Consecințele perturbării sintezei generale a proteinelor. Oamenii de știință au reușit să vindece epilepsia în timp ce studiau mecanismele memoriei

(manual educațional și metodologic pentru munca independentă a elevilor)

Consiliul Metodologic Coordonator al Universității de Stat de Medicină din Kazan

PATOLOGIA METABOLISMULUI PROTEIN (manual educațional și metodologic pentru munca independentă a elevilor). Kazan 2006. - 20 p.

Alcătuit de: prof. M.M.Minnebaev, F.I.Mukhutdinova, prof. Boychuk S., profesor asociat L.D. Zubairova, conf. univ A.Yu.Teplov.

Recensori: prof. A.P. Tsibulkin prof. L.N.Ivanov

Datorită varietății de funcții ale proteinelor și a „ubicuității” lor specifice, metabolismul proteinelor este o verigă destul de vulnerabilă în metabolism. În consecință, în multe procese patologice, tulburările primare și secundare din diferite părți ale metabolismului proteinelor ocupă un loc semnificativ în patogeneza lor și în cele din urmă determină gradul de implementare a reacțiilor protector-adaptative și a mecanismelor de adaptare.

Manualul metodei a fost întocmit ținând cont de secțiunea corespunzătoare a programului de fiziologie patologică.

Introducere

Toate proteinele sunt într-o stare de metabolism activ continuu - defalcare și sinteza. Metabolismul proteic asigură întregul aspect plastic al activității vitale a organismului. În funcție de vârstă, există un bilanț pozitiv și negativ de azot. La o vârstă fragedă, predomină un bilanţ pozitiv de azot (creştere crescută), iar la maturitate şi bătrâneţe - o stare de bilanţ dinamic de azot, adică o sinteză stabilizatoare care menţine integritatea morfologică a organismului. La vârste înaintate predomină procesele catabolice. Sinteza regenerativă, întâlnită în patologie, este, de asemenea, un exemplu de bilanţ pozitiv de azot. Pe parcursul unei săptămâni, până la 50% din azot este reînnoit în ficat și în muschii scheleticiÎn același timp, doar 2,5% sunt actualizate.

Patologia metabolismului proteic este o patologie a corespondenței dintre procesele de sinteza și descompunerea proteinelor. Principala patologie a metabolismului proteic este deficitul general de proteine, care se caracterizează printr-un bilanţ negativ de azot. Odată cu posibilitatea de a dezvolta acest lucru forma generala tulburări ale metabolismului proteic, aceeași tulburare poate apărea în raport cu anumite tipuri de proteine (sinteza afectată a oricărui tip de proteine în întregul organism sau în anumite organe).

Legătura intermediară în metabolismul proteinelor este o încălcare a metabolismului aminoacizilor. Patologia metabolismului proteic include, de asemenea, o încălcare a formării și excreției produselor finite în metabolismul proteinelor (adică patologia în sine. metabolismul azotului).

Deficit general de proteine

Poate fi de origine nutrițională sau din cauza unei încălcări a mecanismelor neuroendocrine de sinteză și defalcare sau mecanisme celulare sinteza si dezintegrarea. Apariția deficitului nutrițional general de proteine se explică prin:

1. Nu există forme de rezervă de proteine în organism (cum este cazul metabolismului carbohidraților și grăsimilor);

Azot celulă animală se absoarbe numai sub formă de grupe amino, aminoacizi;

Scheletele de carbon ale aminoacizilor independenți au structuri distincte și nu pot fi sintetizate în organism. Prin urmare, metabolismul proteinelor depinde de furnizarea de aminoacizi din exterior cu alimente. Metabolismul aminoacizilor este interconectat cu metabolismul substanțelor energetice. Produsele cu aminoacizi pot fi, de asemenea, folosite ca material energetic - aceștia sunt aminoacizi glucogenici și cetogeni. Pe de altă parte, sinteza proteinelor implică întotdeauna utilizarea energiei.

Dacă furnizarea de materiale energetice nu satisface nevoile organismului, atunci proteinele sunt folosite pentru nevoile energetice. Astfel, atunci când se primește doar 25% din totalul materialului energetic necesar (glucoză, grăsimi), toată proteina primită din alimente este folosită ca material energetic. În acest caz, valoarea anabolică a proteinelor este zero. Prin urmare, aportul insuficient de grăsimi și carbohidrați duce la perturbarea metabolismului proteinelor. Vitaminele B6, B12, C, A sunt coenzime ale enzimelor care desfășoară procese de biosinteză. Prin urmare, deficitul de vitamine cauzează și tulburări în metabolismul proteinelor.

Când există un aport insuficient de proteine sau trecerea acestora la surse de energie (ca urmare a unui aport insuficient de grăsimi sau carbohidrați), apar următoarele fenomene:

1. Intensitatea proceselor anabolice de metabolism activ al structurilor proteice este brusc limitată și cantitatea de azot eliberată este redusă;

2. Redistribuirea azotului endogen în organism. Aceștia sunt factori de adaptare la deficitul de proteine.

Deficit selectiv de proteine(înfometarea de proteine) - în aceste condiții, limitarea excreției de azot și redistribuirea acestuia în organism iese în prim-plan. Acest lucru dezvăluie eterogenitatea tulburărilor în metabolismul proteinelor în diferite organe: activitatea enzimelor gastrointestinale

este puternic limitată, iar sinteza proceselor catabolice nu este perturbată. În același timp, proteinele mușchiului inimii suferă mai puțin. Activitatea enzimelor de deaminare scade, în timp ce enzimele de transaminare își păstrează activitatea mult mai mult timp. Formarea globulelor roșii în măduva osoasă persistă mult timp, iar formarea globinei în structura hemoglobinei este perturbată foarte devreme. În glandele endocrine se dezvoltă modificări atrofice. În clinică, înfometarea incompletă de proteine este întâlnită în principal.

Cauzele lipsei de proteine incomplete (deficiență parțială) sunt: a) absorbția deficitară a proteinelor; b) obstrucție gastrointestinală; V) boli cronice cu scăderea apetitului. În acest caz, metabolismul proteic este perturbat atât ca urmare a aportului insuficient, cât și a utilizării proteinelor ca material energetic. Pe acest fond, procesele adaptative compensează într-o oarecare măsură deficitul de proteine, astfel încât epuizarea proteinelor nu se dezvoltă mult timp și echilibrul de azot se menține mult timp (desigur, deși la un nivel scăzut). Ca urmare a scăderii metabolismului proteinelor, structura și funcția multor organe este perturbată (există o pierdere de proteine în structurile ficatului, pielii și mușchilor scheletici). Trebuie remarcat faptul că în acest caz există o conservare relativă a sintezei unor proteine în timp ce sinteza altor tipuri de proteine este perturbată. Sinteza proteinelor plasmatice, anticorpilor, enzimelor (inclusiv tractul digestiv) este limitată, ceea ce duce la o perturbare secundară a absorbției proteinelor. Ca urmare a perturbării sintezei enzimelor de metabolism al carbohidraților și grăsimilor, procesele metabolice în metabolismul grăsimilor și carbohidraților sunt perturbate. Adaptarea la înfometarea incompletă de proteine este doar relativă (mai ales la organismele în creștere). La organismele tinere există un declin adaptativ

intensitatea metabolismului proteic (încetinirea metabolismului) este mai puțin completă decât la adulți. În condiții de regenerare și convalescență, refacerea completă a structurii nu se observă mult timp și rănile nu se vindecă mult timp. Astfel, cu postul prelungit incomplet, poate apărea o depleție severă a proteinelor și moartea. Înfometarea incompletă de proteine apare adesea cu o absorbție afectată

proteine, care apare cu orice combinație de modificări ale vitezei de hidroliză, mișcarea maselor alimentare și absorbția acestor produse - cel mai adesea cu diferite forme de perturbare a funcției secretoare a tractului gastrointestinal, activitatea pancreatică și patologia peretelui intestinul subtire. Funcția stomacului în hidroliza proteinelor este:

1. Endopeptidaza - pepsina - rupe legăturile peptidice interne, rezultând formarea polipeptidelor.

2. Rezervarea rolului și aportul porționat de masă alimentară către secțiunile subiacente ale tractului gastrointestinal (acest proces este întrerupt atunci când peristaltismul se accelerează). Aceste două funcții ale stomacului sunt perturbate în condiții acute, cu o scădere a activității pepsinei (sau se secretă puțin pepsinogen): umflarea proteinelor alimentare scade, iar pepsinogenul este slab activat. Rezultatul este o lipsă relativă de hidroliză a proteinelor.

