității celulelor B în imunopatogeneza bolii. Se crede că SS primară reprezintă un model unic pentru studierea proceselor care stau la baza transformării activării celulelor B policlonale în proliferarea oligo-(mono-)clonală a celulelor B, conducând în cele din urmă la dezvoltarea bolilor limfoproliferative maligne ale celulelor B. În prezent, terapia bazată pe patogenetic pentru SS practic nu a fost dezvoltată și se limitează la tratamentul simptomatic al keratoconjunctivitei sicca și xerostomiei și utilizarea de GC și citostatice la pacienții cu manifestări sistemice severe ale bolii. Încercările de a prescrie inhibitori de TNF-a au dat rezultate contradictorii și nu sunt suficient de justificate patogenetic. Datele privind eficacitatea rituximabului în SS sunt rezumate în Tabelul 1.
Efectul tratamentului cu rituximab asupra manifestărilor de keratoconjunctivită sicca și xerostomie a fost analizat în 3 studii. Potrivit lui J.E. Gottenberg şi colab. , la 3 pacienți s-a înregistrat o îmbunătățire semnificativă, iar la 2 - stabilizarea simptomelor clinice. Rezultate similare au fost obținute de J. Pijpe și colab. . În același timp, R. Seror și colab. nu a evidențiat un efect semnificativ al tratamentului asupra manifestărilor sindromului sicca. Într-un studiu realizat de V. Davauchelle-Pensec et al. Eficacitatea rituximabului a fost stabilită în legătură cu astfel de manifestări ale bolii, cum ar fi slăbiciune, uscăciunea gurii, afectarea articulațiilor, starea generală (SF-36) și starea funcțională a plămânilor (1 pacient).
Un efect deosebit de pronunțat a fost observat în legătură cu manifestările sistemice ale bolii. Potrivit lui J.E. Gottenberg şi colab. , dinamica pozitivă semnificativă a fost găsită la 5 din 6 pacienți, ceea ce a făcut posibilă reducerea semnificativă a dozei de GC. R. Seror şi colab. a demonstrat eficacitatea ridicată a rituximabului împotriva manifestărilor sistemice la 9 din 11 pacienți.
De un interes indubitabil sunt materialele referitoare la eficacitatea rituximabului la pacienții cu SS și limfoame. Într-un studiu al lui J.E. Gottenberg şi colab. remisiunea completă a fost observată la 1 pacient, iar conform lui J. Pijpe et al. , remisiunea completă a fost obținută la 3 pacienți și parțială - la 2 pacienți. Progresia bolii a apărut doar la 1 pacient. Potrivit lui R. Seror et al. , dezvoltarea remisiunii a avut loc la 4 din 5 pacienti cu limfom. În plus, există dovezi ale eficienței ridicate a rituximabului ca terapie adjuvantă pentru limfoamele agresive cu celule B. M. Vougarelis şi colab. au prezentat rezultate ale remisiunii pe termen lung a limfomului agresiv cu celule B difuz la 6 pacienți cu SS primar care au primit terapie combinată cu ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednisolon (CHOP) și rituximab. În general, eficacitatea terapiei a fost mai mare decât în grupul de comparație la pacienții care au primit numai terapie citotoxică fără rituximab.
Idiopat
miopatii inflamatorii (IIM)
Miopatiile inflamatorii idiopatice (IIM) reprezintă un grup de boli reumatismale autoimune care pot apărea atât ca forme nosologice independente, cât și ca sindrom în diverse afecțiuni reumatismale. Cele mai frecvente forme de IIM sunt polimiozita (PM) și dermatomiozita (DM). Patogenia IIM se bazează pe lezarea musculară autoimună, care are propriile caracteristici în PM și DM. În PM, infiltratul celular este dominat de limfocitele T CD 8+ și macrofage, iar în DM predomină limfocitele T CD 4+. Dezvoltarea IIM poate fi însoțită de sinteza unei game largi de autoanticorpi, care sunt numiți specifici miozitei. Tratamentul PM/DM rămâne în mare măsură empiric și constă de obicei într-o combinație de GC și terapie imunosupresoare, dar tratamentul este ineficient la mulți pacienți. Prin urmare, experiența utilizării rituximabului în IIM este de interes fără îndoială (Tabelul 2).
După cum se poate observa din tabel, tratamentul cu rituximab a fost eficient la majoritatea pacienților, ceea ce s-a manifestat prin normalizarea (sau creșterea semnificativă) a forței musculare și scăderea concentrațiilor CPK. La pacienții cu DZ s-a observat în toate cazurile ameliorarea manifestărilor cutanate. La pacienții cu sindrom antisistetază s-a observat normalizarea funcției pulmonare.
Vasculita sistemica
Vasculitide sistemice asociate cu sinteza anticorpilor citoplasmatici antineutrofili (ANCA) sunt un grup de boli autoimune sistemice caracterizate în principal prin vasculită a vaselor mici și sinteza ANCA. Există 2 forme principale ale acestor vasculite: granulomatoza Wegener (WG), care se caracterizează prin formarea de granuloame și leziuni distructive ale tractului respirator superior și poliangeita microscopică (MPA), în care aceste manifestări, de regulă, nu sunt. observat.
Utilizarea rituximabului în vasculita sistemică asociată ANCA este justificată teoretic și este determinată de rolul patogenetic important al ANCA (anticorpi la proteinaza 3 și anticorpi la mieloperoxidază) în dezvoltarea leziunilor vasculare sistemice. În plus, celulele B sunt implicate în formarea granuloamelor în timpul hepatitei B, iar o creștere a nivelului lor în sângele periferic este asociată cu activitatea bolii.
În prezent, au fost efectuate un număr foarte mare de studii clinice care indică eficacitatea rituximabului în hepatita B și MPA (Tabelul 3).
În general, un efect pronunțat clinic asupra principalelor manifestări clinice ale bolii a fost observat la mai mult de 90% dintre pacienți. Mai mult, peste 80% dintre pacienți au obținut remisiune completă, iar exacerbarea bolii a fost bine controlată prin cursuri repetate de terapie (în medie după 9-12 luni). În special, exacerbarea a fost asociată cu normalizarea nivelurilor de celule B și titrurile ANCA crescute. Cu toate acestea, la mulți pacienți, remisiunea a rămas în absența tratamentului sau în timpul administrării de doze mici de GC, în ciuda normalizării nivelurilor celulelor B și a creșterii titrurilor ANCA. Trebuie remarcat faptul că unele manifestări ale hepatitei B, în special granulomul retro-orbital, sunt mai puțin „sensibile” la rituximab decât leziunile pulmonare granulomatoase. La unii pacienți, rituximab a fost prescris în asociere cu alte medicamente imunosupresoare, inclusiv ciclofosfamidă, metotrexat, azatioprină și micofenolat de mofetil, în timp ce la alții a fost prescris ca monoterapie în asociere cu GC singur. Trebuie remarcat faptul că efectul clinic complet al tratamentului cu rituximab se dezvoltă până la sfârșitul celei de-a treia luni, ceea ce impune necesitatea unui studiu suplimentar al schemelor optime de terapie combinată.
Vasculita crioglobulinemică
Crioglobulinemia mixtă (MC) este o vasculită sistemică asociată cu proliferarea clonelor de celule B care sintetizează IgM „patogene”, care are activitate de factor reumatoid (RF). KS duce la dezvoltarea unei game largi de manifestări clinice, a căror severitate variază de la vasculită cutanată moderată, cum ar fi purpura, artralgia și astenia (sindromul KS), până la tulburări neurologice severe și afectarea rinichilor. În prezent, a fost dovedit convingător rolul virusului hepatitei C (VHC) în dezvoltarea SK, care este detectat la 60-90% dintre pacienți, iar crioglobulinemia se dezvoltă la 36-55% dintre pacienții infectați cu HCV. În același timp, 15-20% dintre pacienții cu SK asociat VHC dezvoltă vasculită severă, care, în absența unui tratament eficient, poate duce la deces în 15-20% cu SK asociat VHC și în 50% cu ESC. .
Tratamentul pentru KS este practic nedezvoltat. La pacienții cu infecție cu VHC, monoterapia cu interferon (IFN)-a nu este suficient de eficientă și este adesea însoțită de dezvoltarea exacerbărilor. Terapia combinată cu IFN-a și ribavirină este mai eficientă, aproape 80% dintre pacienți dezvoltă remisie, dar unii pacienți prezintă reacții adverse severe. Utilizarea GC, ciclofosfamidei și plasmafereza la pacienții rezistenți la terapia antivirală are, de asemenea, eficacitate limitată și este însoțită de reacții adverse severe.
În prezent, au fost efectuate o serie de studii (57 de pacienți în total), care sunt rezumate în recenzia lui P. Cocoub și colab. , indicând eficacitatea ridicată a rituximabului în CV (Tabelul 4).
Două treimi dintre pacienți aveau LE asociat cu infecția cu VGB, iar restul aveau crioglobulinemie mixtă esențială (ECC). Principalele manifestări clinice ale LE au fost leziunile cutanate (84%), artralgia (61,4%), neuropatia periferică (54,4%), glomerulonefrita (31,6%), care au fost refractare la terapia antivirală (mai mult de jumătate dintre pacienți) și terapia imunosupresoare. pentru restul. După cum se poate observa din Tabelul 4, rituximabul a fost eficient împotriva principalelor manifestări clinice ale LE, 80-93% dintre pacienți dezvoltând remisie completă (sau parțială). Cu toate acestea, 39% dintre pacienți au dezvoltat o exacerbare după o medie de 6,7 luni. după ultima perfuzie. În același timp, 8 din 14 au reușit să obțină remisiune după un curs repetat de terapie. În mod remarcabil, rituximabul a fost la fel de eficient la pacienții cu ESC și LE legat de VHC.
Idiopat
purpură trombocitopenică
Purpura trombocitopenică idiopatică (ITP) este o boală hematologică autoimună frecventă asociată cu sinteza anticorpilor antiplachetari, caracterizată prin trombocitopenie și risc de sângerare. În prezent, există 19 studii (313 pacienți în total) care examinează eficacitatea rituximabului și 29 de studii (306 pacienți) care examinează siguranța terapiei, ale căror rezultate au fost rezumate într-o revizuire sistematică publicată recent. Analiza a demonstrat eficacitatea foarte mare a rituximabului (62,5%) în normalizarea concentrațiilor de trombocite (Tabelul 5).
Durata efectului a fost în medie de 10,5 luni. Majoritatea pacienților au primit un regim de tratament standard constând din 4 perfuzii săptămânale ale medicamentului la o doză de 375 mg/m2. Aproximativ jumătate dintre pacienți au suferit splenectomie înainte de a primi rituximab, care a fost ineficient.
Pemfigus
Pemfigusul este o boală autoimună cu potențial fatală, care provoacă leziuni severe ale pielii și mucoaselor. Dezvoltarea bolii se bazează pe sinteza de autoanticorpi care reacționează cu desmogleina 1 și 3 și moleculele de adeziune epidermică, care asigură aderența între keratinocite din piele și, respectiv, mucoase. Recent, au existat rapoarte privind utilizarea cu succes a rituximab la pacienții cu pemfigus sever refractar la terapia standard, inclusiv doze mari de GC, citostatice, plasmafereză și imunoglobulină intravenoasă. Într-un studiu al lui P. Joly et al. , care a inclus 21 de pacienți, tratamentul cu rituximab (375 mg/kg timp de 4 săptămâni) a dus la remisie completă la 18 (86%) pacienți. Durata remisiunii a fost în medie de 35 de luni, iar la 8 pacienți a fost posibilă întreruperea completă a GC, iar în rest, doza de întreținere a medicamentului a fost redusă semnificativ. Date similare au fost obținute anterior de alți autori, care au raportat remisie completă la 9 din 11 pacienți cu evoluție letală a bolii, dar starea de remisie a fost menținută prin perfuzii de imunoglobuline intravenoase.
Boli de rinichi
După cum sa menționat deja, rituximab s-a impus ca un medicament eficient pentru tratamentul nefritei lupice. Prin urmare, rezultatele utilizării rituximabului în alte forme de patologie renală prezintă un interes deosebit.
Nefropatia membranoasă (MN) este cea mai frecventă cauză (20%) a sindromului nefrotic idiopatic (INS). Deși o treime dintre pacienți pot dezvolta remisiuni spontane, în aproape 40% din cazuri procesul progresează, ducând la dezvoltarea insuficienței renale cronice în decurs de 10 ani de la debutul bolii, chiar și în ciuda terapiei imunosupresoare.
O trăsătură caracteristică a afectarii rinichilor în MN este acumularea de depozite imunitare pe partea exterioară a membranei bazale a glomerulilor rinichilor. Depozitele imune constau din IgG (adesea IgG4), complexul de atac al membranei complementului (C5b-C9) și molecule de proteine slab caracterizate despre care s-a sugerat că acționează ca autoantigene. Astfel, MN poate fi o formă unică de boală autoimună, a cărei dezvoltare este asociată cu sinteza de autoanticorpi „nefritogeni”. În procesul de studiu a modelului experimental al MN, nefrita Heimann, s-a demonstrat că unul dintre autoantigenele probabile este o proteină membranară a podocitelor renale, care a fost numită megalină. Analogul său în MN uman poate fi endopeptidaza neutră, o enzimă prezentă pe membrana podocitelor și a altor componente ale țesutului renal.
Potrivit lui P. Ruggenenti et al. , tratamentul cu rituximab este asociat cu o scădere semnificativă a proteinuriei și cu o creștere a concentrațiilor serice de albumină la pacienții cu INS rezistenți la terapia pe termen lung cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA). A existat o relație între eficacitatea terapiei cu rituximab și severitatea fibrozei interstițiale și atrofiei tubulare, conform unui studiu morfologic de-a lungul timpului.
În plus, rezultatele preliminare indică eficiența ridicată a rituximabului la copiii cu sindrom nefrotic rezistent la steroizi și glomeruloscleroza segmentară focală, care se dezvoltă adesea după transplantul de rinichi. Aceste date indică perspectivele de utilizare a rituximabului în nefrologie și transplant.
Astfel, rituximab este un medicament extrem de eficient și relativ sigur pentru tratamentul RA și al altor boli autoimune severe. Introducerea sa în practica clinică poate fi considerată pe bună dreptate o realizare majoră a medicinei la începutul secolului al XXI-lea, care are o semnificație nu numai clinică importantă, ci și teoretică, deoarece ajută la descifrarea legăturilor fundamentale în patogeneza bolilor autoimune umane.
De fapt, rituximab este fondatorul unei noi direcții în tratamentul bolilor autoimune umane, care se bazează pe modularea imunității celulelor B.
Cu toate acestea, studiul locului rituximabului în medicina clinică este abia la început. Deoarece, după cum sa menționat deja, în majoritatea cazurilor medicamentul a fost prescris pacienților cu boli foarte severe, adesea din motive de salvare a vieții, nu este surprinzător că studiile controlate ale eficacității și siguranței sale în majoritatea bolilor autoimune (cu excepția RA) nu au fost încă efectuate. Cu toate acestea, deși rezultatele optimiste prezentate mai sus se bazează în principal pe materiale din studii pilot deschise sau pe analiza retrospectivă a rezultatelor tratamentului la grupuri mici de pacienți, ele oferă condiții prealabile bune pentru o implementare mai largă a rituximabului în practica clinică și ar trebui să stimuleze organizarea la scară largă. studii controlate necesare extinderii indicaţiilor oficiale de utilizare a acestuia.

