Nutriție pentru hiperamoniemie. Forme ereditare și dobândite de hiperamoniemie

Amoniacul este toxic un compus găsit în sânge în concentrații relativ scăzute (11,0-32,0 µmol/l). Simptomele intoxicației cu amoniac apar atunci când aceste limite sunt depășite de numai 2-3 ori. Extrem nivel admisibil amoniac în sânge 60 µmol/l. Odată cu creșterea concentrației de amoniac ( hiperamoniemie) la valori extreme, pot apărea comă și deces. Cu hiperamoniemia cronică, se dezvoltă retardul mintal.

Ipoteze de toxicitate a amoniacului

Toxicitatea amoniacului se datorează următoarelor circumstanțe:

1. Legarea amoniacului în timpul sintezei glutamatului cauzează eflux de α-cetoglutarat din ciclul acidului tricarboxilic, în timp ce producția de energie ATP scade și activitatea celulară se deteriorează.

2. Ioni de amoniu NH 4 + cauzează alcalinizare plasma din sânge. Aceasta crește afinitatea hemoglobinei pentru oxigen ( efectul Bohr), hemoglobina nu eliberează oxigen în capilare, rezultând hipoxie celulară.

3. Acumularea de liber ion NH4+în citosol afectează potențial de membranăși activitatea enzimelor intracelulare - concurează cu pompele ionice pentru Na + și K +.

4. Produsul legăturii amoniacului de acidul glutamic – glutamina - este o substanță osmotic activă. Acest lucru duce la retenția de apă în celule și la umflarea acestora, ceea ce provoacă umflarea țesuturilor. Când țesut nervos poate provoca umflarea creierului, comă și moartea.

5. Utilizarea α-cetoglutarat și glutamat pentru a neutraliza cauzele amoniacului scăderea sintezei acidului γ-aminobutiric(GABA), neurotransmițător inhibitor sistem nervos.

Forme ereditare și dobândite de hiperamoniemie

Forme dobândite

Hiperamoniemia dobândită (secundară) se dezvoltă din cauza boli ale ficatuluiȘi infecții virale. În cazuri extrem de severe, se manifestă sub formă de greață, vărsături, convulsii, vorbire neclară, vedere încețoșată, tremurături și tulburări de coordonare a mișcărilor.

De exemplu, pe fondul excesului de proteine din alimente sau când sângerare intestinală(apariția proteinelor în intestinele inferioare) microflora intestinală produce activ amoniac, care poate trece în sângele sistemului portal. Dacă pacientul are ciroză concomitentă ficat (în care se dezvoltă colaterale între vena portă și circulația sistemică), apoi se dezvoltă hiperamoniemia.

Infecțiile virale pot duce la scăderea sintezei enzimelor ciclului ornitinei și, ca urmare, la hiperamoniemie.

Forme ereditare

Formele ereditare de hiperamoniemie sunt cauzate de un defect genetic în oricare dintre cele cinci enzime de sinteză a ureei. Conform enzimei, boala este împărțită în cinci tipuri. Semnele primare ale hiperamoniemiei sunt somnolență, refuzul de a mânca, vărsături, anxietate, convulsii, tulburări de coordonare a mișcărilor, tahipnee, alcaloza respiratorie. Se pot dezvolta insuficiență hepatică, hemoragii pulmonare și intracraniene.

Cel mai comun este hiperamoniemia tip II asociat cu o deficiență ornitin carbamoiltransferaza. Boala este legată de cromozomul X și apare cu o frecvență de la 1:14.000 la 1:50.000 (conform diferitelor surse). De asemenea, mama poate prezenta hiperamoniemie și o aversiune față de alimentele proteice. Cu un defect enzimatic complet, hiperamoniemia ereditară are start prematur(până la 48 de ore după naștere).

Un criteriu de laborator pentru hiperamoniemie este acumularea de glutamină (de 20 de ori sau mai mult) și amoniac în sânge, lichid cefalorahidian și urină.

Baza tratament hiperamoniemia se reduce la limitarea proteinelor din dietă; numai aceasta poate preveni multe tulburări ale activității creierului.

Se mai folosesc glutamatul (care leagă amoniacul) și fenilacetatul, care formează un complex solubil în apă cu glutamina, care este excretat prin urină. Având în vedere că o parte din amoniac este capabilă să intre în sinteza glicinei, se folosește și acidul benzoic, care formează acid hipuric cu glicina, care este, de asemenea, excretat în urină.

Vizualizari: 8574

Am format un „portret” unui pacient cu acidurie organică (OA): cel mai important semn a fost absența diagnostic precis, ceea ce ar explica simptomele recurente. Au fost observate diferite grade de întârziere a dezvoltării, creștere, psihoză, autism și alte anomalii comportamentale. Vizibil intoleranță la mâncare carne, pește, produse lactate și vărsături după ce le-au luat. Caracterizat printr-un miros corporal specific, un miros neobișnuit sau o culoare a urinei. Există semne de implicare a sistemului nervos central și periferic, probleme cu auzul, vorbirea și vederea. De asemenea, a atras atenția asupra infectii frecvente, otita medie, stomatita candidoză, infecțiile cu drojdie și deficiența imunologică au fost deosebit de frecvente; sindromul de apnee în somn, hipotensiune arterială, comă, sindromul Reye; atacuri de apnee sau moarte subita; alopecie și dermatită severă; micro- și macrocefalie, dismorfie facială; defecte cardiace; greață și vărsături prelungite inexplicabile, artrita juvenilași dureri articulare; neconfirmat boala autoimuna; hepatomegalie, tulburare de coagulare, coagulare intravasculară diseminată care nu este asociată cu factori cunoscuți de tulburări ale sistemului sanguin sau alți forme nosologice; constipație prelungită sau diaree care nu este asociată cu o afecțiune cunoscută.

Mecanisme patogenetice generale ale OA

Dezvoltarea acidozei metabolice acute sau cronice din cauza acumulării de acizi organici (OA).
Formarea de compuși precum OK-CoA duce la epuizarea succinil- și acetil-CoA și la întreruperea proceselor de gluconeogeneză.
Inhibarea reacțiilor ciclului Krebs de către compușii OK-CoA, ceea ce duce la întreruperea utilizării esterilor CoA, deteriorarea proceselor de cetoliză și sinteza ATP și acumularea de piruvat și lactat.
Formarea de esteri de carnitină cu compuși OK-CoA, ceea ce duce la epuizarea rezervelor sale în mitocondrii.
Leziuni mitocondriale cauzate de inhibarea ciclului Krebs și epuizarea carnitinei.
Perturbarea ciclului ureei și acumularea de amoniac din cauza leziunilor mitocondriale.
Inhibarea de către unele OC a sistemului de utilizare a glicinei, ceea ce determină o creștere a nivelului acesteia în organism și manifestarea proprietăților sale neurotrope (un grup de hiperglicinemii cetotice, inclusiv acidurie propionică, izovaleric, metilmalonic și deficit de p-cetotiolază).

Tipuri clinice de acidurie organică clasică (după J. Zschocke, Georg F. Hoffmann, 1999)

Forma neonatală decurge întotdeauna ca o „catastrofă a perioadei neonatale”. Semne de marcare:
- survenite brusc în primele zile de viață în anterior nou-născut sănătos refuzul de a mânca și vărsături;
- sindrom de detresă respiratorie, apnee și atacuri cianotice care nu pot fi explicate prin cauze mai specifice;
- care apar în primele zile de viață ale copilului în timpul hrănirii lapte matern sau formulă de lapte (într-o situație cu alăptare târzie - pe fondul hidratării inadecvate, completării inadecvate a necesarului de energie cu glucoză și introducerea de plasmă) encefalopatie neexplicată din motive mai specifice, începând cu „letargie”, refuz de a mânca, vărsături, progresează spre comă și însoțită de hipotonie musculară generală, care poate fi combinată cu hipertonicitate patologică a membrelor, spasme mioclonice și simptome patologice oculomotorii.
Forma intermitentă cronică se manifestă la orice vârstă după perioada neonatală. Semne suspecte:
- „hipoglicemie cetotică”, care apare cu pronunțat grade diferite tranzitorie tulburări neurologice(mai ales la copiii sub 6 luni si peste 6 ani);
- o catastrofă metabolică care a apărut pe fondul unei infecții respiratorii, al diareei și al consumului de alimente de „banchet”, care nu se pot distinge clinic de sindromul Reye.
Forma cronică progresivăîncepe de obicei devreme copilărie. Semne suspecte:
- cele conducătoare sunt întârzierea progresivă a dezvoltării psihomotorii și tulburările extrapiramidale progresive sau agravate periodic;
- tulburări de alimentație, anorexie, vărsături frecvente recurente;
- dezvoltarea unei catastrofe metabolice, ca în forma intermitentă cronică, cu o creștere ulterioară a simptomelor neurologice;
- manifestări clinice ale imunodeficienței sub formă de infecție cronică cu candidoză;
- osteoporoza.