Deteriorarea absorbției proteinelor în secțiunile superioare Tractul gastrointestinal poate fi: cu lipsă de suc pancreatic (pancreatită). Mai mult, perturbarea activității tripsinei poate fi primară sau secundară. Poate exista activitate insuficientă și cantitate insuficientă de suc intestinal, deoarece conține enterokinază, care activează conversia tripsinogenului în tripsină, chimotripsinogenului în chimotripsină. Activitatea sau cantitatea insuficientă de tripsină, la rândul său, duce la întreruperea acțiunii enzimelor proteolitice intestinale - exopeptidaze ale sucului intestinal: aminopolipeptidaze și dipeptidaze, care scindează aminoacizii individuali.

Cu enterocolită, însoțită de o scădere a secreției de suc, motilitate accelerată și absorbție afectată a mucoasei intestinale subțiri, se dezvoltă un eșec complex al absorbției proteinelor. Peristaltismul accelerat este de o importanță deosebită, deoarece contactul dintre chim și peretele intestinal este întrerupt (acest lucru perturbă digestia parietală, care este importantă pentru eliminarea aminoacizilor și absorbția ulterioară). Procesul de absorbție în intestin proces activ: 1. Adsorbția aminoacizilor pe suprafața mucoasei intestinale; membrana celulelor epiteliale contine

o mulțime de lipide, ceea ce reduce sarcina negativă a mucoasei. 2. Enzimele implicate în transportul aminoacizilor (fosfoamidaza, eventual și transferaza) prin epiteliul intestinal au probabil o apartenență de grup (adică pentru diferite grupe de aminoacizi există sisteme de transport diferite, deoarece între aminoacizi se creează relații de competiție). în timpul absorbţiei). În cazul enterocolitei, starea edematoasă a membranei mucoase, accelerarea motilității și slăbirea aportului de energie pentru procesul de absorbție perturbă absorbția în intestin. Astfel, echilibrul calitativ al aminoacizilor de intrare este perturbat (absorbția neuniformă a aminoacizilor individuali în timp, dezechilibrul aminoacizilor din sânge - dezechilibru). Dezvoltarea unui dezechilibru între aminoacizii individuali în patologia absorbției are loc deoarece absorbția aminoacizilor individuali are loc în timp diferitîn timpul procesului de digestie pe măsură ce aminoacizii sunt eliminați. De exemplu, tirozina și triptofanul sunt separate în stomac. Întreaga tranziție în aminoacizi ai proteinelor alimentare se realizează în 2 ore (în acest timp apar deja în sânge), iar în caz de patologie această perioadă este prelungită. Din sânge, aminoacizii intră în celule, unde sunt fie utilizați pentru sinteza, fie dezaminați. Și pentru ca sinteza să aibă loc, toți partenerii de aminoacizi trebuie să fie împreună în același timp și în anumite proporții. Dacă procesele de absorbție sunt perturbate, acest raport este perturbat și aminoacizii nu merg la sinteza proteinelor, ci pe calea dezaminării și se degradează. Apare un dezechilibru de aminoacizi. Acest fenomen apare și la consumul unui singur tip de proteine alimentare (dietă monotonă). Starea de dezechilibru și perturbarea sintezei se poate manifesta prin dezvoltarea intoxicației (atunci când organismul este supraîncărcat cu anumite tipuri de aminoacizi, aceștia au un efect toxic sau ca rezultat al dezaminării excesive). Aminoacizii individuali, atunci când sunt descompuși, formează produse toxice. În final, apare o deficiență generală de proteine ca urmare a unui aport insuficient sau a digestiei și absorbției afectate etc. O altă parte a dezechilibrului este o încălcare a metabolismului proteinelor în timpul selectiv

deficit de aminoacizi individuali (adica cei esentiali) si aici sinteza proteinelor, in care predomina acest aminoacid, este perturbata predominant. Aceasta este o deficiență de aminoacizi. Deci, tulburările nutriționale ale metabolismului proteinelor pot fi asociate cu o deficiență cantitativă, uniformitate calitativă, o deficiență cantitativă a aminoacizilor individuali, cu o predominanță cantitativă a aminoacizilor individuali - toate acestea sunt combinate în conceptul de dezechilibru.

Tulburările în procesele neuroumorale pot, de asemenea, să stea la baza tulburărilor în procesele de sinteză și descompunere a proteinelor. La animalele foarte dezvoltate, sinteza proteinelor este reglată de sistemul nervos și de hormoni. Reglarea nervoasă are loc în două moduri: 1. Influență directă (trofică). 2. Prin efecte indirecte - prin hormoni (modificări ale funcției glandelor endocrine, ai căror hormoni sunt direct legați de metabolismul proteic).

Clasificarea tipurilor de sinteză proteică și hormonală

Epilepsia este o tulburare neurologică care are multe cauze. Orice perturbă funcționarea normală a neuronilor creierului - boli, leziuni ale sistemului nervos central și anomalii în dezvoltarea creierului - poate provoca convulsii.

Epilepsia poate apărea din cauza tulburărilor de conducere impulsuri nervoaseîn creier, un dezechilibru al neurotransmițătorilor din sistemul nervos central și, de asemenea, ca urmare a unei combinații a acestor factori. Cercetătorii cred că unii pacienți cu epilepsie au niveluri excesiv de ridicate de neurotransmițători excitatori care cresc activitatea neuronală, în timp ce alți pacienți au efectul opus. nivel scăzut neurotransmițători inhibitori, care suprimă activitatea neuronală din creier. În ambele cazuri, apare o activitate neuronală excesivă, ceea ce duce la epilepsie.

În unele cazuri, cu o leziune cerebrală sau după un accident vascular cerebral sau altele patologie neurologicățesutul cerebral este restaurat în așa fel încât să se formeze un focar de impulsuri patologice - apare epilepsia. În plus, anomaliile congenitale pot fi însoțite și de tulburări în conducerea impulsurilor nervoase în creier, care este cauza epilepsiei.

În unele cazuri, epilepsia poate fi cauzată de modificări ale așa-numitului țesut glial al creierului. Aceste celule reglează concentrația substanțe chimiceîn creier, care afectează conducerea impulsurilor nervoase.

În aproximativ jumătate dintre convulsii, cauza este necunoscută. Cu toate acestea, în alte cazuri, convulsiile pot fi cauzate de infecții, leziuni ale sistemului nervos central sau alte cauze specifice.