Literatură
1. Browning JL. Mutarea celulelor B în centrul atenției: noi oportunități pentru tratamentul bolilor autoimune. Natura Rev. 2006; 5: 564-576
2. Bizzaro N, Tozzoli R, Shoenfeld Y. Suntem în faza de a prezice bolile reumatismale autoimune? Artrita Rheum 2007; 56:1736-1744
3. Hansen A, Lipsky PE, Dorner T. Limfoproliferarea celulelor B în bolile reumatice inflamatorii cronice. Nature Clin Pracr Rheumatol 2007; 3:561-
4. Edwards JCW, Cambridge G. Artrita reumatoidă: efectul previzibil al complexelor imune mici în care anticorpul este, de asemenea, antigen. Br J Rheumatol. 1998; 37:126-130.
5. Youinou P, Jamin C, Saraux A. Celula B: o țintă logică pentru tratamentul artritei reumatoide. Clin Exp Rheumatol 2007; 25: 318-328
6. Sofer CB, Ishimori M, Weisman WH. Celula B în lupusul eritematos sistemic: o țintă rațională pentru o terapie mai eficientă. Ann Rheum Dis 2007; 24 august online
7. Edwards JCW, Cambridge G, Leandro MJ. Terapia de epuizare a celulelor B în boala reumatică Best Pract Res Clin Rheumatol 2006; 20: 915-928
8. Reff ME, Carner K, Chambers KS, et al. Depleția celulelor B in vivo de către un anticorp uman himeric de șoarece la CD20. Sânge. 1994; 83:435-445.
9. Boye J, Elter T, Engert A. O prezentare generală a utilizării clinice curente a anticorpului monoclonal anti-CD20 rituximab. Ann Oncol 2003; 14: 520-535EEEE
10. Johnson P, Glennie M. Mecanismul de acțiune al rituximabului în eliminarea celulelor tumorale. Semin Oncol 2003 (Supp 2); 30:3-8.
11. Nasonov EL. Perspectivele de utilizare a anticorpilor monoclonali la limfocitele B (rituximab) în artrita reumatoidă. Pană. Pharmacol. Terapie 2006; 1-5:55-58
12. Nasonov E.L. Noi direcții în tratamentul artritei reumatoide: perspective pentru utilizarea anticorpilor monoclonali la limfocitele B (rituximab). RMJ 2006; 25: 1778-1782
13. Solovyov S.K., Kotovskaya M.A., Nasonov E.L. Rituximab în tratamentul lupusului eritematos sistemic. RMJ 2005; 13: 1731-1735
14. Nielsen CH, Fassi DE, Hasselbalch HC, et al. Depleția celulelor B cu rituximab în tratamentul tulburărilor autoimune. Expert Opin Biol Ther 2007; 7: 1061-1078
15. Schmidt E, Hunzelman N, Zillikens D, et al. Rituximab în bolile autoimune refractare Clin Exp Dermatol 2006; 31:503-508
16. Lipsky PE. Lupus eritematos sistemic: o boală autoimună a hiperactivității celulelor B. Nat Immunol. 2001; 2:764-766.
17. Solovyov SK, Torgashina A, Aseeva E, Nasonov E.L. Rituximab. Terapia cu celule anti-B pentru lupusul eritematos sistemic. Institutul de Reumatologie, Academia Rusă de Științe Medicale, Moscova, 2007, 20 pagini.
18. Moutsopoulos HM, Chused TM, Mann DL, et al. Sindromul Sjogrens (sindromul sicca): probleme actuale. Ann Intern Med 1980; 92:212-226
19. Ramos-Casals M, Brito-Zeron P. Terapia biologică emergentă în sindromul Sjogren primar. Reumatologie 2007, 22 iunie, on line.
20. Gottenberg J-E, Guillevin L, Lambotte O, et al. Toleranța și eficacitatea pe termen scurt a rituximab la 43 de pacienți cu boală autoimună sistemică. Ann Rheum Dis 2005;64:913-920.
21. Pijpe J, van Imhoff GW, Spijkervet FK, et al. Tratamentul cu rituximab la pacienții cu sindrom Sjogren primar: un studiu deschis de fază II. Artrita Rheum 2005; 64:913-920
22. Seror R, Sorbet C, Guilleven L, et al. Toleranța și eficacitatea rituximabului și modificarea biomarkerilor serici la pacienții cu complicații sistemice ale sindromului Sjogren primar. Ann Rheum Dis 2006; 1 septembrie pe var
23. Davauchelle-Pensec V, Pennec Y, Morvan J, et al. Îmbunătățirea sindromului Sjogren după două perfuzii de rituximab (Anti-CD20). Arthritis Care Res 2007; 57: 310-317
24. Voulgarelis M, Giannouli S, Anagnostou D, Tzioufas AG, Terapie combinată cu rituximab plus ciclofosfamidă/doxorubicină/vincristin/prednisolon (CHOP) pentru sindromul Sjogren asociat cu celule B agresive cu celule B limfom non-Hodgkin agresiv. Reumatologie (Oxford) 2004; 43: 1050-1053
25. Dalakas MC, Hohlfeld R. Polimiozita și dermatomiozita. Lancet 2003; 362:971-982.
26. Levin T.D. Rituximab în tratamentul dermatomiozitei. Artrita Rheum 2005; 52: 601-607.
27. Noss EH, Hausner-Sypek DL, Weinblatt ME. Rituximab ca terapie pentru polimiozita și dermatomiozita refractară. J Rheumatol 2006; 33: 1021-1026.
28. Lambotte O, R Kotb, G Maigne et al. Eficacitatea Rituximabului în polimiozita refractară.J Rheumatology 2005;32:1369-70.
29. Brulhart L, Waldburger J-M, Gabay C. Rituximab în tratamentul sindromului antisintetazei. Ann Rheum Dis 2006; 65:974-975
30. Cooper MA, Willingham DL, Brown DE, et al. Rituximab pentru tratamentul dermatomiozitei juvenile. Artrita Rheum 2007; 56:3107-3111
31. Mok CC, Ho LY, To CH. Rituximab pentru polimiozita refractară: un studiu prospectiv deschis. J Rheumatol 2007; 34: 1864-1868
32. Nasonov E.L., Baranov A.A., Shilkina N.P. Vasculita si vasculopatia. Yaroslavl. Editura „Volga”, 1999., 612 p.
33. Flossman O, Jones RB, Jayne DRW, Luqmani RA. Ar trebui utilizat rituximabul pentru a trata vasculita asociată cu anticorpi citoplasmatici antineutrofil? Ann Rheum Dis 2006;15 iunie on line.
34. Keogh KA, Ytterberg SR, Fervenza FC, Carlson KA, Schroeder DR, Specks U. Rituximab pentru granulomatoza Wegener refractară: raport al unui studiu pilot prospectiv, deschis. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:180-7
35. Aries PM, Hellmich B, Voswinkel J, Both M, Nolle B, Holl-Ulrich K și colab. Lipsa eficacității rituximabului în granulomatoza Wegener cu manifestări granulomatoase refractare. Ann Rheum Dis 2006;65:853-8.
36. Keogh KA, Wylam ME, Stone JH, Specks U. Inducerea remisiunii prin epuizarea limfocitelor B la unsprezece pacienți cu vasculită refractară asociată cu anticorpi citoplasmatici antineutrofil. Artrita Rheum 2005;52:262-8
37. Eriksson P. Nouă pacienți cu vasculită citoplasmatică anti-neutrofilă cu anticorpi pozitivi tratați cu succes cu rituximab. J Intern Med 2005;257:540-8.
38. Omdal R, Wildhagen K, Hansen T, Gunnarsson R, Kristoffersen G. Terapia anti-CD20 a granulomatozei Wegener rezistente la tratament: răspuns favorabil, dar temporar. Scand J Rheumatol 2005;34:229-32
39. Cocoub P, Delluc A, Saadoun D, et al. Tratament cu anticorpi monoclonali anti-CD20 (rituximab) pentru vasculita crioglobulinemiei? Unde stăm? Ann Rheum Dis 2007; 20 iunie online.
40. Arnold DA, Dentali F, Crowther MA, et al. Revizuire sistemică: eficacitatea și siguranța rituximabului pentru adulții cu purpură trombocitopenică idiopatică. Ann Intern Med 2007; 146:25-33
41. Anhalt GJ, Diaz LA. Progresele cercetării în pemfigus. JAMA 2001; 285:652-654
42. Kottke MD, Delva E, Kowalczyk. Desmozomul; lecții de știință celulară din bolile umane. J Cell Sci 2006; 119: 797-806
43. Schmidt E, Hunzelman N, Zillikens D, et al. Rituximab în bolile buloase autoimune refractare. Clin Exp Dermatol 2006; 31:503-508
44. Joly P, Mouquet H, Roujeau J-C, et al. Un singur ciclu de rituximab pentru tratamentul pemfigusului sever. New Engl J Med 2007; 357:545-552
45. Ahmed AR, Spigelman Z, Cavacini LA, Posner MR. Tratamentul pemfigusului vulgar cu rituximab și imunoglobuline intravenoase. New Engl J Med 2006; 355: 1772-1779
46. Glassoks RJ. Diagnosticul și cursul natural al nefropatiei membranoase. Semin Nephrol 2003; 23: 324-332.
47. Glassock RJ. Tratamentul nefropatiei membranoase idiopatice; o dilemă sau o dilemă? Am J Kidney Dis 2004; 44:562-566
48. Perna A, Schieppati A, Zamora J, et al. Tratamentul imunosupresor pentru nefropatia membranoasă idiopatică: o revizuire sistemică. Am J Kidney Dis 2004; 44: 385-401
49. Ronco P, Debiec H. Disecția moleculară a antigenelor țintă și a anticorpilor nefritogeni în nefropatia membranoasă; spre terapii conduse de epitop. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 1772-1774
50. Ruggenenti P, Chiurchiu C, Brusegan V, et al. Rituximab în nefropatia membranoasă idiopatică; un studiu prospectiv de un an. J Amer Soc Nephrol 2003;14:1851-1857
51. Ruggenenti P, Chiurchiu C, Abbate M, et al. Rituximab pentru nefropatia membranoasă idiopatică; cine poate beneficia? Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 738-748
52. Bagga A, Sinha A, Moudgil A. Rituximab la pacientii cu sindrom nefrotic rezistent la steroizi. New Engl J Med 2007; 356:2751-2752
53. Pescovitz MD, Book BK, Sidner RA. Rezolvarea proteinuriei recurente ale glomerulosclerozei segmentare focale după tratamentul cu rituximab. N Engl J Med 2006; 35: 1961-1963
54. Salama AD, Pusey CD. Rituximab in boala renala si transplant Nature Clin Pract Nephrol 2005; 2: 221-230.