La un pacient de orice vârstă cu o catastrofă metabolică dezvoltată brusc, probabilitatea de acidurie organică este foarte mare.

Semne generale de laborator ale OA

Ele sunt detectate numai în timpul unei crize metabolice.

Acidoză cu decalaj anionic crescut.
Cetonemie, cetonurie (nu cu toate OA).
Cetonemie, cetonurie în combinație cu hiperglicinemie (cu acidurie izovaleric, propionică, metilmalonic și deficit de p-cetotiolază - hiperglicinemie cetotică).
Hipoglicemie, hiperglicemie sau fluctuații frecvente ale nivelului de glucoză din sânge.
Niveluri crescute de lactat.
Niveluri crescute de trigliceride în sânge (nu este un simptom permanent).
Creșterea de nivel inconsecventă acid uric.
Creștere moderată sau severă a nivelului de amoniac din sânge (poate fi detectată numai atunci când test de stres cu proteine animale).
Niveluri reduse de azot ureic.
Niveluri crescute de creatin fosfokinaza.
Pancitopenie, neutropenie, trombocitopenie, scăderea nivelului limfocitelor T și B, anemie megaloblastică (în unele OA).
Creșterea ciupercilor de drojdie în scaun (trebuie evaluată cu precauție, deoarece este probabilă contaminarea scaunului cu microorganisme din pliurile perianale).

De departe cel mai mult metoda eficienta diagnosticul de confirmare al OA este cromatografia gazoasă și spectrometria de masă (sensibilitate și specificitate peste 90%) a probelor de urină de dimineață și, mai rar, a sângelui. Această metodă ne permite să identificăm (Willy Lennart, 2002):

acumularea metaboliților patognomonici în urină în timpul cromatografiei gazoase este mai eficientă decât testarea sângelui (tubulii renali nu reabsorb eficient acizii organici);
scăderea nivelului de carnitină din sânge și urină.

Principii generale de tratament

Prevenirea infecțiilor, în special a gripei și a varicelei.
Scăderea activă a temperaturii corpului în timpul oricărei febre (pacienții cu OA nu trebuie să utilizeze salicilați la orice vârstă).
Reducere semnificativă a încărcăturii proteice (în perioada acuta opriți hrănirea, aminoacizii și preparatele din sânge sunt contraindicate; în perioada inter-atac, reducerea cantității de proteine din dietă de la 2,0 la 0,5 g/kg), dacă este posibil, mâncarea cu excepția unei surse de aminoacizi indigestibili.
Reducerea catabolismului prin creșterea conținutului de calorii al alimentelor datorat carbohidraților în perioada interictală; în timpul unei crize metabolice, completarea necesarului de calorii prin administrarea intravenoasă a unei soluții de glucoză 10% cu insulină (principalul hormon anabolic). Este acceptabilă menținerea glicemiei la un nivel puțin mai mare de 3,33 mmol/L la nou-născuți și 5,55 mmol/L la copiii mai mari și adulți.
Legarea și îndepărtarea metaboliților toxici.
Refacerea deficitului de carnitină (L-carnitină 50-100 mg/kg/zi).
Creșterea activității unei enzime defecte prin administrarea de cofactori.

Printre bolile metabolice care necesită îngrijire de urgență Apar tulburări de detoxifiere a amoniacului. Defalcarea proteinelor duce la producere cantitate mare azotul sub formă de amoniac, o substanță chimică care are un efect neurotoxic și este în mod normal transformată în uree și excretată în urină. Hiperamoniemia provoacă o „catastrofă a perioadei perinatale”. A ei diagnostic în timp util da o sansa tratament eficient(Tabelul 4).

Detoxifierea amoniacului în uree are loc printr-o serie de reacții numite ciclul ureei. Pentru sinteza ureei sunt necesare cinci enzime:

carbamilfosfat sintetaza;
ornitin transcarbamilază (ornitin carbamoiltransferaza);
arginina succinat sintetaza (arginina succinat sintetaza);
arginină succinat liază (arginisuccinază);
arginaza.

Defecte ale acestor enzime sunt printre cele mai frecvente motive genetice hiperamoniemia la copii. În plus, creșteri marcate ale nivelurilor de amoniac plasmatic pot apărea în alte erori înnăscute ale metabolismului. Principala cale de excreție a azotului la om este în compoziția ureei, care este sintetizată în ficat, apoi intră în sânge și este excretată prin rinichi.

Formarea a 1 mol de uree implică 1 mol de ioni de amoniu, 1 mol de dioxid de carbon (activat de Mg + și ATP) și 1 mol de aspartat de azot aminic. În timpul sintezei, se consumă 3 moli de ATP, 2 dintre ei sunt transformați în ADP și P1, iar al treilea în AMP și P, 5 enzime sunt implicate secvenţial în ea. Dintre cei 6 aminoacizi implicați în procesul de sinteză a ureei, unul (N-acetilglutamat) servește ca activator al uneia dintre enzime și nu este implicat în transformările chimice. Cele 5 rămase - aspartat, arginină, ornitină, citrulină și argininosuccinat - servesc ca purtători de atomi, adică formează o moleculă de uree în urină. Aspartatul și arginina sunt incluse în proteine, în timp ce alți 3 aminoacizi - ornitina, citrulina și argininosuccinatul nu sunt incluși în proteine. Rolul lor principal este participarea la sinteza ureei, care este un proces ciclic. Astfel, în timpul sintezei ureei nu are loc nici pierderea, nici acumularea de ornitină, citrulină, argininosuccinat și arginină; se consumă doar ion de amoniu, CO2, ATP și aspartat.

Deoarece ciclul ureei transformă amoniacul în uree netoxică, orice întrerupere a sintezei sale provoacă otrăvire cu amoniac.

Manifestările clinice ale hiperamoniemiei la copii sunt asociate în principal cu afectarea funcției cerebrale și sunt similare între ele, indiferent de cauză.

I. Perioada nou-născutului.

Simptomele apar de obicei în a doua zi de viață și progresează rapid. Se pot distinge următoarele simptome: refuz de a mânca, vărsături, letargie, tahipnee, letargie, convulsii, comă, hepatomegalie, labilitate termică (hipotermie), hemoragii intracraniene (din cauza coagulopatiei).

II. Copii mici.

Simptome: întârziere de creștere, dezvoltare fizică, vărsături, selectivitate alimentară, scăderea apetitului, ataxie, encefalopatie cu episoade de letargie și letargie, convulsii, retard mintal.

III. Copii mai mari și adolescenți.

Simptome: simptome neurologice cronice, probleme mentale: perioade de dezorientare, psihoze, forme de comportament deviante, letargie, encefalopatie recurentă asociată aportului ridicat de proteine, stres. Copiii cu hiperamoniemie sunt adesea diagnosticați cu o infecție generalizată. Intervalul de timp de la primele simptome până la afectarea cerebrală ireversibilă este foarte scurt, așa că este necesar să se determine nivelul de amoniac din plasma fiecărui copil, simptome clinice ceea ce nu poate fi explicat printr-o banala infectie.

Clasificarea hiperamoniemiei este prezentată de Y. Zschocke, G F. Hoffmann (1999).

Hiperamoniemia tip 1 (cauzată de deficitul carbamil fosfat sintetazei și N-acetilglutamat sintetazei).
Hiperamoniemia tip 2 (cauzată de deficitul de ornitin transcarbamilază).
Hiperamoniemia tranzitorie a nou-născuților.

Diagnosticare:

determinarea de urgență a nivelului de lactat de amoniac din sânge;
efectuarea unui program general de cercetare de urgență: hemogramă, determinarea nivelului de zahăr din sânge, testarea electroliților, testele funcției hepatice, coagulograma, determinarea statusului acido-bazic, testarea gazelor din sânge;
determinarea de urgență a conținutului de aminoacizi în sânge și urină;
determinarea de urgență a acizilor organici sau a acidului orotic în urină.

Criterii de diagnostic

De bază criteriu de diagnostic- Aceasta este hiperamoniemia. Când concentrația de amoniac în plasma sanguină este de 118 mmol/l, apar vărsături și letargie, la 175 mmol/l - comă, la 290 mmol/l - convulsii, iar la 465 mmol/l - moarte.

Pe stadiu timpuriu Indicatorul patognomonic al bolii este alcaloza gazoasă datorită efectului central al hiperamoniemiei.

Cu toate acestea, la nou-născuți și copii pruncie Pot fi detectate alcaloză metabolică (datorită vărsăturilor) sau acidoză metabolică (lactat) (datorită scăderii circulației periferice). Rezultatele tuturor testelor de laborator, inclusiv cele speciale teste metabolice, trebuie primite în câteva ore, și, dacă este necesar, chiar și noaptea. Cunoașterea nivelului de amoniac vă permite diagnostic diferentiat la nivelul defectelor enzimelor ciclului ureei.