Factori genetici

Cercetătorii cred că tulburări genetice poate fi unul dintre factori importanți risc de epilepsie. Unele tipuri de epilepsie sunt asociate cu anomalii ale anumitor gene specifice. Multe alte tipuri de epilepsie au un istoric familial, ceea ce sugerează o influență genetică asupra apariției epilepsiei. Cu toate acestea, este clar că pentru multe forme de epilepsie, anomaliile genetice joacă doar un rol parțial, poate sensibilizează pacientul la convulsii care sunt declanșate de factori exogeni.

Unele tipuri de epilepsie de astăzi sunt asociate cu gene defecte responsabile de funcționarea canalelor ionice - „porțile” care reglează fluxul de ioni în și în afara celulelor și reglează declanșarea neuronilor. O altă genă care lipsește la pacienții cu epilepsie mioclonică progresivă este responsabilă de sinteza proteinei cistatinei B. O altă genă care este afectată într-o formă severă de epilepsie, cum ar fi boala LaFora, este asociată cu o genă care ajută la descompunerea carbohidraților.

Deși genele anormale pot duce uneori la epilepsie, ele pot afecta boala și în alte moduri. De exemplu, un studiu a arătat că mulți pacienți cu epilepsie au o genă anormal de activă care crește rezistența la medicamente. Acest lucru explică de ce unii pacienți terapie anticonvulsivante ineficient.

O anomalie a genelor responsabile de migrația neuronală - un pas critic în dezvoltarea sistemului nervos central - poate duce la aglomerații anormale de neuroni în creier, provocând epilepsie, chiar și la persoanele care nu au rude cu boala.

Alte boli

În multe cazuri, epilepsia apare ca urmare a afectarii creierului de către alte boli. De exemplu, tumorile cerebrale, alcoolismul și boala Alzheimer duc adesea la apariția epilepsiei, deoarece aceasta poate afecta operatie normala creier Accidentele vasculare cerebrale, infarctul miocardic și alte afecțiuni asociate cu afectarea alimentării cu sânge a creierului pot contribui în unele cazuri la apariția epilepsiei. Aproximativ 32% din toate cazurile de epilepsie la persoanele în vârstă sunt asociate cu boli cerebrovasculare, care afectează alimentarea cu sânge a creierului. Meningita, SIDA, encefalita virala si altele boli infecțioase, precum și o afecțiune cum ar fi hidrocefalia, în care există o încălcare a circulației lichidului cefalorahidian în creier, poate provoca epilepsie.

Epilepsia poate fi, de asemenea, asociată cu diverse tulburări dezvoltare și metabolism, inclusiv paralizie cerebrală, neurofibromatoză, tulburări ale metabolismului piruvatului, scleroză tuberoasă, sindrom Landau-Kleffner și autism. De obicei, epilepsia este unul dintre simptomele acestor boli.

Leziuni la cap

În unele cazuri, leziunile capului pot duce la epilepsie. De fapt, aproximativ 5% din toate cazurile de epilepsie sunt rezultatul unui traumatism cranian. Trauma craniană severă duce la epilepsie la aproximativ 15% dintre adulți și 30% dintre copii. Leziunile care pătrund în creier, cum ar fi rănile de glonț, duc la epilepsie în 25-50%. Convulsiile post-traumatice pot apărea până la 20 de ani după o leziune la cap.

Leziuni la naștere și tulburări de dezvoltare

Dezvoltarea creierului este foarte sensibilă la diverși factori dăunători. Infecția mamei alimentație proastă, hipoxia este unul dintre factorii care afectează dezvoltarea creierului unui copil. Aceste afecțiuni pot duce la paralizie cerebrală, care este adesea însoțită de epilepsie. Aproximativ 20% din crizele la copii sunt cauzate de paralizie cerebrală sau altele tulburări neurologice. O anomalie a genelor care controlează dezvoltarea creierului poate contribui, de asemenea, la epilepsie.

Otrăvire

Convulsiile pot rezulta din otrăvirea cu plumb, monoxid de carbonși alte substanțe toxice. Ele pot fi, de asemenea, din cauza consumului de droguri și a unei supradoze de antidepresive.

Convulsiile pot fi declanșate de lipsa somnului, consumul de alcool, stres și modificari hormonale pe parcursul ciclu menstrual. Acești factori nu duc la epilepsie, dar pot provoca primele crize de convulsii. Lipsa somnului este unul dintre factorii declanșatori importanți ai convulsiilor în epilepsie. La unii pacienți, fulgerele de lumină pot duce, de asemenea, la convulsii. Fumatul este, de asemenea, un declanșator al convulsiilor, deoarece nicotina afectează receptorii neurotransmițătorilor din creier.

Genetica potasiului și canale de sodiu si epilepsie

Cauzele stărilor paroxistice pot fi modificări ale structurii și funcțiilor canalelor Na+-, Ca2+-, Cl--, K+. Canalul este o moleculă de proteină, se caracterizează printr-o selectivitate strictă față de tipul de ion trecut și are un dispozitiv de poartă care este controlat de potențialul de pe membrană (Fig. 4, a). Apariția și conducerea impulsurilor nervoase depind de starea canalelor ionice. În ultimii zece ani, bolile ereditare au fost studiate sistem nervos, care a primit un nou nume - „channelopathy”. Tulburările sunt asociate cu localizarea genelor în cromozomi: 19q13.1 (canal Na+), 12p13, 20q13.3, 8q24 (canal K+), 7q (canal Cl-). Dezvăluire structura moleculara canalele au ajutat la înțelegerea moștenirii epilepsiei.

Un impuls nervos este o consecință a mișcării Na+ în celulă prin canalele membranare și K+ în afara celulei. Ionii Na+ încărcați pozitiv care intră de-a lungul gradientului ionic creează un curent care depolarizează membrana, reducând potențial de membrană la zero și apoi reîncărcarea membranei la + 50 mV. Deoarece starea acestor canale depinde de semnul sarcinii de pe membrană, un potențial membranar pozitiv favorizează inactivarea canalelor de sodiu și deschiderea canalelor de potasiu. Acum, ionii K+ care părăsesc celula creează un curent care reîncarcă membrana și îi restabilește potențialul de repaus. Tulburările canalelor de Na+ duc la modificări ale depolarizării celulare, iar perturbările canalelor K+ duc la perturbarea polarizării. Descoperirea în 1980 de către D. Brown și P. Adams a curenților M cu prag scăzut prin canalele de potasiu non-inactivante KCNQ2/KCNQ3 a ajutat la înțelegerea naturii susceptibilității la epilepsie. Curenții M modifică excitabilitatea celulei și previn apariția activității neuronilor epileptici. Perturbarea genelor canalelor de potasiu KCNQ2/KCNQ3 duce la boala „crize neonatale familiale”, care apare la un copil în a 2-3-a zile după naștere. Medicamentul nou sintetizat retigabina ajută pacienții cu epilepsie prin deschiderea canalelor KCNQ2/KCNQ3 din membranele neuronale. Acesta este un exemplu despre modul în care studiul fundamental al canalelor poate ajuta la sintetizarea de noi medicamente împotriva canalopatiilor.