Medicament imunomodulator antitumoral. Anticorpi monoclonali

Substanta activa

Rituximab

Forma de eliberare, compoziție și ambalare

Excipienți: citrat de sodiu dihidrat - 7,35 mg, polisorbat 80 - 0,7 mg, - 9 mg, acid clorhidric sau hidroxid de sodiu (până la pH 6,5), apă pentru preparate injectabile - până la 1 ml.

10 ml - sticle de sticlă clasa hidrolitică 1 EF (2) - pachete de carton.

Concentrat pentru prepararea soluției perfuzabile transparent sau ușor opalescent, incolor sau galben deschis.

Excipienți: citrat de sodiu dihidrat - 7,35 mg, polisorbat 80 - 0,7 mg, clorură de sodiu - 9 mg, acid clorhidric sau hidroxid de sodiu (până la pH 6,5), apă pentru preparate injectabile - până la 1 ml.

50 ml - sticle de sticlă clasa hidrolitică 1 EF (1) - pachete de carton.

efect farmacologic

Medicament antitumoral și imunomodulator. Rituximab este un anticorp monoclonal himeric de șoarece/uman care se leagă în mod specific la antigenul transmembranar CD20. Acest antigen este localizat pe limfocitele pre-B și pe limfocitele B mature, dar este absent pe celulele stem hematopoietice, celulele pro-B, celulele plasmatice normale și celulele altor țesuturi și este exprimat în mai mult de 95% din cazurile de celule B. limfom non-Hodgkin. CD20 exprimat pe celulă după legarea la anticorp nu este internalizat și încetează să curgă din membrana celulară în spațiul extracelular. CD20 nu circulă ca antigen liber și, prin urmare, nu concurează pentru legarea anticorpilor.

Rituximabul se leagă de antigenul CD20 de pe celulele B și inițiază răspunsuri imunologice care mediază liza celulelor B. Mecanismele posibile de liză celulară includ citotoxicitatea dependentă de complement, citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi și inducerea apoptozei. Rituximab sensibilizează liniile de limfom cu celule B umane la efectele citotoxice ale anumitor medicamente chimioterapeutice in vitro.

Numărul de celule B din sângele periferic după prima administrare a medicamentului scade sub normal și începe să se recupereze la pacienții cu afecțiuni hematologice maligne după 6 luni, atingând valori normale la 12 luni după terminarea terapiei, cu toate acestea, în unele cazuri, durata perioadei de recuperare a numărului de celule B poate fi mai mare.

La pacienții cu poliartrită reumatoidă, durata declinului celulelor B variază, iar majoritatea pacienților primesc terapie de urmărire până când numărul lor este complet restaurat. Un număr mic de pacienți experimentează o scădere pe termen lung a numărului de celule B (timp de 2 ani sau mai mult după ultima doză de medicament).

La pacienții cu granulomatoză cu poliangeită și poliangeită microscopică, o scădere a numărului de celule B CD19-pozitive la mai puțin de 10 celule/μl apare după primele două perfuzii de rituximab și la majoritatea pacienților rămâne la acest nivel timp de 6 luni.

Anticorpii antihimerici au fost detectați la 1,1% dintre pacienții examinați cu limfom non-Hodgkin și la 10% cu poliartrită reumatoidă. Anticorpii anti-șoarece nu au fost detectați la pacienții examinați.

Farmacocinetica

Limfomul non-Hodgkin

Conform unei analize farmacocinetice populaționale la pacienții cu limfom non-Hodgkin, cu o singură administrare sau multiplă a medicamentului ca monoterapie sau în combinație cu chimioterapie conform regimului CHOP (ciclosporină, doxorubicină, vincristină, prednisolon), clearance-ul nespecific (CL 1). ), clearance-ul specific (CL 2), (probabil legat de celulele B sau de sarcina tumorală) și volumul plasmatic de distribuție (V 1) sunt 0,14 L/zi, 0,59 L/zi și, respectiv, 2,7 L. Terminalul median T1/2 este de 22 de zile. Nivelul inițial al celulelor CD19-pozitive și dimensiunea leziunii tumorale afectează CL 2 al rituximabului 375 mg/m2 IV o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni. CL 2 este mai mare la pacienții cu niveluri mai mari de celule CD19-pozitive sau cu dimensiuni mai mari ale tumorii. Variabilitatea individuală a CL 2 persistă chiar și după corectarea mărimii leziunii tumorale și a nivelului de celule CD19-pozitive. Modificări relativ mici ale indicatorului V 1 depind de dimensiunea suprafeței corporale (1,53-2,32 m 2) și de chimioterapie conform regimului CHOP și se ridică la 27,1% și, respectiv, 19%. Vârsta, sexul, rasa și starea generală conform scalei OMS nu afectează farmacocinetica rituximabului. Astfel, ajustarea dozei de rituximab în funcție de factorii de mai sus nu afectează semnificativ variabilitatea farmacocinetică.

Cmax medie crește după fiecare perfuzie: după prima perfuzie - 243 µg/ml, după a patra perfuzie - 486 µg/ml, după a opta - 550 µg/ml. C min și C max ale medicamentului sunt invers corelate cu numărul inițial de celule B CD19-pozitive și cu magnitudinea încărcăturii tumorale. Cu un tratament eficient, mediana C ss a medicamentului este mai mare. Mediana C ss a medicamentului este mai mare la pacienții cu subtipurile tumorale histologice B, C și D (clasificare IWF - International Working Formulation) decât la subtipul A. Urmele de rituximab pot fi detectate în organism timp de 3-6 luni după ultima infuzie.

Profilul farmacocinetic al rituximabului (6 perfuzii de 375 mg/m2) în combinație cu 6 cicluri de chimioterapie CHOP a fost aproape același ca și în cazul monoterapiei.

Leucemie limfocitară cronică

Cmax medie după a cincea perfuzie de rituximab la o doză de 500 mg/m2 este de 408 mcg/ml.

Artrita reumatoida

După două perfuzii intravenoase de 1000 mg cu o pauză de 2 săptămâni, Cmax medie a rituximabului a fost de 369 mcg/ml, T1/2 medie a fost de 19,2-20,8 zile, clearance-ul sistemic mediu a fost de 0,23 l/zi și V d în mod constant. starea a fost de 4,6 l. După a doua perfuzie, Cmax medie este cu 16-19% mai mare comparativ cu prima perfuzie. Când se efectuează un al doilea ciclu de tratament, parametrii farmacocinetici ai rituximabului sunt comparabili cu primul ciclu de tratament.

Conform unei analize farmacocinetice populaționale, după patru perfuzii de rituximab în doză de 375 mg/m2 o dată pe săptămână, mediana T1/2 a fost de 23 de zile, clearance-ul mediu a fost de 0,313 l/zi și Vd a fost de 4,5 l. Parametrii farmacocinetici ai rituximabului în granulomatoza cu poliangeită și poliangeita microscopică au fost aproape la fel ca în poliartrita reumatoidă.

Farmacocinetica la anumite grupuri de pacienti

Vd și clearance-ul rituximabului ajustat pentru suprafața corporală la bărbați sunt ușor mai mari decât la femei; nu este necesară ajustarea dozei de rituximab.

Datele farmacocinetice la pacienții cu insuficiență renală și hepatică nu sunt disponibile.

Indicatii

Limfomul non-Hodgkin:

- limfom non-Hodgkin cu celule B recidivat sau chimiorezistent, CD20 pozitiv de grad scăzut sau folicular;

- limfomul folicular stadiul III-IV în asociere cu chimioterapie la pacienții netratați anterior;

- limfomul folicular ca terapie de întreținere după răspunsul la terapia de inducție;

— Limfom non-Hodgkin difuz CD20-pozitiv cu celule B mari în combinație cu chimioterapie conform regimului CHOP.

Leucemie limfocitara cronica:

— leucemie limfocitară cronică în combinație cu chimioterapie la pacienții care nu au primit anterior terapie standard;

- leucemie limfocitara cronica recidivanta sau chimiorezistenta in asociere cu chimioterapie.

Artrita reumatoida:

- poliartrită reumatoidă moderată și severă (forma activă) la adulți în combinație cu intoleranță sau răspuns inadecvat la schemele de tratament curente, inclusiv unul sau mai mulți inhibitori de TNF-α, incl. pentru a inhiba distrugerea articulației dovedite radiografic.

Granulomatoza cu poliangeita (granulomatoza Wegener) si poliangeita microscopica

- forme severe de granulomatoză activă cu poliangeită (granulomatoză Wegener) și poliangeită microscopică în combinație cu GCS.

Contraindicații

- hipersensibilitate la rituximab, orice componentă a medicamentului sau proteine de șoarece;

- boli infecțioase acute;

- imunodeficiență severă primară sau secundară;

— 8 cicluri (ciclu: 28 zile) cu regimul R-MCP (rituximab, mitoxantronă, clorambucil, prednisolon);

- 8 cicluri (ciclu: 21 zile) cu regimul R-CHOP (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednisolon); dacă se obține remisiunea completă după 4 cicluri, este posibil să se limiteze la 6 cicluri;

- 6 cicluri (ciclu: 21 zile) cu regimul R-CHVP-Interferon (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, teniposidă, prednisolon + interferon).