În viitor, pentru a clarifica diagnosticul (cum ar fi hiperamoniemia) și conduita diagnostic diferentiat insuficiență hepatică (hepatită congenitală, tirozinemia de tip 1, galactozemie, deficit de a-1-antitripsină, defecte în sinteza acidului biliar), este necesar să se determine nivelul enzimelor din ficat. În defectele ciclului ureei și aciduriile organice (de exemplu, aciduria propionică, care reprezintă aproximativ 30% din hiperamoniemiile congenitale severe), sinteza ureei este blocată ca urmare a deficienței de acetil-CoA (necesar pentru sinteza N-acetilglutamatului de către acizii organici). ) și inhibarea formării N-acetilglutamatului de către acizii organici. Într-un stadiu incipient al bolii, aciduriile organice sunt asociate cu acidoză lactică, dar uneori se poate dezvolta alcaloză din cauza vărsăturilor.

Nivelurile de amoniac pot fi crescute în timpul activității musculare excesive în timpul ventilației asistate, sindromului de detresă respiratorie neonatală sau după o criză generalizată. În aceste cazuri, nivelurile de amoniac depășesc rar 180 µmol/L.

Hiperamoniemia tranzitorie datorată canalului venos permeabil, în special la nou-născuții cu sindrom de detresă respiratorie. Conținutul de plasmă al MNZ< 1,6 мкмоль/л.

În prezent, a fost dezvoltată terapia de urgență pentru hiperamoniemie (conținutul de ioni liberi de amoniu din plasma sanguină depășește 200 µmol/l și 350 mg/dl.).

În acest caz este necesar:

opriți consumul de proteine;
întrerupeți starea catabolică cu o dietă bogată în calorii terapie prin perfuzie(>120 kcal/kg/zi);
se administrează arginină pentru a menține funcționarea ciclului ornitinei (ciclul ureei);
detoxifiere cu amoniac.

În primele două ore, se efectuează următoarea terapie prin perfuzie:

glucoză 20% 20 ml/kg (după 2 ore se verifică nivelul lactatului din sânge); clorhidrat de arginină 360 μ/kg (»2 mmol/kg, soluție monomolară=2 ml/kg); carnitină 50 mg/kg; Na-benzoat 350 mg/kg + Na-fenilbutirat sau fenilacetat 250 mg/kg (a nu se utiliza dacă se suspectează acidurie organică).

clorhidrat de arginină 350 mg/kg;
benzoat de sodiu 250 mg/kg (nu da daca se suspecteaza acidurie organica);
fenilacetat - 250-500 mg/kg (nu da daca se suspecteaza acidurie organica);
glucoză 10-20-30 mg/kg;
Intralipid 0,5-1 g/kg până la 3 g/kg (trigliceride martor);
cantitatea adecvată de lichid și electroliți.

In afara de asta:

carnitină 100 mg/kg/zi în 3-4 prize (se reduce dacă se confirmă defectul ciclului ureei);
diureză forțată (furosemid 2 mg/kg oral sau 1 mg/kg intravenos la fiecare 6 ore);
nu da acizi ceto.

Prognosticul este nefavorabil dacă comă durează mai mult de 3 zile și se exprimă și simptomele și semnele hipertensiunii intracraniene.

Printre diferite forme Cele mai frecvente hiperamonemii sunt următoarele (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999).

Deficit de carbamil fosfat sintetază (hiperamoniemie tip I)

În cele mai multe cazuri, defectul apare sporadic, dar nu poate fi exclus un tip de transmisie autosomal recesiv.

Manifestările clinice depind de severitatea deficienței enzimatice. În absența completă a enzimei, boala progresează rapid și moartea poate apărea în 2-3 zile. La nou-născuții cu un bloc incomplet al enzimei, evoluția bolii este mai puțin severă. Sunt cunoscute forme târzii de deficit de carbamil fosfat sintetază, manifestate prin retard mintal, accese de vărsături și letargie.

Severitatea tulburărilor neurologice se explică nu numai prin intoxicație, ci și prin afectarea cortexului. emisfere cerebraleși cerebel, leziuni neuronale, proliferarea astrocitelor fibrilare și modificări sclerotice.

Diagnosticul de laborator:

hiperamoniemie fără creșterea nivelului de aminoacizi specifici din plasmă;
creșterea secundară a glutaminei și alaninei;
acidul orotic din urină este absent sau conținutul său este redus.

Tratament. Dieta cu conținut scăzut proteine - 0,6 g/kg/zi produs naturalși 0,6 g/kg/zi ca aminoacizi esențiali. Pentru deficitul de N-acetilglutamat sintetază, administrarea orală de carbamil glutamat este eficientă.

Prognoza. Copiii care supraviețuiesc pot avea întârzieri de dezvoltare.

Deficit de ornitin transcarbamilază (hiperamoniemie tip II)

Enzima catalizează producerea de citrulină. Defectul enzimatic este moștenit într-o manieră dominantă legată de X.

Masculii homozigoți sunt mai grav afectați decât femelele heterozigote. Nou-născuții băieți au aceleași manifestări clinice ca și în cazul hiperamoniemiei severe. Formele șterse simulează sindromul Reye. Modificările sistemului nervos sunt cauzate de procese degenerative din substanța cenușie și albă a emisferelor cerebrale. Sunt detectate multe astrocite anormale, nuclei palizi și modificări ale citoplasmei neuronilor.

Diagnosticul de laborator:

niveluri crescute de glutamină și acid orotic, scăderea citrulinei;
la fetele heterozigote, după o încărcare proteică, amoniacul și ornitina pot fi detectate în plasma sanguină și eliberarea acidului orotic în urină.

Diagnosticul poate fi confirmat prin determinarea activității unei enzime care se găsește în mod normal doar în ficat. Diagnosticul prenatal efectuate cu ajutorul unei biopsii hepatice fetale.

Tratament. Similar cu deficitul de carbamilfosfat sintetază, cu excepția faptului că citrulina poate fi utilizată în loc de arginina.

Prognoza. Dacă deficitul de enzime este mai mic de 2% din norma la nou-născuți, ameliorarea apare în prima săptămână; cu activitate sub 14% si alimentatie oportuna, psihica si dezvoltarea fizică poate proceda satisfăcător. Purtătorii asimptomatici au o disfuncție moderată a sistemului nervos central în comparație cu persoanele sănătoase.

Citrulinemie (deficit de sinteza a acidului arginina succinic)

Boala se bazează pe deficitul de arginina succinat sintetază, rezultând în creștere bruscă citrulina în plasmă și excreția crescută a acestui aminoacid în urină. Boala se moștenește în mod autosomal recesiv.

Există un polimorfism clinic și genetic semnificativ de la forme asimptomatice la forme severe și fatale.

Toate formele se caracterizează prin retard mintal și simptome neurologice. Cu un bloc complet al enzimei, letargia, hipotensiunea, convulsiile și coma apar deja în prima zi de viață după alăptare. Moartea poate apărea în prima zi de viață. La studiu morfologicÎn creierul copiilor decedați, se dezvăluie degenerarea neuronală și tulburările de mielinizare. Celule gliale mărită și conține incluziuni lipidice semnificative.

Diagnosticul de laborator:

creșterea concentrației plasmatice de citrulină. Diagnosticul este confirmat prin determinarea activității enzimatice în leucocite, fibroblaste și celule hepatice;
Hiperamoniemia nu este întotdeauna detectată la nou-născuții cu citrulinemie. Simptomele clinice nu se corelează cu concentrațiile plasmatice de amoniac;
diagnosticul prenatal se bazează pe determinarea activității enzimatice în cultura lichidului amniotic.

Tratament. Dietă cu conținut scăzut de proteine (1,2 până la 1,5 g/kg/zi) cu adaos de arginină (0,4-0,7 g/kg).

Prognoza. Nou-născuții cu simptome clinice severe ale bolii au un prognostic extrem de nefavorabil. Cu formele șterse, pacienții răspund de obicei bine la terapia dietetică cu restricție proteică.

Argininemia

Boala a fost descrisă pentru prima dată în 1969 de Terheggen și colab.

Tipul de moștenire este autosomal recesiv.

Gena arginazei hepatice umane a fost mapată la cromozomul 6q23.

Defectul biochimic primar este o deficiență a enzimei, arginaza, care catalizează descompunerea argininei în ornitină și uree.

Simptomele apar de obicei după vârsta de 6 luni: vărsături, iritabilitate, dezvoltare psihomotorie întârziată. LA simptome frecvente la copiii mai mari includ spasticitatea progresivă cu picioarele încrucișate, diplegie spastică, ataxie, coreoatetoză și convulsii. Manifestările clinice sunt cauzate de intoxicația cronică cu amoniac. Efectul toxic al acumulării de arginină este important, ceea ce duce la retard mintal dupa al 2-lea an de viata.

Diagnosticul de laborator:

continut crescut arginină în plasmă;
determinarea activității arginazei în eritrocite;
se determină un conținut crescut de acid orotic în urină;
diagnosticul intrauterin este posibil prin determinarea activității enzimatice a arginazei în hematiile fetale.