Am menționat deja doi loci responsabili de PS. Noi studii au arătat implicarea unei alte regiuni a 19q13.1, responsabilă de sinteza subunității b1 a canalului Na+. Mutațiile din această regiune determină apariția convulsii febrileîn combinaţie cu epilepsia generalizată. Canalul Na+ este format dintr-un a- (formând un por) și două subunități b, acestea din urmă modulează procesul de inactivare a canalului, adică activitatea subunității a (vezi Fig. 4, a). Efectul subunității a asupra sistemului de poartă depinde de structura domeniului extracelular al subunității b1. Gena SCN1B responsabilă pentru subunitatea b1 a fost aleasă în mod rezonabil pentru cercetare, deoarece acțiunea principalelor anticonvulsivante fenitoină și carbamazepine este de a inactiva canalele de sodiu. Mai mult, se știa deja că mutațiile acestei gene în celula musculara duce la excitații paroxistice (miotonie, paralizie periodică), iar în celulele cardiace - la o creștere a intervalului QT în ECG. În regiunea punții disulfurice are loc o mutație, care duce la distrugerea acesteia și la o modificare a structurii domeniului extracelular b1 (Fig. 4, b). Transferul genei în ovocitul Xenopus laevis și inducerea sintezei canalului defect au făcut posibilă studierea electrofiziologică a canalului mutant și demonstrarea că acesta este inactivat mai lent (vezi Fig. 4, b). Este foarte important ca la astfel de pacienți să nu existe modificări ale celulelor mușchiului inimii și ale mușchilor scheletici, iar mutația se observă numai pentru izoforma neuronală a canalelor Na+. Această mutație a fost identificată ca rezultat al cercetărilor efectuate de geneticieni australieni. A fost realizat un studiu pe șase generații de familii (378 de persoane), care trăiesc în principal în Tasmania și care au antecedente familiale de FS în combinație cu epilepsie generalizată. Aceste lucrări s-au deschis Metoda noua pentru a studia formele idiopatice de epilepsie, care pot rezulta din forme încă necunoscute de canalopatii.

La fel de importante sunt tulburările în sinteza receptorilor proteici pentru mediatori. Moștenirea autosomal dominantă a epilepsiei nocturne a lobului frontal este asociată cu cromozomul 20 (localizarea genei în q13.2 - q13.3), iar manifestarea acestei forme de epilepsie este asociată cu mutația S248F cod genetic subunitatea a4 a receptorului H-colinergic. „Peretele” proteinei canalului, al 2-lea segment transmembranar al acestuia, în care aminoacidul serina este înlocuit cu fenilalanină, este supus modificării. De asemenea, au fost descoperite tulburări în reglarea expresiei genice a subunității b a proteinei receptorului NMDA pentru transmițătorul excitator - glutamatul, a cărui eliberare de către celulele creierului inițiază criză de epilepsie. Dacă, în timpul procesului de editare a ARNm, glutamina este înlocuită cu arginină în domeniul membranei, perturbarea rezultată a splicing-ului alternativ (pentru mai multe detalii, vezi) este deja suficientă pentru a crește semnificativ excitabilitatea neuronilor hipocampali.

Moștenirea epilepsiei apa fierbinte"

Într-una dintre prezentările poster făcute de neurologi indieni la Congresul de epilepsie de la Oslo în 1993, am văzut brusc ceva care amintește de o execuție medievală chineză: apă fierbinte a fost picurată pe capul unui șobolan nemișcat până când a apărut o criză epileptică gravă. Un studiu imparțial al acestui raport a arătat că chinul creat al șobolanului este cauzat de dorința de a înțelege o boală gravă, care în India populată afectează aproape 7% din toți pacienții cu epilepsie și reprezintă 60 de cazuri la 100 de mii de boli. Acest fenomen este similar cu convulsiile induse de hipertermie discutate mai sus.

Un caz de criză epileptică la spălarea părului cu apă fierbinte a fost descris pentru prima dată în Noua Zeelandă în 1945. O persoană bolnavă, când își spală părul (și în tradițiile hinduse, această procedură se repetă la fiecare 3-15 zile) cu apă fierbinte la o temperatură de 45-50 ° C, experimentează o aură, halucinații care se termină în convulsii parțiale sau generalizate cu pierderea cunoștinței (bărbații sunt de 2-2,5 ori mai probabil decât femeile). Este posibil să măsurați temperatura creierului cât mai aproape posibil prin introducerea unui electrotermometru special în canalul urechii aproape de timpan. S-a dovedit că la pacienți temperatura creierului la începutul spălării părului crește foarte repede (la fiecare 2 minute cu 2-3°C) și foarte lent.

scade după oprirea spălării. Creierul lor se „răcește” lent (10-12 minute), în timp ce la voluntarii sănătoși care participă la astfel de experimente, creierul „se răcește” aproape instantaneu după ce s-au oprit din scăldat. Întrebarea a apărut în mod natural: ce abateri în termoreglare sunt cauza bolii și sunt determinate genetic? Adevăratul motiv a dezvăluit studii pe gemeni și date de analiză a familiei. S-a dovedit că în India, până la 23% din toate cazurile de „epilepsie cu apă caldă” se repetă în generațiile ulterioare.

PS, așa cum am spus deja, sunt o consecință a moștenirii autosomale dominante la un locus cromozomal - 8q13-21. În „epilepsia cu apă caldă”, modificările într-un singur locus nu sunt suficiente pentru a explica întregul complex al bolii. Apariția fenotipului bolnav (ambele sexe) poate fi asociată cu o mutație autosomal recesivă care duce la această boală. Observațiile a cinci generații din mai multe familii din India au arătat că boala apare la copiii părinților strâns înrudiți, de exemplu în căsătoriile între nepoți. În sudul Indiei s-a păstrat tradiția unor astfel de căsătorii consanguine, ceea ce, aparent, poate explica procentul mare de pacienți în comparație cu alte state.

Proteinele sunt acei compuși chimici a căror activitate duce la formare semne normale corp sanatos. Oprirea sintezei unei anumite proteine sau modificarea structurii acesteia duce la formare semne patologice si dezvoltarea bolilor. Să numim mai multe boli cauzate de tulburări în structura sau intensitatea sintezei proteinelor.

Hemofilia clasică este cauzată de absența în plasma sanguină a uneia dintre proteinele implicate în coagularea sângelui; Persoanele bolnave au sângerare crescută
Anemia falciforme este cauzată de o modificare a structurii primare a hemoglobinei: la persoanele bolnave, celulele roșii din sânge au o formă de seceră, numărul de celule roșii din sânge este redus ca urmare proces accelerat distrugerea lor; hemoglobina se leagă și transportă mai puține cantități normale de oxigen.
Gigantismul este cauzat de cantități crescute de hormon de creștere; pacientii sunt excesiv de inalti.
Daltonismul este cauzat de absența pigmentului conului retinian, care este implicat în formarea percepției culorii; Persoanele daltoniste nu pot distinge unele culori.
Diabetul este asociat cu o așa-numită deficiență a hormonului insulină, care se poate datora din diferite motive: o scădere a cantității sau o modificare a structurii insulinei secretate, o scădere a cantității sau o modificare a structurii receptorului de insulină. Persoanele bolnave experimentează o cantitate crescută de glucoză în sânge și dezvoltă semne patologice însoțitoare.
Colesterolemia maligna este cauzata de absenta in membrana citoplasmatica a celulelor a unei proteine receptor normale care recunoaste proteina de transport care transporta moleculele de colesterol; in organismul pacientilor, colesterolul necesar celulelor nu patrunde in celule, ci se acumuleaza in cantitati mari in sange si se depune in perete. vase de sânge, ceea ce duce la îngustarea lor și la dezvoltarea rapidă a hipertensiunii arteriale la o vârstă fragedă.

Xerodermia progresivă este cauzată de o întrerupere a funcționării enzimelor care restaurează în mod normal zonele ADN deteriorate de razele UV în celulele pielii; pacienții nu pot fi în lumină, deoarece în aceste condiții se dezvoltă numeroase ulcere ale pieliiși inflamație.