Reutilizați în caz de recidivă(la pacienții care au răspuns la primul curs de terapie): 375 mg/m2 1 dată pe săptămână timp de 4 săptămâni.

Terapie de întreținere(după răspunsul la terapia de inducție):

- la pacientii netratati anterior: 375 mg/m2 o data la 2 luni, nu mai mult de 2 ani (12 perfuzii). Dacă apar semne de progresie a bolii, terapia cu MabThera trebuie întreruptă;

- pentru limfomul recurent sau chimiorezistent: 375 mg/m2 o dată la 3 luni, nu mai mult de 2 ani. Dacă apar semne de progresie a bolii, tratamentul cu MabThera trebuie întrerupt.

Limfom non-Hodgkin difuz cu celule B mari

În combinație cu chimioterapia CHOP: 375 mg/m2 în prima zi a fiecărui ciclu de chimioterapie după administrarea intravenoasă de GCS, 8 cicluri. Celelalte componente ale regimului CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină și vincristină) se administrează după prescrierea MabThera.

Leucemie limfocitară cronică

Premedicația (analgezic/antipiretic, de exemplu paracetamol; antihistaminic, de exemplu difenhidramină) trebuie administrată înainte de fiecare perfuzie cu MabThera. Dacă MabThera nu este utilizat în asociere cu chimioterapia care conține corticosteroizi, atunci premedicația include și corticosteroizi.

În asociere cu chimioterapie (la pacienții care nu au primit anterior terapie standard și cu leucemie limfocitară recurentă/chimiorezistentă): 375 mg/m2 în prima zi a primului ciclu, apoi 500 mg/m2 în prima zi a fiecărui ciclu următor, 6 cicluri. Chimioterapia se administrează după administrarea MabThera.

Pentru reducerea riscului de sindrom de liză tumorală, se recomandă asigurarea profilactică a unei hidratări adecvate și administrarea de uricostatice cu 48 de ore înainte de începerea terapiei. La pacienții cu leucemie limfocitară cronică și număr de limfocite > 25.000/μL, se recomandă prednison/prednisolon 100 mg IV cu 1 oră înainte de perfuzia cu MabThera pentru a reduce frecvența și severitatea reacțiilor acute la perfuzie și/sau a sindromului de eliberare de citokine.

Artrita reumatoida

Premedicația (analgezic/antipiretic, de exemplu paracetamol; antihistaminic, de exemplu difenhidramină) trebuie administrată înainte de fiecare perfuzie cu MabThera. În plus, GCS trebuie premedicat pentru a reduce frecvența și severitatea reacțiilor la perfuzie. Pacienții trebuie să primească 100 mg metilprednisolon IV cu 30 de minute înainte de fiecare perfuzie cu MabThera.

Terapia inițială: 1000 mg IV picurare, încet, o dată la 2 săptămâni, curs - 2 perfuzii.

Reutilizare: Necesitatea cursurilor repetate de terapie se recomandă să fie evaluată la 24 de săptămâni după cursul precedent. Utilizarea repetată se efectuează dacă există activitate reziduală a bolii sau dacă activitatea bolii crește la mai mult de 2,6 conform DAS28-ESR (indicele activității bolii pentru 28 de articulații și rata de sedimentare a eritrocitelor). Cursurile repetate pot fi prescrise nu mai devreme de 16 săptămâni după cursul precedent.

Granulomatoza cu poliangeita (granulomatoza Wegener) si poliangeita microscopica

Premedicația (analgezic/antipiretic, de exemplu paracetamol; antihistaminic, de exemplu difenhidramină) trebuie administrată înainte de fiecare perfuzie cu MabThera.

- Terapia GCS se recomandă să înceapă cu 2 săptămâni înainte de prima perfuzie de MabThera sau imediat în ziua primei perfuzii de MabThera: metilprednisolon (iv) în doză de 1000 mg/zi timp de 1 până la 3 zile, apoi prednisolon oral la o doză de 1 mg/zi kg/zi (dar nu mai mult de 80 mg/zi) cu reducerea treptată a dozei acestuia din urmă până la retragerea completă (rata de reducere a dozei este determinată de situația clinică specifică). Terapia cu corticosteroizi orali poate fi continuată în timpul și după întreruperea tratamentului cu MabThera;

- Medicamentul MabThera - 375 mg/m2 1 dată pe săptămână, timp de 4 săptămâni.

În timpul și după terminarea terapiei cu MabThera la pacienții cu granulomatoză cu poliangeită (granulomatoză Wegener) și poliangeită microscopică, se recomandă profilaxia împotriva Pneumocystis jiroveci.

Dozarea in cazuri speciale

U pacienţii cu vârsta peste 65 de ani nu este necesară ajustarea dozei.

Efecte secundare

Pentru a evalua frecvența reacțiilor adverse, se folosesc următoarele criterii: foarte des (≥10%), adesea (≥1% -<10%), нечасто (≥0.1%-<1%).

Experiență în utilizarea medicamentului pentru boli oncohematologice

MabThera pentru tratamentul limfomului non-Hodgkin de grad scăzut sau folicular - monoterapie/terapie de întreținere

Reacțiile adverse au fost raportate până la 12 luni după monoterapie și până la 1 lună după terapia de întreținere cu MabThera.

foarte des - leucopenie, neutropenie; adesea - trombocitopenie, anemie; mai puțin frecvente - limfadenopatie, tulburări de sângerare, anemie aplastică parțială tranzitorie, anemie hemolitică.

adesea - rinită, bronhospasm, tuse, boli respiratorii, dificultăți de respirație, dureri în piept; mai puțin frecvente - hipoxie, afectare a funcției pulmonare, bronșiolită obliterantă, astm bronșic.

Din sistemul imunitar: foarte des - angioedem; adesea - reacții de hipersensibilitate.

Metabolism și nutriție: adesea - hiperglicemie, scădere în greutate, edem periferic, edem facial, creșterea activității LDH, hipocalcemie.

foarte des - dureri de cap, febră, frisoane, astenie; adesea - durere în focarele tumorale, sindrom asemănător gripei, bufeuri, slăbiciune; rar - durere la locul injectării.

Din tractul gastrointestinal: foarte des - greață; adesea - vărsături, diaree, dispepsie, lipsă de poftă de mâncare, disfagie, stomatită, constipație, dureri abdominale, dureri în gât; rar – marirea abdominala.

adesea - scăderea tensiunii arteriale, creșterea tensiunii arteriale, hipotensiune arterială ortostatică, tahicardie, aritmie, fibrilație atrială*, infarct miocardic*, patologie cardiacă*; mai puțin frecvente - insuficiență cardiacă ventriculară stângă*, tahicardie ventriculară și supraventriculară*, bradicardie, ischemie miocardică*, angină*.

Din sistemul nervos: adesea - amețeli, parestezie, hipoestezie, tulburări de somn, anxietate, agitație, vasodilatație; rareori - o perversiune a gustului.

Din punct de vedere mental: rareori - nervozitate, depresie.

Din partea musculo-scheletică și a țesutului conjunctiv: adesea - mialgie, artralgie, hipertonicitate musculară, dureri de spate, dureri de gât, dureri.

foarte des - mâncărime, erupție cutanată; adesea - urticarie, transpirație crescută noaptea, transpirație, alopecie*.

Din partea organului vederii: adesea - tulburări de lacrimare, conjunctivită.

Tulburări de auz și labirint: adesea - durere și zgomot în urechi.

foarte des - o scădere a concentrației de imunoglobuline G (IgG).

*frecvențele sunt indicate numai pentru reacțiile adverse de severitate ≥3 în conformitate cu criteriile de toxicitate ale Institutului Național al Cancerului (NCI-CTC).

MabThera în combinație cu chimioterapie (R-CHOP, R-CVP, R-FC) pentru limfomul non-Hodgkin și leucemia limfocitară cronică

Următoarele sunt reacții adverse severe în plus față de cele observate în monoterapie/terapie de întreținere și/sau care apar cu o frecvență mai mare.

Din sânge și sistemul limfatic: foarte des - neutropenie**, neutropenie febrilă, trombocitopenie; adesea - pancitopenie, granulocitopenie.

Pentru piele și țesuturi subcutanate: foarte des - alopecie; adesea - boli de piele.

Tulburări generale și tulburări la locul injectării: adesea - oboseală, frisoane.

* frecvența este indicată pe baza observațiilor din timpul tratamentului leucemiei limfocitare cronice recurente/chimiorezistente conform regimului R-FC.

** Neutropenie prelungită și/sau întârziată a fost observată după terminarea terapiei cu R-FC la pacienții netratați anterior sau la pacienții cu leucemie limfocitară cronică recidivă/chimiorezistentă.

Următoarele sunt reacții adverse care au apărut în timpul tratamentului cu MabThera cu aceeași frecvență (sau mai puțin frecvent) comparativ cu grupul de control: hematotoxicitate, infecții neutropenice, infecții ale tractului urinar, șoc septic, suprainfectii pulmonare, infecții de implant, septicemia stafilococică, secreții nazale mucoase. , edem pulmonar, insuficiență cardiacă, tulburări senzoriale, tromboză venoasă, incl. tromboză venoasă profundă a extremităților, mucozită, edem la nivelul extremităților inferioare, scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng, creșterea temperaturii corpului, deteriorarea sănătății generale, cădere, insuficiență multiplă de organe, bacteriemie, decompensarea diabetului zaharat.

Profilul de siguranță al MabThera în combinație cu schemele de chimioterapie MCP, CHVP-IFN nu diferă de cel în combinație cu CVP, CHOP sau FC la populațiile adecvate.

Reacții la perfuzie

Peste 50% dintre pacienți au prezentat evenimente asemănătoare reacțiilor la perfuzie, cel mai adesea în timpul primelor perfuzii. Reacțiile la perfuzie includ frisoane, tremur, slăbiciune, dificultăți de respirație, greață, erupții cutanate, bufeuri, tensiune arterială scăzută, febră, mâncărime, urticarie, iritație a limbii sau umflare a laringelui (angioedem), rinită, vărsături, durere la nivelul tumorii zone, cefalee, bronhospasm. S-a raportat dezvoltarea semnelor sindromului de liză tumorală.

Reacții de gradul 3 și 4 la perfuzie în timpul perfuziei sau în decurs de 24 de ore după perfuzia cu MabThera au fost observate în timpul primului ciclu de chimioterapie la 12% dintre pacienți. Incidența reacțiilor la perfuzie a scăzut cu fiecare ciclu ulterior și până la al 8-lea ciclu de chimioterapie, incidența reacțiilor la perfuzie a ajuns la mai puțin de 1%. Reacțiile la perfuzie, pe lângă cele menționate mai sus (cu monoterapie cu MabThera), au inclus: dispepsie, erupție cutanată, creșterea tensiunii arteriale, tahicardie, semne de sindrom de liză tumorală, în unele cazuri - infarct miocardic, fibrilație atrială, edem pulmonar și trombocitopenie acută reversibilă .

Infecții

Monoterapia cu MabThera (timp de 4 săptămâni)

MabThera determină epuizarea pool-ului de celule B la 70-80% dintre pacienți și o scădere a concentrațiilor serice de imunoglobuline la un număr mic de pacienți. Infecțiile bacteriene, virale, fungice și infecțiile de etiologie nespecificată (toate, indiferent de cauză) se dezvoltă la 30,3% dintre pacienți. Infecții severe (grade 3 și 4), inclusiv sepsis, au fost observate la 3,9% dintre pacienți.