Tratament. Dieta fara arginina. Terapia de amestec aminoacizi esentiali cu limitare admitere generală veveriţă.

Acidurie arginina succinica

Boala a fost descrisă pentru prima dată în 1958 de S. Alan. Tipul de moștenire este autosomal recesiv.

Gena mutantă este localizată pe cromozomul 7.

Defectul biochimic primar este o deficiență a enzimei arginin succinaza, care catalizează formarea argininei și fumaratului din acidul arginin succinic. Severitatea manifestărilor clinice și modificări biochimice fluctuează semnificativ. În forma neonatală a bolii, hiperamoniemia severă se dezvoltă în primele zile de viață, iar rata mortalității este foarte mare. După un scurt perioadă asimptomatică se observă refuzul alimentar şi anorexia. Apoi nou-născuții devin somnoroși, apar semne de depresie a sistemului nervos central și, în cele din urmă, apare coma. Tulburări respiratorii, hipotensiune musculară, sindrom convulsiv, hepatomegalie, vărsături. Cauza morții a fost apneea și stop cardiac.

În formele subacute sau tardive ale bolii, primele manifestări clinice pot apărea în copilăria timpurie. Un simptom important sunt tulburări neurologice: convulsii, ataxie tranzitorie, dezvoltare psihomotorie întârziată sau retard mintal. Semne precum vărsături, hepatomegalie, fragilitate crescută si parul uscat.

Date de laborator:

o creștere a concentrației de acid arginină succinic în urină, sânge și lichid cefalorahidian;
creștere moderată a activității enzimelor hepatice;
acidul arginină succinic se găsește și în cantități crescute în lichidul amniotic dacă fătul este bolnav.

Tratament: Pe baza restricției proteice. Contează utilizare adecvată arginină pe fundalul unei diete sărace în proteine.

Dintre observațiile noastre, următoarele sunt orientative.

Copilul G., 2 ani 3 luni, a fost trimis la Spitalul Clinic Clinic și PD cu diagnostic de paralizie cerebrală. Întârzierea dezvoltării psihomotorii.

Plângeri la internare: iritabilitate, agresivitate, Miros puternic urină.

Proband din prima sarcina a primei nasteri. Sarcina a continuat cu amenințarea întreruperii de la 13 săptămâni. S-a efectuat terapia de conservare. Livrare la 38 de saptamani. S-a născut o fată, m=2900 g, L=49 cm, cu cordonul ombilical înfăşurat de trei ori în jurul gâtului. A fost externată din maternitate în ziua a 8-a cu diagnostic de asfixie de gradul I, NGLD de gradul I.

A fost alaptata pana la 7 luni. Până la vârsta de un an, era letargică și somnoroasă. Se ține de cap de la 5 luni, stă de la 9 luni, merge de la 1 an și 2 luni. De la 4 luni a apărut un miros puternic de urină („ amoniac"). În primul an de viață a suferit bronsita acuta. De la vârsta de 11 luni, fata a început să refuze mâncarea și a început să vomite periodic. Copilul a devenit agresiv, ușor de excitat și nu a interacționat bine. A fost examinată pentru prima dată de un neurolog la vârsta de 1 an 8 luni și a fost diagnosticată cu paralizie cerebrală, formă atopic-ataxică. Tratamentul a fost efectuat. Tratamentul nu este eficient. De la vârsta de 2 ani s-a observat o tulburare de mers: se împiedică și cade adesea. Copilul nu se joacă cu copiii, nu este interesat de jucării și nu vorbește.

Caracteristicile fenotipului

Copil cu nutriție scăzută. Piele palid, uscat. Părul este subțire și ușor. Circumferința capului 50 cm, frunte proeminentă. Fisuri palpebrale D>S, epicant, strabism. Nas scurt. Cer înalt. Pieptul este larg. Hipermobilitatea articulară membrele superioare. Poziția în varus a picioarelor. Sindactilia cutanată parțială a degetelor II și III. Stare neurologică: S

Cercetare de laborator:

La studierea nivelului de aminoacizi din sânge folosind metoda PICO TAG, a fost detectată o creștere a lizinei și treoninei;
TLC a aminoacizilor în urina de 24 de ore: ornitină crescută, arginină, glicină, acid aspartic;
nivelul acidului uric este de 2 ori mai mare decât în mod normal;
un studiu de tomografie computerizată a creierului dezvăluie semne moderat pronunțate de hidrocefalie sub forma unei ușoare expansiuni a sistemului ventricular și a spațiului subarahnoidian cu hipoplazie moderată a cortexului cerebral;
Ecografia inimii: cardiopatie displazica;
Ecografia ficatului: ficat + marginea 3,5 cm este compactat, parenchim granular, ecogenitate crescută semnificativ;
Pancreas: îngroșarea capsulei, ecogenitate crescută;
Ecografia rinichilor: incrustație de sare;
la efectuarea unui test de urină - test de azot = 1,3 (N - 1,1 g/l).

După ce a prescris o dietă restricționată în proteine, starea copilului s-a îmbunătățit semnificativ.

Luând în considerare plângerile, istoricul medical și datele din metodele de cercetare suplimentare, copilul a fost diagnosticat cu deficit de ornitin transcarbamilază (hiperamoniemie) cu un tip de moștenire dominantă legat de X. Rata întârziată a dezvoltării psiho-vorbirii. Cardiopatie displazica. Nefropatie dismetabolică.

În ciuda faptului că anemia periodică și hemoliza sunt caracteristice unui număr de acidurie organică și hiperamoniemie, am întâlnit la cinci pacienți acele cazuri în care aceste simptome au fost cauzate de defecte enzimatice ale celulelor germenului eritrocitar - enzimopatii eritrocitare ereditare. Cele mai sistematizate dintre ele sunt următoarele.

Deficitul de glutation reductază. Nu este asociat cu hemoliza. Cel mai cauza probabila- deficit de riboflavină.
Deficitul de glutation peroxidază. Legătura cu hemoliza nu a fost stabilită.
Insuficiența enzimelor sintetice de glutation. Sunt posibile atât deficiența eritrocitară, cât și tisulară a acestor enzime (sintetază gamma-glutamil-cisteină și glutation sintetaza). Tabloul clinic depinde de gradul de reducere a activității enzimatice și dacă ciclul gamma-glutaminei din țesutul neeritroid este afectat.
Insuficiența gama-glutamil-cisteină sintetază 2 se manifestă cu o activitate enzimatică reziduală de 5% și este însoțită de icter periodic, splenomegalie, formare de calculi, tulburări neurologice și aminoacidurie generalizată.
Insuficiența 2 glutation sintetazei cu scăderea activității enzimatice numai în eritrocite, se observă semne caracteristice hemolizei cronice; atunci când este implicată enzima tisulară, pe lângă aceste semne, sunt tulburări neurologice, retard mintal și hiperproducție de 5-oxoprolină cu oxoprolinurie. remarcat.
Deficit de enzime glicolitice. General semne clinice este anemie cronică, reticulocitoză și hiperbilirubinemie intermitentă. Nivelul anemiei crește odată cu infecții virale. Majoritatea copiilor cu deficiențe de enzimă glicolitică dezvoltă hiperbilirubinemie semnificativă în perioada neonatală, al cărei nivel poate necesita transfuzie de sânge de substituție. Nu există semne patognomonice ale deficitului de enzimă glicolitică. Tulburările ereditare ale acestui grup de enzime trebuie presupuse atunci când anemia hemolitică cronică nu poate fi explicată prin cauze ereditare mai frecvente - sferocitoză și hemoglobinopatie.
Deficit de piruvat kinaza. Piruvat kinaza este codificată de 2 gene diferite. Unul (cartografiat pe cromozomul 1) este exprimat în ficat și eritrocite; celălalt (cartografiat pe cromozomul 15) – în muşchi şi leucocite. La homozigoți se observă hemoliză pentru o genă anormală situată pe cromozomul 1. Hemoliza poate fi foarte pronunțată. În timpul splenectomiei, are loc o scădere a intensității hemolizei menținând cantitate mare reticulocite.
Deficitul de glucoză-fosfat izomerază. A doua cea mai frecventă enzimopatie ereditară. Gena este localizată pe cromozomul 19. Principala manifestare a bolii este hemoliza. Anemia hemolitică datorată deficienței acestei enzime este considerată cauza polihidramniosului neonatal. La adulți, splenectomia este moderat eficientă.
Deficitul de hexokinaza. Defect ereditar rar. Gena este localizată pe cromozomul 10.
Deficitul de fosfoglicerat kinazei. Defect legat de X. Femeile suferă de hemoliză grade diferite gravitatie. La bărbați, defectul este însoțit de hemoliză severă, retard mintal, tulburări de vorbire și alte tulburări neurologice.
Deficitul de fosfofructokinază. Enzima este formată din 2 tipuri de subunități - mușchi (gena pe cromozomul 1) și ficatul (gena pe cromozomul 21). Hemoliza apare numai atunci când activitatea enzimatică este mai mică de 50%. Cu toate acestea, deja la 50% din activitatea enzimatică, se observă hipotensiune musculară pronunțată. În plus, există un alt tip de defect al acestei enzime cu hemoliză minoră și fără leziuni musculare.
Deficit de trioză fosfat izomerază. Însoțită de tulburări neurologice și dezvoltare psihomotorie întârziată, care se dezvoltă după 6 luni.
Tulburări în metabolismul purinelor și pirimidinelor, însoțite de hemoliză.
Deficit de pirimidină 5'-nucleotidază. Una dintre cele mai frecvente enzimopatii este asociată cu hemoliza. Remarcat anemie ușoarăȘi grad mediu greutate, splenomegalie, tendință de a forma pietre pigmentare în vezica biliara. Splenectomia este ineficientă.
Exces de adenozin deminază. Moștenit în mod autosomal dominant. În perioada neonatală se observă hiperbilirubinemie. Anemia apare la vârste mai înaintate grad ușor si reticulocitoza.
Deficitul de adenilat kinază. Comunicarea cu anemie hemolitică nedemonstrat.