8. Fibroza chistică este cauzată de o modificare a structurii primare a proteinei care formează un canal pentru ionii SG în membrana plasmatică exterioară; La pacienți, în căile respiratorii se acumulează o cantitate mare de mucus, ceea ce duce la dezvoltarea bolilor respiratorii.

2. Proteomica

Secolul XX a fost caracterizat de apariția și dezvoltarea rapidă a disciplinelor științifice care au împărțit un fenomen biologic în componentele sale constitutive și au căutat să explice fenomenele vieții printr-o descriere a proprietăților moleculelor, în primul rând biopolimerii care alcătuiesc organismele vii. Aceste științe erau biochimia, biofizica, biologia moleculară, genetica moleculară, virologia, biologia celulară, chimia bioorganică. În prezent, se dezvoltă direcții științifice care încearcă, pe baza proprietăților componentelor, să ofere o imagine holistică a întregului fenomen biologic. Această nouă strategie integrativă pentru înțelegerea vieții necesită o cantitate enormă de Informații suplimentare. Științele noului secol - genomica, proteomica și bioinformatica au început deja să furnizeze material sursă pentru aceasta.

Genomica disciplina biologica, studiind structura și mecanismul

funcționarea genomului în sistemele vii. Genomul- totalitatea tuturor genelor și regiunilor intergenice ale oricărui organism. Genomica structurală studiază structura genelor și a regiunilor intergenice care joacă mare importanțăîn reglarea activității genelor. Genomica funcțională studiază funcțiile genelor și funcțiile produselor lor proteice. Subiectul genomicii comparative este genomurile diferite organisme, compararea cărora ne va permite să înțelegem mecanismele de evoluție a organismelor și funcțiile necunoscute ale genelor. Genomica a apărut la începutul anilor 1990 cu Proiectul Genomului Uman. Scopul acestui proiect a fost de a determina secvența tuturor nucleotidelor din genomul uman cu o precizie de 0,01%. Până la sfârșitul anului 1999, structura genomului a multor zeci de specii de bacterii, drojdie, viermi rotunzi, Drosophila și Arabidopsis a fost pe deplin dezvăluită. În 2003, genomul uman a fost descifrat. Genomul uman conține aproximativ 30 de mii de gene care codifică proteine. Doar 42% dintre ele își cunosc funcția moleculară. S-a dovedit că doar 2% din total boli ereditare; 98% dintre boli sunt asociate cu dereglarea unei gene normale. Genele își manifestă activitatea în proteine sintetizate care îndeplinesc diverse funcții în celulă și organism.

În fiecare celulă specifică, la un anumit moment în timp, funcționează un set specific de proteine - proteom. Proteomica- o știință care studiază totalitatea proteinelor din celule sub diferite conditii fiziologice si in perioade diferite dezvoltarea, precum și funcțiile acestor proteine. Între genomică și proteomică există diferenta semnificativa- genomul este stabil pentru o specie dată, în timp ce proteomul este individual nu numai pentru diferite celule ale aceluiași organism, ci și pentru o singură celulă, în funcție de starea acesteia (diviziune, repaus, diferențiere etc.). Multitudinea de proteomi inerenti organismelor multicelulare le face extrem de dificil de studiat. Nici măcar nu se știe încă număr exact proteine în corpul uman. După unele estimări, există sute de mii; Doar câteva mii de proteine au fost deja izolate, iar o proporție și mai mică a fost studiată în detaliu. Identificarea și caracterizarea proteinelor este un proces extrem de complex din punct de vedere tehnic care necesită o combinație de metode de analiză biologică și computerizată. Cu toate acestea, metodele dezvoltate în ultimii ani pentru identificarea produselor activității genelor - molecule de ARNm și proteine - ne permit să sperăm la progrese rapide în acest domeniu. Au fost deja create metode care fac posibilă identificarea simultană a sute de proteine celulare simultan și compararea seturi de proteine V celule diferite si tesuturi in conditii normale si cu diverse patologii. O astfel de metodă este utilizarea cipuri biologice, permiţând detectarea a mii de substanţe diferite deodată în obiectul studiat: acizi nucleici şi proteine. Se deschid oportunități mari pentru medicina practică: având o hartă proteomică, un atlas detaliat al întregului complex de proteine, medicii vor avea în sfârșit oportunitatea mult așteptată de a trata boala în sine, și nu simptomele.

Genomica și proteomica funcționează cu cantități atât de uriașe de informații încât este nevoie urgentă bioinformatica- știință care colectează, sortează, descrie, analizează și procesează informație nouă despre gene și proteine. Folosind metode matematiceși tehnologia computerelor, oamenii de știință construiesc rețele de gene, modelează procese biochimice și alte procese celulare. În 10-15 ani, genomica și proteomica vor atinge un astfel de nivel încât să se poată studia metabolom- schema cuprinzatoare interacțiunile tuturor proteinelor dintr-o celulă vie. Experimentele pe celule și pe corp vor fi înlocuite cu experimente cu modele de calculator. Va fi posibilă crearea și utilizarea medicamentelor individuale, dezvoltarea individuală măsuri preventive. Noile cunoștințe vor avea un impact deosebit de puternic asupra biologiei dezvoltării. Va fi posibil să se obțină o vedere holistică și în același timp destul de detaliată a celulelor individuale, variind de la ovul și spermatozoizi până la celule diferențiate. Acest lucru va face posibilă pentru prima dată monitorizarea cantitativă a interacțiunii celulelor individuale diferite etape embriogeneza, care a fost întotdeauna visul prețuit al oamenilor de știință care studiază biologia dezvoltării. Se deschid noi orizonturi în rezolvarea unor probleme precum carcinogeneza și îmbătrânirea. Progresele în genomică, proteomică și bioinformatică vor avea un impact decisiv asupra teoriei evoluției și taxonomiei organismelor.
3. Ingineria proteinelor
Fizice și Proprietăți chimice proteinele naturale nu satisfac adesea condițiile în care aceste proteine vor fi folosite de oameni. Este necesară o modificare a structurii sale primare, care va asigura formarea unei proteine cu o structură spațială diferită de cea anterioară și noi proprietăți fizico-chimice, permițându-i să îndeplinească funcțiile inerente proteinei naturale în alte condiții. Proiectează proteine ingineria proteinelor. Pentru obținerea proteinei modificate se folosesc metode chimie combinatorie si implementeaza mutageneza dirijată- introducerea unor modificări specifice la secvențele codificatoare ale ADN-ului, ducând la anumite modificări ale secvențelor de aminoacizi. Pentru a proiecta eficient o proteină cu proprietăți specificate, este necesar să se cunoască modelele de formare a structurii spațiale a proteinei, de care depind proprietățile acesteia. caracteristici fizico-chimiceși funcții, adică este necesar să se cunoască modul în care structura primară a proteinei, fiecare dintre reziduurile sale de aminoacizi afectează proprietățile și funcțiile proteinei. Din păcate, pentru majoritatea proteinelor structura terțiară este necunoscută; nu se știe întotdeauna ce aminoacid sau secvența de aminoacizi trebuie schimbată pentru a obține o proteină cu proprietățile necesare. Deja acum, oamenii de știință care folosesc analiza computerizată pot prezice proprietățile multor proteine pe baza secvenței reziduurilor lor de aminoacizi. O astfel de analiză va simplifica semnificativ procedura de creare proteinele necesare. Între timp, pentru a obține o proteină modificată cu proprietățile dorite, ei merg în principal într-un mod diferit: obțin mai multe gene mutante și găsesc produsul proteic al uneia dintre ele care are proprietățile dorite.