În timpul tratamentului cu MabThera, a fost observată o creștere a incidenței globale a infecțiilor, inclusiv. infectii de severitate 3-4. Nu a existat o creștere a incidenței complicațiilor infecțioase cu terapia de întreținere cu durata de 2 ani. Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) fatală a fost raportată la pacienții cu limfom non-Hodgkin după progresia bolii și retratamentul.

MabThera în asociere cu chimioterapie conform următoarelor regimuri: R-CVP pentru limfomul non-Hodgkin; R-CHOP pentru limfomul non-Hodgkin difuz cu celule B mari; R-FC pentru leucemia limfocitară cronică

Nu a existat o creștere a incidenței infecțiilor sau infestărilor cu regimul MabThera R-CVP. Infecțiile tractului respirator superior au fost cele mai frecvente (12,3% în grupul R-CVP). Infecții grave au apărut la 4,3% dintre pacienții care au primit chimioterapie R-CVP; Nu au fost raportate infecții care pun viața în pericol.

Proporția pacienților cu infecții de gradul 2-4 și/sau neutropenie febrilă din grupul R-CHOP a fost de 55,4%. Incidența totală a infecțiilor de gradul 2-4 în grupul R-CHOP a fost de 45,5%. Incidența infecțiilor fungice de gradul 2-4 în grupul R-CHOP a fost mai mare decât în grupul CHOP datorită unei incidențe mai mari a candidozei locale și s-a ridicat la 4,5%. Incidența infecției cu herpes de gradul 2-4 a fost mai mare în grupul R-CHOP comparativ cu grupul CHOP și s-a ridicat la 4,5%.

La pacienții cu leucemie limfocitară cronică, incidența hepatitei B (reactivarea virusului hepatitei B și infecția primară) de gradul 3-4 în grupul R-FC a fost de 2%.

Din sistemul hematopoietic

Monoterapia cu MabThera (timp de 4 săptămâni)

1,7% - trombocitopenie severă (gradul 3 și 4); 4,2% - neutropenie severă; 1,1% - anemie severa (gradul 3 si 4).

Terapie de întreținere (limfom non-Hodgkin) până la 2 ani

Leucopenia (gradele 3 și 4) a fost observată la 5% dintre pacienți, neutropenie (gradele 3 și 4) la 10% dintre pacienții cărora li sa administrat MabThera. Incidența trombocitopeniei (gradul 3-4) în timpul tratamentului cu MabThera a fost scăzută și sa ridicat la<1%.

Aproximativ 50% dintre pacienții pentru care au fost disponibile date privind recuperarea celulelor B au avut nevoie de 12 luni sau mai mult pentru a recupera numărul de celule B la niveluri normale după finalizarea terapiei de inducție cu MabThera.

Neutropenie și leucopenie severă (grade 3 și 4): La pacienții cărora li s-a administrat MabThera în asociere cu chimioterapie, leucopenia de gradul 3 și 4 a fost observată mai des decât la pacienții care au primit chimioterapie în monoterapie. Incidența leucopeniei severe a fost de 88% la pacienții cărora li sa administrat R-CHOP și de 23% la pacienții cărora li sa administrat R-FC. Incidența neutropeniei severe a fost de 24% în grupul R-CVP, 97% în grupul R-CHOP și 30% în grupul R-FC în leucemia limfocitară cronică netratată anterior. Incidența mai mare a neutropeniei la pacienții cărora li s-a administrat MabThera și chimioterapie nu a fost asociată cu o incidență crescută a infecțiilor și infestărilor, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat numai chimioterapie. La pacienții cu leucemie limfocitară cronică recurentă sau chimiorezistentă după tratamentul conform regimului R-FC, în unele cazuri neutropenia a fost caracterizată printr-un curs lung sau manifestări ulterioare.

Anemie severă și trombocitopenie (grade 3 și 4): Nu a existat nicio diferență semnificativă în incidența anemiei de gradele 3 și 4 în grupuri. În grupul R-FC, în prima linie de tratament pentru leucemia limfocitară cronică, a apărut anemie de gradele 3 și 4 la 4% dintre pacienți, trombocitopenie de gradele 3 și 4 - la 7% dintre pacienți. În grupul R-FC cu leucemie limfocitară cronică recurentă sau chimiorezistentă, anemie de gradele 3 și 4 a apărut la 12% dintre pacienți, trombocitopenie de gradele 3 și 4 - la 11% dintre pacienți.

Din sistemul cardiovascular

Monoterapia cu MabThera (timp de 4 săptămâni)

Efectele secundare ale sistemului cardiovascular au fost observate în 18,8% din cazuri. Cel mai adesea - o creștere și scădere a tensiunii arteriale; în cazuri izolate - aritmii cardiace de gradul 3 și 4 (inclusiv tahicardie ventriculară și supraventriculară), angină pectorală.

Terapie de întreținere (limfom non-Hodgkin) până la 2 ani

Incidența evenimentelor cardiovasculare de gradul 3 și 4 a fost similară la pacienții cărora li sa administrat MabThera și la cei care nu au primit. Evenimente cardiovasculare grave au apărut la mai puțin de 1% dintre pacienții care nu au primit MabThera și la 3% dintre pacienții care au primit medicamentul (fibrilație atrială la 1%, infarct miocardic la 1%, insuficiență ventriculară stângă în<1%, ишемия миокарда - у <1%).

Incidența aritmiilor cardiace de gradul 3 și 4, în principal aritmiilor supraventriculare (tahicardie, flutter atrial și fibrilație atrială), a fost mai mare în grupul R-CHOP decât în grupul CHOP și s-a ridicat la 6,9%. Toate aritmiile s-au dezvoltat fie în legătură cu perfuzia cu MabThera, fie au fost asociate cu afecțiuni predispozante precum febră, infecție, infarct miocardic acut sau boli concomitente ale sistemului respirator și cardiovascular. Grupurile R-CHOP și CHOP nu au fost diferite în ceea ce privește incidența altor evenimente adverse cardiace de gradul 3 și 4, inclusiv insuficiența cardiacă, boala miocardică și manifestările bolii coronariene.

Incidența globală a evenimentelor cardiovasculare de gradul 3 și 4 a fost scăzută atât în tratamentul de primă linie al leucemiei limfocitare cronice (4% în grupul R-FC), cât și în tratamentul leucemiei limfocitare cronice recidivante/chimiorezistente (4% în grupul R-). grupul FC).

Din sistemul nervos

Pacienții (2%) din grupul R-CHOP cu factori de risc cardiovascular au dezvoltat evenimente cerebroembolice în timpul primului ciclu de terapie, spre deosebire de pacienții din grupul CHOP care au dezvoltat evenimente cerebroembolice în perioada de observație fără tratament. Nu a existat nicio diferență între grupuri în ceea ce privește incidența altor tromboembolism.

Incidența globală a deteriorării neurologice de gradul 3 și 4 a fost scăzută atât în tratamentul de primă linie al leucemiei limfocitare cronice (4% în grupul R-FC), cât și în tratamentul leucemiei limfocitare cronice recidivante/chimiorezistente (3% în grupul R). -grup FC).

concentrația IgG

Terapie de întreținere (limfom non-Hodgkin) până la 2 ani

După terapia de inducție, concentrația de IgG a fost sub limita inferioară a normalului (<7 г/л) в группе, получавшей препарат Мабтера, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей препарат Мабтера, медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана концентрации IgG не изменилась в группе, получавшей препарат Мабтера. У 60% пациентов, получавших препарат Мабтера в течение 2 лет, концентрация IgG оставалась ниже нижней границы. В группе без терапии препаратом Мабтера через 2 года концентрация IgG осталась ниже нижней границы у 36% пациентов.

Monoterapia cu MabThera (timp de 4 săptămâni)

La pacienții vârstnici (65 de ani și peste), frecvența și severitatea tuturor reacțiilor adverse și efectelor secundare de gradul 3 și 4 nu diferă de cele la pacienții mai tineri.

Terapie combinată

La pacienții vârstnici (65 de ani și peste) în timpul terapiei de primă linie, precum și în timpul tratamentului leucemiei limfocitare cronice recidivante/chimiorezistente, incidența reacțiilor adverse de gradul 3 și 4 din sânge și sistemul limfatic a fost mai mare în comparație cu pacienții mai tineri.

Cu o sarcină tumorală mare (diametrul leziunilor individuale este mai mare de 10 cm), frecvența reacțiilor adverse de gradul 3 și 4 este crescută.

În cazul terapiei repetate, frecvența și severitatea reacțiilor adverse nu diferă de cele din timpul terapiei inițiale.

Experiență în utilizarea medicamentului pentru artrita reumatoidă

Următoarele sunt reacțiile adverse care au apărut în timpul tratamentului cu MabThera cu o frecvență de cel puțin 2% și cu o diferență de cel puțin 2% față de grupul de control.

Din sistemul imunitar, tulburări generale și tulburări la locul injectării: foarte des - reacții la perfuzie* (adesea - creșterea și scăderea tensiunii arteriale, bufeuri, erupții cutanate, urticarie, mâncărime, frisoane, febră, greață, rinită, durere în gât, tahicardie, slăbiciune, durere la nivelul gurii și faringelui, edem periferic, eritem) .

* - rar au fost observate și următoarele reacții semnificative clinic la perfuzie: edem generalizat, bronhospasm, respirație șuierătoare, edem laringian, angioedem, mâncărime generalizată, anafilaxie, reacție anafilactoidă.

Din sistemul digestiv: adesea - dispepsie, diaree, reflux gastroesofagian, ulcerație a mucoasei bucale, durere în cadranul superior drept al abdomenului.

Din sistemul nervos: foarte des - dureri de cap; adesea - migrene, parestezii, amețeli, sciatică.

Probleme mentale: adesea - depresie, anxietate.

adesea - artralgie, dureri musculo-scheletice, osteoartrita, bursita.

Pentru piele și țesuturi subcutanate: adesea - alopecie.

Date de laborator și instrumentale: adesea – hipercolesterolemie.

Terapie repetată. Profilul reacțiilor adverse la utilizarea repetată nu diferă de cel din timpul terapiei inițiale. Profilul de siguranță s-a îmbunătățit cu fiecare curs ulterior de terapie și s-a caracterizat printr-o scădere a incidenței reacțiilor la perfuzie, a infecțiilor și a exacerbărilor bolii, care au fost cele mai frecvente în primele 6 luni de terapie.

Reacții la perfuzie. Reacțiile legate de perfuzie au fost cele mai frecvent raportate reacții adverse cu MabThera. 35% dintre pacienți au prezentat cel puțin o reacție la perfuzie, reacții grave la perfuzie aparând la mai puțin de 1% dintre pacienți, indiferent de doză. În majoritatea cazurilor, reacțiile la perfuzie au fost de gradul 1 și 2. Proporția reacțiilor la perfuzie de gradul 3 și a reacțiilor la perfuzie care au dus la întreruperea terapiei a scăzut cu fiecare curs ulterioar de tratament și, începând cu cursul 3, astfel de reacții au fost observate rar. Nu au existat reacții la perfuzie de gradul 4 sau decese din cauza dezvoltării lor.

La 23% dintre pacienți, după prima doză de MabThera, au apărut următoarele simptome de reacții la perfuzie: greață, mâncărime, febră, urticarie/erupție cutanată, frisoane, tremur, strănut, angioedem, iritație faringiană, tuse și bronhospasm cu sau fără creștere. sau scăderea tensiunii arteriale. Premedicația cu corticosteroizi intravenosi reduce semnificativ frecvența și severitatea unor astfel de evenimente.