Grupul tulburărilor de metabolism intermediar include tulburări ale metabolismului acizilor grași, carbohidraților și transportul acestora, tulburări mitocondriale, tulburări asociate cu deficiența vitaminelor, tulburări ale transportului de aminoacizi și tulburări ale metabolismului mineral.

Al doilea grup este format din tulburări ale biosintezei și clivajului moleculelor complexe - defecte în metabolismul purinelor și pirimidinelor, boli de stocare lizozomală, tulburări peroxizomale ale metabolismului izoprenoizilor și sterolilor, tulburări ale metabolismului acizilor biliari și hemilor, tulburări congenitale glicozilare, tulburări ale metabolismului lipoproteinelor.

Modificările din acest grup de boli metabolice, spre deosebire de cea precedentă, se manifestă într-un curs lent progresiv și sunt slab recunoscute de studiile metabolice general acceptate. Pentru a le identifica, sunt necesare studii specifice.

Al treilea grup de tulburări metabolice - defecte ale mediatorilor și tulburări aferente - tulburări ale metabolismului glicinelor și serinelor, pterinelor și aminelor biogene, gamma-aminobutiraților. Sperăm să anunțăm acest lucru în viitorul apropiat.

Încercăm să defalcăm ideea standard că tulburări metabolice poate fi înțeles doar de biochimiști.

Dacă în viața ta au existat profesori de biochimie atât de mari precum profesorul Aron Abramovici Utevsky și colegi precum biochimistul profesor Ivan Fedorovich Paskevich, atunci convingerea că bolile metabolice pot fi înțelese de un clinician va fi întotdeauna cu tine. Trebuie doar să încerci să spui totul clar.

Literatură

Berezov T.T., Korovkin B.F. Chimie biologică. M., Medicină, 1990, 528 p.
Berman R.E., Vaughan V.K. Ghid de Pediatrie. M., Medicină, 1991, volumul 2, 540 p.
Bochkov N.P. Genetica clinica. M., Medicină, 2001, 388 p.
Bradbury M. Conceptul de barieră hematoencefalică: Trans. din engleza M., Medicină, 1983, 421 p.
Veltishchev Yu.E., Bochkov N.P. Patologia ereditară umană. M., Academia de Științe Medicale a URSS, 1992, vol. 2, 246 p.
Gerasimova N.S., Steklova I.V., Tuuminen T. Metode de determinare a fenilalaninei în plasmă și pete de sânge uscate pe hârtie // Lucrări de laborator, 1995, nr. 3, p. 38-41.
Gorbunova V.N., Baranova B.S. Introducere in diagnostic molecularși terapia genică a bolilor ereditare. Sankt Petersburg, Literatură specială, 1997, 287 p.
Zapadnyuk V.I., Kuprash L.P., Zaika M.U., Bezverkhaya I.S.. Aminoacizi în medicină. K., Sănătatea, 1982, 199 p.
Kopylova N.V., Bankov A.D. Cum să trăiești cu fenilcetonurie? — Centrul Republican screening-ul neonatal, Moscova, 1990, 223 p.
Lambot P. Identificarea bolilor in perioada neonatala si criteriile acesteia//Rew. Med. Liedge, 1984, nr.10, p. 410-412.
Mac Murray W. Metabolismul la om. Învățături de bază despre relația biochimiei cu fiziologia și patologia. M., Mir, 1980, 368 p.
Marshall William J. Biochimie clinică: Trans. din engleză/Ed. Dr. med. Științe N.I. Novikova. Sankt Petersburg, Science RAS, 2000, 367 p.
Murray R, Groener D, Mayes P, Rodwell. Biochimie umană: Trans. din engleza / Ed. L.M. Ginodman. M., Mir, 1993, vol. 2, 414 p.
Novikova I.V., Pesochina E.A., Tikotskaya A.G. Rezultate de 10 ani screening în masă nou-născuţi pentru fenilcetonurie // Ecografie diagnostic perinatal. Harkov - Lvov, 1997, nr. 8, p. 197-208.
Rokitsky P.F. Statistica biologică. Minsk: VSh, 1967, 327 p.
Tulburări ereditare ale dezvoltării neuropsihice a copiilor. Ed. P.A. Temina, L.3. Kazantseva. M., Medicină, 1998, 518 p.
Enciclopedia Testelor Clinice de Laborator. Ed. R. Titsa: Trad. din engleza Ed. prof. V.V. Menşikov. M., Labinform, 1997, 942 p.
Kirsten K. Ahring. Experiența noastră cu tabletele PreKUnil. Departamentul de Neuropediatrie, Institutul John F. Kennedy, Glostmp, Danemarca. 2002.-1-12 p.
I G Jennings, R G H Cotton, B Kobe. Interpretarea structurală a mutațiilor proteinei fenilalanine hidroxilaze ajută la identificarea corelațiilor genotyhe-fenotip în fenilcetonurie // Genetică. - 2000, - nr. 8. — P. 683-696.
Giovannini M, Fiori L. PKU la adulți tratați și antreați.// A 5-a întâlnire a societății internaționale de screening neonatal. — Universitatea din Milano, Italia. 2002. -30 rub.
Harvey L. Levy. Screeningul neonatal De la fața locului la diagnostic și tratament.// A 5-a întâlnire a societății internaționale de screening neonatal. Boston, Massachusetts, SUA. — 2002. — 22-24 p.
Rex Moats. Concentrația de fenilalanină în creier: relevanță pentru modificarea dietei în PKU. // Seria de revizuire a erorilor înnăscute nr. 11. - Spitalul de copii Los-Angeles, SUA. 2001. - 8 p.
Elizabeth J., Quackenbush și Harvey Levy. Urmărirea deficitului atipic de biopterin sintază detectat prin screening neonatal // A treia întâlnire a societății internaționale pentru screening neonatal și a 12-a simpozion național de screening neonatal. - Boston, Massachusetts, SUA. -1996. — 57 p.

Dacă găsiți o eroare pe această pagină, evidențiați-o și apăsați Ctrl+Enter.

Final. Începând cu nr. 80 Continuat cu nr. 81 Continuat cu nr. 82. Dintre diferitele forme de hiperamoniemie, următoarele sunt cele mai frecvente (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999). Deficit de carbamil fosfat sintetază (hiperamoniemie tip I) B

E. Ya. Grechanina, MD, profesor, șef al Centrului interregional Harkov pentru diagnosticare clinică și prenatală

Final.
Începe de la nr. 80
Continuat în nr. 81
Continuat în nr. 82.

Dintre diferitele forme de hiperamoniemie, următoarele sunt cele mai frecvente (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999).

Deficit de carbamil fosfat sintetază (hiperamoniemie tip I)

În cele mai multe cazuri, defectul apare sporadic, dar nu poate fi exclus un tip de transmisie autosomal recesiv.

Severitatea tulburărilor neurologice se explică nu numai prin intoxicație, ci și prin afectarea cortexului cerebral și a cerebelului, leziuni neuronale, proliferarea astrocitelor fibrilare și modificări sclerotice.

Diagnosticul de laborator:

hiperamoniemie fără creșterea nivelului de aminoacizi specifici din plasmă;
creșterea secundară a glutaminei și alaninei;
acidul orotic din urină este absent sau conținutul său este redus.

Tratament. Dieta saraca in proteine - 0,6 g/kg/zi in produs intreg si 0,6 g/kg/zi sub forma de aminoacizi esentiali. Pentru deficitul de N-acetilglutamat sintetază, administrarea orală de carbamil glutamat este eficientă.

Prognoza. Copiii care supraviețuiesc pot avea întârzieri de dezvoltare.