Sunt utilizate diverse abordări experimentale pentru mutageneza dirijată pe situs. După ce a primit gena modificată, aceasta este introdusă într-un construct genetic și introdusă în celule procariote sau eucariote care sintetizează proteina codificată de acest construct genetic. Oportunități potențiale ingineria proteinelor sunt după cum urmează.

Prin modificarea puterii de legare a substanței care se transformă - substratul - la enzimă, este posibilă creșterea eficienței catalitice generale a reacției enzimatice.
Prin creșterea stabilității proteinei pe o gamă largă de temperaturi și aciditate, aceasta poate fi utilizată în condițiile în care proteina originală se denaturează și își pierde activitatea.
Prin crearea de proteine care pot funcționa în solvenți anhidri, este posibil să se efectueze reacții catalitice în condiții nefiziologice.

4. Prin schimbarea centrului catalitic al enzimei, puteți crește specificitatea acesteia și puteți reduce numărul de reacții secundare nedorite

5. Prin creșterea rezistenței proteinei la enzimele care o descompun, procedura de purificare a acesteia poate fi simplificată.

b. Schimbând proteina astfel încât să poată funcționa fără componenta sa obișnuită non-aminoacizi (vitamina, atom de metal etc.), aceasta poate fi utilizată în unele procese tehnologice continue.

7. Prin modificarea structurii secțiunilor reglatoare ale enzimei, este posibil să se reducă gradul de inhibare a acesteia prin produsul reacției enzimatice de tip negativ părereși astfel crește randamentul produsului.

8. Este posibil să se creeze o proteină hibridă care are funcțiile a două sau mai multe proteine. 9. Este posibil să se creeze o proteină hibridă, una dintre secțiunile căreia facilitează eliberarea proteinei hibride din celula cultivată sau extracția acesteia din amestec.

Să ne întâlnim cu unii realizări Inginerie genetică proteine.

1. Prin înlocuirea mai multor resturi de aminoacizi ale lizozimei bacteriofagului T4 cu cisteină, o enzimă cu un numar mare legături disulfurice, datorită cărora această enzimă și-a păstrat activitatea la temperaturi mai ridicate.

2. Înlocuirea unui reziduu de cisteină cu un reziduu de serină în molecula umană de β-interferon sintetizată coli, a prevenit formarea de complexe intermoleculare, care au redus activitatea antivirală a acestui medicament de aproximativ 10 ori.

3. Înlocuirea reziduului de treonină la poziția 51 cu un reziduu de prolină în molecula enzimei tirozil-ARNt sintetaza a crescut de zece ori activitatea catalitică a acestei enzime: a început să atașeze rapid tirozina de ARNt care transferă acest aminoacid în ribozom. în timpul traducerii.

4.Subtilizinele sunt enzime bogate în serină care descompun proteinele. Sunt secretate de multe bacterii și sunt utilizate pe scară largă de oameni pentru biodegradare. Ei leagă ferm atomii de calciu, crescându-le stabilitatea. Cu toate acestea, în procesele industriale există compuși chimici, care leagă calciul, după care subtilizinele își pierd activitatea. Prin schimbarea genei, oamenii de știință au eliminat aminoacizii din enzimă care sunt implicați în legarea calciului și au înlocuit un aminoacid cu altul pentru a crește stabilitatea subtilizinei. Enzima modificată s-a dovedit a fi stabilă și activă funcțional în condiții apropiate de cele industriale.

5. S-a demonstrat că este posibil să se creeze o enzimă care să funcționeze ca o enzimă de restricție care scindează ADN-ul în locuri strict definite. Oamenii de știință au creat o proteină hibridă, dintre care un fragment a recunoscut o secvență specifică de reziduuri de nucleotide într-o moleculă de ADN, iar celălalt ADN fragmentat în această regiune.

6. Activator tisular de plasminogen – o enzimă care este folosită în clinică pentru a dizolva cheagurile de sânge. Din păcate, se elimină rapid din sistemul circulator și trebuie reintrodus sau doze mari, ceea ce duce la efecte secundare. Prin introducerea a trei mutații țintite în gena acestei enzime, am obținut o enzimă cu viață lungă, cu afinitate crescută pentru fibrina degradată și cu aceeași activitate fibrinolitică ca și enzima originală.

7. Prin înlocuirea unui aminoacid din molecula de insulină, oamenii de știință s-au asigurat că atunci când acest hormon a fost administrat subcutanat pacienților cu diabet, modificarea concentrației acestui hormon în sânge era apropiată de cea fiziologică care apare după masă.

8. Există trei clase de interferoni care au activitate antivirală și anticanceroasă, dar prezintă specificități diferite. A fost tentant să se creeze un interferon hibrid care să aibă proprietățile celor trei tipuri de interferoni. Au fost create gene hibride care au inclus fragmente de gene de interferon natural de mai multe tipuri. Unele dintre aceste gene, fiind încorporate în celule bacteriene, a furnizat sinteza interferonilor hibrizi cu activitate anticancer mai mare decât moleculele părinte.

9. Hormonul natural de creștere umană se leagă nu numai de receptorul acestui hormon, ci și de receptorul altui hormon - prolactina. Pentru a evita nedorite efecte secundareÎn timpul procesului de tratament, oamenii de știință au decis să elimine posibilitatea atașării hormonului de creștere la receptorul de prolactină. Au realizat acest lucru prin înlocuirea unor aminoacizi în structura primara hormon de creștere folosind inginerie genetică.

10. În timp ce dezvoltau medicamente împotriva infecției cu HIV, oamenii de știință au obținut o proteină hibridă, dintre care un fragment a asigurat legarea specifică a acestei proteine numai la limfocitele afectate de virus, un alt fragment a efectuat pătrunderea proteinei hibride în celula afectată și un alt fragment a perturbat sinteza proteinelor în celula afectată, ceea ce a dus la moartea ei.

Astfel, suntem convinși că, prin schimbarea unor părți specifice ale moleculei proteice, este posibil să conferim noi proprietăți proteinelor existente și să creăm enzime unice.

Proteinele sunt principalele ţintă pentru medicamente. În prezent, sunt cunoscute aproximativ 500 de ținte pentru acțiunea medicamentelor. În următorii ani, numărul acestora va crește la 10.000, ceea ce va face posibilă crearea de noi, mai eficiente și medicamente sigure. ÎN În ultima vreme Sunt dezvoltate abordări fundamental noi pentru descoperirea medicamentelor: nu proteinele individuale, ci complexele lor, interacțiunile proteină-proteină și plierea proteinelor sunt considerate ținte.

Se știe că proteinele suferă hidroliză sub influența endo- și exopeptidazelor formate în stomac, pancreas și intestine. Endopeptidazele (pepsină, tripsină și chimotripsină) determină descompunerea proteinei din partea sa mijlocie în albumină și peptone. Exopeptidazele (carbopeptidază, aminopeptidază și dipeptidază), formate în pancreas și intestinul subțire, asigură scindarea secțiunilor terminale ale moleculelor proteice și a produselor lor de descompunere în aminoacizi, a căror absorbție are loc în intestinul subțire cu participarea ATP.