Infecții.În timpul tratamentului cu MabThera, incidenţa globală a infecţiilor, care au fost predominant uşoare până la moderate ca severitate (cel mai frecvent infecţii ale tractului respirator superior şi infecţii ale tractului urinar), a fost de 97 la 100 pacient-ani. Incidența infecțiilor severe, dintre care unele fatale, a fost de 4 la 100 pacient-ani. Evenimentele adverse grave semnificative clinic au inclus și pneumonia (1,9%).

Boli maligne. Incidența bolilor maligne după utilizarea MabThera nu depășește ratele din populația potrivită în funcție de vârstă și sex și este de 0,8 la 100 pacient-ani.

Hipogamaglobulinemie (o scădere a concentrației de imunoglobuline IgG și IgM sub limita inferioară a normalului), neînsoțită de o creștere a frecvenței generale a infecțiilor sau a frecvenței infecțiilor grave. În timpul primului curs de terapie cu MabThera, incl. la câteva luni după terminarea terapiei, au fost raportate cazuri de neutropenie, în cea mai mare parte tranzitorie şi cu severitate uşoară până la moderată. În același timp, frecvența neutropeniei severe (grade 3 și 4) a fost de 0,94% față de 0,27% în grupul care nu a primit medicamentul.

Având în vedere că, după primul curs de terapie cu MabThera, incidența neutropeniei severe a fost de 1,06 la 100 pacient-ani, comparativ cu 0,53 la 100 pacient-ani în absența unei astfel de terapii, iar după utilizarea repetată, incidența neutropeniei severe a fost de 0,97. la 100 pacient-ani Comparativ cu 0,88 la 100 pacient-ani în absența unei astfel de terapii, neutropenia severă poate fi considerată o reacție adversă numai pentru prima cură de terapie cu MabThera. Timpul de manifestare a neutropeniei a variat. Neutropenia nu a fost asociată cu o incidență crescută a infecțiilor grave și, în majoritatea cazurilor, pacienții au primit cure repetate de MabThera în urma episoadelor de neutropenie.

Experiență în utilizarea medicamentului pentru granulomatoză cu poliangeită (granulomatoză Wegener) și poliangeită microscopică

Următoarele sunt reacții adverse care au fost observate cu MabThera la o incidență de ≥10% (foarte frecvente) în comparație cu incidența reacțiilor adverse la ciclofosfamidă (încrucișarea sau substituția medicamentului a fost permisă pe baza unui raționament clinic informat).

Din tractul gastrointestinal: greață - 18,2% (în grupul de comparație - 20,4%), diaree - 17,2% (în grupul de comparație - 12,2%).

Din sistemul nervos: cefalee - 17,2% (în lotul de comparație -19,4%).

Din sistemul musculo-scheletic și țesutul conjunctiv: spasme musculare - 17,2% (în grupul de comparație - 15,3%), artralgie - 13,1% (în grupul de comparație - 9,2%).

Din sânge și sistemul limfatic: anemie - 16,2% (în lotul de comparație - 20,4%), leucopenie - 10,1% (în grupul de comparație - 26,5%).

Tulburări generale și tulburări la locul injectării: edem periferic - 16,2% (în grupul de comparație - 6,1%), slăbiciune - 13,1% (în grupul de comparație - 21,4%).

Din sistemul imunitar: reacții la perfuzie, inclusiv cele mai frecvente, sindromul de eliberare de citokine, roșeață, iritație a gâtului, tremor - 12,1% (în grupul de comparație - 11,2%).

Probleme mentale: insomnie - 14,1% (în grupul de comparație - 12,2%).

Date de laborator și instrumentale: creșterea activității ALT - 13,1% (în grupul de comparație - 15,3%).

Din sistemul respirator, piept și organele mediastinale: tuse - 13,1% (în grupul de comparație - 11,2%), sângerări nazale 11,1% (în grupul de comparație - 6,1%), dispnee - 10,1% (în grupul de comparație - 11,2%).

Din sistemul cardiovascular: creșterea tensiunii arteriale - 12,1% (în grupul de comparație - 5,1%).

Pentru piele și țesuturi subcutanate: erupție cutanată - 10,1% (în grupul de comparație - 17,3%).

Reacții la perfuzie. Toate reacțiile la perfuzie observate în timpul sau în decurs de 24 de ore de la perfuzia cu MabThera au fost de gradul 1 sau 2. Simptomele cel mai frecvent observate au fost sindromul de eliberare de citokine, înroșirea feței, iritația gâtului și tremurăturile. Utilizarea MabThera în asociere cu corticosteroizi intravenosi ar putea reduce frecvența și severitatea reacțiilor adverse descrise.

Infecții. Incidența globală a infecțiilor cu MabThera a fost de 210 la 100 pacient-ani. Infecțiile au fost predominant ușoare până la moderate și au inclus cel mai frecvent infecții ale tractului respirator superior, infecții ale tractului urinar și herpes zoster. Incidența infecțiilor grave cu MabThera a fost de 25 la 100 pacient-ani. Dintre infecțiile grave cu MabThera, cea mai frecvent raportată infecție a fost pneumonia (4%).

Boli maligne. Incidența cazurilor noi de boli maligne cu utilizarea MabThera corespunde ratelor din populație și este de 2,05 la 100 pacient-ani.

Din parametrii de laborator. Hipogamaglobulinemia (o scădere a concentrației de imunoglobuline sub limita inferioară a normalului) IgA, IgG și IgM la 6 luni de terapie în grupul MabThera a fost de 27%, 58% și, respectiv, 51%, comparativ cu 25%, 50% și 46% în grupul de comparație. La pacienții cu concentrații scăzute de IgA, IgG și IgM, nu a existat o creștere a incidenței globale a infecțiilor sau a incidenței infecțiilor grave.

Neutropenia de gradele 3 și 4 a fost observată la 24% dintre pacienții din grupul MabThera și la 23% dintre pacienții din grupul de comparație. Nu a existat o creștere a incidenței infecțiilor grave asociate cu neutropenie la pacienții cărora li s-a administrat rituximab. Efectul rituximabului asupra dezvoltării neuropeniei cu utilizarea repetată nu a fost studiat.

Utilizarea MabThera după înregistrare pentru limfomul non-Hodgkin și leucemia limfocitară cronică

Din sistemul cardiovascular: evenimente cardiovasculare severe asociate cu reacții la perfuzie, cum ar fi insuficiența cardiacă și infarctul miocardic, în principal la pacienții cu antecedente de boală cardiovasculară și/sau care primesc chimioterapie citotoxică; foarte rar - vasculită, în principal cutanată (leucocitoclastică).

Din sistemul respirator: insuficiență respiratorie și infiltrate pulmonare cauzate de reacții de perfuzie; Pe lângă reacțiile adverse pulmonare datorate reacțiilor la perfuzie, a fost observată boală pulmonară interstițială, în unele cazuri fatală.

Din sistemul circulator și limfatic: trombocitopenie acută reversibilă asociată cu reacții la perfuzie.

rareori - reacții buloase severe, inclusiv necroliză epidermică toxică și sindrom Stevens-Johnson, în unele cazuri letale.

Din sistemul nervos: rar - neuropatie a nervilor cranieni în combinație cu neuropatie periferică sau fără aceasta (scăderea marcată a acuității vizuale, auzului, afectarea altor organe senzoriale, pareza nervului facial) în diferite perioade de terapie până la câteva luni după terminarea tratamentului cu MabThera. Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă (PRES)/sindromul de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (PRLS) au fost raportate la pacienții tratați cu MabThera.

Simptomele au inclus vedere încețoșată, dureri de cap, convulsii și tulburări mentale, cu sau fără creșterea tensiunii arteriale. Diagnosticul PRES/PRLS poate fi confirmat folosind tehnici de imagistică cerebrală. În cazurile descrise, pacienții au avut factori de risc pentru dezvoltarea PRES/PRLS, cum ar fi boala de bază, creșterea tensiunii arteriale, terapia imunosupresoare și/sau chimioterapia.

Din organism ca întreg și reacții la locul injectării: rareori - boala serului.

Infecții: reactivarea hepatitei virale B (în majoritatea cazurilor cu o combinație de MabThera și chimioterapie citotoxică); precum și alte infecții virale severe (infecție primară, reactivare virală sau exacerbare), dintre care unele au fost fatale, cauzate de citomegalovirus, varicela zoster, herpes simplex, poliomavirus JC (PML), virusul hepatitei C.

Când MabThera a fost prescris pentru indicații neacoperite de instrucțiunile de utilizare medicală, progresia sarcomului a fost observată la pacienții cu sarcom Kaposi diagnosticat anterior (majoritatea pacienților erau HIV-pozitivi).

Din tractul gastrointestinal: perforarea stomacului și/sau a intestinelor (posibil fatală) atunci când MabThera este combinat cu chimioterapie pentru limfomul non-Hodgkin.

rar - neutropenie care a apărut la 4 săptămâni după ultima administrare de rituximab; o creștere tranzitorie a concentrației de IgM la pacienții cu macroglobulinemie Waldenström, urmată de o revenire la valoarea sa inițială după 4 luni.

Utilizarea MabThera după punerea pe piață pentru artrita reumatoidă, granulomatoza cu poliangeită (granulomatoza Wegener) și poliangeita microscopică

Următoarele sunt reacții adverse care au fost observate la pacienții cu poliartrită reumatoidă în timpul utilizării MabThera după punerea pe piață și sunt, de asemenea, așteptate sau observate la pacienții cu granulomatoză cu poliangeită (granulomatoză Wegener) și poliangeită microscopică.

Infecții: PML, reactivarea virusului hepatitei B.

Din organism în ansamblu, reacții la locul injectării: reacții asemănătoare bolii serului; reacții severe la perfuzie, în unele cazuri fatale.

Din piele și anexele sale: foarte rar - necroliza epidermică toxică și sindromul Stevens-Johnson, în unele cazuri cu un rezultat fatal.

Din sânge și sistemul limfatic: rareori - neutropenie (inclusiv cazuri severe cu manifestare tardivă și cazuri de neutropenie prelungită), dintre care unele au fost asociate cu infecții care au dus la rezultate fatale.

Din sistemul nervos: Au fost observate cazuri de PRES/PRLS la pacienţii trataţi cu MabThera. Simptomele au inclus vedere încețoșată, dureri de cap, convulsii și tulburări mentale, cu sau fără creșterea tensiunii arteriale. Diagnosticul PRES/PRLS poate fi confirmat folosind tehnici de imagistică cerebrală. În cazurile descrise, pacienții au avut factori de risc pentru dezvoltarea PRES/PRLS, cum ar fi creșterea tensiunii arteriale, terapie imunosupresoare și/sau alte terapii concomitente.

Supradozaj

Nu au fost observate cazuri de supradozaj la om. Nu au fost studiate doze unice de rituximab mai mari de 1000 mg. Doza maximă de 5000 mg a fost prescrisă pacienților cu leucemie limfocitară cronică; nu s-au obținut date suplimentare de siguranță. Datorită riscului crescut de complicații infecțioase atunci când fondul de limfocite B este epuizat, perfuzia cu MabThera trebuie întreruptă, starea pacientului trebuie monitorizată și trebuie comandată o hemoleucogramă completă.

Interacțiuni medicamentoase

Datele privind interacțiunile medicamentoase cu MabThera sunt limitate.

La pacienții cu leucemie limfocitară cronică, cu utilizarea simultană a MabThera, fludarabină și ciclofosfamidă, parametrii farmacocinetici nu se modifică.

Utilizarea concomitentă a metotrexatului nu afectează farmacocinetica rituximabului la pacienții cu poliartrită reumatoidă.

Atunci când este prescris împreună cu alți anticorpi monoclonali în scopuri diagnostice sau terapeutice pacienților care au anticorpi împotriva proteinelor de șoarece sau anticorpi anti-himerici, riscul de reacții alergice crește.