Deficit de ornitin transcarbamilază (hiperamoniemie tip II)

Enzima catalizează producerea de citrulină. Defectul enzimatic este moștenit într-o manieră dominantă legată de X.

Diagnosticul de laborator:

niveluri crescute de glutamină și acid orotic, scăderea citrulinei;
la fetele heterozigote, după o încărcare proteică, amoniacul și ornitina pot fi detectate în plasma sanguină și eliberarea acidului orotic în urină.

Diagnosticul poate fi confirmat prin determinarea activității unei enzime care se găsește în mod normal doar în ficat. Diagnosticul prenatal se realizează folosind o biopsie hepatică fetală.

Tratament. Similar cu deficitul de carbamilfosfat sintetază, cu excepția faptului că citrulina poate fi utilizată în loc de arginina.

Prognoza. Dacă deficitul de enzime este mai mic de 2% din norma la nou-născuți, ameliorarea apare în prima săptămână; cu activitate sub 14% și o dietă în timp util, dezvoltarea psihică și fizică poate decurge satisfăcător. Purtătorii asimptomatici au o disfuncție moderată a sistemului nervos central în comparație cu persoanele sănătoase.

Citrulinemie (deficit de sinteza a acidului arginina succinic)

Boala se bazează pe un deficit de arginina succinat sintetază, care are ca rezultat o creștere bruscă a citrulinei plasmatice și creșterea excreției acestui aminoacid în urină. Boala se moștenește în mod autosomal recesiv.

Există un polimorfism clinic și genetic semnificativ de la forme asimptomatice la forme severe și fatale.

Toate formele se caracterizează prin retard mintal și simptome neurologice. Cu un bloc complet al enzimei, letargia, hipotensiunea, convulsiile și coma apar deja în prima zi de viață după alăptare. Moartea poate apărea în prima zi de viață. Examinarea morfologică a creierului copiilor decedați relevă degenerare neuronală și tulburări ale mielinizării. Celulele gliale sunt mărite și conțin incluziuni lipidice semnificative.

Diagnosticul de laborator:

creșterea concentrației plasmatice de citrulină. Diagnosticul este confirmat prin determinarea activității enzimatice în leucocite, fibroblaste și celule hepatice;
Hiperamoniemia nu este întotdeauna detectată la nou-născuții cu citrulinemie. Simptomele clinice nu se corelează cu concentrațiile plasmatice de amoniac;
diagnosticul prenatal se bazează pe determinarea activității enzimatice în cultura lichidului amniotic.

Tratament. Dietă cu conținut scăzut de proteine (1,2 până la 1,5 g/kg/zi) cu adaos de arginină (0,4-0,7 g/kg).

Argininemia

Boala a fost descrisă pentru prima dată în 1969 de Terheggen și colab.

Tipul de moștenire este autosomal recesiv.

Gena arginazei hepatice umane a fost mapată la cromozomul 6q23.

Defectul biochimic primar este o deficiență a enzimei, arginaza, care catalizează descompunerea argininei în ornitină și uree.

Simptomele apar de obicei după vârsta de 6 luni: vărsături, iritabilitate, dezvoltare psihomotorie întârziată. Simptomele comune la copiii mai mari includ spasticitate progresivă cu picioarele încrucișate, diplegie spastică, ataxie, coreoatetoză și convulsii. Manifestările clinice sunt cauzate de intoxicația cronică cu amoniac. Efectul toxic al acumulării de arginină este important, ducând la retard mintal după al 2-lea an de viață.

Diagnosticul de laborator:

niveluri plasmatice crescute de arginină;
determinarea activității arginazei în eritrocite;
se determină un conținut crescut de acid orotic în urină;
diagnosticul intrauterin este posibil prin determinarea activității enzimatice a arginazei în hematiile fetale.

Tratament. Dieta fara arginina. Terapie cu un amestec de aminoacizi esențiali cu o limitare a aportului total de proteine.

Acidurie arginina succinica

Boala a fost descrisă pentru prima dată în 1958 de S. Alan. Tipul de moștenire este autosomal recesiv.

Gena mutantă este localizată pe cromozomul 7.

Defectul biochimic primar este o deficiență a enzimei arginin succinaza, care catalizează formarea argininei și fumaratului din acidul arginin succinic. Severitatea manifestărilor clinice și a modificărilor biochimice variază semnificativ. În forma neonatală a bolii, hiperamoniemia severă se dezvoltă în primele zile de viață, iar rata mortalității este foarte mare. După o scurtă perioadă asimptomatică, se observă refuzul alimentar și anorexia. Apoi nou-născuții devin somnoroși, apar semne de depresie a sistemului nervos central și, în cele din urmă, apare coma. De asemenea, se observă tulburări respiratorii, hipotensiune musculară, convulsii, hepatomegalie și vărsături. Cauza morții a fost apneea și stop cardiac.

În formele subacute sau tardive ale bolii, primele manifestări clinice pot apărea în copilăria timpurie. Un simptom important îl reprezintă tulburările neurologice: convulsii, ataxie tranzitorie, întârzierea dezvoltării psihomotorii sau retardul mintal. Se observă semne precum vărsături, hepatomegalie, fragilitate crescută și păr uscat.

Date de laborator:

o creștere a concentrației de acid arginină succinic în urină, sânge și lichid cefalorahidian;
creștere moderată a activității enzimelor hepatice;
acidul arginină succinic se găsește și în cantități crescute în lichidul amniotic dacă fătul este bolnav.

Tratament: Pe baza restricției proteice. Se consideră recomandabil să folosiți arginina într-o dietă săracă în proteine.

Dintre observațiile noastre, următoarele sunt orientative.

Copilul G., 2 ani 3 luni, a fost trimis la Spitalul Clinic Clinic și PD cu diagnostic de paralizie cerebrală. Întârzierea dezvoltării psihomotorii.

Reclamații la internare: iritabilitate, agresivitate, miros puternic de urină.

A fost alaptata pana la 7 luni. Până la vârsta de un an, era letargică și somnoroasă. Se ține de cap de la 5 luni, stă de la 9 luni, merge de la 1 an și 2 luni. De la vârsta de 4 luni, a apărut un miros puternic de urină („amoniac”). În primul an de viață a suferit de bronșită acută. De la vârsta de 11 luni, fata a început să refuze mâncarea și a început să vomite periodic. Copilul a devenit agresiv, ușor de excitat și nu a interacționat bine. A fost examinată pentru prima dată de un neurolog la vârsta de 1 an 8 luni și a fost diagnosticată cu paralizie cerebrală, formă atopic-ataxică. Tratamentul a fost efectuat. Tratamentul nu este eficient. De la vârsta de 2 ani s-a observat o tulburare de mers: se împiedică și cade adesea. Copilul nu se joacă cu copiii, nu este interesat de jucării și nu vorbește.

Caracteristicile fenotipului

Copil cu nutriție scăzută. Pielea este palidă și uscată. Părul este subțire și ușor. Circumferința capului 50 cm, frunte proeminentă. Fisuri palpebrale D>S, epicant, strabism. Nas scurt. Cer înalt. Pieptul este larg. Hipermobilitatea articulațiilor extremităților superioare. Poziția în varus a picioarelor. Sindactilia cutanată parțială a degetelor II și III. Stare neurologică: S Cercetare de laborator:

La studierea nivelului de aminoacizi din sânge folosind metoda PICO TAG, a fost detectată o creștere a lizinei și treoninei;
TLC a aminoacizilor în urina de 24 de ore: ornitină crescută, arginină, glicină, acid aspartic;
nivelul acidului uric este de 2 ori mai mare decât în mod normal;
un studiu de tomografie computerizată a creierului dezvăluie semne moderat pronunțate de hidrocefalie sub forma unei ușoare expansiuni a sistemului ventricular și a spațiului subarahnoidian cu hipoplazie moderată a cortexului cerebral;
Ecografia inimii: cardiopatie displazica;
Ecografia ficatului: ficat + marginea 3,5 cm este compactat, parenchim granular, ecogenitate crescută semnificativ;
Pancreas: îngroșarea capsulei, ecogenitate crescută;
Ecografia rinichilor: incrustație de sare;
la efectuarea unui test de urină - test de azot = 1,3 (N - 1,1 g/l).

După ce a prescris o dietă restricționată în proteine, starea copilului s-a îmbunătățit semnificativ.

În ciuda faptului că anemia periodică și hemoliza sunt caracteristice unui număr de acidurie organică și hiperamoniemie, am întâlnit la cinci pacienți cazuri în care aceste simptome au fost cauzate de defecte enzimatice în celulele germenului eritrocitar - enzimopatii eritrocitare ereditare. Cele mai sistematizate dintre ele sunt următoarele.