Tulburările hidrolizei proteinelor pot fi cauzate de mai multe cauze: inflamații, tumori ale stomacului, intestinelor, pancreasului; rezecția stomacului și a intestinelor; procese generale cum ar fi febră, supraîncălzire, hipotermie; cu peristaltism crescut din cauza tulburărilor de reglare neuroendocrină. Toate motivele de mai sus conduc la o deficiență a enzimelor hidrolitice sau la accelerarea peristaltismului atunci când peptidazele nu au timp să asigure descompunerea proteinelor.

Proteinele nedigerate merg la colon, unde, sub influența microflorei, încep procesele de degradare, ducând la formarea aminelor active (cadaverină, tiramină, putrescină, histamină) și a unor compuși aromatici precum indol, skatol, fenol, crezol. Aceste substante toxice sunt neutralizate în ficat prin combinarea cu acid sulfuric. În condițiile unei creșteri puternice a proceselor de degradare, este posibilă intoxicația organismului.

Tulburările de absorbție sunt cauzate nu numai de tulburări de defalcare, ci și de deficiența de ATP asociată cu inhibarea cuplării respirației și fosforilarea oxidativă și blocarea acestui proces în peretele intestinului subțire în timpul hipoxiei, otrăvirea cu floridzină, monoiodoacetat.

Deteriorarea și absorbția proteinelor, precum și aportul insuficient de proteine în organism, duc la înfometarea proteinelor, deteriorarea sintezei proteinelor, anemie, hipoproteinemie, tendință la edem și deficiență imunitară. Ca urmare a activării sistemului de cortex hipotalamo-hipofizo-suprarenal și a sistemului hipotalamo-hipofizo-tiroidian, crește formarea de glucocorticoizi și tiroxină, care stimulează proteazele tisulare și descompunerea proteinelor în mușchi, tractul gastrointestinal și sistemul limfoid. În acest caz, aminoacizii pot servi ca substrat energetic și, în plus, sunt excretați intens din organism, asigurând formarea unui echilibru negativ de azot. Mobilizarea proteinelor este una dintre cauzele distrofiei, inclusiv în mușchi, ganglioni limfatici și tractul gastro-intestinal, ceea ce agravează perturbarea descompunerii și absorbției proteinelor.

La absorbția proteinelor nedivizate, este posibilă alergizarea organismului. Astfel, hrănirea artificială a copiilor duce adesea la alergizarea organismului în raport cu proteinele din laptele de vacă și alte produse proteice. Cauzele, mecanismele și consecințele tulburărilor de descompunere și absorbție a proteinelor sunt prezentate în Schema 8.

Schema 8. Tulburări ale hidrolizei și absorbției proteinelor
	Tulburări de hidroliză	Tulburări de absorbție
Cauze	Inflamație, tumori, rezecție a stomacului și a intestinelor, creșterea peristaltismului ( influențe nervoase, scăderea acidității stomacului, consumul de alimente de proastă calitate)
Mecanisme	Deficit de endopeptidaze (pepsină, tripsină, chimotripsină) și exopeptidaze (carbo-, amino- și dipeptidaze)	Deficit de ATP (absorbția aminoacizilor este un proces activ și are loc cu participarea ATP)
Consecințe	Inaniție de proteine -> hipoproteinemie, edem, anemie; tulburare de imunitate -> tendinta la procese infecțioase; diaree, perturbarea transportului hormonal. Activarea catabolismului proteic -> atrofia mușchilor, ganglionilor limfatici, tract gastrointestinal cu agravarea ulterioară a tulburărilor în procesele de hidroliză și absorbție nu numai a proteinelor, vitaminelor, ci și a altor substanțe; bilanț negativ de azot. Absorbția proteinelor nedivizate -> alergizare a organismului. Când proteinele nedigerate intră în intestinul gros, procesele de descompunere bacteriană (putrefacția) cresc odată cu formarea de amine (histamină, tiramină, cadaverină, putrescină) și compuși toxici aromatici (indol, fenol, crezol, skatol)

Acest tip de procese patologice include insuficiența sintezei, descompunerea crescută a proteinelor și tulburări în conversia aminoacizilor în organism.

Perturbarea sintezei proteinelor.
Biosinteza proteinelor are loc pe ribozomi. Cu participarea ARN-ului de transfer și ATP, pe ribozomi se formează o polipeptidă primară, în care secvența aminoacizilor este determinată de ADN. Sinteza albuminei, fibrinogenului, protrombinei, alfa și beta globulinelor are loc în ficat; Gamma globulinele se formează în celulele sistemului reticuloendotelial. Tulburări ale sintezei proteinelor se observă în timpul înfometării de proteine (ca urmare a înfometării sau deteriorării și absorbției), cu afectare hepatică (tulburări circulatorii, hipoxie, ciroză, leziuni toxic-infecțioase, deficit de hormoni anabolici). Un motiv important este o leziune cauzată ereditar a sistemului imunitar B, în care formarea de gammaglobuline la băieți este blocată (agammaglobulinemie ereditară).
Sinteza insuficientă a proteinelor duce la hipoproteinemie, imunitatea afectată, procese distroficeîn celule, coagularea sângelui poate încetini din cauza scăderii fibrinogenului și protrombinei.
O creștere a sintezei proteinelor este cauzată de producția în exces de insulină, androgeni și somatotropină. Astfel, cu o tumoare hipofizară care implică celule eozinofile, se formează un exces de somatotropină, ceea ce duce la activarea sintezei proteinelor și la creșterea proceselor de creștere. Dacă formarea excesivă a somatotropinei are loc într-un organism cu creștere incompletă, atunci creșterea corpului și a organelor crește, manifestându-se sub formă de gigantism și macrosomie. Dacă la adulți apare o secreție crescută de somatotropină, atunci o creștere a sintezei proteinelor duce la creșterea părților proeminente ale corpului (mâini, picioare, nas, urechi, creste sprâncenelor, maxilarul inferior etc.). Acest fenomen se numește acromegalie (din grecescul acros - vârf, megalos - mare). Cu o tumoare a zonei reticulare a cortexului suprarenal, defect din nastere formarea hidrocortizonului, precum și a tumorilor testiculelor, se intensifică formarea androgenilor și se activează sinteza proteinelor, care se manifestă prin creșterea volumului muscular și formarea precoce a caracteristicilor sexuale secundare. Creșterea sintezei proteinelor este cauza echilibrului pozitiv de azot.
O creștere a sintezei imunoglobulinelor are loc în timpul proceselor alergice și autoalergice.
În unele cazuri, este posibil să se distorsioneze sinteza proteinelor și să se formeze proteine care nu se găsesc în mod normal în sânge. Acest fenomen se numește paraproteinemie. Paraproteinemia se observă în mielom, boala Waldenström și unele gamapatii.
Pentru reumatism, sever procese inflamatorii, infarct miocardic, hepatită, o nouă, așa-numita proteina C-reactiva. Nu este o imunoglobulina, desi aspectul ei se datoreaza reactiei organismului la produsele de deteriorare a celulelor.

Descompunere crescută a proteinelor.

Odată cu înfometarea de proteine, o creștere izolată a formării tiroxinei și glucocorticoizilor (hipertiroidism, sindrom și boala Cushing), catepsinele tisulare și degradarea proteinelor sunt activate, în primul rând în celulele mușchilor striați, ganglionilor limfoizi și tractului gastrointestinal. Aminoacizii rezultați sunt excretați în exces în urină, ceea ce contribuie la formarea unui echilibru negativ de azot. Producția excesivă de tiroxină și glucocorticoizi se manifestă și prin afectarea imunitații și o susceptibilitate crescută la procesele infecțioase, distrofia diferitelor organe (mușchi striați, inimă, ganglioni limfoizi, tract gastrointestinal).