La pacienții cu poliartrită reumatoidă, incidența infecțiilor grave în timpul terapiei cu MabThera (înaintea terapiei cu alte medicamente antiinflamatoare modificatoare ale bolii biologice (DMARD)) este de 6,1 la 100 pacient-ani, în timp ce în timpul terapiei ulterioare cu alte DMARD este de 4,9 per 100 pacient-ani.

Atunci când se administrează MabThera, pot fi utilizate sisteme sau pungi de perfuzie cu clorură de polivinil sau polietilenă datorită compatibilității materialului cu medicamentul.

Instrucțiuni Speciale

Documentația medicală a pacientului trebuie să indice denumirea comercială a medicamentului (MabThera). Înlocuirea medicamentului cu orice alt medicament biologic necesită acord cu medicul curant. Informațiile furnizate în acest prospect se aplică numai pentru MabThera.

MabThera se administrează sub atenta supraveghere a unui medic oncolog, hematolog sau reumatolog dacă sunt disponibile condițiile necesare pentru resuscitare.

Limfomul non-Hodgkin și leucemia limfocitară cronică

Reacții la perfuzie. Dezvoltarea reacțiilor de perfuzie se poate datora eliberării de citokine și/sau alți mediatori. Reacțiile severe la perfuzie sunt greu de diferențiat de reacțiile de hipersensibilitate sau de sindromul de eliberare a citokinelor. Există raportări de reacții fatale la perfuzie descrise în timpul utilizării medicamentului după punerea pe piață. Majoritatea pacienților dezvoltă febră cu frisoane sau tremur în decurs de 0,5-2 ore după începerea primei perfuzii cu MabThera. Reacțiile severe includ simptome pulmonare, tensiune arterială scăzută, urticarie, angioedem, greață, vărsături, slăbiciune, cefalee, mâncărime, iritație a limbii sau umflarea gâtului (edem vascular), rinită, bufeuri, durere în zonele bolii. și, în unele cazuri, semne ale sindromului de liză tumorală rapidă. Reacțiile la perfuzie dispar după întreruperea administrării MabThera și a terapiei medicamentoase (inclusiv administrarea intravenoasă de soluție de clorură de sodiu 0,9%, difenhidramină și acetaminofen, bronhodilatatoare, corticosteroizi etc.). În majoritatea cazurilor, după rezolvarea completă a simptomelor, perfuzia poate fi reluată cu o rată de 50% din doza anterioară (de exemplu, 50 mg/oră în loc de 100 mg/oră). La majoritatea pacienților cu reacții la perfuzie care nu pun viața în pericol, cursul tratamentului cu rituximab a fost complet încheiat. Continuarea terapiei după dispariția completă a simptomelor este rareori însoțită de reapariția reacțiilor severe la perfuzie.

Datorită potențialului de dezvoltare a reacțiilor anafilactice și a altor reacții de hipersensibilitate cu administrarea intravenoasă de medicamente proteice, este necesar să existe mijloace pentru a le ameliora: adrenalină, antihistaminice și corticosteroizi.

Efecte secundare din plămâni. Hipoxie, infiltrate pulmonare și insuficiență respiratorie acută. Unele dintre aceste evenimente au fost precedate de bronhospasm sever și dispnee. Simptomele se pot agrava în timp sau poate apărea deteriorarea clinică după ameliorarea inițială. Pacienții cu simptome pulmonare sau alte reacții severe la perfuzie trebuie monitorizați îndeaproape până când simptomele se remit complet. Insuficiența respiratorie acută poate fi însoțită de formarea de infiltrate interstițiale în plămâni sau edem pulmonar, manifestându-se adesea în primele 1-2 ore de la începerea primei perfuzii. Dacă apar reacții severe din plămâni, perfuzia de rituximab trebuie oprită imediat și trebuie prescrisă terapie simptomatică intensivă. Deoarece ameliorarea inițială a simptomelor clinice poate fi urmată de agravare, pacienții trebuie monitorizați cu atenție până când simptomele pulmonare se remit.

Sindromul de liză tumorală rapidă. MabThera mediază liza rapidă a celulelor CD20-pozitive benigne sau maligne. Sindromul de liză tumorală este posibil după prima perfuzie cu MabThera la pacienții cu un număr mare de limfocite maligne circulante. Sindromul de liză tumorală include: hiperuricemie, hiperkaliemie, hipocalcemie, hiperfosfatemie, insuficiență renală acută, creșterea activității LDH. Pacienții cu risc (pacienții cu o sarcină tumorală mare sau cu un număr de celule maligne circulante > 25.000/mm3, cum ar fi leucemia limfocitară cronică sau limfomul cu celule de manta) necesită supraveghere medicală atentă și teste de laborator regulate. Dacă apar simptome de liză tumorală rapidă, se administrează terapia adecvată. După ameliorarea completă a simptomelor într-un număr limitat de cazuri, terapia cu MabThera a fost continuată în asociere cu profilaxia sindromului de liză tumorală rapidă.

Pacienți cu un număr mare de celule maligne circulante(>25.000/µl) sau sarcină tumorală mare(de exemplu, leucemie limfocitară cronică sau limfom cu celule de manta) la care riscul de reacții extrem de severe la perfuzie poate fi deosebit de mare, MabThera trebuie administrat cu precauție extremă și monitorizare atentă. Prima perfuzie a medicamentului la astfel de pacienți trebuie administrată într-un ritm mai lent sau împărțită în 2 zile în timpul primului ciclu de terapie și al fiecărui ciclu ulterior dacă numărul de celule maligne circulante rămâne >25.000/mm3.

În timpul perfuziei, este necesară monitorizarea atentă a pacienților cu antecedente de boli cardiovasculare din cauza posibilității de a dezvolta angină, aritmie (flutter și fibrilație atrială), insuficiență cardiacă sau infarct miocardic. Datorită posibilității de hipotensiune arterială, medicamentele antihipertensive trebuie întrerupte cu cel puțin 12 ore înainte de perfuzia cu MabThera.

Controlul celulelor sanguine. Deși monoterapia cu MabThera nu are un efect mielosupresor, se recomandă prudență atunci când se prescrie medicamentul pentru neutropenie mai mică de 1500/mcL și/sau trombocitopenie mai mică de 75.000/mcL, deoarece experiența clinică cu utilizarea acestuia la astfel de pacienți este limitată. MabThera a fost utilizat la pacienţi după transplant autolog de măduvă osoasă şi în alte grupuri de risc cu posibile disfuncţii ale măduvei osoase, fără a provoca mielotoxicitate. În timpul tratamentului, este necesar să se determine în mod regulat o hemogramă detaliată a sângelui periferic, inclusiv numărul de trombocite, în conformitate cu practica de rutină.

Infecții. MabThera nu trebuie utilizat la pacienții cu infecție acută severă.

Hepatita B. Când MabThera a fost prescris în asociere cu chimioterapie, s-a observat reactivarea virusului hepatitei B sau a hepatitei fulminante (inclusiv rezultate fatale). Factorii predispozanți au inclus atât stadiul bolii de bază, cât și chimioterapia citotoxică.

Înainte de a prescrie MabThera, toți pacienții trebuie testați pentru hepatita B. Setul minim de teste ar trebui să includă determinarea HBsAg și HBcAb, în conformitate cu recomandările locale, lista de teste poate fi extinsă. MabThera nu trebuie utilizat la pacienții cu hepatită B activă. Pacienții cu markeri serologici pozitivi pentru hepatita B trebuie să consulte un hepatolog înainte de a utiliza MabThera; Pentru astfel de pacienți, trebuie luate măsuri de monitorizare și măsuri adecvate pentru a preveni reactivarea virusului hepatitei B în conformitate cu standardele locale.

Au fost observate cazuri de LMP cu utilizarea MabThera la pacienții cu limfom non-Hodgkin și leucemie limfocitară cronică. Majoritatea pacienților au primit MabThera în asociere cu chimioterapie sau în combinație cu transplant de celule stem hematopoietice. Dacă apar simptome neurologice la astfel de pacienți, este necesar să se efectueze un diagnostic diferențial pentru a exclude LMP și să se consulte un neurolog.

Reacții ale pielii. Au fost raportate cazuri de dezvoltare a unor astfel de reacții cutanate severe, cum ar fi necroliza epidermică toxică și sindromul Stevens-Johnson, în unele cazuri cu un rezultat fatal. Dacă sunt detectate aceste reacții, tratamentul cu MabThera trebuie întrerupt.

Imunizare. Siguranța și eficacitatea imunizării cu vaccinuri virale vii după tratamentul cu MabThera nu au fost studiate. Nu se recomandă vaccinarea cu vaccinuri virale vii. Vaccinarea cu vaccinuri inactivate este posibilă, dar ratele de răspuns pot fi reduse. Pacienții cu limfom non-Hodgkin de grad scăzut recidivat au avut rate de răspuns scăzute la toxoidul tetanic și neoantigenul KHL (fisurelia KHL-hemocianină) în comparație cu pacienții care nu au primit MabThera (16% față de 81% și, respectiv, 4% față de 76%; evaluare; evaluare criteriul este o creștere de peste 2 ori a titrului de anticorpi). Cu toate acestea, titrul mediu de anticorpi la un set de antigeni (Streptococcus pneumoniae, gripa A, oreion, rubeolă, varicela) nu s-a modificat timp de cel puțin 6 luni după tratamentul cu MabThera (în comparație cu titrul de anticorpi înainte de tratament).

Artrita reumatoida, granulomatoza cu poliangeita (granulomatoza Wegener) si poliangeita microscopica

Pentru alte boli autoimune, eficacitatea și siguranța MabThera nu au fost stabilite.

Reacții la perfuzie. Dezvoltarea reacțiilor de perfuzie se poate datora eliberării de citokine și/sau alți mediatori. Înainte de fiecare perfuzie de MabThera, este necesară premedicație cu un analgezic/antipiretic și un antihistaminic. În plus, înainte de fiecare perfuzie cu MabThera, pacienții cu poliartrită reumatoidă trebuie să primească premedicație cu GCS pentru a reduce frecvența și severitatea reacțiilor la perfuzie.

În majoritatea cazurilor, reacțiile la perfuzie la pacienții cu poliartrită reumatoidă au fost uşoare sau moderate ca severitate. În timpul experienței de după punerea pe piață au fost raportate reacții severe la perfuzie cu rezultate letale. Este necesar să se monitorizeze cu atenție pacienții cu boli ale sistemului cardiovascular identificate anterior, precum și pe cei care au prezentat anterior reacții adverse de la inimă și plămâni. Cele mai frecvent observate reacții la perfuzie au fost cefalee, mâncărime, dureri în gât, bufeuri, erupții cutanate, urticarie, creșterea tensiunii arteriale și febră. Reacțiile la perfuzie au fost observate mai des după prima perfuzie a oricărui curs de tratament decât după a doua perfuzie. Perfuziile ulterioare de MabThera au fost mai bine tolerate decât prima. Reacții grave la perfuzie au fost observate la mai puțin de 1% dintre pacienți, cel mai adesea în timpul primei perfuzii din primul ciclu. Reacțiile la perfuzie dispar după încetinirea sau întreruperea administrării MabThera și a terapiei medicamentoase (antipiretice, antihistaminice și uneori oxigen, administrare intravenoasă de soluție de clorură de sodiu 0,9%, bronhodilatatoare și, dacă este necesar, corticosteroizi). Dacă apar reacții la perfuzie, în funcție de severitatea acestora și de tratamentul necesar, MabThera trebuie suspendat sau întrerupt temporar.

În cele mai multe cazuri, după rezolvarea completă a simptomelor, perfuzia poate fi reluată cu o rată de 50% din rata anterioară (de exemplu, 50 mg/oră în loc de 100 mg/oră).