Deficitul de glutation reductază. Nu este asociat cu hemoliza. Cea mai probabilă cauză este deficitul de riboflavină.
Deficitul de glutation peroxidază. Legătura cu hemoliza nu a fost stabilită.
Insuficiența enzimelor sintetice de glutation. Sunt posibile atât deficiența eritrocitară, cât și tisulară a acestor enzime (sintetază gamma-glutamil-cisteină și glutation sintetaza). Tabloul clinic depinde de gradul de reducere a activității enzimatice și dacă ciclul gamma-glutaminei din țesutul non-eritroid este afectat.
Insuficiența gama-glutamil-cisteină sintetază 2 se manifestă cu o activitate enzimatică reziduală de 5% și este însoțită de icter periodic, splenomegalie, formare de calculi, tulburări neurologice și aminoacidurie generalizată.
Insuficiența 2 glutation sintetazei cu scăderea activității enzimatice numai în eritrocite, se observă semne caracteristice hemolizei cronice; atunci când este implicată enzima tisulară, pe lângă aceste semne, sunt tulburări neurologice, retard mintal și hiperproducție de 5-oxoprolină cu oxoprolinurie. remarcat.
Deficit de enzime glicolitice. Semnele clinice comune sunt anemia cronică, reticulocitoza și hiperbilirubinemia intermitentă. Nivelul anemiei crește odată cu infecțiile virale. Majoritatea copiilor cu deficiențe de enzimă glicolitică dezvoltă hiperbilirubinemie semnificativă în perioada neonatală, al cărei nivel poate necesita transfuzie de sânge de substituție. Nu există semne patognomonice ale deficitului de enzimă glicolitică. Tulburările ereditare ale acestui grup de enzime trebuie presupuse atunci când anemia hemolitică cronică nu poate fi explicată prin cauze ereditare mai frecvente - sferocitoză și hemoglobinopatie.
Deficit de piruvat kinaza. Piruvat kinaza este codificată de 2 gene diferite. Unul (cartografiat pe cromozomul 1) este exprimat în ficat și eritrocite; celălalt (cartografiat pe cromozomul 15) – în muşchi şi leucocite. La homozigoți se observă hemoliză pentru o genă anormală situată pe cromozomul 1. Hemoliza poate fi foarte pronunțată. La splenectomie, se produce o scădere a intensității hemolizei menținând în același timp un număr mare de reticulocite.
Deficitul de glucoză-fosfat izomerază. A doua cea mai frecventă enzimopatie ereditară. Gena este localizată pe cromozomul 19. Principala manifestare a bolii este hemoliza. Anemia hemolitică datorată deficienței acestei enzime este considerată cauza polihidramniosului neonatal. La adulți, splenectomia este moderat eficientă.
Deficitul de hexokinaza. Defect ereditar rar. Gena este localizată pe cromozomul 10.
Deficitul de fosfoglicerat kinazei. Defect legat de X. Femeile suferă de hemoliză de severitate diferită. La bărbați, defectul este însoțit de hemoliză severă, retard mintal, tulburări de vorbire și alte tulburări neurologice.
Deficitul de fosfofructokinază. Enzima este formată din 2 tipuri de subunități - mușchi (gena pe cromozomul 1) și ficatul (gena pe cromozomul 21). Hemoliza apare numai atunci când activitatea enzimatică este mai mică de 50%. Cu toate acestea, deja la 50% din activitatea enzimatică, se observă hipotensiune musculară pronunțată. În plus, există un alt tip de defect al acestei enzime cu hemoliză minoră și fără leziuni musculare.
Deficit de trioză fosfat izomerază. Însoțită de tulburări neurologice și dezvoltare psihomotorie întârziată, care se dezvoltă după 6 luni.
Tulburări în metabolismul purinelor și pirimidinelor, însoțite de hemoliză.
Deficit de pirimidină 5'-nucleotidază. Una dintre cele mai frecvente enzimopatii este asociată cu hemoliza. Există anemie ușoară până la moderată, splenomegalie și tendința de a forma pietre pigmentare în vezica biliară. Splenectomia este ineficientă.
Exces de adenozin deminază. Moștenit în mod autosomal dominant. În perioada neonatală se observă hiperbilirubinemie. La vârste mai înaintate se observă anemie ușoară și reticulocitoză.
Deficitul de adenilat kinază. Legătura cu anemia hemolitică nu a fost dovedită.

Al doilea grup este format din tulburări ale biosintezei și clivajului moleculelor complexe - defecte în metabolismul purinelor și pirimidinelor, boli de depozitare lizozomală, tulburări peroxizomale ale metabolismului izoprenoizilor și sterolilor, tulburări ale metabolismului acizilor biliari și hemilor, tulburări congenitale. de glicozilare, tulburări ale metabolismului lipoproteinelor.

Încercăm să descompunem ideea standard că tulburările metabolice pot fi înțelese doar de biochimiști.

Literatură

Berezov T.T., Korovkin B.F. Chimie biologică. M., Medicină, 1990, 528 p.
Berman R.E., Vaughan V.K. Ghid de Pediatrie. M., Medicină, 1991, volumul 2, 540 p.
Bochkov N.P. Genetica clinica. M., Medicină, 2001, 388 p.
Bradbury M. Conceptul de barieră hematoencefalică: Trans. din engleza M., Medicină, 1983, 421 p.
Veltishchev Yu.E., Bochkov N.P. Patologia ereditară umană. M., Academia de Științe Medicale a URSS, 1992, vol. 2, 246 p.
Gerasimova N.S., Steklova I.V., Tuuminen T. Metode de determinare a fenilalaninei în plasmă și pete de sânge uscate pe hârtie // Lucrări de laborator, 1995, nr. 3, p. 38-41.
Gorbunova V.N., Baranova B.S. Introducere în diagnosticul molecular și terapia genică a bolilor ereditare. Sankt Petersburg, Literatură specială, 1997, 287 p.
Zapadnyuk V.I., Kuprash L.P., Zaika M.U., Bezverkhaya I.S.. Aminoacizi în medicină. K., Sănătatea, 1982, 199 p.
Kopylova N.V., Bankov A.D. Cum să trăiești cu fenilcetonurie? - Centrul Republican pentru Screening Neonatal, Moscova, 1990, 223 p.
Lambot P. Identificarea bolilor in perioada neonatala si criteriile acesteia//Rew. Med. Liedge, 1984, nr.10, p. 410-412.
Mac Murray W. Metabolismul la om. Învățături de bază despre relația biochimiei cu fiziologia și patologia. M., Mir, 1980, 368 p.
Marshall William J. Biochimie clinică: Trans. din engleză/Ed. Dr. med. Științe N.I. Novikova. Sankt Petersburg, Science RAS, 2000, 367 p.
Murray R, Groener D, Mayes P, Rodwell. Biochimie umană: Trans. din engleza / Ed. L.M. Ginodman. M., Mir, 1993, vol. 2, 414 p.
Novikova I.V., Pesochina E.A., Tikotskaya A.G. Rezultatele a 10 ani de screening în masă a nou-născuților pentru fenilcetonurie // Diagnosticul perinatal cu ultrasunete. Harkov - Lvov, 1997, nr. 8, p. 197-208.
Rokitsky P.F. Statistica biologică. Minsk: VSh, 1967, 327 p.
Tulburări ereditare ale dezvoltării neuropsihice a copiilor. Ed. P.A. Temina, L.3. Kazantseva. M., Medicină, 1998, 518 p.
Enciclopedia Testelor Clinice de Laborator. Ed. R. Titsa: Trad. din engleza Ed. prof. V.V. Menşikov. M., Labinform, 1997, 942 p.
Kirsten K. Ahring. Experiența noastră cu tabletele PreKUnil. Departamentul de Neuropediatrie, Institutul John F. Kennedy, Glostmp, Danemarca. 2002.-1-12 p.
I G Jennings, R G H Cotton, B Kobe. Interpretarea structurală a mutațiilor proteinei fenilalanine hidroxilaze ajută la identificarea corelațiilor genotyhe-fenotip în fenilcetonurie // Genetică. - 2000, - nr. 8. - P. 683-696.
Giovannini M, Fiori L. PKU la adulți tratați și antreați.// A 5-a întâlnire a societății internaționale de screening neonatal. - Universitatea din Milano, Italia. 2002. -30 rub.
Harvey L. Levy. Screeningul neonatal De la fața locului la diagnostic și tratament.// A 5-a întâlnire a societății internaționale de screening neonatal. Boston, Massachusetts, SUA. - 2002. - 22-24 p.
Rex Moats. Concentrația de fenilalanină în creier: relevanță pentru modificarea dietei în PKU.// Seria de revizuire a erorilor înnăscute nr. 11. - Spitalul de copii Los-Angeles, SUA. 2001. - 8 p.
Elizabeth J., Quackenbush și Harvey Levy. Urmărirea deficitului atipic de biopterin sintază detectat prin screening neonatal // A treia întâlnire a societății internaționale pentru screening neonatal și a 12-a simpozion național de screening neonatal. - Boston, Massachusetts, SUA. -1996. - 57 p.