Observațiile arată că în trei săptămâni în corpul unui adult, proteinele sunt reînnoite la jumătate prin utilizarea aminoacizilor primiți din alimente și prin descompunere și resinteză. Potrivit lui McMurray (1980), la echilibrul de azot, zilnic sunt sintetizate 500 g de proteine, adică de 5 ori mai mult decât ceea ce provine din alimente. Acest lucru poate fi realizat prin reutilizarea aminoacizilor, inclusiv a celor formați în timpul descompunerii proteinelor în organism.

Procesele de îmbunătățire a sintezei și defalcării proteinelor și consecințele acestora în organism sunt prezentate în Schemele 9 și 10.

Schema 10. Dezechilibrul de azot
	Bilanț pozitiv de azot	Bilanț negativ de azot
Cauze	O creștere a sintezei și, în consecință, o scădere a excreției de azot din organism (tumori ale glandei pituitare, zona reticulară a cortexului suprarenal).	Predominanța defalcării proteinelor în organism și, în consecință, eliberarea de azot în Mai mult comparativ cu admiterea.
Mecanisme	Întărirea producției și secreției de hormoni care asigură sinteza proteinelor (insulina, somatotropină, hormoni androgeni).	Creșterea producției de hormoni care stimulează catabolismul proteic prin activarea catepeinelor tisulare (tiroxină, glucocorticoizi).
Consecințe	Accelerarea proceselor de creștere, pubertate prematură.	Distrofia, inclusiv tractul gastrointestinal, imunitatea afectată.

Tulburări în transformarea aminoacizilor.
În timpul metabolismului interstițial, aminoacizii suferă transaminare, dezaminare și decarboxilare. Transaminarea are ca scop formarea de noi aminoacizi prin transferul unei grupări amino la un cetoacid. Acceptorul grupelor amino ale majorității aminoacizilor este acidul alfa-cetoglutaric, care este transformat în acid glutamic. Acesta din urmă poate dona din nou un grup amino. Acest proces este controlat de transaminaze, a căror coenzimă este piridoxal fosfat, un derivat al vitaminei B 6 (piridoxina). Transaminazele se găsesc în citoplasmă și mitocondrii. Donatorul grupelor amino este acidul glutamic, situat în citoplasmă. Din citoplasmă, acidul glutamic pătrunde în mitocondrii.
Inhibarea reacțiilor de transaminare are loc în timpul hipoxiei, deficitului de vitamina B6, inclusiv suprimarea microflorei intestinale de către sulfonamide și ftivazidă, care sintetizează parțial vitamina B6, precum și în timpul leziunilor hepatice toxic-infecțioase.
În caz de afectare severă a celulelor cu necroză (infarct, hepatită, pancreatită), intră transaminazele din citoplasmă. cantitati mariîn sânge. Da cand hepatită acută, conform lui McMurray (1980), activitatea glutamat-alanină transferazei în serul sanguin crește de 100 de ori.
Procesul principal care duce la distrugerea aminoacizilor (degradarea lor) este neaminarea, în care, sub influența enzimelor aminooxidază, se formează amoniac și cetoacid, care suferă o conversie ulterioară în ciclul acidului tricarboxilic în C0 2 și H 2 0. Hipoxia, hipovitaminoza C, PP, B 2 , B 6 blochează descompunerea aminoacizilor de-a lungul acestei căi, ceea ce contribuie la creșterea lor în sânge (aminoacidemie) și la excreția prin urină (aminoacidurie). De obicei, atunci când dezaminarea este blocată, unii aminoacizi sunt supuși decarboxilării cu formarea unui număr de amine biologic active - histamina, serotonina, acid gama-amino-butiric, tiramină, DOPA etc. Decarboxilarea este inhibată de hipertiroidism și excesul de glucocorticoizi.

Ca urmare a dezaminării aminoacizilor, se formează amoniac, care are un efect citotoxic puternic, în special pentru celulele sistemului nervos. În organism s-au format o serie de procese compensatorii pentru a asigura legarea amoniacului. Ficatul sintetizează ureea din amoniac, care este un produs relativ inofensiv. În citoplasma celulelor, amoniacul este legat de acidul glutamic pentru a forma glutamina. Acest proces se numește amidație. În rinichi, amoniacul se combină cu un ion de hidrogen și este excretat în urină sub formă de săruri de amoniu. Acest proces, numit amoniogeneză, este de asemenea important mecanism fiziologic care vizează menținerea echilibrului acido-bazic.

Astfel, ca urmare a proceselor de dezaminare și de sinteză din ficat, se formează astfel de produse finale ale metabolismului azotului, cum ar fi amoniacul și ureea. În timpul transformării în ciclul acidului tricarboxilic a produselor din metabolismul proteinelor interstițiale - acetil coenzima-A, alfa-cetoglutarat, succinil coenzima-A, fumarat și oxalacetat - se formează ATP, apă și CO2.

Produșii finali ai metabolismului azotului sunt excretați din organism în diferite moduri: uree și amoniac - în principal cu urina; apă prin urină, prin plămâni și prin transpirație; CO 2 - în principal prin plămâni și sub formă de săruri în urină și transpirație. Aceste substanțe neproteice care conțin azot constituie azot rezidual. În mod normal, conținutul său în sânge este de 20-40 mg% (14,3-28,6 mmol/l).

Principalul fenomen al tulburărilor în formarea și excreția produșilor finali ai metabolismului proteic este o creștere a azotului neproteic în sânge (hiperazotemie). În funcție de origine, hiperazotemia se împarte în producție (hepatică) și retenție (renală).

Hiperazotemia productivă este cauzată de afectarea ficatului (inflamație, intoxicație, ciroză, tulburări circulatorii), hipoproteinemie. În acest caz, sinteza ureei este perturbată, iar amoniacul se acumulează în organism, producând un efect citotoxic.

Hiperazotemia de retenție apare atunci când rinichii sunt afectați (inflamație, tulburări circulatorii, hipoxie) sau afectarea fluxului de urină. Acest lucru duce la o întârziere și o creștere a sângelui azot rezidual. Acest proces combinat cu activarea căilor alternative de eliberare a produselor azotate (prin piele, tract gastrointestinal, plămâni). În cazul hiperazotemiei de retenție, creșterea azotului rezidual apare în principal datorită acumulării de uree.

Tulburările în formarea ureei și eliberarea de produse azotate sunt însoțite de tulburări ale echilibrului hidric și electrolitic, disfuncții ale organelor și sistemelor corpului, în special ale sistemului nervos. Este posibilă dezvoltarea comei hepatice sau uremice.

Cauzele hiperazotemiei, mecanismele și modificările din organism sunt prezentate în Diagrama 11.

Schema 11. Tulburări în formarea și excreția produșilor finali ai metabolismului proteic
HIPERAZOTEMIA
	hepatic (productiv)	Renală (retenție)
Cauze	Leziuni hepatice (intoxicație, ciroză, tulburări circulatorii), inaniție de proteine	Formarea afectată a ureei în ficat
Mecanisme	Inflamația rinichilor, tulburări circulatorii, tulburări ale fluxului de urină	Excreție insuficientă a produselor azotate în urină
Modificări în organism	Consecințe- Disfuncția organelor și sistemelor, în special a sistemului nervos. Este posibilă dezvoltarea comei hepatice sau uremice. Mecanisme de compensare- Amidarea în celule, amoniogeneza în rinichi, eliberarea de produse azotate pe căi alternative (prin piele, mucoase, tract gastrointestinal)