Reacțiile la perfuzie observate în granulomatoza cu poliangeită și poliangeita microscopică au fost în concordanță cu cele deja descrise în artrita reumatoidă. Frecvența și severitatea mai scăzute a reacțiilor de perfuzie în granulomatoza cu poliangeită și poliangeita microscopică ar putea fi asociate cu utilizarea de doze mari de corticosteroizi.

Datorită potențialului de dezvoltare a reacțiilor anafilactice și a altor reacții de hipersensibilitate imediată cu administrarea intravenoasă de medicamente proteice, este necesar să existe mijloace pentru a le ameliora: adrenalină, antihistaminice și corticosteroizi.

Efecte secundare ale sistemului cardiovascular. Datorită posibilității de hipotensiune arterială, medicamentele antihipertensive trebuie întrerupte cu cel puțin 12 ore înainte de perfuzia cu MabThera.

Este necesară monitorizarea atentă a pacienților cu antecedente de boli cardiovasculare din cauza posibilității de a dezvolta angină sau aritmie (flutter atrial și fibrilație), insuficiență cardiacă sau infarct miocardic.

Infecții. Datorită posibilului risc crescut de complicații infecțioase, MabThera nu trebuie administrat la pacienții cu infecție acută sau cu imunodeficiență severă (hipogammaglobulinemie sau niveluri scăzute de CD4, CD8). Se recomandă prudență atunci când se prescrie MabThera pacienților cu infecție cronică sau afecțiuni care îi predispun la infecții grave. Dacă apare o complicație infecțioasă, trebuie prescrisă terapia adecvată.

Hepatita B. Au fost observate cazuri de reactivare a virusului hepatitei B (inclusiv rezultate fatale) la utilizarea MabThera la pacienți cu poliartrită reumatoidă, granulomatoză cu poliangeită și poliangeită microscopică. Înainte de a prescrie MabThera, toți pacienții trebuie testați pentru hepatita B. Setul minim de teste ar trebui să includă determinarea HBsAg și HBcAb, în conformitate cu recomandările locale, lista de teste poate fi extinsă. MabThera nu trebuie utilizat la pacienții cu hepatită B activă. Pacienții cu markeri serologici pozitivi pentru hepatita B trebuie să consulte un hepatolog înainte de a utiliza MabThera; Pentru astfel de pacienți, trebuie luate măsuri de monitorizare și măsuri adecvate pentru a preveni reactivarea virusului hepatitei B în conformitate cu standardele locale.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP).În perioada post-înregistrare, MabThera a fost utilizat de către pacienții cu boli autoimune, inclusiv. cu poliartrită reumatoidă au fost observate cazuri fatale de LMP. Unii pacienți au avut factori de risc multipli pentru LMP: comorbidități, utilizarea pe termen lung a terapiei imunosupresoare sau chimioterapiei. De asemenea, au fost raportate cazuri de LMP la pacienții cu boli autoimune care nu au primit MabThera. Dacă apar simptome neurologice la astfel de pacienți, este necesar să se efectueze un diagnostic diferențial pentru a exclude LMP și să se consulte un neurolog.

Înainte de a utiliza MabThera la pacienții cu poliartrită reumatoidă, trebuie revizuită starea de vaccinare a pacientului și trebuie urmate recomandările adecvate. Vaccinările trebuie efectuate cu cel puțin 4 săptămâni înainte de administrarea rituximabului.

După 6 luni de terapie cu MabThera și metotrexat, s-a observat o scădere a ratei de răspuns la vaccinul antipneumococic polizaharidic (43% față de 82%, cel puțin 2 serotipuri de anticorpi la pneumococ), neoantigen KHL (KHL-hemocianina fissurelia moluscum) ( 34% față de 80%) comparativ cu monoterapie cu metotrexat. După tratamentul cu MabThera și metotrexat, rata de răspuns la toxoidul tetanic a fost similară cu cea după monoterapie cu metotrexat (39% față de 42%).

Dacă este necesar, vaccinarea cu vaccinuri inactivate trebuie finalizată cu cel puțin 4 săptămâni înainte de a doua cură de terapie.

Numărul de pacienți cu poliartrită reumatoidă și titruri pozitive de anticorpi la Streptococcus pneumoniae, gripă A, oreion, rubeolă, varicelă și toxina tetanica nu s-a modificat înainte și la un an după începerea terapiei cu MabThera.

Anticorpi antihimerici. Apariția anticorpilor antihimerici la majoritatea pacienților cu poliartrită reumatoidă nu este asociată cu manifestări clinice sau cu un risc crescut de reacții în timpul perfuziilor ulterioare, dar rareori prezența acestora poate fi asociată cu reacții alergice sau perfuzie mai severe cu perfuzii repetate în cursurile ulterioare și efect insuficient. privind reducerea celulelor B din grupul de celule B în cursurile ulterioare de terapie.

Pacienții cu poliartrită reumatoidă care nu au primit anterior metotrexat. MabThera nu este recomandat pentru tratamentul pacienţilor care nu au primit anterior metotrexat, deoarece nu a fost confirmat un raport beneficiu/risc favorabil pentru această categorie de pacienţi.

Utilizare în pediatrie

Siguranța și eficacitatea medicamentului la copii nu au fost stabilite.

La utilizarea MabThera la copii, s-a observat hipogammaglobulinemie, în unele cazuri într-o formă severă, necesitând terapie de substituție cu imunoglobuline pe termen lung. Consecințele epuizării celulelor B la copii sunt necunoscute.

Eliminare

MabThera trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Impact asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Nu se știe dacă rituximabul afectează capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje, deși activitatea farmacologică și evenimentele adverse raportate nu sugerează un astfel de efect.

Sarcina și alăptarea

Imunoglobulinele G (IgG) sunt capabile să pătrundă în bariera placentară.

Nivelurile de celule B la nou-născuți nu au fost studiate atunci când MabThera este administrat femeilor în timpul sarcinii.

Depleția tranzitorie a celulelor B și limfocitopenia au fost observate la unii nou-născuți ale căror mame au primit rituximab în timpul sarcinii. Prin urmare, MabThera nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiile potențiale ale terapiei depășesc riscurile potențiale.

În timpul tratamentului și timp de 12 luni după încheierea tratamentului cu MabThera femei de vârstă fertilă trebuie să utilizeze metode eficiente de contracepție.

Nu se știe dacă rituximabul se excretă în laptele matern. Având în vedere că imunoglobulinele din clasa IgG care circulă în sângele mamei sunt excretate în laptele matern, MabThera nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

OCTOMBRIE - DECEMBRIE 2008

O N COhematologie

Rituximab (MabThera) în asociere cu dexametazonă în tratamentul trombocitopeniei cronice idiopatice

M. A. Volkova

Pe baza unui raport de la o conferință de presă și o reuniune plenară a Societății Americane de Hematologie din 7 decembrie 2008, San Francisco

În ultimii ani, au existat rapoarte privind utilizarea rituximab (MabThera, anticorp anti-CO20) în tratamentul anemiei autoimune și trombocitopeniei. Cel mai adesea, aceste rapoarte au vizat complicații autoimune în leucemia limfocitară cronică; mai rar, MabThera a fost utilizat în tratamentul complicațiilor autoimune în limfoame și, uneori, în lupusul eritematos și alte boli reumatoide. Există rapoarte izolate de tratament cu succes al purpurei trombocitopenice cronice la copiii cu anticorpi anti-CO20. Toate publicațiile de până acum s-au limitat la date despre câțiva pacienți.

La cel de-al 50-lea Congres al Societății Americane de Hematologie din San Francisco, au fost raportate pentru prima dată rezultatele unui studiu randomizat comparativ al utilizării dexametazonei sau dexametazonei în combinație cu Mabthera la un grup mare de pacienți adulți care suferă de purpură trombocitopenică idiopatică. . Studiul a fost inițiat de Roche. Până în prezent, MabThera nu a fost aprobat pentru tratamentul purpurei trombocitopenice autoimune în Statele Unite.

Raportul conducătorului studiului, dr. Francesco Zaja (Udina, Italia), a stârnit un mare interes. Raportul a fost prezentat de două ori: pe 6 decembrie 2008 la o conferință de presă și pe 7 decembrie 2008 la o ședință plenară a congresului, iar de ambele ori sala cu greu a putut găzdui pe toți cei care doreau să audă mesajul.

Studiul a inclus 101 pacienți cu purpură trombocitopenică autoimună idiopatică, cu un număr de trombocite pe termen lung care nu depășește 20 x 109/L. Din numărul total de pacienți, 52 au fost randomizați la tratament cu dexametazonă, 49 la dexametazonă în asociere cu MabThera. Toți pacienții au primit dexametazonă pe cale orală în doză de 40 mg pe zi timp de 4 zile. Pacienții randomizați pentru a primi terapie combinată, în plus față de doza indicată de dexametazonă, au primit MabThera în doză de 375 mg/m2 o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni. (7, 14, 21 și 28 de zile). Un efect susținut a fost considerat a fi o creștere a numărului de trombocite la cel puțin 50 x 109/L în decurs de o lună și menținerea acestui efect timp de cel puțin 6 luni. după oprirea tratamentului. La momentul raportului, rezultatele după 6 luni. evaluat la 26 de pacienți care au primit terapie combinată și la 38 care au primit dexametazonă în monoterapie. Un efect susținut a fost obținut la 22 (85%) din 26 de pacienți din grupul care a primit terapie combinată și la 15 (39%) din 38 de pacienți din grupul care a primit dexametazonă în monoterapie (p< 0,001). При этом число тромбоцитов более 100 х 109/л устойчиво сохранялось у 37 % больных, получавших дексаметазон, и у 77 % - дексаметазон в сочетании с Мабтерой (р < 0,001).

Pacienții din grupul care a primit numai dexametazonă, dacă nu a existat niciun efect în decurs de 30 de zile de la începutul terapiei (numărul de trombocite a rămas la un nivel de cel mult 20 x 109/l), au primit MabThera în astfel de

aceeași doză ca și pacienții din grupul de terapie combinată. După adăugarea MabThera, 59% dintre acești pacienți au obținut o creștere susținută a numărului de trombocite la un nivel de peste 50 x 109/l.

Autorii au intenționat să înscrie 198 de pacienți în studiu, dar au încetat înscrierea după ce au fost înrolați 101 pacienți, deoarece analiza primilor 50 de pacienți a arătat o diferență de 52% între grupuri în favoarea terapiei combinate. Nu s-au găsit caracteristici care să prezică efectul acestui tratament. Concentrația de MabThera în sângele pacienților care au primit terapie combinată nu a corelat cu gradul de efect atins.

Dr. Zaja a subliniat că terapia combinată trebuie utilizată înainte sau (mai des) în locul splenectomiei, mai ales la pacienții cu risc crescut de complicații postoperatorii. Echipa de cercetare intenționează să evalueze în continuare eficacitatea unei doze mai mici de MabThera - 100 mg/m2.

Președintele conferinței de presă, dr. Kaushansky, profesor de medicină la Universitatea din San Diego, și președintele sesiunii plenare, dr. James George, profesor de medicină la Universitatea din Oklahoma, au subliniat în discursurile lor că importanța studiului. Purpura trombocitopenică imună apare cu o incidență de 7 cazuri la 100.000 de locuitori și anterior nu a făcut obiectul aproape niciunei studii randomizate. Datorită efectului de obicei instabil, utilizarea pe termen lung și repetată a corticosteroizilor duce la faptul că mulți pacienți consideră efectele secundare ale unui astfel de tratament mai grave și mai grave decât manifestările bolii în sine. Prin urmare, obținerea unui efect de durată la majoritatea pacienților atunci când MabThera este inclus în terapie este un rezultat important în tratamentul acestei boli.