HIPERAMONIEMIE (hiperamoniemie; Greacă, hiper- + amoniemie) - un conținut crescut de ioni de amoniu liber (NH 4 +) în sânge, care este o consecință a anumitor condiții patologice. Nerecomandat syn. - amoniemie. La o persoană sănătoasă, concentrația de ioni de amoniu liber în sânge nu depășește de obicei 0,05 mg%; în eritrocite sunt de 3 ori mai mulți decât în plasmă.

Din amoniac se formează compușii de amoniu, ale căror surse principale în organism sunt procesele de dezaminare care au loc în toate țesuturile, dar în principal în mușchi, creier, ficat și rinichi. În plus, sursa de amoniac este sărurile de amoniu absorbite din intestine, care se formează în timpul descompunerii proteinelor și a cataboliților acestora sub influența flora intestinala. Amoniacul rezultat este eliminat rapid din organism sau utilizat în trei moduri: 1) interacționează cu aminoacizii (glutamic, aspartic etc.); 2) excretat prin rinichi; 3) se transformă în uree.

G. poate fi observată în timpul atacurilor de eclampsie (vezi) datorită formării crescute a ionilor de amoniu în mușchi și în timpul decompensării activității cardiace (excreție insuficientă a ionilor de amoniu de către rinichi). Se întâmplă și când tulburări ereditare schimb-arginina-aminoacidurie succinica (vezi), citrulinurie, G familial. Totusi, cel mai cauza comuna G. sunt boli ale ficatului, în special ciroza. G. apare fie din scăderea capacității de a forma uree, fie din cauza prezenței șuntării porto-cave a sângelui. Conținutul de ioni de amoniu liber în aceste condiții poate crește de 5-10 ori. Cantitatea de amoniu crește semnificativ la pacienții cu ciroză hepatică (vezi) după sângerare din tractul gastrointestinal. tract. Aceasta poate fi folosită pentru a stabili cauza sângerării: absența lui G. indică o probabilitate scăzută a unei legături între sângerare și ciroză.

Un test cu G. provocat prin ingerarea a 5 g acid acetic sau 1 g clorură de amoniu este de asemenea de valoare diagnostică; în același timp oameni sanatosi conținutul de ioni de amoniu liber din sânge nu se modifică, dar la pacienții cu ciroză hepatică crește semnificativ, iar în sânge arterial mai mult decât în venos. G. mare se observă cu insuficiență hepatică semnificativă și joacă un rol patogenetic în dezvoltarea comei hepatice (vezi Hepatargie, Comă).

Metodele de determinare a hiperamoniei se reduc la separarea amoniacului și determinarea cantității acestuia (vezi Amoniac). Studiul trebuie efectuat imediat după administrarea sângelui, deoarece atunci când acesta stă, conținutul de amoniac crește rapid (se dublează în 2 ore).

Măsurile terapeutice pentru G. se reduc la limitarea aportului de amoniac din intestine (prin prescrierea de alimente sărace în proteine, reducerea proceselor de putrefacție din intestine prin curățarea regulată și utilizarea antibioticelor) și la legarea amoniacului din sânge (prescrierea acidului glutamic, arginină, acid malic) . De asemenea, se recomandă introducerea soluție hipertonică glucoză cu insulină.

Hiperamoniemia familială - boala ereditara, transmisă în mod autosomal recesiv, asociată cu un defect al ciclului Krebs-Henseleit din cauza scăderii activității ornitin transcarbamilazei hepatice, care este responsabilă de formarea citrulinei din ornitină și carbamil fosfat. Caracterizat printr-o creștere persistentă a nivelului de amoniac din sânge. Descrisă în 1962 de A. Russell. Principala pană, simptomele sunt cel mai adesea asociate cu deteriorarea c. n. Cu. Este notat grad înalt retard mintal cauzat de efect toxic concentrare crescută amoniac în sânge. Boala se manifestă în primele săptămâni de viață cu vărsături, dezvoltarea deshidratării, acidoză și ulterior comă. Boala poate apărea mai târziu (sunt observații la copii de 3 și 9 ani). Restricția temporară a proteinelor duce la îmbunătățire, dar vărsăturile se reia periodic. O creștere a concentrației de amoniac în sânge are cel mai sever efect în copilărie timpurie, în timpul formării funcțiilor creierului. Azotul ureic din sânge este redus brusc.

Diagnostic diferentiat efectuată cu vărsături acetonemice (vezi Acetonemie) și diverse tulburări ereditare ale sintezei ureei.

Tratament: se folosesc infuzii intravenoase prin picurare de soluții de glucoză, bicarbonat de sodiu și clorură de sodiu, acid glutamic, precum și acid L-cetoglutaric și citric.

Prognoza advers.

Bibliografie: Badalyan L. O., Tabolin V. A. și Veltishchev Yu. E. Boli ereditare la copii, M., 1971; McKusick V. A. Caracteristicile ereditare ale omului, trad. din engleză, p. 1970, M., 1976; Harris G. Fundamentele geneticii biochimice umane, trad. din engleză, M., 1973, bibliogr.

N. D. Mikhailova; O. K. Botvinyev (ped.).

Din amoniac se formează compușii de amoniu, ale cărui surse principale în organism sunt procesele de dezaminare care au loc în toate țesuturile, dar în principal în mușchi, creier, ficat și rinichi. În plus, sursa de amoniac este sărurile de amoniu absorbite din intestin, care se formează în timpul descompunerii proteinelor și a cataboliților acestora sub influența florei intestinale. Amoniacul rezultat este eliminat rapid din organism sau utilizat în trei moduri: 1) interacționează cu aminoacizii (glutamic, aspartic și alții); 2) excretat prin rinichi; 3) se transformă în uree.

Hiperamoniemia poate fi observată în timpul atacurilor de eclampsie (vezi) datorită formării crescute a ionilor de amoniu în mușchi și în timpul decompensării cardiace (excreție insuficientă a ionilor de amoniu de către rinichi). Apare și cu tulburări metabolice ereditare - aminoacidurie arginino-succinică (vezi), citrulinurie, hiperamoniemie familială. Cu toate acestea, cea mai frecventă cauză a hiperamoniemiei este boala hepatică, în special ciroza. Hiperamoniemia apare fie din scăderea capacității de a forma uree, fie din cauza prezenței unui șunt portacaval de sânge. Conținutul de ioni de amoniu liber în aceste condiții poate crește de 5-10 ori. Cantitatea de amoniu crește semnificativ la pacienții cu ciroză hepatică (vezi) după sângerare din tractul gastrointestinal. Acest lucru poate fi folosit pentru a determina cauza sângerării: absența hiperamoniemiei indică faptul că sângerarea este puțin probabil să fie legată de ciroză.

Valoare diagnostică are și un test cu hiperamoniemie provocată prin ingerarea a 5 grame de acid acetic sau 1 gram de clorură de amoniu; În același timp, la oamenii sănătoși conținutul de ioni de amoniu liber din sânge nu se modifică, dar la pacienții cu ciroză hepatică crește semnificativ și mai mult în sângele arterial decât în sângele venos. Hiperamoniemia ridicată se observă cu semnificativă insuficiență hepaticăși joacă un rol patogenetic în dezvoltarea comei hepatice (vezi Hepatargie, Comă).

Metodele de determinare a hiperamoniei se reduc la separarea amoniacului și determinarea cantității acestuia (vezi Amoniac). Studiul trebuie efectuat imediat după administrarea sângelui, deoarece atunci când acesta rămâne, conținutul de amoniac crește rapid (se dublează în 2 ore).

Măsurile terapeutice pentru hiperamoniemie se reduc la limitarea aportului de amoniac din intestine (prin prescrierea de alimente sărace în proteine, reducerea proceselor de putrefacție din intestine prin curățare regulată și utilizarea de antibiotice) și la legarea amoniacului în sânge (prescrierea acidului glutamic, arginină, acid malic). De asemenea, se recomandă introducerea soluție hipertonică glucoză cu insulină.

Hiperamoniemia familială este o boală ereditară transmisă în mod autosomal recesiv, asociată cu un defect al ciclului Krebs-Henseleit din cauza scăderii activității ornitin transcarbamilazei hepatice, care este responsabilă de formarea citrulinei din ornitină și carbamil fosfat. Caracterizat printr-o creștere persistentă a nivelului de amoniac din sânge. Descrisă în 1962 de A. Russell. Principalele simptome clinice sunt cel mai adesea asociate cu afectarea sistemului nervos central. În acest caz, se observă un grad ridicat de retard mintal, cauzat de efectul toxic al concentrațiilor crescute de amoniac în sânge. Boala se manifestă în primele săptămâni de viață cu vărsături, dezvoltarea deshidratării, acidoză și ulterior comă. Boala poate apărea mai târziu (sunt observații la copii de 3 și 9 ani). Restricția temporară a proteinelor duce la îmbunătățire, dar vărsăturile se reia periodic. O creștere a concentrației de amoniac în sânge are cel mai sever efect în copilăria timpurie, în timpul formării funcțiilor creierului. Azotul ureic din sânge este redus brusc.